CN115590848A - 补骨脂有效成分治疗雄激素依赖性疾病的用途 - Google Patents
补骨脂有效成分治疗雄激素依赖性疾病的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115590848A CN115590848A CN202110721632.7A CN202110721632A CN115590848A CN 115590848 A CN115590848 A CN 115590848A CN 202110721632 A CN202110721632 A CN 202110721632A CN 115590848 A CN115590848 A CN 115590848A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fructus psoraleae
- radical
- extract
- group
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 64
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 51
- 239000003098 androgen Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 title claims abstract description 42
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 3
- -1 flavonoid compound Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 49
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 claims abstract description 36
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 34
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 81
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 45
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 244000226566 Psoralea corylifolia Species 0.000 claims description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000009083 Fructus psoraleae extract Substances 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 24
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 22
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 20
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 18
- ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N SJ000286395 Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229930003949 flavanone Natural products 0.000 claims description 17
- 235000011981 flavanones Nutrition 0.000 claims description 17
- VOCGSQHKPZSIKB-UHFFFAOYSA-N bavachinin A Natural products C1C(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(OC)=CC=2OC1C1=CC=C(O)C=C1 VOCGSQHKPZSIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 15
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 13
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 13
- 125000004641 (C1-C12) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- ZBHUUXLHDOUMKM-REZTVBANSA-N 3-[3-[(2e)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyl]-4-hydroxyphenyl]-7-hydroxychromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(C/C=C(C)/CCC=C(C)C)=CC(C=2C(C3=CC=C(O)C=C3OC=2)=O)=C1 ZBHUUXLHDOUMKM-REZTVBANSA-N 0.000 claims description 11
- VOCGSQHKPZSIKB-FQEVSTJZSA-N Bavachinin Chemical compound C1([C@H]2OC=3C=C(C(=CC=3C(=O)C2)CC=C(C)C)OC)=CC=C(O)C=C1 VOCGSQHKPZSIKB-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VOCGSQHKPZSIKB-HXUWFJFHSA-N bavachinin Natural products C1([C@@H]2OC=3C=C(C(=CC=3C(=O)C2)CC=C(C)C)OC)=CC=C(O)C=C1 VOCGSQHKPZSIKB-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical group CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 6
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims description 6
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 6
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 4
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 claims description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 claims description 3
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 3
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 claims description 3
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 claims description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 3
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 claims description 3
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 claims description 3
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 claims description 3
- 244000303040 Glycyrrhiza glabra Species 0.000 claims description 3
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 claims description 3
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- 206010036968 Prostatic pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 claims description 3
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 claims description 3
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 claims description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 3
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004490 chloroalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 3
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 3
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002350 geranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 3
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 claims description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 3
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 claims description 3
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000006155 precocious puberty Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 claims description 3
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 3
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- HOSAORYWYJOQNO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylchromen-4-one;2-phenyl-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=CC=C1.O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 HOSAORYWYJOQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 5
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 20
