CN115561217B - 生物传感器以及监测设备 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种生物传感器以及监测设备，生物传感器包括电路板、硅光电倍增管、滤光片、激发光源、参比光源、氧敏感薄膜以及热敏电阻器件，所述硅光电倍增管安装在所述电路板上且与所述电路板电性连接，所述滤光片设置于所述硅光电倍增管，所述激发光源与所述参比光源相对设置于所述滤光片上，所述氧敏感薄膜设置在所述滤光片上且位于所述激发光源与所述参比光源之间，所述氧敏感薄膜上含有荧光指示剂，所述热敏电阻器件电性连接于所述电路板。生物传感器能够提高监测结果准确性以及减少受光源波动、荧光物质泄漏等因素的影响。

Description

生物传感器以及监测设备
技术领域
本发明涉及医疗器械技术领域，特别是涉及一种生物传感器以及监测设备，用于实时监测颅内脑氧含量。
背景技术
颅脑外伤后的脑内血肿、水肿等原因产生颅内高压，将会影响脑血流的自主调节功能，进而使得脑组织缺血缺氧。对于重型颅脑损伤患者，在保持平均动脉压基本稳定的前提下，随着颅内压(Intracranial Pressure, ICP)与脑灌注压(cerebral perfusionpressure, CPP)的变化，同样会引起脑供血、供氧的不足，但在全身麻醉或镇静的患者中脑组织缺血/缺氧不易发现，故需要通过实时监测患者脑组织氧分压(brain tissue oxygenpartial pressure, PbtO2)，对其判断神经外科疾病病情的严重程度、预防继发性脑损伤、中重度颅脑损伤的治疗及预后等方面具有重要指导意义。
目前常见的3种脑氧饱和度监测技术分别为颈静脉球部氧饱和度(jugularvenous oxygen saturation, SvjO2)监测技术、红外光谱(near-infrared spectroscopy,NIRS)监测技术与脑组织氧分压(brain tissue oxygen tension, PbtO2)监测技术。SvjO2监测技术为介入性操作，随着监测时间延长有出现血肿、形成静脉血栓、对局部脑组织缺血不敏感等问题。NIRS监测技术存在颅外组织的信号干扰、颅外循环造成的污染等问题限制了监测精确性。PbtO2监测技术是基于病灶测量的技术方法将脑氧传感器插入到脑组织，动态的监控脑氧组织氧分压等指标，其直接获得大脑氧化和代谢的指标，并提供早期临床检测脑缺血和缺氧最直接的依据，不但具有准确、抗干扰性强、安全、易操作等优点，而且不受病人头位的影响。
传统技术中的PbtO2监测技术主要采用两类监测技术，包括较为常见的电化学技术（一般为Clark电极）测量从脑组织扩散出来的氧气在电解液中被电极还原产生电流的方法以及通过固定在硅胶基质中荧光指示剂受激发光发出的荧光光强的淬灭来进行测量的方法。这两种技术存在一定的缺陷。电化学技术，在颅内密闭且患者本身脑组织缺氧的情况下，长时间监测会消耗掉颅内氧气，使得测量氧浓度的结果存在偏差。荧光强度检测技术，易受光源波动、荧光物质泄漏等因素的影响。
发明内容
针对传统技术的电化学技术存在测量氧浓度的结果偏差，以及荧光光强的测量易受光源波动、荧光物质泄漏等因素的影响等问题，有必要提供一种生物传感器，用于实施监测颅内脑氧含量。
荧光寿命(ns)是荧光物质本身的本征参量，很少受外界环境的影响，具有很强的抗干扰能力。本发明采用频域检测法（相位法），通过调制信号激发激发光源与参比光源，之后通过对相应频率激发的荧光信号与参比光源的相位差进行监测，计算出荧光寿命，最后再计算得出脑氧浓度。
本发明的生物传感器能够提高监测结果准确性以及避免受光源波动、荧光物质泄漏等因素的影响。
本发明的至少一实施例提供了一种生物传感器。
一种生物传感器，包括电路板、硅光电倍增管、滤光片、激发光源、参比光源、氧敏感薄膜以及热敏电阻器件，所述硅光电倍增管安装在所述电路板上且与所述电路板电性连接，所述滤光片设置于所述硅光电倍增管，所述激发光源与所述参比光源相对设置于所述滤光片上，所述氧敏感薄膜设置在所述滤光片上且位于所述激发光源与所述参比光源之间，所述氧敏感薄膜上含有荧光指示剂，所述热敏电阻器件电性连接于所述电路板。
在其中一些实施例中，所述荧光指示剂为过渡金属络合物。
在其中一些实施例中，所述荧光指示剂选自PtOEP、PtTFPP中的一种或两种。
在其中一些实施例中，所述激发光源为激发光光电二极管。
