CN115590847A - 戈米辛d在制备治疗或预防心肌缺血性疾病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域,涉及式I所示的戈米辛D在制备治疗和/或预防心肌缺血性疾病药物中的应用。本发明具体公开了式I所示的木脂素类化合物戈米辛D及其药学上可接受的盐、含有其的药物组合物在制备治疗和/或预防心肌缺血性疾病药物中用途。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,本发明涉及式(Ⅰ)所示的戈米辛D的新医药用途,其具体为戈米辛D在制备治疗和/或预防心肌缺血性疾病药物中的用途。
背景技术
心血管疾病是威胁人类生命健康的重大疾病,已成为全球单一的最大死亡原因,2014年因心血管疾病死亡人数约占全球总死亡人数的30%。随着社会进步和人民生活水平的提高,低收入和中等收入国家的心血管患病率正以惊人的速度增加,且这种变化正在加速,在我国,心血管疾病发病率和死亡率近年来均呈持续升高趋势,且发病年龄逐渐低龄化。在心血管疾病中,心肌缺血性心脏病是心血管疾病中的焦点,可发展为心绞痛、心律失常、心肌梗死、心力衰竭,是全球范围内引起致残和致死的主要原因,严重危害人类的身体健康。切实有效的减轻因心肌缺血引起的损伤已成为当今医药界面临的一个热点问题。
心肌缺血是指各种原因引起的冠状动脉血流量降低,心肌供氧量减少,心肌能量代谢不正常,不能支持心脏正常工作的病理状态。常见的原因是冠状动脉粥样硬化(95-99%),还有炎症(风湿性、梅毒性、川崎病和血管闭塞性脉管炎等)、痉挛、栓塞、自发性夹层、结缔组织疾病、创伤和先天性畸形等。发病机制认为与心肌缺血导致细胞凋亡、钙离子超载、氧化应激、炎症等相关。
目前临床心肌缺血的治疗包括药物治疗、支架等的介入治疗和冠脉搭桥术等的手术治疗。其中药物治疗主要包括硝酸脂类药物、镇痛剂、β受体阻断药、钙通道阻断药、肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物、调脂药、及丹参片、速效救心丸、银杏叶制剂等中成药,但这些药物仅能用于缓解症状,难以彻底治愈。现有药物不能满足临床需要。
戈米辛D是中药五味子中含有的木脂素类成分,有研究显示其具有抗艾滋病及降血糖活性,其他药理学活性研究较少。在本发明中我们提出戈米辛D在抗心肌缺血性疾病药物方面的应用前景。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一类木脂素类化合物戈米辛D、含有其的药物组合物在制备治疗和/或预防心肌缺血性疾病药物中的应用。
为解决本发明的技术问题,本发明采用如下技术方案:
本发明技术方案的第一方面提供了一类木脂素类化合物戈米辛D在制备治疗和/或预防心肌缺血性疾病药物中的应用,该类化合物结构如下:
所述心肌缺血性疾病包括冠心病、心率失常、心力衰竭、心肌梗死、心绞痛。
为验证本发明的技术方案,本发明提供了体内外相关实验。
本发明的体外实验为CCK8细胞增殖与活性检测实验。CCK8细胞增殖与活性检测实验是一种基于WST-8(2-(2-甲氧基-4硝基苯)-3-(4-硝基苯)-5-(2,4-二磺基苯)-2H-四唑单钠盐)的细胞活力检测方法,WST-8在电子耦合试剂存在的情况下,可以被线粒体内的一些脱氢酶还原生成橙黄色水溶性的甲臜染料。对于同样的细胞,生成甲臜物的数量与活细胞的数量成正比,颜色的深浅和细胞数目呈线性关系。用该方法来检测H9C2心肌细胞的存活率,考察戈米辛D对受损心肌细胞的保护作用。
本发明的体内实验为利用异丙肾上腺素(Isoproterenol,ISO)诱导的小鼠心肌缺血模型。ISO皮下注射诱导的心肌缺血模型,是冠状动脉粥样硬化性心脏病防治研究常用的心肌缺血模型,该模型制作简单,不需要特殊设备,可根据造模剂量的不同诱导心肌缺血损伤、心肌纤维化及心力衰竭动物模型,是一种无创且简便易行的经典动物模型,被广泛应用于药理及机制研究,在药物临床前研究评估及药物筛查中具有明显的优势。ISO是一个强的β受体兴奋剂,能通过加快心率、增强心肌收缩力等环节增加心肌耗氧量,造成心脏负荷过重缺血缺氧,心肌微循环障碍,冠状动脉痉挛、心肌梗死样变化、心肌坏死、甚至猝死。这些病理损伤可能与干扰线粒体能量代谢和呼吸链功能、诱导氧化应激、诱导心肌细胞凋亡、引起心机钙超载等有关。
本发明利用上述实验方法评价了戈米辛D作为抗心肌缺血性疾病药物的活性。
本发明技术方案的第二方面提供含有第一方面所述的木脂素类化合物戈米辛D的药物组合物在制备治疗和/或预防心肌缺血性疾病药物中的应用。所述心肌缺血性疾病包括冠心病、心率失常、心力衰竭、心肌梗死、心绞痛。
该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合,制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量%。