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 24
- XDROKJSWHURZGO-UHFFFAOYSA-N angelicin Chemical compound C1=C2OC=CC2=C2OC(=O)C=CC2=C1 XDROKJSWHURZGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 15
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 description 15
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- MLMVLVJMKDPYBM-UHFFFAOYSA-N pseudoisopsoralene Natural products C1=C2C=COC2=C2OC(=O)C=CC2=C1 MLMVLVJMKDPYBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OAUREGNZECGNQS-IBGZPJMESA-N (2s)-7-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-6-(3-methylbut-2-enyl)-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1([C@@H]2CC(=O)C=3C=C(C(=CC=3O2)O)CC=C(C)C)=CC=C(O)C=C1 OAUREGNZECGNQS-IBGZPJMESA-N 0.000 description 10
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 10
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 9
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 9
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 9
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 9
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 9
- 241001446509 Psoralea Species 0.000 description 8
- DUWPGRAKHMEPCM-IZZDOVSWSA-N isobavachalcone Chemical compound CC(C)=CCC1=C(O)C=CC(C(=O)\C=C\C=2C=CC(O)=CC=2)=C1O DUWPGRAKHMEPCM-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 8
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002034 butanolic fraction Substances 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- 150000002208 flavanones Chemical class 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- ZUGCRBMNFSAUOC-YRNVUSSQSA-N Bavachalcone Natural products C1=C(CC=C(C)C)C(OC)=CC(O)=C1C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 ZUGCRBMNFSAUOC-YRNVUSSQSA-N 0.000 description 5
- BLZGPHNVMRXDCB-UXBLZVDNSA-N Bavachalcone Chemical compound C1=C(O)C(CC=C(C)C)=CC(C(=O)\C=C\C=2C=CC(O)=CC=2)=C1O BLZGPHNVMRXDCB-UXBLZVDNSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- OAUREGNZECGNQS-UHFFFAOYSA-N corylifolin Natural products O1C=2C=C(O)C(CC=C(C)C)=CC=2C(=O)CC1C1=CC=C(O)C=C1 OAUREGNZECGNQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFYJSSARVMHQJB-UHFFFAOYSA-N Backuchiol Natural products CC(C)=CCCC(C)(C=C)C=CC1=CC=C(O)C=C1 LFYJSSARVMHQJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 3
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 3
- LFYJSSARVMHQJB-GOSISDBHSA-N bakuchinol Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(C=C)C=CC1=CC=C(O)C=C1 LFYJSSARVMHQJB-GOSISDBHSA-N 0.000 description 3
- LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N bakuchiol Chemical compound CC(C)=CCC[C@@](C)(C=C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N 0.000 description 3
- 229940117895 bakuchiol Drugs 0.000 description 3
- KXXXNMZPAJTCQY-UHFFFAOYSA-N bakuchiol Natural products CC(C)CCCC(C)(C=C)C=Cc1ccc(O)cc1 KXXXNMZPAJTCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 3
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 210000001095 prostate stromal cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010006313 Breast tenderness Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004059 Male Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 201000003175 male breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000010907 male breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGLRWHNZUBAWJK-MDZDMXLPSA-N (e)-3-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one Chemical compound OC1=CC=CC(\C=C\C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 FGLRWHNZUBAWJK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C#N YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioic acid Chemical class CCC(C(O)=O)CC(O)=O RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010006242 Breast enlargement Diseases 0.000 description 1
- 206010006312 Breast swelling Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N Carbon-12 Chemical compound [12C] OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000220485 Fabaceae Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical group Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 206010024570 Lip swelling Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000862969 Stella Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010043345 Testicular pain Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- XORXDJBDZJBCOC-UHFFFAOYSA-N azanium;acetonitrile;acetate Chemical compound [NH4+].CC#N.CC([O-])=O XORXDJBDZJBCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004791 biological behavior Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl propanoate Chemical class CCC(=O)OC1CCCC1 MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000014155 detection of activity Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005612 glucoheptonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 210000004995 male reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical group OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L persulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])OOS(=O)(=O)[O-] JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Chemical group 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000379 polypropylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007430 reference method Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 108010085962 steroid-5alpha-reductase type 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010085954 steroid-5alpha-reductase type 2 Proteins 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