在其中一些实施例中，所述激发光源的波长为580~720 nm。
在其中一些实施例中，所述参比光源为参比光光电二极管。
在其中一些实施例中，所述参比光源的波长为380~520 nm。
在其中一些实施例中，所述氧敏感薄膜的制备方法包括如下步骤：
将荧光材料过渡金属络合物粉末溶解于乙醇溶液后与二氧化硅颗粒、氢氧化钠水溶液搅拌均匀形成硅胶溶液；
将硅胶溶液通过过滤器进行过滤后，洗涤干燥得到沉淀物；
将干燥后的沉淀物、PDMS预聚物以及PDMS固化剂充分混合，旋涂制备薄膜，室温避光保存，得到氧敏感膜。
在其中一些实施例中，所述沉淀物、所述PDMS预聚物以及所述PDMS固化剂的质量比为（1-2）:（10-20）:（1-2）。
在其中一些实施例中，所述生物传感器还包括如下至少一个特征：
所述荧光材料与所述乙醇溶液的质量体积比为10:1-20:1（mg/mL）；
所述载体二氧化硅颗粒与所述氢氧化钠水溶液的质量体积比为1:40-2:40（mg/mL）；
所述荧光材料与所述载体二氧化硅颗粒的质量比为1:10-1:20。
本发明的至少一实施例提供了一种监测设备。
一种监测设备，包括PC终端、微控制器、信号放大器、示波器以及生物传感器，所述PC终端通过所述微控制器电性连接所述生物传感器的激发光源和参比光源，所述信号放大器连接于所述硅光电倍增管以用于放大电流信号，所述示波器连接于所述信号放大器以用于读取对应相位的波形，所述示波器还电性连接所述PC终端。
上述生物传感器，能够提高监测结果准确性以及避免受光源波动、荧光物质泄漏等因素的影响。上述生物传感器，采用二氧化硅颗粒作为填充荧光指示剂的载体，再将其混合在硅胶基质当中作为氧敏感薄膜，以解决传统技术中荧光物质泄漏的问题，由于荧光寿命是荧光物质本身的本征参量，不易受外界因素的影响，选用荧光寿命的测量方式来代替荧光强度的测量方式，采用具有多像素光子计数器功能的硅光电倍增管(Siliconphotomultiplier, sipm)进行光电信号处理，缩短将含有荧光物质的氧敏感薄膜与光电处理器之间的距离，来达到减小光信号在传输过程中的损失，提高监测结果准确性。本发明采用激发光源与参比光源，能够避免传统技术中采用单激发光源的情况下因结构装配、使用维护产生的电子路径与光学路径的不同导致相位监测变化直接影响测量结果。
上述生物传感器，将激发光光电二极管、参比光光电二极管与含有荧光物质的氧敏感薄膜贴合固定，减少光在发射途径中的损失。 选用有多像素光子计数器功能的硅光电倍增管进行光电信号处理，并将滤光片通过镀膜工艺直接镀在硅光电倍增管表面，同时统合激发光光电二极管、参比光光电二极管在同一平面，达到减小光信号在透过滤光片中造成的损失的目的。
上述生物传感器，在制备氧敏感薄膜时，选择聚二甲基硅氧烷(Polydimethylsiloxane, PDMS)代替传统物质作为聚合物基质， PDMS不但具有出色的氧渗透性、生物相容性、光学透明度和对填料的高溶解度，而且还可防止荧光染料在凝胶内聚集，解决传统技术中荧光指示剂泄漏的问题。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单的介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对本领域技术人员来说，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
为了更完整地理解本申请及其有益效果，下面将结合附图来进行说明。其中，在下面的描述中相同的附图标号表示相同部分。
图1为本发明一实施例所述的生物传感器示意图。
附图标记说明
10、生物传感器；100、电路板；200、硅光电倍增管；300、滤光片；400、激发光源；500、参比光源；600、氧敏感薄膜；700、热敏电阻器件。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“长度”、“宽度”、“厚度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”、“顺时针”、“逆时针”、“轴向”、“径向”、“周向”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