本化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药,给药途径可为肠道或非肠道,如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等;固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等;半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本化合物制成片剂,可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂,包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等;湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等;粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等;崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等;润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片,例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片,或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂,可以将有效成分本化合物与稀释剂、助流剂混合,将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸,再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本化合物的胶囊剂。
为将本化合物制成注射剂,可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等;pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等;渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂,还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外,如需要,也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的,增强治疗效果,本药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度,患者或动物的个体情况,给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲,本化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重,优选为0.1-100mg/Kg体重,更优选为1-60mg/Kg体重,最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药,这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本化合物或组合物可单独服用,或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本化合物与其它治疗药物存在协同作用时,应根据实际情况调整它的剂量。
有益技术效果:
1,本发明提供一类木脂素类化合物在治疗或预防心肌缺血性疾病药物方面的新用途。
2,实验证明本发明所述的化合物在药理上具有以下两方面显著活性:对异丙肾上腺素(ISO)诱导的体外心肌细胞损伤具有显著的保护活性;对ISO诱导的心肌缺血小鼠具有显著的治疗作用,能够改善心肌组织病理损伤,减轻心肌组织炎症程度,纠正心律失常,降低血清心肌损伤生物标志物cTn-T水平和心肌酶CK-MB活性,保护心肌组织细胞线粒体。
综合以上体内、体外实验结果,戈米辛D具有潜在的抗心肌缺血性疾病药物的开发价值。
附图说明
图1.戈米辛D对异丙肾上腺素(ISO)引起心肌细胞损伤的保护作用。(###P<0.001与空白对照组比较;***P<0.001与模型组比较)。
图2戈米辛D对异丙肾上腺素(ISO)诱导心肌缺血小鼠II导联心电图ST段变化的影响(n=4)。(*P<0.05与空白对照组比较;#P<0.05与模型组比较)。
图3戈米辛D对异丙肾上腺素(ISO)诱导心肌缺血小鼠血清心肌损伤生物标记物cTn-T的影响(n=7-10)。(*P<0.05与空白对照组比较;##P<0.01,###P<0.001与模型组比较)。
图4戈米辛D对异丙肾上腺素(ISO)诱导心肌缺血小鼠血清心肌酶CK-MB的影响(n=7-10)。(*P<0.05与空白对照组比较;##P<0.01,###P<0.001与模型组比较)。
图5.戈米辛D对异丙肾上腺素诱导心肌缺血小鼠心肌组织病理损伤的改善作用代表性照片。
图6.戈米辛D对异丙肾上腺素诱导心肌缺血小鼠心肌细胞超微结构改善作用的代表性照片。
具体实施方式
下面的实施例及药理活性实验用于进一步说明本发明,但这并不意味着对本发明的任何限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
下述实施例中,部分物质相应的中文名称如下:
Control:空白对照
Model:模型对照
ISO:异丙肾上腺素
CK-MB:肌酸激酶-同工酶
cTn-T:肌钙蛋白T
下述实施例中所述室温如本领域常规所述,一般指15~25℃。
药理实验:戈米辛D的药理活性实验
实验例1戈米辛D对异丙肾上腺素(ISO)损伤的H9C2心肌细胞保护作用活性测试
实验方法:
对数生长期的大鼠H9C2心肌细胞,将8×104个/mL细胞接种于96孔板中,每孔100μL,分为空白对照组、ISO模型组、ISO+戈米辛D组。培养24小时后,ISO模型组和ISO+戈米辛D组分别加入1.1mM ISO,ISO+戈米辛D组同时加入10μM戈米辛D,空白对照组加入等体积DMSO,继续培养24小时。吸出原有培养液,用PBS洗涤,每孔加入100μL CCK8溶液(CCK8体积占DMEM培养液体积的10%),细胞培养箱中孵育1h,置于酶标仪450nm处测定吸光度。计算细胞存活率。细胞存活率=(实验孔-空白孔)/(对照孔-空白孔)×100%。
实验结果:
与空白对照组相比,ISO作用后可显著降低H9C2心肌细胞的存活率。而与模型对照组比较,戈米辛D能够显著改善ISO引起的心肌细胞存活率降低现象,存活率显著高于模型对照组,结果见图1。
实验例2戈米辛D在异丙肾上腺素(ISO)诱导的小鼠心肌缺血模型活性测试实验方法:
雄性昆明种小鼠适应环境后随机分为7组,分别为空白对照组,ISO模型组,ISO+地尔硫卓20mg·kg-1阳性对照组,ISO+戈米辛D 0.2mg·kg-1,ISO+戈米辛D1mg·kg-1,ISO+戈米辛D 5mg·kg-1组及ISO+灯盏生脉1g/kg组。给药组小鼠均每天灌胃给药相应剂量的戈米辛D、灯盏生脉1次,地尔硫卓组每天腹腔注射给药1次,空白对照组及模型组小鼠给予相同量的溶剂,给药量均为10mL·kg-1,连续给药10天。给药第4天,各组小鼠皮下注射ISO40mg·kg-1一次,给药第5~10天ISO皮下注射给药浓度调整为20mg·kg-1,均为给药后2h造模,最后一天给予ISO造模2h后处理动物。实验过程中记录动物体重及动物状态。
心电图检测:实验结束前一天,每组小鼠随机选取4只,造模0.5h后,记录II导联心电图,分析ST段抬高情况。
心肌损伤生物标记物及心肌酶检测:小鼠眼眶取血,室温静置2h,3500rpm离心20min分离血清,按ELISA试剂盒说明书测定血清CK-MB、cTn-T含量。
心肌组织病理学分析:心脏经冰生理盐水清洗并用吸水纸拭干,横向切成两半,靠近心尖的一半固定于4%多聚甲醛溶液中,经梯度乙醇脱水,二甲苯透明,然后放入溶解的石蜡中浸透3次进行包埋,每次30min,包埋好后进行连续切片(厚度约为4μm)。常规苏木紫-伊红(H.E.)染色。在光学显微镜下观察心肌组织病理状态并照相。
心肌组织超微结构测定:取心肌组织上同一部位体积约为1mm×1mm×1mm的新鲜肝组织,迅速投入电镜固定液4℃固定2-4h。0.1M磷酸缓冲液PB(PH7.4)漂洗3次,每次15min。进行后固定、脱水、渗透、包埋工作,超薄切片机切片60-80nm超薄切片。铀铅双染色。透射电子显微镜下观察,采集图像分析。
实验结果:
II导联心电图结果:
心电图检查是诊断心肌缺血最常用的无创性方法。结果见图2,ISO给药后,引起小鼠心电图出现ST段持续弓背抬高,表现典型的心肌缺血性改变,计算ST段抬高程度(ΔST),ISO模型组与空白对照组比较显著升高。戈米辛D1m/kg,5mg/kg能显著降低ISO引起的心电图ST段抬高,与模型组比较有统计学差异。活性优于阳性对照药地尔硫卓20mg/kg和灯盏生脉1g/kg。
心肌损伤生物标记物结果:
心肌坏死时,心肌内含有的一些蛋白质类物质会从心肌组织内释放出来,并出现在外周循环血中,可作为心肌损伤的判断性指标。肌钙蛋白(Tn)是心肌组织收缩的调节蛋白,心肌肌钙蛋白(cTn)与骨骼肌中的Tn在分子结构和免疫学上是不同的,因此是心肌所独有,是判断心肌坏死最特异和敏感的首选标志物。cTn有三个亚型,cTnT,cTnI,cTnC。cTn-T对早期和晚期心肌坏死均具有很高的诊断价值。
结果见图3,ISO引起小鼠血清心肌损伤生物标记物cTn-T显著升高,与空白对照组比较有统计学差异。戈米辛D 0.2mg/kg,1mg/kg,5mg/kg剂量,均能显著降低血清cTn-T水平。活性优于地尔硫卓20mg/kg。灯盏生脉1g/kg亦显著降低血清cTn-T水平。
心肌酶结果:
血清肌酸激酶-同工酶(CK-MB)是判断心肌坏死的另一个临床特异性和敏感性指标。结果见图4,ISO能引起小鼠血清CK-MB活性显著升高,与空白对照组比较有统计学差异。戈米辛D 0.2mg/kg显著降低ISO升高的血清CK-MB水平,与灯盏生脉1g/kg活性相当。戈米辛D1mg/kg,5mg/kg剂量有降低CK-MB活性的趋势,与地尔硫卓相当。
心脏病理结果:
结果见图5,空白对照组小鼠心肌组织结构完整,心肌细胞排列整齐,无炎症浸润现象。异丙肾上腺素(ISO)模型组小鼠心肌组织出现大量炎症细胞浸润,心室肌细胞排列紊乱,心肌细胞坏死。戈米辛D各剂量组对ISO引起的心肌组织病理损伤均具有改善作用,炎症细胞浸润减少,炎症/坏死病变累及面积缩小,其中戈米辛D1mg/kg对心肌组织病理的改善作用更为明显。
心肌细胞超微结构结果:
结果见图6,空白对照组小鼠心肌细胞线粒体数量正常,分布均匀,线粒体结果完整,心肌细胞线粒体板层状嵴,嵴突呈大致平行片层状排列,未见空泡样变性,心肌纤维形态正常。异丙肾上腺素(ISO)损伤的小鼠心肌细胞内线粒体数量减少,出现肿胀,部分线粒体嵴结构消失,膜密度增高,膜破裂,且有空泡样变性改变,心肌纤维紊乱断裂。戈米辛D1mg/kg显著改善心肌缺血小鼠心肌细胞的超微结构改变,线粒体数量增多,排列紧密,大小正常,嵴结构清晰,心肌纤维形态恢复正常。
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