- A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
- A61K36/487—Psoralea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Botany (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了黄酮类化合物和/或香豆素类化合物在制备用于治疗雄激素依赖性疾病或病症的药物中的用途,该黄酮类化合物和/或该香豆素类化合物对于5α‑还原酶具有较强的抑制作用,可用于雄激素依赖性疾病或病症的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域,涉及黄酮类化合物和/或香豆素类化合物在制备用于治疗雄激素依赖性疾病或病症的药物中的用途。
背景技术
目前,在正常人体内,适量的雄激素在男性生殖系统的发育过程中具有关键的作用,当适量的雄激素T(睾酮)与雄激素受体(Androgen Receptor,AR)结合时,会促进前列腺基质细胞和上皮细胞的分化与增殖。而在前列腺基质细胞中的5α-还原酶会将T转化为DHT(二氢睾酮),DHT活性比T强,能够竞争性地代替T与雄激素受体结合,进而促使前列腺基质细胞的快速增殖。当DHT的含量过多时,细胞增殖与凋亡的失衡,将会引发疾病。DHT过多会引起雄激素紊乱,与之相关的疾病有:痤疮,雄激素性脱发,前列腺增生(BPH)和前列腺癌等。
5α-还原酶是一种参与激素代谢的酶,主要有两种表型,1型和2型(steroid 5α-reductase type 1,SRD5A1;steroid 5α-reductase type 2,SRD5A2)。分布在皮肤、毛发、前列腺、附睾等。目前临床上使用的5α-还原酶抑制剂有非那雄胺、度他雄胺。而这两类药物据报道在实际应用中都有显著的副作用。临床研究发现Gleason评分比较高(7-10分)的患者,非那雄胺和度他雄胺的长期使用会增加其肿瘤生成的风险,Gleason评分是临床上用来反映前列腺癌Gleason结构类型与生物学行为之间关联的系统。(评分指标为:低危<7;中危=7;高危>7)。另外在目前用于治疗BPH的保列治(成分为5mg非那雄胺制剂)和用于治疗脱发的保法止(成分为1mg非那雄胺制剂)的治疗记录中,均发现有增加患者抑郁的风险,除此之外,相关的副作用还包括可能导致患者性欲减弱、勃起障碍症、心血管疾病,以及增加膀胱癌和男性乳腺癌的发病风险等。因此,寻找一种有效且安全的5α-还原酶抑制剂具有极大的临床意义。
补骨脂是豆科植物补骨脂的干燥成熟果实,性苦、辛、温,归肾、脾经。在传统疗法中,补骨脂具有纳气平喘、温脾止泻的作用,外用可以消风祛斑,治疗牛皮癣等皮肤病。
现有技术中的用于治疗雄激素依赖性疾病或病症的药物主要有以下几方面的缺陷:
缺陷一:副作用明显。非那雄胺有增加患者抑郁的风险,可导致患者性欲减弱、勃起障碍症、心血管疾病,以及增加膀胱癌和男性乳腺癌的发病风险,易产生乳房触痛或肿大、过敏反应(包括皮疹、瘙痒、荨麻疹和口唇肿胀)和睾丸疼痛;度他雄胺易导致男子女性型乳腺发育(包括乳房增大、乳房触痛)、阳痿、射精障碍及性欲降低。
缺陷二:工艺复杂且成本较高。
基于以上原因,需要对用于治疗雄激素依赖性疾病或病症的药物进一步研究,以解决常见的药物例如非那雄胺、度他雄胺副作用明显、工艺复杂且成本较高的问题。
发明内容
本发明的主要目的在于提供了一种新型的治疗雄激素依赖性疾病或病症的药物,以解决现有技术中的常见的药物例如非那雄胺、度他雄胺副作用明显、工艺复杂且成本较高的问题。
为了实现上述目的,根据本发明的一个方面,提供了黄酮类化合物和/或香豆素类化合物在制备用于治疗雄激素依赖性疾病或病症的药物中的用途。
根据本发明的另一方面,提供了一种包含黄酮类化合物和/或香豆素类化合物和适量的辅料的制剂在制备用于治疗雄激素依赖性疾病或病症的药物中的用途。
进一步地,该黄酮类化合物包含以下中的一种或多种:查尔酮类黄酮、二氢黄酮类黄酮和异黄酮类黄酮。
进一步地,该查尔酮类黄酮包含以下式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、14C标记物、溶剂化物、代谢产物或前药中的一种或多种:
其中,R1、R2和R3相同或不同且为氢、卤素、羟基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12烷氧基、C1-12链烷酰基、三氟甲基、氰基、氨基、C2-12链烯基、C2-12卤代链烯基、C2-12炔基、C2-12卤代炔基、羧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基,或选自苯基、苄基、苯基C2-4烷基和5-6元杂环基的任选被取代的基团。
进一步地,该二氢黄酮类黄酮包含以下式II的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、氘代物、14C标记物、溶剂化物、代谢产物或前药中的一种或多种:
其中,R4、R5和R6相同或不同且为氢、卤素、羟基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12烷氧基、C1-12链烷酰基、三氟甲基、氰基、氨基、C2-12链烯基、C2-12卤代链烯基、C2-12炔基、C2-12卤代炔基、羧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基,或选自苯基、苄基、苯基C2-4烷基和5-6元杂环基的任选被取代的基团。
进一步地,该异黄酮类黄酮包含以下式III的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、14C标记物、溶剂化物、代谢产物或前药中的一种或多种:
其中,R7、R8和R9相同或不同且为氢、卤素、羟基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12烷氧基、C1-12链烷酰基、三氟甲基、氰基、氨基、C2-12链烯基、C2-12卤代链烯基、C2-12炔基、C2-12卤代炔基、羧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基,或选自苯基、苄基、苯基C2-4烷基和5-6元杂环基的任选被取代的基团。
进一步地,该香豆素类化合物包含以下式IV的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、14C标记物、溶剂化物、代谢产物或前药中的一种或多种:
其中,R10为氢、卤素、羟基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12烷氧基、C1-12链烷酰基、三氟甲基、氰基、氨基、C2-12链烯基、C2-12卤代链烯基、C2-12炔基、C2-12卤代炔基、羧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基,或选自苯基、苄基、苯基C2-4烷基和5-6元杂环基的任选被取代的基团。
进一步地,该黄酮类化合物和/或香豆素类化合物源自于补骨脂药材或补骨脂提取物或补骨脂有效部位。
进一步地,该补骨脂提取物为补骨脂药材醇提取物。
进一步地,该补骨脂提取物为补骨脂药材60%~90%醇提取物。
进一步地,该补骨脂提取物为补骨脂药材70%~80%醇提取物。
进一步地,该补骨脂提取物为补骨脂药材75%醇提取物。
进一步地,该补骨脂有效部位为补骨脂药材75%醇提取物乙酸乙酯部位、补骨脂药材75%醇提取物石油醚部位或补骨脂药材75%醇提取物正丁醇部位。
进一步地,该补骨脂有效部位为补骨脂药材75%醇提取物乙酸乙酯部位。
进一步地,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10相同或不同且为氢、羟基、氟、氯、溴、碘、C1至C10烷基基团、C1至C10烷氧基基团、C2至C10链烯基基团、C2至C10炔基基团、C1至C10氟代烷基基团、C1至C10氟代烷氧基基团、C2至C10氟代链烯基基团、C2至C10氟代炔基基团、C1至C10氯代烷基基团、C1至C10氯代烷氧基基团、C2至C10氯代链烯基基团、C2至C10氯代炔基基团、C1至C10溴代烷基基团、C1至C10溴代烷氧基基团、C2至C10溴代链烯基基团、C2至C10溴代炔基基团、C1至C10碘代烷基基团、C1至C10碘代烷氧基基团、C2至C10碘代链烯基基团或C2至C10碘代炔基基团。
进一步地,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10相同或不同且为氢、羟基、C1至C6烷基基团、C1至C6烷氧基基团或C2至C10异链烯基基团。
进一步地,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10相同或不同且为氢、羟基、甲基、甲氧基或C2至C10异链烯基基团。
进一步地,C2至C10异链烯基基团为异戊烯基或香叶草基。
进一步地,式I的化合物为补骨脂查尔酮。
进一步地,式II的化合物为补骨脂二氢黄酮甲醚或补骨脂二氢黄酮。
进一步地,式III的化合物为3'-香叶草基-4',7-二羟基异黄酮。
进一步地,式IV的化合物为补骨脂定。
根据本发明的另一方面,提供了补骨脂药材或补骨脂提取物或补骨脂有效部位在制备用于治疗雄激素依赖性疾病或病症的药物中的用途。
根据本发明的另一方面,提供了一种包含补骨脂药材或补骨脂提取物或补骨脂有效部位和适量的辅料的制剂在制备用于治疗雄激素依赖性疾病或病症的药物中的用途。
进一步地,该补骨脂提取物为补骨脂醇提取物。
进一步地,该补骨脂提取物为补骨脂药材60%~90%醇提取物。
进一步地,该补骨脂提取物为补骨脂药材70%~80%醇提取物。
进一步地,该补骨脂提取物为补骨脂药材75%醇提取物。
进一步地,该补骨脂有效部位为补骨脂药材75%醇提取物乙酸乙酯部位、补骨脂药材75%醇提取物石油醚部位或补骨脂药材75%醇提取物正丁醇部位。
进一步地,该补骨脂有效部位为补骨脂药材75%醇提取物乙酸乙酯部位。
进一步地,该辅料选自以下的一种或多种:填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂或者注射用辅料。
进一步地,该辅料占该制剂重量的0~99.5%。
进一步地,该辅料占该制剂重量的75~95%。
进一步地,该制剂为口服制剂、注射制剂或栓剂。
进一步地,该口服制剂为片剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、颗粒剂、酏剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂。
进一步地,该注射制剂为小容量注射剂、大容量注射剂或粉针剂。
进一步地,该粉针剂为冻干粉针剂。
进一步地,该填充剂选自以下的一种或多种:玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、改良淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、D-山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇或果糖。
进一步地,该崩解剂选自以下的一种或多种:低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠或交联羧甲纤维素钠。
进一步地,该粘合剂选自以下的一种或多种:羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。
进一步地,该润滑剂选自以下的一种或多种:硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、液状石蜡、聚乙二醇、二氧化硅、胶体二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉或氢化植物油。