在本发明中，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”、“固定”等术语应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或成一体；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系，除非另有明确的限定。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
在本发明中，除非另有明确的规定和限定，第一特征在第二特征“上”或“下”可以是第一和第二特征直接接触，或第一和第二特征通过中间媒介间接接触。而且，第一特征在第二特征“之上”、“上方”和“上面”可是第一特征在第二特征正上方或斜上方，或仅仅表示第一特征水平高度高于第二特征。第一特征在第二特征“之下”、“下方”和“下面”可以是第一特征在第二特征正下方或斜下方，或仅仅表示第一特征水平高度小于第二特征。
需要说明的是，当元件被称为“固定于”或“设置于”另一个元件，它可以直接在另一个元件上或者也可以存在居中的元件。当一个元件被认为是“连接”另一个元件，它可以是直接连接到另一个元件或者可能同时存在居中元件。本文所使用的术语“垂直的”、“水平的”、“上”、“下”、“左”、“右”以及类似的表述只是为了说明的目的，并不表示是唯一的实施方式。
在本发明的描述中，若干的含义是一个以上，多个的含义是两个以上，大于、小于、超过等理解为不包括本数，以上、以下、以内等理解为包括本数。如果有描述到第一、第二只是用于区分技术特征为目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量或者隐含指明所指示的技术特征的先后关系。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和／或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本申请实施例提供一种生物传感器10，以解决传统的电化学技术存在测量氧浓度的结果偏差，以及荧光强度检测技术系统易受光源波动、荧光物质泄漏等因素的影响等问题。以下将结合附图对生物传感器10进行说明。
本申请实施例提供的生物传感器10，示例性的，请参阅图1所示，图1为本申请实施例提供的生物传感器10的结构示意图。本申请的生物传感器10能够用于患者颅内脑氧含量实时监测用途。
为了更清楚的说明生物传感器10的结构，以下将结合附图对生物传感器10进行介绍。
示例性的，请参阅图1所示，图1为本申请实施例提供的生物传感器10的结构示意图。一种生物传感器10，包括电路板100、硅光电倍增管200、滤光片300、激发光源400、参比光源500、氧敏感薄膜600以及热敏电阻器件700，硅光电倍增管200安装在电路板100上且与电路板100电性连接，滤光片300设置于硅光电倍增管200，激发光源400与参比光源500相对设置于滤光片300上，氧敏感薄膜600设置在滤光片300上且位于激发光源400与参比光源500之间，氧敏感薄膜600上含有荧光指示剂，热敏电阻器件700（NTC）电性连接于电路板100，热敏电阻器件700作为校正的温度传感器。
上述生物传感器10，将激发光光电二极管、参比光光电二极管与含有荧光物质的氧敏感薄膜600贴合固定，减少光在发射途径中的损失。 选用有多像素光子计数器功能的硅光电倍增管200进行光电信号处理，并将滤光片300通过镀膜工艺直接镀在硅光电倍增管200表面，同时统合激发光光电二极管、参比光光电二极管在同一平面，达到减小光信号在透过滤光片300中造成的损失的目的。
在其中一些实施例中，上述可以选用ONSEMI公司的10035型号的硅光电倍增管200（Silicon photomultiplier, sipm）。
在其中一些实施例中，电路板100可以是柔性电路板100。
在其中一些实施例中，所述荧光指示剂为过渡金属络合物。
在其中一些实施例中，所述荧光指示剂选自PtOEP、PtTFPP中的一种或两种。例如，在一个具体实施例中，荧光指示剂为PtTFPP，中文名为三5,10,15,20–四（2, 3, 4, 5, 6 –五氟苯基）卟啉铂。
在其中一些实施例中，激发光源400为激发光光电二极管。
在其中一些实施例中，激发光源400的波长为580~720 nm，例如，激发光源400的波长为650 nm。
在其中一些实施例中，参比光源500为参比光光电二极管。
在其中一些实施例中，参比光源500的波长为380~520 nm，例如，参比光源500的波长为405 nm。
例如，在其中一个实施例中，氧敏感薄膜600的制备方法包括如下步骤：
将荧光材料过渡金属络合物粉末溶解于乙醇溶液后与二氧化硅颗粒、氢氧化钠水溶液以2000-3000 rpm的速度均匀搅拌30-60分钟形成硅胶溶液；
将混合溶液通过过滤器进行过滤，得到负载染料二氧化硅颗粒，将负载染料二氧化硅颗粒经过洗涤后在60 ℃-90 ℃下干燥过夜；
将干燥后的沉淀物、PDMS预聚物以及PDMS固化剂充分混合，通过旋转涂覆仪旋涂制备100 µm-500 µm厚的薄膜，薄膜在50 ℃-80 ℃的环境下固化得到氧敏感薄膜600。
又例如，在其中一个具体实施例中，氧敏感薄膜600的制备方法包括如下步骤：
将荧光材料过渡金属络合物粉末溶解于乙醇溶液中，形成荧光溶液；
将载体二氧化硅颗粒添加到氢氧化钠水溶液中，并用磁力搅拌器以2000-3000rpm磁力搅拌均匀30-60分钟形成硅胶溶液；
将荧光溶液加入硅胶溶液中，继续以2000-3000 rpm 搅拌均匀30-60分钟，形成混合溶液；
将混合溶液通过过滤器进行过滤，得到负载染料二氧化硅颗粒，将负载染料二氧化硅颗粒经过洗涤，去除上清液，沉淀物干燥；
将干燥后的沉淀物、PDMS预聚物以及PDMS固化剂充分混合，通过旋转涂覆仪旋涂制备100 µm-500 µm厚的薄膜，薄膜在50 ℃-80 ℃的环境下固化得到氧敏感薄膜600。
上述实施例采用的荧光物质的吸收与发射波长分别优选为650 nm、405nm，对应地，使用650 nm的激发光光电二极管(例如蓝光LED)作激发光源400，使用405 nm的参比光光电二极管(例如橙光LED)作参比光源500。上述生物传感器10，采用二氧化硅颗粒作为填充荧光指示剂的载体，再将其混合在硅胶基质当中作为氧敏感薄膜600，以解决传统技术中荧光物质泄漏的问题，由于荧光寿命是荧光物质本身的本征参量，不易受外界因素的影响，从选用荧光寿命的测量方式来代替荧光强度的测量方式，使用有多像素光子计数器功能的硅光电倍增管200(Silicon photomultiplier, sipm)进行光电信号处理，缩短将含有荧光物质的氧敏感薄膜600与光电处理器之间的距离，来达到减小光信号在传输过程中的损失。
在其中一些实施例中，沉淀物(2 g)、(20 g)PDMS预聚物以及2 g PDMS固化剂的质量比为（1-2）:（10-20）:（1-2）。上述生物传感器10，在制备氧敏感薄膜600时，选择聚二甲基硅氧烷(Polydimethylsiloxane, PDMS)代替传统物质作为聚合物基质， PDMS不但具有出色的氧渗透性、生物相容性、光学透明度和对填料的高溶解度，而且还可防止荧光染料在凝胶内聚集，解决传统技术中荧光指示剂泄漏的问题。
例如，在一个具体示例中，沉淀物选用2 g、PDMS预聚物选用20 g，PDMS固化剂选用2 g。
在其中一些实施例中，生物传感器10还包括如下至少一个特征：
荧光材料与乙醇溶液的质量体积比为10:1-20:1（mg/mL）；
载体二氧化硅颗粒与氢氧化钠水溶液的质量体积比为1:40-2:40（mg/mL）；
荧光材料与载体二氧化硅颗粒的质量比为1:10-1:20。
例如，在一个具体示例中，氧敏感薄膜600的制备方法包括如下步骤：
将200 mg的荧光材料PtTFPP粉末溶解于10 mL乙醇溶液中，形成荧光溶液；
将2 g载体二氧化硅颗粒添加到40 mL氢氧化钠水溶液中，并用磁力搅拌器搅拌均匀形成硅胶溶液；
将荧光溶液加入硅胶溶液中，继续搅拌均匀，形成混合溶液；
将混合溶液过滤，得到负载染料二氧化硅颗粒，将负载染料二氧化硅颗粒经过5次洗涤，去除上清液，并沉淀物在70 ℃下干燥过夜；
将干燥后的2 g沉淀物、20 g PDMS预聚物以及2 g PDMS固化剂充分混合，通过500rpm的速度旋涂制备100-500 µm厚的薄膜，薄膜在70℃避光的真空环境下固化，得到氧敏感薄膜600，室温避光保存，备用。
本发明的至少一实施例提供了一种监测设备。
一种监测设备，包括PC终端（计算机终端）、微控制器、信号放大器、示波器以及生物传感器10，PC终端通过微控制器电性连接生物传感器10的激发光源400和参比光源500，信号放大器连接于硅光电倍增管以用于放大电流信号，示波器连接于信号放大器以用于读取对应相位的波形，示波器还电性连接PC终端。本申请的颅内脑氧含量监测设备能够用于患者颅内脑氧含量实时监测用途。