进一步地,该矫味剂选自以下的一种或多种:香橙香精、草莓香精、香草香精、柠檬香精、薄荷香精、樱桃香精、薄荷脑、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜菊苷、甘草、半乳蔗糖、蔗糖和糖精钠。
进一步地,该注射用辅料选自以下的一种或多种:亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甘氨酸、丙氨酸、半胱氨酸盐酸盐、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、右旋糖酐、葡萄糖或甘油。
进一步地,该雄激素依赖性疾病或病症为人或哺乳动物的雄激素依赖性疾病或病症。
进一步地,该雄激素依赖性疾病或病症为与5α-还原酶相关的雄激素依赖性疾病或病症。
进一步地,该雄激素依赖性疾病或病症为前列腺癌、前列腺痛、良性前列腺增生、泌尿功能障碍、下泌尿道综合征、前列腺炎、痤疮、皮脂溢、雄激素性脱发、多毛症、性早熟、肾上腺过度增生或多囊卵巢综合征。
应用本发明的技术方案,本发明的黄酮类化合物和/或香豆素类化合物在制备用于治疗雄激素依赖性疾病或病症的药物中的用途。该黄酮类化合物和/或该香豆素类化合物对于5-α还原酶具有较强的抑制作用,可用于雄激素依赖性疾病或病症的治疗从而能够很好地解决常见的药物例如非那雄胺、度他雄胺副作用明显、工艺复杂且成本较高的问题。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案,下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,还可以根据这些附图获得其他的附图,而并不超出本申请要求保护的范围。
图1是补骨脂乙酸乙酯部位供试品溶液的液相色谱图。其中,峰1为补骨脂素(psoralen),峰2为异补骨脂素(isopsoralen),峰3为补骨脂二氢黄酮(bavachin),峰4为新补骨脂异黄酮(neobavaisoflavone),峰5为补骨脂宁(corylin),峰6为异补骨脂查耳酮(isobavachalcone),峰7为补骨脂二氢黄酮甲醚(bavachinin),峰8为补骨脂定(psoralidin),峰9为3'-香叶草基-4',7-二羟基异黄酮(corylifol A),峰10为补骨脂查耳酮(bavachalcone),峰11为补骨脂酚(bakuchiol)。
图2是补骨脂查尔酮毒性评价图。评价指标为细胞增殖率(%)。
图3是补骨脂宁毒性评价图。评价指标为细胞增殖率(%)。
图4是补骨脂二氢黄酮甲醚毒性评价图。评价指标为细胞增殖率(%)。
图5是补骨脂二氢黄酮毒性评价图。评价指标为细胞增殖率(%)。
图6是补骨脂定毒性评价图。评价指标为细胞增殖率(%)。
图7是补骨脂素毒性评价图。评价指标为细胞增殖率(%)。
图8是异补骨脂素毒性评价图。评价指标为细胞增殖率(%)。
图9是3'-香叶草基-4',7-二羟基异黄酮毒性评价图。评价指标为细胞增殖率(%)。
图10是补骨脂供试品溶液5α-还原酶的活性检测结果示意图。评价指标为抑制率(%)。
图11是补骨脂石油醚部位供试品溶液5α-还原酶的活性检测结果示意图。评价指标为抑制率(%)。
图12是补骨脂乙酸乙酯部位供试品溶液5α-还原酶的活性检测结果示意图。评价指标为抑制率(%)。
图13是补骨脂正丁醇部位供试品溶液5α-还原酶的活性检测结果示意图。评价指标为抑制率(%)。
图14是补骨脂水部位供试品溶液5α-还原酶的活性检测结果示意图。评价指标为抑制率(%)。
图15是待测化合物5α-还原酶的活性检测结果示意图。评价指标为抑制率(%)。其中化合物1:补骨脂查尔酮,2:补骨脂宁,3:补骨脂二氢黄酮甲醚,4:补骨脂二氢黄酮,5:补骨脂定,6:补骨脂素,7:异补骨脂素;8:3'-香叶草基-4',7-二羟基异黄酮。
具体实施方式
下面将结合本申请实施例中的附图,对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例是本申请一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例,本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本申请保护的范围。
需要说明的是,在不冲突的情况下,本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细描述,这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物,这些可能如权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质,这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的,化学元素根据元素周期表,CAS版本和化学物理手册,75th Ed.,1994来定义。另外,有机化学一般原理见“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和“March’s Advanced Organic Chemistry”,Michael B.Smith和Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007,因此所有的内容都融合了参考文献。
正如背景技术部分所描述的,现有的用于治疗雄激素依赖性疾病或病症的常见药物例如非那雄胺、度他雄胺副作用明显、工艺复杂且成本较高的问题。为了解决上述问题,本发明提供了黄酮类化合物和/或香豆素类化合物在制备用于治疗雄激素依赖性疾病或病症的药物中的用途。
在本发明中,术语“治疗”也包括“预防”,除非存在与此相反的具体说明。术语“治疗(的)”和“治疗(地)”应该作相应的理解。
本文中使用的术语“治疗”是指治疗哺乳动物(优选人)的病症或疾病,并且包括:(1)预防病症或疾病在易感染但还未诊断患有该疾病的受试者中出现,(2)抑制所述病症或疾病,即阻止其发展,(3)减轻所述病症或疾病,即引起病症的消退,或(4)减轻由疾病引起的病症,即终止疾病的症状。
如本文中使用的,术语“受试者”是指作为治疗、观察或实验的对象的动物,优选哺乳动物,最优选人。
本发明还提供一种治疗雄激素依赖性疾病或病症的方法,该方法包括给予所述患者治疗有效量的黄酮类化合物和/或香豆素类化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、氘代物、14C标记物、溶剂化物、代谢产物或前药。
本发明所使用的短语“治疗有效量”是指足以显著地和积极地改变待治疗症状和/或病况(例如,提供积极的临床反应)的化合物或组合物的量。用于药物组合物的活性成分的有效量随待治疗的具体病况、病况的严重程度、治疗的持续时间、并行治疗的性质、所用的具体活性成分、所用的具体的药学可接受的赋形剂/载体、和主治医师的知识和专业技能内的类似因素而变化。因此,提前指定确切的有效量是没有用的。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如,可给药单次推注,可随时间给药数个分剂量,或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意,剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化,且可包括单次或多次剂量。要进一步理解,对于任何特定个体,具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言,有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg,例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言,这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日,例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下,不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的,而在其它情况下,仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量,条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明所使用的术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的,如文献:S.M.Berge et al.,J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977所记载的。
药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括,但并不限于,与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐,氢溴酸盐,磷酸盐,硫酸盐,高氯酸盐,和有机酸盐如乙酸盐,草酸盐,马来酸盐,酒石酸盐,柠檬酸盐,琥珀酸盐,丙二酸盐,或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐,藻酸盐,抗坏血酸盐,天冬氨酸盐,苯磺酸盐,苯甲酸盐,重硫酸盐,硼酸盐,丁酸盐,樟脑酸盐,樟脑磺酸盐,环戊基丙酸盐,二葡萄糖酸盐,十二烷基硫酸盐,乙磺酸盐,甲酸盐,反丁烯二酸盐,葡庚糖酸盐,甘油磷酸盐,葡萄糖酸盐,半硫酸盐,庚酸盐,己酸盐,氢碘酸盐,2-羟基-乙磺酸盐,乳糖醛酸盐,乳酸盐,月桂酸盐,月桂基硫酸盐,苹果酸盐,丙二酸盐,甲磺酸盐,2-萘磺酸盐,烟酸盐,硝酸盐,油酸盐,棕榈酸盐,扑酸盐,果胶酸盐,过硫酸盐,3-苯基丙酸盐,苦味酸盐,特戊酸盐,丙酸盐,硬脂酸盐,硫氰酸盐,对甲苯磺酸盐,十一酸盐,戊酸盐等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属,碱土金属,铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠,锂,钾,钙,镁等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵,季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子,如卤化物,氢氧化物,羧化物,硫酸化物,磷酸化物,硝酸化物,C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明所使用的术语“酯”是指本发明的化合物在体内(in vivo)水解的酯并且包括容易在人体内分解留下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基包括例如衍生自药学上可接受的脂肪族羧酸(尤其链烷酸、链烯酸、环链烷酸和链烷二酸)的酯基,其中各烷基或烯基部分宜具有6个以下碳原子。特定酯的代表性实例包括(但不限于)甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本发明所使用的术语“异构体”包括所有的同分异构形式(例如对映异构,非对映异构,和几何异构(或构象异构)):例如含有不对称中心的R、S构型,双键的(Z)、(E)异构体,和(Z)、(E)的构象异构体。因此,本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体,非对映异构体,或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献:S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary ofChemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork;and Eliel,E.and Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,JohnWiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心,因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式,包括但绝不限于,非对映体,对映异构体,阻转异构体,和它们的混合物,如外消旋混合物,组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在,即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时,前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号,(-)或l是指化合物是左旋的,前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的,但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体,异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50∶50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体,这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物,缺乏光学活性。