上述的监测设备在使用时，包括如下步骤：
通过PC终端控制给微控制器(Microcontroller Unit, MCU)一个脉冲信号，该脉冲信号使得激发光源400和参比光源500采同时发出，激发光源400达到氧敏感薄膜600上并发生荧光淬灭反应，激发出受氧分子含量影响的荧光，荧光信号传到硅光电倍增管200进行处理实现光电信号转换；参比光在氧敏感薄膜600上进行直接反射后光信号传到硅光电倍增管200进行处理实现光电信号转换，硅光电倍增管200转换的电信号并通过信号放大器对电信号做放大处理，示波器(OSCILLOSCOPE)读取电信号对应相位的波形，示波器将相位的波形输出至PC终端进行数据处理，上述过程中相位变化包含了光学路径与电子路径的相差且此差值为固定值，不会有额外的相位滞后。测量时，通过参比光反馈回来的φ1与荧光指示剂反馈回来的相位φ2之差Δφ来代替荧光相对于激发光的相位滞后。
上述生物传感器10，能够提高监测结果准确性以及减少受光源波动、荧光物质泄漏等因素的影响。上述生物传感器10，采用具有多像素光子计数器功能的硅光电倍增管200(Silicon photomultiplier, sipm)进行光电信号处理，缩短将含有荧光物质的氧敏感薄膜600与光电处理器之间的距离，来达到减小光信号在传输过程中的损失，提高监测结果准确性。本发明采用激发光源400与参比光源500，能够避免传统技术中采用单激发光源400的情况下因结构装配、使用维护产生的电子路径与光学路径的不同导致相位监测变化直接影响测量结果。
在上述实施例中，对各个实施例的描述都各有侧重，某个实施例中没有详述的部分，可以参见其他实施例的相关描述。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (6)

1.一种生物传感器，其特征在于，包括电路板、硅光电倍增管、滤光片、激发光源、参比光源、氧敏感薄膜以及热敏电阻器件，所述硅光电倍增管安装在所述电路板上且与所述电路板电性连接，所述滤光片设置于所述硅光电倍增管上，其中所述滤光片通过镀膜工艺直接镀在所述硅光电倍增管表面，所述激发光源与所述参比光源相对设置于所述滤光片上，所述氧敏感薄膜设置在所述滤光片上且位于所述激发光源与所述参比光源之间，所述氧敏感薄膜上含有荧光指示剂，所述热敏电阻器件电性连接于所述电路板；其中，所述氧敏感薄膜的制备方法包括如下步骤：将荧光指示剂粉末溶解于乙醇溶液后与二氧化硅颗粒、氢氧化钠水溶液搅拌均匀形成硅胶溶液，所述荧光指示剂粉末与所述二氧化硅颗粒的质量比为1:10-1:20；将硅胶溶液通过过滤器进行过滤后，洗涤干燥得到沉淀物；将干燥后的沉淀物、PDMS预聚物以及PDMS固化剂充分混合，旋涂制备薄膜，室温避光保存，得到氧敏感膜；所述荧光指示剂为PtOEP、PtTFPP中的一种或两种；所述沉淀物、所述PDMS预聚物以及所述PDMS固化剂的质量比为（1-2）:（10-20）:（1-2）；所述荧光指示剂与所述乙醇溶液的质量体积比为10:1-20:1（mg/mL）；所述二氧化硅颗粒与所述氢氧化钠水溶液的质量体积比为1:40-2:40（mg/mL）。
2.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述激发光源为激发光光电二极管。
3.根据权利要求2所述的生物传感器，其特征在于，所述激发光源的波长为580~720nm。
4.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述参比光源为参比光光电二极管。
5.根据权利要求4所述的生物传感器，其特征在于，所述参比光源的波长为380~520nm。
6.一种监测设备，其特征在于，包括PC终端、微控制器、信号放大器、示波器以及权利要求1-5任意一项所述的生物传感器，所述PC终端通过所述微控制器电性连接所述生物传感器的激发光源和参比光源，所述信号放大器连接于所述硅光电倍增管以用于放大电流信号，所述示波器连接于所述信号放大器以用于读取对应相位的波形，所述示波器还电性连接所述PC终端。
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