本发明所使用的术语“氘代物”指本发明化合物中的1个或多个氢原子被氘替换后所得的化合物。
本发明所使用的术语“14C标记物”指在本发明化合物中,放射性核素碳-14(即14C)取代化合物中它的稳定同位素碳-12(即12C),并以碳-14(即14C)作为标记的放射性标记化合物。
某些同位素标记的本发明的化合物(如用3H和14C标记的那些)用于化合物中和/或底物组织分布试验中。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和检测而特别优选。而且,含较重的同位素的取代基如氘(即2H)可具有某些治疗优势,这是因为其更好的代谢稳定性(如增加的体内半衰期或减小的剂量需求)并因此可在某些情况下优选使用。同位素标记的本发明的化合物可通常通过本领域公知的那些方法来制备,通过用合适的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂。
本发明所使用的术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括,但并不限于,水,异丙醇,乙醇,甲醇,二甲亚砜,乙酸乙酯,乙酸,氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的一种或多种化合物也作为溶剂化物存在,或选择性地转化为溶剂化物。溶剂化物的制备一般公知。因此,例如M.Caira等人J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601-611(2004)描述了在乙酸乙酯和水中的抗真菌的氟康唑的溶剂化物制备。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似的制备在E.C.van Tonder等人AAPS PharmsciTech.,5(1),article12(2004);和A.L.Bingham等人Chem.Commun.,603-604(2001)中有描述。一般的非限制性的方法包括:在高于室温的温度下,溶解需要的溶剂(有机或水或其混合物)的需要的量的本发明的化合物,接着以足以形成结晶的速率冷却溶液,再用标准的方法分离。分析技术(如I.R.光谱)表明作为溶剂化物(或水合物)的晶体中的溶剂(或水)的存在。
本发明所使用的术语“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定,其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化,还原,水解,酰氨化,脱酰氨作用,酯化,脱脂作用,酶裂解等等方法得到。相应地,本发明包括化合物的代谢产物,包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的术语“前药”,代表一个化合物在体内转化为本发明的黄酮类化合物和/或香豆素类化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯,在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类,脂肪族(C1-24)酯类,酰氧基甲基酯类,碳酸酯,氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基,即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯,如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献:T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs asNovel Delivery Systems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and ClinicalApplications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker etal,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal ofMedicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
根据本发明的另一方面,提供了一种包含黄酮类化合物和/或香豆素类化合物和适量的辅料的制剂在制备用于治疗雄激素依赖性疾病或病症的药物中的用途。
在一种优选的实施方式中,该制剂包括适合于经口、直肠、阴道内、鼻内、局部和非肠道(包括皮下、肌肉内和静脉内)给药的那些。
在一种优选的实施方式中,该制剂为适合于经口给药的那些。
在一种优选的实施方式中,该制剂可作为单位剂型存在或者可通过药学领域中已知的任何方法制备。所有的方法都包括使活性化合物与构成一种或多种成分的辅料结合的步骤。通常,制剂通过将活性化合物与液体辅料、蜡质固体辅料或细碎固体辅料均匀地和紧密地结合而制备,然后,如果需要,将产物成形为所需的剂型。
在一种优选的实施方式中,该黄酮类化合物包含以下中的一种或多种:查尔酮类黄酮、二氢黄酮类黄酮和异黄酮类黄酮。
在一种优选的实施方式中,该查尔酮类黄酮包含以下式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、14C标记物、溶剂化物、代谢产物或前药中的一种或多种:
其中,R1、R2和R3相同或不同且为氢、卤素、羟基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12烷氧基、C1-12链烷酰基、三氟甲基、氰基、氨基、C2-12链烯基、C2-12卤代链烯基、C2-12炔基、C2-12卤代炔基、羧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基,或选自苯基、苄基、苯基C2-4烷基和5-6元杂环基的任选被取代的基团。
在一种优选的实施方式中,该二氢黄酮类黄酮包含以下式II的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、氘代物、14C标记物、溶剂化物、代谢产物或前药中的一种或多种:
其中,R4、R5和R6相同或不同且为氢、卤素、羟基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12烷氧基、C1-12链烷酰基、三氟甲基、氰基、氨基、C2-12链烯基、C2-12卤代链烯基、C2-12炔基、C2-12卤代炔基、羧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基,或选自苯基、苄基、苯基C2-4烷基和5-6元杂环基的任选被取代的基团。
在一种优选的实施方式中,该异黄酮类黄酮包含以下式III的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、14C标记物、溶剂化物、代谢产物或前药中的一种或多种:
其中,R7、R8和R9相同或不同且为氢、卤素、羟基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12烷氧基、C1-12链烷酰基、三氟甲基、氰基、氨基、C2-12链烯基、C2-12卤代链烯基、C2-12炔基、C2-12卤代炔基、羧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基,或选自苯基、苄基、苯基C2-4烷基和5-6元杂环基的任选被取代的基团。
在一种优选的实施方式中,该香豆素类化合物包含以下式IV的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、14C标记物、溶剂化物、代谢产物或前药中的一种或多种:
其中,R10为氢、卤素、羟基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12烷氧基、C1-12链烷酰基、三氟甲基、氰基、氨基、C2-12链烯基、C2-12卤代链烯基、C2-12炔基、C2-12卤代炔基、羧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基,或选自苯基、苄基、苯基C2-4烷基和5-6元杂环基的任选被取代的基团。
在一种优选的实施方式中,该黄酮类化合物和/或香豆素类化合物源自于补骨脂药材或补骨脂提取物或补骨脂有效部位。
在一种优选的实施方式中,该补骨脂提取物为补骨脂药材醇提取物。
在一种优选的实施方式中,该补骨脂提取物为补骨脂药材60%~90%醇提取物。
在一种优选的实施方式中,该补骨脂提取物为补骨脂药材70%~80%醇提取物。
在一种优选的实施方式中,该补骨脂提取物为补骨脂药材75%醇提取物。
在一种优选的实施方式中,该补骨脂有效部位为补骨脂药材75%醇提取物乙酸乙酯部位、补骨脂药材75%醇提取物石油醚部位或补骨脂药材75%醇提取物正丁醇部位。
在一种优选的实施方式中,该补骨脂有效部位为补骨脂药材75%醇提取物乙酸乙酯部位。
相比于其它部位例如补骨脂药材75%醇提取物水部位、正丁醇部位和石油醚部位,补骨脂药材75%醇提取物乙酸乙酯部位对于HaCaT细胞中的5α-还原酶显示出更强的抑制作用。
在一种优选的实施方式中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10相同或不同且为氢、羟基、氟、氯、溴、碘、C1至C10烷基基团、C1至C10烷氧基基团、C2至C10链烯基基团、C2至C10炔基基团、C1至C10氟代烷基基团、C1至C10氟代烷氧基基团、C2至C10氟代链烯基基团、C2至C10氟代炔基基团、C1至C10氯代烷基基团、C1至C10氯代烷氧基基团、C2至C10氯代链烯基基团、C2至C10氯代炔基基团、C1至C10溴代烷基基团、C1至C10溴代烷氧基基团、C2至C10溴代链烯基基团、C2至C10溴代炔基基团、C1至C10碘代烷基基团、C1至C10碘代烷氧基基团、C2至C10碘代链烯基基团或C2至C10碘代炔基基团。
在一种优选的实施方式中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10相同或不同且为氢、羟基、C1至C6烷基基团、C1至C6烷氧基基团或C2至C10异链烯基基团。
在一种优选的实施方式中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10相同或不同且为氢、羟基、甲基、甲氧基或C2至C10异链烯基基团。
在一种优选的实施方式中,C2至C10异链烯基基团为异戊烯基或香叶草基。
在一种优选的实施方式中,式I的化合物为补骨脂查尔酮。
在一种优选的实施方式中,式II的化合物为补骨脂二氢黄酮甲醚或补骨脂二氢黄酮。
在一种优选的实施方式中,式III的化合物为3'-香叶草基-4',7-二羟基异黄酮。
在一种优选的实施方式中,式IV的化合物为补骨脂定。
相比于其它黄酮类化合物或香豆素类化合物,补骨脂查尔酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、补骨脂二氢黄酮、补骨脂定和3'-香叶草基-4',7-二羟基异黄酮对于HaCaT细胞中的5α-还原酶显示出更强的抑制作用,并展现出一定的剂量依赖性。
根据本发明的另一方面,提供了补骨脂药材或补骨脂提取物或补骨脂有效部位在制备用于治疗雄激素依赖性疾病或病症的药物中的用途。
根据本发明的另一方面,提供了一种包含补骨脂药材或补骨脂提取物或补骨脂有效部位和适量的辅料的制剂在制备用于治疗雄激素依赖性疾病或病症的药物中的用途。
在一种优选的实施方式中,该补骨脂提取物为补骨脂醇提取物。
在一种优选的实施方式中,该补骨脂提取物为补骨脂药材60%~90%醇提取物。
在一种优选的实施方式中,该补骨脂提取物为补骨脂药材70%~80%醇提取物。
在一种优选的实施方式中,该补骨脂提取物为补骨脂药材75%醇提取物。
在一种优选的实施方式中,该补骨脂有效部位为补骨脂药材75%醇提取物乙酸乙酯部位、补骨脂药材75%醇提取物石油醚部位或补骨脂药材75%醇提取物正丁醇部位。
在一种优选的实施方式中,该补骨脂有效部位为补骨脂药材75%醇提取物乙酸乙酯部位。
在一种优选的实施方式中,该辅料选自以下的一种或多种:填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂或者注射用辅料。
在一种优选的实施方式中,该辅料占该制剂重量的0~99.5%。
在一种优选的实施方式中,该辅料占该制剂重量的75~95%。
在一种优选的实施方式中,该制剂为口服制剂、注射制剂或栓剂。
在一种优选的实施方式中,该口服制剂可作为离散的单元形式存在,其各自包含预定量的活性化合物;作为粉末或颗粒形式存在;或作为在含水液体或非水液体中的悬浮液或溶液形式存在。可通过,任选与一种或多种辅助成分一起,压缩或模制而生产片剂。压制片可通过在适当的机器中压缩任选与辅助成分混合的自由流动形式的活性化合物如粉末或颗粒而制备。模制片可通过在适当的机器中模制活性化合物(优选为粉末形式)与适当的载体的混合物而制备。
在一种优选的实施方式中,注射制剂包括含活性化合物的无菌含水制品的制剂,该制品可与接受者的血液等渗。这种制剂适当地包括与接受者对象的血液为等渗的化合物的溶液或悬浮液。这种制剂可以包含蒸馏水、含5%葡萄糖的蒸馏水或盐水和活性化合物。有用的制剂还包括含本发明的化合物的固态形式的浓溶液或固体,其在用适当的溶剂稀释时得到适合于非肠道给药的溶液。
在一种优选的实施方式中,栓剂为用于阴道或直肠给药的制剂,其使用常规的载体即无毒且对粘膜无刺激性的、与本发明的化合物相容的、并且具有储存稳定性和不与本发明的化合物的无定形或结晶形式结合或妨碍其释放的基质。适当的基质包括:可可脂、聚乙二醇-表面活性剂组合、聚氧化烯-40-硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油明胶和氢化植物油。当使用甘油明胶栓剂时,可使用防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯。
在一种优选的实施方式中,该口服制剂为片剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、颗粒剂、酏剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂。
在一种优选的实施方式中,该注射制剂为小容量注射剂、大容量注射剂或粉针剂。
在一种优选的实施方式中,该粉针剂为冻干粉针剂。
在一种优选的实施方式中,该填充剂选自以下的一种或多种:玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、改良淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、D-山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇或果糖。
在一种优选的实施方式中,该崩解剂选自以下的一种或多种:低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠或交联羧甲纤维素钠。
在一种优选的实施方式中,该粘合剂选自以下的一种或多种:羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。
在一种优选的实施方式中,该润滑剂选自以下的一种或多种:硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、液状石蜡、聚乙二醇、二氧化硅、胶体二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉或氢化植物油。
在一种优选的实施方式中,该矫味剂选自以下的一种或多种:香橙香精、草莓香精、香草香精、柠檬香精、薄荷香精、樱桃香精、薄荷脑、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜菊苷、甘草、半乳蔗糖、蔗糖和糖精钠。
在一种优选的实施方式中,该注射用辅料选自以下的一种或多种:亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甘氨酸、丙氨酸、半胱氨酸盐酸盐、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、右旋糖酐、葡萄糖或甘油。
在一种优选的实施方式中,该雄激素依赖性疾病或病症为人或哺乳动物的雄激素依赖性疾病或病症。
在一种优选的实施方式中,该雄激素依赖性疾病或病症为与5α-还原酶相关的雄激素依赖性疾病或病症。
在一种优选的实施方式中,该雄激素依赖性疾病或病症为前列腺癌、前列腺痛、良性前列腺增生、泌尿功能障碍、下泌尿道综合征、前列腺炎、痤疮、皮脂溢、雄激素性脱发、多毛症、性早熟、肾上腺过度增生或多囊卵巢综合征。
本发明还提供了用于治疗雄激素依赖性疾病或病症的方法中的试剂盒。所述试剂盒可包括本发明提供的化合物或组合物、第二药物或组合物、以及向医护人员提供关于用于治疗雄激素依赖性疾病或病症的信息的说明书。说明书可以打印形式或以电子介质(例如软盘、CD或DVD)的形式提供,也可以获得此类说明的网站地址的形式提供。本发明提供的化合物或组合物的单位剂量、或第二药物或组合物可包括此剂量,使得当施用于受试者时,所述化合物或组合物的治疗或预防有效血浆水平可在受试者中维持至少1天。在一些实施方案,化合物或组合物可作为无菌水性药物组合物或干粉(例如,冻干)组合物被包含在内。其中,所述第二药物可以是本领域技术人员已知的任何药物,其可有效治疗雄激素依赖性疾病或病症,包括目前已被中国国家药品监督管理局或中国以外的其他类似机构批准的那些药物。
在一种优选的实施方式中,可提供合适的包装。本发明所使用的“包装”包括固体基质或通常用于体系中的固体基质或材料,并能够将本发明提供的化合物和/或适合施用于受试者的第二药物保持在固定范围内。此类材料包括玻璃和塑料(例如,聚乙烯、聚丙烯和聚碳酸酯)瓶、小瓶、纸、塑料、和塑料箔叠层包络等。若采用电子束灭菌技术,所述包装应具有足够低的密度以允许对内容物进行灭菌。
实施例
本发明实施例所采用的常规试剂和材料如表1所示。
表1本发明实施例所采用的常规试剂和材料
本发明实施例所采用的常规仪器与设备如表2所示。
表2本发明实施例所采用的常规仪器与设备
本发明的待测化合物(补骨脂查尔酮、补骨脂宁、补骨脂二氢黄酮甲醚、补骨脂二氢黄酮、补骨脂定、补骨脂素、异补骨脂素和3'-香叶草基-4',7-二羟基异黄酮(corylifolA))购自于上海源叶生物科技有限公司,纯度大于98%。
实验数据计量资料以均数±标准差表示,两均数的比较用graphpad-prism统计软件中one-wayANOVA分析,P<0.05表示差异有统计学意义,其中*表示P<0.05,**表示P<0.01,***表示P<0.001。
实施例一 补骨脂供试品溶液的制备
取补骨脂药材粉末50g,置于1000ml的圆底烧瓶中,加入75%乙醇500ml,90℃回流2小时,重复两次,合并提取液,减压浓缩至100ml,取其中50ml冻干,即得75%乙醇提取物的冻干品,得率为24.0%。该冻干品用DMSO溶解为1g生药/mL的浓度,再用PBS缓冲液将其稀释到1mg生药/mL,得到补骨脂供试品溶液。
实施例二 补骨脂各提取部位供试品溶液的制备
取实施例一剩余的50ml补骨脂药材浓缩提取液,分别按顺序用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、水对提取液进行萃取,对萃取液进行减压浓缩,真空减压干燥,即得。得率分别为5.1%、10.9%、11.6%和9.7%。按照补骨脂的生药量计算(称取的提取物质量/得率),将上述四种干燥品分别用DMSO溶解为1g生药/mL的浓度,再用PBS缓冲液将其稀释到1mg生药/mL,得到补骨脂石油醚部位供试品溶液、补骨脂乙酸乙酯部位供试品溶液、补骨脂正丁醇部位供试品溶液和补骨脂水部位供试品溶液。
实施例三 待测化合物供试品溶液和阳性对照药度他雄胺溶液配制
称取待测化合物和阳性对照药度他雄胺适量,分别以DMSO溶解,配成浓度为100mM的母液,保存于-20℃。待实验时,使用PBS缓冲液将母液稀释到1mM,得到补骨脂查尔酮供试品溶液、补骨脂宁供试品溶液、补骨脂二氢黄酮甲醚供试品溶液、补骨脂二氢黄酮供试品溶液、补骨脂定供试品溶液、补骨脂素供试品溶液、异补骨脂素供试品溶液和阳性对照药度他雄胺溶液。
实施例四 补骨脂乙酸乙酯部位供试品溶液的化合物鉴别
将补骨脂乙酸乙酯部位供试品溶液注入液相色谱仪,进样量为10μl,检测波长312nm,洗脱条件见表3。参考文献方法(ZhangY,Chen Z,Xu X,et al.Rapid separationand simultaneous quantitative determination of 13 constituents in PsoraleaeFructus by a single markerusing HPLC with diode array detection[J].J Sep Sci,2017,40:4191-4202),以补骨脂二氢黄酮(100μg/ml)为对照品,采用高效液相色谱仪(Waters e2695高效液相色谱系统,PDA检测器)和色谱柱(ThermoAccucore C18(4.6*100mm,2.6μm))运用一测多评法鉴别补骨脂乙酸乙酯部位供试品溶液中的11个化合物。
结果如图1所示。
从图1中可以看出,所对应的11个化合物分别为:峰1为补骨脂素(psoralen),峰2为异补骨脂素(isopsoralen),峰3为补骨脂二氢黄酮(bavachin),峰4为新补骨脂异黄酮(neobavaisoflavone),峰5为补骨脂宁(corylin),峰6为异补骨脂查耳酮(isobavachalcone),峰7为补骨脂二氢黄酮甲醚(bavachinin),峰8为补骨脂定(psoralidin),峰9为3'-香叶草基-4',7-二羟基异黄酮(corylifol A),峰10为补骨脂查耳酮(bavachalcone),峰11为补骨脂酚(bakuchiol)。
表3补骨脂乙酸乙酯部位供试品溶液高效液相色谱洗脱条件(B为甲醇,C为乙腈,D为0.1%甲酸)
实施例五 待测化合物细胞毒性评价
取对数生长期的HaCaT细胞,以1*104/孔接种于96孔板中,每孔100μL细胞培养液,在培养箱中培养24h,待细胞贴壁后加药,加入各待测化合物供试品溶液(终浓度分别为25μM,50μM,100μM)和阳性对照药度他雄胺溶液(终浓度为5μM)各10μL,空白对照组为无药物的细胞培养液10μL,待其与细胞作用24h后,将CCK-8试剂与培养基按1:10混合,去掉含药物的培养基之后,加入含CCK-8的培养基100μL进行反应,反应时间为半小时,使用酶标仪进行检测,在波长480nm下检测每个孔的吸光度值,其OD值与活细胞的数量成正比,两次独立重复实验。
结果如图2至图9所示。
从图2至图9中可以看出,补骨脂查尔酮、补骨脂宁、补骨脂二氢黄酮甲醚、补骨脂二氢黄酮、补骨脂定、补骨脂素、异补骨脂素和3'-香叶草基-4',7-二羟基异黄酮的最大加药浓度分别为50μM、100μM、50μM、100μM、25μM、50μM、100μM和50μM。
实施例六 补骨脂供试品溶液5α-还原酶的活性检测
使用对数生长期的HaCaT细胞,以2×105/孔的密度接种于24孔板中,每孔300μL,在培养箱中培养,待细胞贴壁后加药,加入补骨脂供试品溶液(终浓度分别为0.05mg/ml,0.1mg/ml,0.5mg/ml和1mg/ml)和阳性对照药度他雄胺溶液(终浓度为5μM)各150μL,空白对照组为无药物的细胞培养液150μL,待其与细胞作用30min后,加入含25μM T和250μM NADPH的培养基150μL,在培养箱中反应24h后,取出培养基,置于5mL离心管中,加入内标T-d3使其终浓度为10ng·mL-1,再加入3倍体积的乙酸乙酯,上下颠倒混匀,离心10000g,5min,取出同体积的上清液,氮气吹干。样品置于-20℃中保存。将吹干的样品用1mL的甲醇复溶,进入LC-MS中进行检测。抑制率计算公式为:抑制率(%)=(DHT/T-d3空白对照组-DHT/T-d3样品组)/DHT/T-d3空白对照组*100%。
色谱条件:使用AB UHPLC-ESI-MS系统分离,色谱柱使用ACQUITY UPLC BEH C18色谱柱(2.1×100mm,1.7μM particle size;Waters Corporation),柱温:40℃。流速:0.4mL·min-1,等度洗脱,流动相为0.5mM乙酸铵-乙腈(30%-70%),进样体积为5μL。
质谱条件:MS参数设定如下:雾化气流速:3L·min-1,加热气体流速:10L·min-1,界面温度:300℃,脱溶剂管温度:250℃,干燥气体流速:10L·min-1,界面电压:3KV,CID气体:270kPa,转换打拿极电压:10kV,检测器电压:2kV,使用T-D3(10ng·mL-1)作为内标分子用于校准分子量。
结果如图10所示。
从图10中可以看出,补骨脂药材75%醇提取物对于HaCaT细胞中的5α-还原酶显示出较强的抑制作用,并展现出一定的剂量依赖性。
实施例七 补骨脂各提取部位供试品溶液5α-还原酶的活性检测
使用对数生长期的HaCaT细胞,以2×105/孔的密度接种于24孔板中,每孔300μL,在培养箱中培养,待细胞贴壁后加药,加入补骨脂石油醚部位供试品溶液、补骨脂乙酸乙酯部位供试品溶液、补骨脂正丁醇部位供试品溶液和补骨脂水部位供试品溶液(终浓度分别为0.05mg/ml,0.1mg/ml,0.5mg/ml和1mg/ml)和阳性对照药度他雄胺溶液(终浓度为5μM)各150μL,空白对照组为无药物的细胞培养液150μL,待其与细胞作用30min后,加入含25μM T和250μM NADPH的培养基150μL,在培养箱中反应24h后,取出培养基,置于5mL离心管中,加入内标T-d3使其终浓度为10ng·mL-1,再加入3倍体积的乙酸乙酯,上下颠倒混匀,离心10000g,5min,取出同体积的上清液,氮气吹干。样品置于-20℃中保存。将吹干的样品用1mL的甲醇复溶,进入LC-MS中进行检测。抑制率计算公式为:抑制率(%)=(DHT/T-d3空白对照组-DHT/T-d3样品组)/DHT/T-d3空白对照组*100%。
实施例七的色谱条件、质谱条件与实施例六相同。
结果如图11至图14所示。
从图11至图14中可以看出,相比于其它部位例如补骨脂药材75%醇提取物水部位、正丁醇部位和石油醚部位,补骨脂药材75%醇提取物乙酸乙酯部位对于HaCaT细胞中的5α-还原酶显示出更强的抑制作用。其中在0.5mg/ml上,乙酸乙酯部位、水部位、正丁醇部位和石油醚部位的抑制率分别为73.04%、12.86%、58.72%和56.90%。
实施例八 待测化合物5α-还原酶的活性检测
使用对数生长期的HaCaT细胞,以2×105/孔的密度接种于24孔板中,每孔300μL,在培养箱中培养,待细胞贴壁后加药,加入补骨脂查尔酮供试品溶液、补骨脂宁供试品溶液、补骨脂二氢黄酮甲醚供试品溶液、补骨脂二氢黄酮供试品溶液、补骨脂定供试品溶液、补骨脂素供试品溶液、异补骨脂素供试品溶液(终浓度分别为50μM、100μM、50μM、100μM、25μM、50μM和100μM)和阳性对照药度他雄胺溶液(终浓度为5μM)各150μL,空白对照组为无药物的细胞培养液150μL,待其与细胞作用30min后,加入含25μM T和250μM NADPH的培养基150μL,在培养箱中反应24h后,取出培养基,置于5mL离心管中,加入内标T-d3使其终浓度为10ng·mL-1,再加入3倍体积的乙酸乙酯,上下颠倒混匀,离心10000g,5min,取出同体积的上清液,氮气吹干。样品置于-20℃中保存。将吹干的样品用1mL的甲醇复溶,进入LC-MS中进行检测。抑制率计算公式为:抑制率(%)=(DHT/T-d3空白对照组-DHT/T-d3样品组)/DHT/T-d3空白对照组*100%。
实施例八的色谱条件、质谱条件与实施例六相同。
结果如图15所示。
从图15中可以看出,化合物补骨脂查尔酮(50μM)(抑制率为75.19%)、补骨脂二氢黄酮甲醚(50μM,抑制率为37.94%)、补骨脂二氢黄酮(100μM,抑制率为64.27%)、补骨脂定(25μM,抑制率为60.83%)和3'-香叶草基-4',7-二羟基异黄酮(corylifol A)(50μM,抑制率为69.42%)。
对5α-还原酶有显著的抑制作用(P<0.001),异补骨脂素(100μM)对5α-还原酶有显著的促进作用(P<0.001,抑制率为-119.317%),补骨脂宁(100μM,抑制率为0.85%)和补骨脂素(50μM,抑制率为5.90%)对5α-还原酶既无抑制作用也无促进作用。
以上所述的仅是本发明的实施例,方案中公知的具体结构及特性等常识在此未作过多描述。应当指出,对于本领域的技术人员来说,在不脱离本发明的前提下,还可以作出若干变形和改进,这些也应该视为本发明的保护范围,这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准,说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。
以上对本申请实施例进行了详细介绍,本文中应用了具体个例对本申请的原理及实施方式进行了阐述,以上实施例的说明仅用于帮助理解本申请的方法及其核心思想。同时,本领域技术人员依据本申请的思想,基于本申请的具体实施方式及应用范围上做出的改变或变形之处,都属于本申请保护的范围。综上所述,本说明书内容不应理解为对本申请的限制。
Claims (10)
1.黄酮类化合物和/或香豆素类化合物在制备用于治疗雄激素依赖性疾病或病症的药物中的用途。
2.一种包含黄酮类化合物和/或香豆素类化合物和适量的辅料的制剂在制备用于治疗雄激素依赖性疾病或病症的药物中的用途。
3.根据权利要求1或2所述的用途,其特征在于,所述黄酮类化合物包含以下中的一种或多种:查尔酮类黄酮、二氢黄酮类黄酮和异黄酮类黄酮;
优选地,所述查尔酮类黄酮包含以下式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、14C标记物、溶剂化物、代谢产物或前药中的一种或多种:
其中,R1、R2和R3相同或不同且为氢、卤素、羟基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12烷氧基、C1-12链烷酰基、三氟甲基、氰基、氨基、C2-12链烯基、C2-12卤代链烯基、C2-12炔基、C2-12卤代炔基、羧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基,或选自苯基、苄基、苯基C2-4烷基和5-6元杂环基的任选被取代的基团;
更优选地,所述二氢黄酮类黄酮包含以下式II的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、氘代物、14C标记物、溶剂化物、代谢产物或前药中的一种或多种:
其中,R4、R5和R6相同或不同且为氢、卤素、羟基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12烷氧基、C1-12链烷酰基、三氟甲基、氰基、氨基、C2-12链烯基、C2-12卤代链烯基、C2-12炔基、C2-12卤代炔基、羧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基,或选自苯基、苄基、苯基C2-4烷基和5-6元杂环基的任选被取代的基团;
又优选地,所述异黄酮类黄酮包含以下式III的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、14C标记物、溶剂化物、代谢产物或前药中的一种或多种:
其中,R7、R8和R9相同或不同且为氢、卤素、羟基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12烷氧基、C1-12链烷酰基、三氟甲基、氰基、氨基、C2-12链烯基、C2-12卤代链烯基、C2-12炔基、C2-12卤代炔基、羧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基,或选自苯基、苄基、苯基C2-4烷基和5-6元杂环基的任选被取代的基团;
特别优选地,所述香豆素类化合物包含以下式IV的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、14C标记物、溶剂化物、代谢产物或前药中的一种或多种:
其中,R10为氢、卤素、羟基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12烷氧基、C1-12链烷酰基、三氟甲基、氰基、氨基、C2-12链烯基、C2-12卤代链烯基、C2-12炔基、C2-12卤代炔基、羧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基,或选自苯基、苄基、苯基C2-4烷基和5-6元杂环基的任选被取代的基团。
4.根据权利要求1或2所述的用途,其特征在于,所述黄酮类化合物和/或香豆素类化合物源自于补骨脂药材或补骨脂提取物或补骨脂有效部位;
优选地,所述补骨脂提取物为补骨脂药材醇提取物;
更优选地,所述补骨脂提取物为补骨脂药材60%~90%醇提取物;
特别优选地,所述补骨脂提取物为补骨脂药材70%~80%醇提取物;
更特别优选地,所述补骨脂提取物为补骨脂药材75%醇提取物;
尤其优选地,所述补骨脂有效部位为补骨脂药材75%醇提取物乙酸乙酯部位、补骨脂药材75%醇提取物石油醚部位或补骨脂药材75%醇提取物正丁醇部位;
最优选地,所述补骨脂有效部位为补骨脂药材75%醇提取物乙酸乙酯部位。
5.根据权利要求3所述的用途,其特征在于,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10相同或不同且为氢、羟基、氟、氯、溴、碘、C1至C10烷基基团、C1至C10烷氧基基团、C2至C10链烯基基团、C2至C10炔基基团、C1至C10氟代烷基基团、C1至C10氟代烷氧基基团、C2至C10氟代链烯基基团、C2至C10氟代炔基基团、C1至C10氯代烷基基团、C1至C10氯代烷氧基基团、C2至C10氯代链烯基基团、C2至C10氯代炔基基团、C1至C10溴代烷基基团、C1至C10溴代烷氧基基团、C2至C10溴代链烯基基团、C2至C10溴代炔基基团、C1至C10碘代烷基基团、C1至C10碘代烷氧基基团、C2至C10碘代链烯基基团或C2至C10碘代炔基基团,
优选地,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10相同或不同且为氢、羟基、C1至C6烷基基团、C1至C6烷氧基基团或C2至C10异链烯基基团;
又优选地,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10相同或不同且为氢、羟基、甲基、甲氧基或C2至C10异链烯基基团例如异戊烯基或香叶草基;
更优选地,式I的化合物为补骨脂查尔酮;
特别优选地,式II的化合物为补骨脂二氢黄酮甲醚或补骨脂二氢黄酮;
又特别优选地,式III的化合物为3'-香叶草基-4',7-二羟基异黄酮;
尤其优选地,式IV的化合物为补骨脂定。
6.补骨脂药材或补骨脂提取物或补骨脂有效部位在制备用于治疗雄激素依赖性疾病或病症的药物中的用途。
7.一种包含补骨脂药材或补骨脂提取物或补骨脂有效部位和适量的辅料的制剂在制备用于治疗雄激素依赖性疾病或病症的药物中的用途。
8.根据权利要求6或7所述的用途,其特征在于,所述补骨脂提取物为补骨脂醇提取物;
优选地,所述补骨脂提取物为补骨脂药材60%~90%醇提取物;
更优选地,所述补骨脂提取物为补骨脂药材70%~80%醇提取物;
特别优选地,所述补骨脂提取物为补骨脂药材75%醇提取物;
尤其优选地,所述补骨脂有效部位为补骨脂药材75%醇提取物乙酸乙酯部位、补骨脂药材75%醇提取物石油醚部位或补骨脂药材75%醇提取物正丁醇部位;
最优选地,所述补骨脂有效部位为补骨脂药材75%醇提取物乙酸乙酯部位。
9.根据权利要求2或7所述的用途,其特征在于,所述辅料选自以下的一种或多种:填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂或者注射用辅料;
优选地,所述辅料占所述制剂重量的0~99.5%;
更优选地,所述辅料占所述制剂重量的75~95%;
特别优选地,所述制剂为口服制剂、注射制剂或栓剂;其中例如口服制剂为片剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、颗粒剂、酏剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂,例如注射制剂为小容量注射剂、大容量注射剂或粉针剂诸如冻干粉针剂;
尤其优选地,所述填充剂选自以下的一种或多种:玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、改良淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、D-山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇或果糖;
更尤其优选地,所述崩解剂选自以下的一种或多种:低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠或交联羧甲纤维素钠;
又特别优选地,所述粘合剂选自以下的一种或多种:羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇;
又尤其优选地,所述润滑剂选自以下的一种或多种:硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、液状石蜡、聚乙二醇、二氧化硅、胶体二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉或氢化植物油;
尤其特别优选地,所述矫味剂选自以下的一种或多种:香橙香精、草莓香精、香草香精、柠檬香精、薄荷香精、樱桃香精、薄荷脑、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜菊苷、甘草、半乳蔗糖、蔗糖和糖精钠;
尤其特别优选地,所述注射用辅料选自以下的一种或多种:亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甘氨酸、丙氨酸、半胱氨酸盐酸盐、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、右旋糖酐、葡萄糖或甘油。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的用途,其特征在于,所述雄激素依赖性疾病或病症为人或哺乳动物的雄激素依赖性疾病或病症;
优选地,所述雄激素依赖性疾病或病症为与5α-还原酶相关的雄激素依赖性疾病或病症;
更优选地,所述雄激素依赖性疾病或病症为前列腺癌、前列腺痛、良性前列腺增生、泌尿功能障碍、下泌尿道综合征、前列腺炎、痤疮、皮脂溢、雄激素性脱发、多毛症、性早熟、肾上腺过度增生或多囊卵巢综合征。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110721632.7A CN115590848A (zh) | 2021-06-28 | 2021-06-28 | 补骨脂有效成分治疗雄激素依赖性疾病的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110721632.7A CN115590848A (zh) | 2021-06-28 | 2021-06-28 | 补骨脂有效成分治疗雄激素依赖性疾病的用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115590848A true CN115590848A (zh) | 2023-01-13 |
Family
ID=84841297
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202110721632.7A Pending CN115590848A (zh) | 2021-06-28 | 2021-06-28 | 补骨脂有效成分治疗雄激素依赖性疾病的用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN115590848A (zh) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101217968A (zh) * | 2005-05-09 | 2008-07-09 | 尤尼根制药公司 | 补骨脂酚的组合物及其制备方法 |
-
2021
- 2021-06-28 CN CN202110721632.7A patent/CN115590848A/zh active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101217968A (zh) * | 2005-05-09 | 2008-07-09 | 尤尼根制药公司 | 补骨脂酚的组合物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
DELMULLE L, BELLAHCENE A, DHOOGE W, ET AL.: "Anti-proliferative properties of prenylated flavonoids from hops (Humulus lupulus L.) in human prostate cancer cell lines", 《 PHYTOMEDICINE 》, vol. 13, pages 1 - 2 * |
LI K, ZHENG Q, CHEN X, ET AL.: "Isobavachalcone induces ROS-mediated apoptosis via targeting thioredoxin reductase 1 in human prostate cancer PC-3 cells", 《 OXIDATIVE MEDICINE AND CELLULAR LONGEVITY 》, pages 1 - 3 * |
张珍珍, 王凯燕, 刘莉等.: "补骨脂主要活性成分抑制小鼠前列腺增生的作用研究", 《 山东中医杂志》, vol. 39, pages 3 * |
齐雅馨, 苗琳, 焦婵媛等.: "补骨脂酚通过上调上皮雌激素受体β和下调间质芳香化酶抑制大鼠良性前列腺增生", 《中国药理学与毒理学杂志》, vol. 39, pages 1 - 2 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5925771B2 (ja) | ナイアシン模倣体、およびその使用方法 | |
Lu et al. | A hydrogen peroxide responsive prodrug of Keap1-Nrf2 inhibitor for improving oral absorption and selective activation in inflammatory conditions | |
BR112015000459B1 (pt) | Inibidores da enzima fosfodiesterase 10, seu uso, composição farmacêutica que os compreende, seus processo de preparação e produto | |
WO2023187421A1 (en) | Salt forms of mesembrine | |
WO2003013554A2 (en) | Aromatase inhibitors from broussonetia papyrifera | |
CN113563409B (zh) | 天然三萜-环烯醚萜苷二聚体杂合物及其制备和在制备acl抑制剂中的用途 | |
TWI772382B (zh) | 氘代丁苯那嗪(deutetrabenazine)之類似物、其製備方法及用途 | |
EP3985009B1 (en) | B crystal form of tetrahydrothienopyridine compound, preparation method therefor, composition and application | |
CN115590848A (zh) | 补骨脂有效成分治疗雄激素依赖性疾病的用途 | |
WO2015092720A1 (en) | Metabolites of sonidegib (lde225) | |
US9611270B2 (en) | Inhibitors of CYP17A1 | |
CN103494806A (zh) | 苯骈α-吡喃酮类化合物的应用及其制备方法 | |
CN110452110B (zh) | 一种间苯三酚类天然药物及其制备方法和用途 | |
JP6440628B2 (ja) | 蘚苔地衣類組成物、その作製方法及び使用 | |
CN114644642B (zh) | 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物 | |
CN115368425B (zh) | 三萜类化合物及其制备方法与抗炎用途 | |
US8586768B2 (en) | Design, synthesis and functional characterization of rottlerin analogs | |
EP3279198B1 (en) | Crystal form of n-[6-(cis form-2,6-dimethylmorpholine-4-group)pyridine-3- group]-2-methyl-4'-(trifluoromethoxy)[1,1'-biphenyl]-3- formamide monophosphate, and preparation method therefor | |
CA3009533A1 (en) | Novel molecule with anti-cancer activity | |
CN114907221A (zh) | 一种氘代氨溴索衍生物及其制备和用途 | |
CN112957352A (zh) | 天然绿原酸类衍生物在制备atp柠檬酸裂解酶抑制剂中的用途 | |
CN115716829B (zh) | 一种喹啉并咪唑酮联氘代吡唑类化合物及其应用 | |
WO2019112913A1 (en) | Beta-2 selective adrenergic receptor agonists | |
BG111420A (bg) | Състав на екстракт от hippeastrum papilio за производство на лекарствени средства и хранителни добавки | |
CN109824670B (zh) | 喋啶酮类化合物或其盐的多晶型物及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |