CN115554457A - 海藻酸盐敷料及其制备方法和应用 - Google Patents

海藻酸盐敷料及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种海藻酸盐敷料，包含海藻酸钠、海藻酸钙和海藻酸胍；所述海藻酸胍是海藻酸和聚六亚甲基双胍盐酸盐的静电结合物；以占所述海藻酸盐敷料的质量百分比计，所述海藻酸钠的含量为10％～40％，所述海藻酸钙的含量为57％～89.6％，所述海藻酸胍的含量为0.4％～3％。本发明解决了现有技术中的聚六亚甲基双胍盐酸盐在海藻酸盐敷料中分布不均且难以溶出的问题。本发明同时提供了一种海藻酸盐敷料的制备方法及其应用。

Description

海藻酸盐敷料及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及海藻酸盐敷料技术领域，尤其涉及一种海藻酸盐敷料及其制备方法和应用。
背景技术
皮肤是人体最大的器官，负责保护身体免受环境的伤害，但是对于皮肤损伤的治疗仍存在着巨大的挑战。在美国，糖尿病足溃疡的治疗通常需要5万美元，每年支出超过250亿美元用于650万慢性伤口患者的治疗。在国内，每年超过1000万台手术，会产生巨额的伤口护理费用。
海藻酸盐敷料是目前最先进的医用敷料之一，海藻酸盐敷料的原料为海藻酸钠，海藻酸钠是从海洋植物中提取的一类多糖物质，是由α-L-古罗糖醛酸(G)和β-D-甘露糖醛酸(M)经过1,4键合形成的一种无规线性嵌段共聚物。在海藻酸钠水溶液中加入钙离子，可以产生交联作用，海藻酸盐纤维的制备过程即是将水溶的海藻酸钠通过钙离子交联作用制备成水不溶的海藻酸钙纤维的过程。为进一步提高治疗效果，海藻酸盐敷料的功能化是目前敷料领域的热点之一，其中负载银的海藻酸盐敷料已经被广泛应用于临床。但越来越多研究显示，银具有持续的细胞毒性，会抑制成纤维细胞的胶原合成，阻碍伤口愈合。
而聚合物胍类抗菌剂是一类阳离子聚合物抗菌剂，它可以与细菌的磷脂膜或磷脂外膜结合，破坏膜导致细菌的细胞质泄漏，使细菌的细胞的保护层崩解，最终导致细胞崩溃和死亡。聚合物胍类抗菌剂具有广谱抗菌作用，抗菌活性强，低浓度条件下对人体几乎无毒性，聚六亚甲基双胍已经被广泛应用于临床，其抗菌效果及安全性被广泛证实，聚六亚甲基双胍的英文简称为PHMB。PHMB可以通过浸渍方式加载到泡沫或者纱布上制备成敷料，或者直接溶解在水中制成液体敷料。但在该类敷料中，PHMB遇到溶液会短时完成全部的释放，并逐渐失去抗菌活性，不能达到长期抗菌的作用。有研究显示PHMB为阳离子聚合物，海藻酸盐为阴离子聚合物，两者在水溶液状态下很快发生静电聚合反应，并产生沉淀，PHMB的抗菌活性很快钝化。溶解状态的海藻酸盐分子中每个单元均含有带负电荷的羧基，可以中和大量PHMB。但当海藻酸盐以固态的方式，如海藻酸钙形式，可以通过静电结合作用负载PHMB，并且在盐溶液中PHMB得以释放，随着离子浓度提高PHMB释放增加。
公开号为CN107385917A的中国专利公开了一种抗菌藻酸盐纤维、其敷料的制备方法及应用，将藻酸盐纤维用盐酸活化，在三氯甲烷有机溶液中加入PHMB，在催化剂条件下，将PHMB接枝到藻酸盐分子上，通过酰胺键将藻酸盐纤维和PHMB连接在一起。该方法制备的抗菌藻酸盐敷料，由于PHMB通过化学键结合到藻酸盐纤维上，PHMB不能溶出，其抗菌效果只能限制于材料本身，敷料内部有抗菌作用，伤口表面仍存在细菌繁殖；并且该制备方法用到很多有机溶剂、催化剂，如三氯甲烷、三苯基膦等，这些试剂都有很高的毒理学风险，如果在生产过程中未能完全清除，残留的试剂将会引起较高风险。
公开号为CN113975447A的中国专利公开了一种海藻酸盐纤维敷料，通过静电作用附着聚合物胍，通过浸泡或者喷涂PHMB水溶液来实现，聚合物胍与海藻酸盐有很强的静电结合力，当浸泡或者喷涂时存在纤维结合PHMB不均匀的情况，浸泡藻酸盐纤维时，周边溶液的PHMB向藻酸盐纤维聚集，导致大部分PHMB被吸附到外部纤维，内部纤维PHMB负载量较少，由其制备方法可以判断所述的海藻酸盐纤维为海藻酸钙纤维，如果纤维中含有海藻酸钠，纤维会在水溶液中发生溶胀，不能保持纤维原有状态，干燥后纤维相互粘附板结。
因此，需要提供新型的海藻酸盐敷料以解决现有技术存在的上述问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种海藻酸盐敷料及其制备方法和应用，以解决现有技术中的聚六亚甲基双胍盐酸盐在海藻酸盐敷料中分布不均且难以溶出的问题。
为实现上述目的，本发明的海藻酸盐敷料包含海藻酸钠、海藻酸钙和海藻酸胍；
所述海藻酸胍是海藻酸和聚六亚甲基双胍盐酸盐的静电结合物；
以占所述海藻酸盐敷料的质量百分比计，所述海藻酸钠的含量为10％～40％，所述海藻酸钙的含量为57％～89.6％，所述海藻酸胍的含量为0.4％～3％。
本发明的所述海藻酸盐敷料的有益效果在于：通过限定所述海藻酸钠的含量为10％～40％，所述海藻酸钙的含量为57％～89.6％，使得海藻酸盐敷料在吸收渗出液时仅发生溶胀，不会使得海藻酸盐敷料中的海藻酸钠发生溶解；所述海藻酸胍的含量为0.4％～3％，使得聚六亚甲基双胍盐酸盐能够均匀地负载到海藻酸盐敷料中，且能够使得聚六亚甲基双胍盐酸盐缓慢地脱离海藻酸盐敷料以长时间地作用于伤口。因此，本发明解决了现有技术中的聚六亚甲基双胍盐酸盐在海藻酸盐敷料中分布不均且难以溶出的问题。
可选的，所述海藻酸盐敷料的克重为110～150g/m2。
可选的，所述聚六亚甲基双胍盐酸盐的聚合度为7～17。
可选的，所述聚六亚甲基双胍盐酸盐的体外释放速率在4h时可达所述聚六亚甲基双胍盐酸盐的最终释放量的60％～70％，16h可达所述聚六亚甲基双胍盐酸盐的最终释放量的75％～85％，48h后可达所述聚六亚甲基双胍盐酸盐的最终释放量的85％～90％并趋近平衡。
本发明的另一目的是为了提供一种海藻酸盐敷料的制备方法，包括以下步骤：
S0：提供含氯化钠的乙醇溶液、含聚六亚甲基双胍盐酸盐的乙醇溶液和海藻酸钙纤维；
S1：将所述海藻酸钙纤维加入到所述含氯化钠的乙醇溶液中，先在30～60摄氏度下循环流动4～24小时，然后经第一清洗处理后得到海藻酸盐纤维；
S2：将所述海藻酸盐纤维加入到所述含聚六亚甲基双胍盐酸盐的乙醇溶液中，先在30～60摄氏度下循环流动4～24小时，然后依次经第二清洗处理和干燥处理后得到海藻酸盐敷料。
本发明的所述海藻酸盐敷料的制备方法的有益效果在于：通过将所述海藻酸钙纤维加入到所述含氯化钠的乙醇溶液中，先在30～60摄氏度下循环流动4～24小时，然后经第一清洗处理后得到海藻酸盐纤维，海藻酸钙纤维在乙醇溶液中与氯化钠发生取代反应，使得部分海藻酸钙纤维变成海藻酸钠纤维，因此海藻酸盐纤维包括海藻酸钙纤维和海藻酸钠纤维；将所述海藻酸盐纤维加入到所述含聚六亚甲基双胍盐酸盐的乙醇溶液中，先在30～60摄氏度下循环流动4～24小时，然后依次经第二清洗处理和干燥处理后得到海藻酸盐敷料，海藻酸盐敷料包括海藻酸钙纤维、海藻酸钠纤维和海藻酸胍纤维，海藻酸钙纤维在乙醇溶液中与聚六亚甲基双胍盐酸盐发生离子交换。以乙醇溶液作为离子交换的介质，使得海藻酸钠纤维在乙醇溶液中不溶解以维持原来的形状，同时使得海藻酸盐分子上的羧基与聚六亚甲基双胍盐酸盐之间的静电作用减弱，从而使得羧基在吸附聚六亚甲基双胍盐酸盐的同时，一部分聚六亚甲基双胍盐酸盐电离到乙醇溶液中，达到电离平衡，最终使得聚六亚甲基双胍盐酸盐均匀地负载到海藻酸盐敷料中且聚六亚甲基双胍盐酸盐缓慢地脱离海藻酸盐敷料以长时间地作用于伤口，而且海藻酸盐敷料中的钠离子能有效地促进聚六亚甲基双胍盐酸盐的释放，当海藻酸盐敷料不含钠离子时，聚六亚甲基双胍盐酸盐几乎不会释放，添加钠离子后，聚六亚甲基双胍盐酸盐的释放效率得到提升。因此，本发明解决了现有技术中的聚六亚甲基双胍盐酸盐在海藻酸盐敷料中分布不均且难以溶出的问题。
可选的，所述第一清洗处理的清洗溶液为无水乙醇溶液，所述第一清洗处理的次数为2～5次，所述第二清洗处理的清洗溶液为无水乙醇溶液，所述第二清洗处理的次数为2～5次。其有益效果在于：去除多余的氯化钠和聚六亚甲基双胍盐酸盐。
可选的，每毫升所述含氯化钠的乙醇溶液中含有0.01～0.1g所述氯化钠，所述乙醇溶液的浓度为70％～90％。其有益效果在于：当乙醇溶液的浓度低于70％时，海藻酸盐分子上的羧基与聚六亚甲基双胍盐酸盐之间的静电作用太大，使得聚六亚甲基双胍盐酸盐不易脱离；当乙醇溶液的浓度高于90％时，海藻酸盐分子上的羧基与聚六亚甲基双胍盐酸盐之间基本没有静电作用，不能够将聚六亚甲基双胍盐酸盐负载到海藻酸盐敷料上。
可选的，所述聚六亚甲基双胍盐酸盐与所述海藻酸钙纤维的质量比为(0.002～0.03):1。
可选的，每毫升所述乙醇溶液中含有0.015～0.05g所述海藻酸钙纤维。
可选的，所述干燥处理的温度为30～70摄氏度，所述干燥处理的时间为0.5～12小时。
本发明又一目的是为了提供一种海藻酸盐敷料的应用，所述海藻酸盐敷料应用于制造处理伤口的海藻酸盐敷料无纺布，将所述海藻酸盐敷料经针刺无纺工艺制备成所述海藻酸盐敷料无纺布。
本发明的所述海藻酸盐敷料的应用的有益效果在于：将所述海藻酸盐敷料经针刺无纺工艺制备成海藻酸盐敷料无纺布，所述海藻酸盐敷料无纺布应用于伤口处理，海藻酸盐敷料无纺布可以有效吸收伤口处的渗出液，杀伤伤口处的细菌，且海藻酸盐敷料无纺布的使用时间能够得到延长，从而减少了治疗成本。
附图说明
图1为本发明实施例的样品1中PHMB在0.1mol/L的NaOH乙醇溶液中的吸光度标准曲线；
图2为本发明实施例的样品1中PHMB在生理盐水中的吸光度标准曲线；
图3为本发明实施例的样品7中PHMB在75％的乙醇溶液中的吸光度标准曲线；
图4为本发明实施例的样品7中PHMB在37℃生理盐水中的释放曲线；
图5为本发明实施例的样品10中PHMB在37℃生理盐水中的释放曲线。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另外定义，此处使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本文中使用的“包括”等类似的词语意指出现该词前面的元件或者物件涵盖出现在该词后面列举的元件或者物件及其等同，而不排除其他元件或者物件。
本发明实施例提供了一种海藻酸盐敷料，包含海藻酸钠、海藻酸钙和海藻酸胍；
所述海藻酸胍是海藻酸和聚六亚甲基双胍盐酸盐的静电结合物；
以占所述海藻酸盐敷料的质量百分比计，所述海藻酸钠的含量为10％～40％，所述海藻酸钙的含量为57％～89.6％，所述海藻酸胍的含量为0.4％～3％。
具体的，通过限定所述海藻酸钠的含量为10％～40％，所述海藻酸钙的含量为57％～89.6％，使得海藻酸盐敷料在吸收渗出液时仅发生溶胀，不会使得海藻酸盐敷料中的海藻酸钠发生溶解；所述海藻酸胍的含量为0.4％～3％，使得聚六亚甲基双胍盐酸盐能够均匀地负载到海藻酸盐敷料中，且能够使得聚六亚甲基双胍盐酸盐缓慢地脱离海藻酸盐敷料以长时间地作用于伤口。因此，本发明解决了现有技术中的聚六亚甲基双胍盐酸盐在海藻酸盐敷料中分布不均且难以溶出的问题。
本发明的一些实施例，所述海藻酸胍是海藻酸盐纤维中的海藻酸盐与聚六亚甲基双胍盐酸盐通过静电结合得到的。
本发明的一些实施例，所述海藻酸盐敷料的克重为110～150g/m2。一些实施例，所述克重为平方米面料重量的克数，克重为针织面料的一个重要的技术指标。一些具体实施例，所述海藻酸盐敷料的颜色为白色或微黄色。另一些具体实施例，所述海藻酸盐敷料无可见异物。
本发明的一些实施例，所述聚六亚甲基双胍盐酸盐的聚合度为7～17。
本发明的一些具体实施例，所述聚六亚甲基双胍盐酸盐的分子式为(C8H17N5)n·xHCl，所述聚六亚甲基双胍盐酸盐的CAS号为32289-58-0。
本发明的一些实施例，所述聚六亚甲基双胍盐酸盐的体外释放速率在4h时可达所述聚六亚甲基双胍盐酸盐的最终释放量的60％～70％，16h可达所述聚六亚甲基双胍盐酸盐的最终释放量的75％～85％，48h后可达所述聚六亚甲基双胍盐酸盐的最终释放量的85％～90％并趋近平衡。
本发明的实施例，提供了一种海藻酸盐敷料的制备方法，包括以下步骤：
S0：提供含氯化钠的乙醇溶液、含聚六亚甲基双胍盐酸盐的乙醇溶液和海藻酸钙纤维；
S1：将所述海藻酸钙纤维加入到所述含氯化钠的乙醇溶液中，先在30～60摄氏度下循环流动4～24小时，然后经第一清洗处理后得到海藻酸盐纤维；
S2：将所述海藻酸盐纤维加入到所述含聚六亚甲基双胍盐酸盐的乙醇溶液中，先在30～60摄氏度下循环流动4～24小时，然后依次经第二清洗处理和干燥处理后得到海藻酸盐敷料。
具体的，通过将所述海藻酸钙纤维加入到所述含氯化钠的乙醇溶液中，先在30～60摄氏度下循环流动4～24小时，然后经第一清洗处理后得到海藻酸盐纤维，海藻酸钙纤维在乙醇溶液中与氯化钠发生取代反应，使得部分海藻酸钙纤维变成海藻酸钠纤维，因此海藻酸盐纤维包括海藻酸钙纤维和海藻酸钠纤维；将所述海藻酸盐纤维加入到所述含聚六亚甲基双胍盐酸盐的乙醇溶液中，先在30～60摄氏度下循环流动4～24小时，然后依次经第二清洗处理和干燥处理后得到海藻酸盐敷料，海藻酸盐敷料包括海藻酸钙纤维、海藻酸钠纤维和海藻酸胍纤维，海藻酸钙纤维在乙醇溶液中与聚六亚甲基双胍盐酸盐发生离子交换。以乙醇溶液作为离子交换的介质，使得海藻酸钠纤维在乙醇溶液中不溶解以维持原来的形状，同时使得海藻酸盐分子上的羧基与聚六亚甲基双胍盐酸盐之间的静电作用减弱，从而使得羧基在吸附聚六亚甲基双胍盐酸盐的同时，一部分聚六亚甲基双胍盐酸盐电离到乙醇溶液中，达到电离平衡，最终使得聚六亚甲基双胍盐酸盐均匀地负载到海藻酸盐敷料中且聚六亚甲基双胍盐酸盐缓慢地脱离海藻酸盐敷料以长时间地作用于伤口，而且海藻酸盐敷料中的钠离子能有效地促进聚六亚甲基双胍盐酸盐的释放，当海藻酸盐敷料不含钠离子时，聚六亚甲基双胍盐酸盐几乎不会释放，添加钠离子后，聚六亚甲基双胍盐酸盐的释放效率得到提升。因此，本发明解决了现有技术中的聚六亚甲基双胍盐酸盐在海藻酸盐敷料中分布不均且难以溶出的问题。
本发明的一些实施例，将所述氯化钠加入到所述乙醇溶液中混合均匀后得到所述含氯化钠的乙醇溶液。一些具体实施例，每毫升所述含氯化钠的乙醇溶液中含有0.01～0.1g所述氯化钠。一些更具体实施例，每毫升所述含氯化钠的乙醇溶液中含有0.02g、0.03g、0.04g、0.05g、0.06g、0.07g、0.08g和0.09g中的任意一种所述氯化钠。
本发明的一些实施例，将所述聚六亚甲基双胍盐酸盐加入到所述乙醇溶液中混合均匀后得到所述含聚六亚甲基双胍盐酸盐的乙醇溶液。一些具体实施例，每毫升所述含聚六亚甲基双胍盐酸盐的乙醇溶液中含有0.03～2.5μg所述聚六亚甲基双胍盐酸盐。一些更具体实施例，每毫升所述含聚六亚甲基双胍盐酸盐的乙醇溶液中含有0.3g、0.5g、1.0g、1.5g、2.0g和2.4g中的任意一种所述聚六亚甲基双胍盐酸盐。
本发明的一些实施例，所述第一清洗处理的清洗溶液为无水乙醇溶液，所述第一清洗处理的次数为2～5次，所述第二清洗处理的清洗溶液为无水乙醇溶液，所述第二清洗处理的次数为2～5次。去除多余的氯化钠和聚六亚甲基双胍盐酸盐。
本发明的一些具体实施例，所述第一清洗处理的清洗溶液为75％的乙醇溶液或无水乙醇溶液，所述第二清洗处理的清洗溶液为浓度75％的乙醇溶液或无水乙醇溶液。藻酸钠易溶于水，不溶于乙醇溶液等有机溶剂，这保证了清洗时海藻酸盐纤维的性质不会发生改变，当海藻酸盐纤维使用水清洗时，由于微粒的水合作用使海藻酸盐纤维的表面具有粘性，微粒迅速粘合在一起形成团块，海藻酸盐纤维转变为凝胶态并缓慢地在水中溶解，且此过程不可逆。
本发明的一些实施例，每毫升所述含氯化钠的乙醇溶液中含有0.01～0.1g所述氯化钠，所述乙醇溶液的浓度为70％～90％。当乙醇溶液的浓度低于70％时，海藻酸盐分子上的羧基与聚六亚甲基双胍盐酸盐之间的静电作用太大，使得聚六亚甲基双胍盐酸盐不易脱离；当乙醇溶液的浓度高于90％时，海藻酸盐分子上的羧基与聚六亚甲基双胍盐酸盐之间基本没有静电作用，不能够将聚六亚甲基双胍盐酸盐负载到海藻酸盐敷料上。
本发明的一些实施例，所述聚六亚甲基双胍盐酸盐与所述海藻酸钙纤维的质量比为(0.002～0.03):1。一些具体实施例，所述聚六亚甲基双胍盐酸盐与所述海藻酸钙纤维的质量比为0.008:1、0.01:1、0.015:1、0.02:1和0.025:1中的任意一种。
本发明的一些实施例，每毫升所述乙醇溶液中含有0.015～0.05g所述海藻酸钙纤维。一些具体实施例，每毫升所述乙醇溶液中含有0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g和0.045g中的任意一种。
本发明的一些实施例，所述干燥处理的温度为30～70摄氏度，所述干燥处理的时间为0.5～12小时。
本发明的实施例，提供了一种海藻酸盐敷料的应用，所述海藻酸盐敷料应用于制造处理伤口的海藻酸盐敷料无纺布，将所述海藻酸盐敷料经针刺无纺工艺制备成所述海藻酸盐敷料无纺布。
具体的，将所述海藻酸盐敷料经针刺无纺工艺制备成海藻酸盐敷料无纺布，所述海藻酸盐敷料无纺布应用于伤口处理，海藻酸盐敷料无纺布可以有效吸收伤口处的渗出液，杀伤伤口处的细菌，且海藻酸盐敷料无纺布的使用时间能够得到延长，从而减少了治疗成本。
本发明的一些实施例，所述聚六亚甲基双胍盐酸盐在乙醇溶液中与海藻酸盐纤维发生离子交换，聚六亚甲基双胍盐酸盐、钙离子和钠离子与海藻酸盐分子上的羧基结合力强弱从高到低的顺序为：聚六亚甲基双胍盐酸盐、钙离子和钠离子。离子交换除了与结合力强弱有关，还与离子浓度相关，例如，当钠离子的浓度足够高时，海藻酸钙可以转化为海藻酸钠。所述乙醇溶液作为离子交换的介质，一方面海藻酸钙部分转换成海藻酸钠，海藻酸钠在乙醇中不溶解，可以保持原来的纤维形状；另一方面，由于羧基和聚六亚甲基双胍盐酸盐的结合力较强，结合聚六亚甲基双胍盐酸盐后不再发生电离，会导致负载不均匀。纤维在乙醇溶液中，随着乙醇溶液的浓度升高，海藻酸盐分子上的羧基电荷强度减弱，和聚六亚甲基双胍盐酸盐之间的静电作用减弱，在吸附聚六亚甲基双胍盐酸盐的同时，一部分聚六亚甲基双胍盐酸盐电离到乙醇溶液中，最终达到电离平衡，使得海藻酸盐敷料能够均匀地负载聚六亚甲基双胍盐酸盐。当乙醇溶液浓度大于90％时，海藻酸盐分子上的羧基基本不显负电荷、不产生电离，聚六亚甲基双胍盐酸盐不能负载到海藻酸盐敷料上。使乙醇溶液循环流动是为了所有纤维和所有溶液整体上达到电离平衡，以实现各组分均匀地负载在海藻酸盐敷料上。
本发明的一些实施例，海藻酸盐敷料由于部分海藻酸钙转化为海藻酸钠，接触水溶液时，海藻酸盐敷料发生溶胀，可以吸收更多溶液，且随着钠离子含量提高，吸收性能提高。但当钠离子提高到一定程度，海藻酸盐敷料不仅发生溶胀，并使得部分海藻酸钠溶解，从而会和电离的聚六亚甲基双胍盐酸盐发生静电聚合，最终导致海藻酸盐敷料的抗菌作用减弱。
本发明的一些实施例，聚六亚甲基双胍盐酸盐的抗菌作用是由于其本身为阳离子聚合物，聚阳离子带有正电荷，很容易被呈负电性的各类细菌、病毒所吸附，从而导致细菌细胞壁破裂。阳离子基团是在具有阴离子官能团的聚合物(例如藻酸盐的羧酸盐基团)存在下形成不溶性聚电解质配合物的原因，所以当两者在水溶液状态时会发生离子络合反应，聚六亚甲基双胍盐酸盐的抗菌活性会被很快钝化，为达成相应的抗菌效果则需不断添加大量的聚六亚甲基双胍盐酸盐。本发明所述海藻酸盐敷料的制备方法制备得到的海藻酸盐敷料解决了这一问题，在海藻酸盐中添加了一定量的钠离子后，海藻酸盐敷料遇到水便会形成凝胶态，因为凝胶形成涉及羧酸盐基团，所以能够阻止羧酸盐基团进行其他相互作用，会使得离子络合反应的程度显著降低，本发明解决了聚六亚甲基双胍盐酸盐的抗菌活性快速钝化的问题。
以下通过具体的实施例对本发明实施例技术方案进行详细阐述。
具体实施例中的聚六亚甲基双胍盐酸盐的生产厂商为龙沙，聚六亚甲基双胍盐酸盐的英文简称为PHMB；海藻酸钙纤维的生产厂商为青岛明月生物医用材料有限公司。
实施例1
按照表1，将氯化钠加入到乙醇溶液中混合均匀后得到含氯化钠的乙醇溶液，将聚六亚甲基双胍盐酸盐加入到乙醇溶液中混合均匀后得到含聚六亚甲基双胍盐酸盐的乙醇溶液；将所述海藻酸钙纤维加入到所述含氯化钠的乙醇溶液中，先循环流动，然后经第一清洗处理后得到海藻酸盐纤维；将所述海藻酸盐纤维加入到所述含聚六亚甲基双胍盐酸盐的乙醇溶液中，先循环流动，然后依次经第二清洗处理和干燥处理后得到海藻酸盐敷料，即样品1～5和对比样品1。第一清洗处理和第二清洗处理相同，第一清洗处理和第二清洗处理统称为清洗处理。乙醇溶液的浓度为C乙醇溶液，单位为％；每毫升所述乙醇溶液中含有R1克所述氯化钠；聚六亚甲基双胍盐酸盐与海藻酸钙纤维的质量比为M，单位为％；每毫升所述乙醇溶液中含有R2克所述海藻酸钙纤维；循环流动的温度为T1，单位为℃；循环流动的时间为t1，单位为小时；清洗处理的次数为D，单位为次；干燥处理的温度为T2，单位为℃；干燥处理的时间为t2，单位为小时。样品1的克重为110g/m2，样品2的克重为120g/m2，样品3的克重为130g/m2，样品4的克重为140g/m2，样品5的克重为150g/m2。
表1
C<sub>乙醇溶液</sub> R<sub>1</sub> M R<sub>2</sub> T<sub>1</sub> t<sub>1</sub> D T<sub>2</sub> t<sub>2</sub>
样品1 75 0.08 0.44 0.05 50 4 2 50 0.5
样品2 70 0.10 0.2 0.04 37 8 2 30 1
样品3 80 0.05 1 0.02 45 12 3 70 2
样品4 85 0.02 3 0.015 30 18 4 45 6
样品5 90 0.01 5 0.025 40 24 5 37 12
对比样品1 80 0 0.44 0.05 50 4 2 50 0.5
实施例2
抗菌因子含量测试
图1为本发明实施例的样品1中PHMB在0.1mol/L的NaOH乙醇溶液中的吸光度标准曲线。
制备浸提液：0.1mol/L的NaOH加入到75％的乙醇溶液中以得到浸提液。
测算0.1mol/L的NaOH在75％乙醇中的PHMB标准曲线：使用紫外可见光分度计测得PHMB在浸提液中的吸收光谱，吸收峰约为233nm。参照图1，将波长调至233nm后测得PHMB在浸提液中的吸光度标准曲线。
取出样品1～5和对比样品1，称重后放入100ml浸提液中，然后置于摇床中，摇床的转速为180r/min，在37摄氏度的条件下振荡4h。取浸提后的溶液过滤后置于石英比色皿中，在紫外可见光分度计中测得其吸光度，并代入标准曲线中测得PHMB含量，PHMB与海藻酸钙纤维的质量比M，单位为％，具体数据见表2。
表2
Figure BDA0003915054860000121
Figure BDA0003915054860000131
通过表2中样品1～5和对比样品1可知，PHMB不能完全负载到海藻酸盐敷料。通过表1和表2中的样品1～5以及对比样品1，随着PHMB与海藻酸钙纤维的质量比M越大，PHMB的负载量越大，但是PHMB的负载率呈现先上升后下降的趋势。且PHMB的负载量不仅仅与M有关，还与各组分的含量相关。
抗菌因子释放测试
根据GB/T16886.12医疗器械生物学评价制定抗菌因子释放实验。
图2为本发明实施例的样品1中PHMB在生理盐水中的吸光度标准曲线。
制备生理盐水作为浸提液。
测算生理盐水中的PHMB标准曲线：使用紫外可见光分度计测得PHMB在浸提液中的吸收光谱，吸收峰约为236nm。参照图2，将波长调至236nm后测得PHMB在浸提液中的吸光度标准曲线。
按照表3，将氯化钠加入到乙醇溶液中混合均匀后得到含氯化钠的乙醇溶液，将聚六亚甲基双胍盐酸盐加入到乙醇溶液中混合均匀后得到含聚六亚甲基双胍盐酸盐的乙醇溶液；将所述海藻酸钙纤维加入到所述含氯化钠的乙醇溶液中，先循环流动，然后经第一清洗处理后得到海藻酸盐纤维；将所述海藻酸盐纤维加入到所述含聚六亚甲基双胍盐酸盐的乙醇溶液中，先循环流动，然后依次经第二清洗处理和干燥处理后得到海藻酸盐敷料7～11，即样品7～11。第一清洗处理和第二清洗处理相同，第一清洗处理和第二清洗处理统称为清洗处理。乙醇溶液的浓度为C乙醇溶液，单位为％；每毫升所述乙醇溶液中含有R1克所述氯化钠；聚六亚甲基双胍盐酸盐与海藻酸钙纤维的质量比为M，单位为％；每毫升所述乙醇溶液中含有R2克所述海藻酸钙纤维；循环流动的温度为T1，单位为℃；循环流动的时间为t1，单位为小时；清洗处理的次数为D，单位为次；干燥处理的温度为T2，单位为℃；干燥处理的时间为t2，单位为小时。
表3
C<sub>乙醇溶液</sub> R<sub>1</sub> M R<sub>2</sub> T<sub>1</sub> t<sub>1</sub> D T<sub>2</sub> t<sub>2</sub>
样品7 75 0.09 0.44 0.05 50 4 2 50 0.5
样品8 75 0.07 0.44 0.05 50 4 2 50 0.5
样品9 75 0.05 0.44 0.05 50 4 2 50 0.5
样品10 75 0.03 0.44 0.05 50 4 2 50 0.5
样品11 75 0 0.44 0.05 50 4 2 50 0.5
取出样品7～11，称重后放入(10x+16.7)ml浸提液中，然后置于摇床中，摇床的转速为180r/min，在37摄氏度的条件下振荡4h。取浸提后的溶液过滤后置于石英比色皿中，在紫外可见光分度计中测得其吸光度，并代入标准曲线中测得PHMB释放量，各成分的含量见表4。钠离子的含量为C钠离子，单位为％；海藻酸钠的含量为C海藻酸钠，单位为％；聚六亚甲基双胍盐酸盐与海藻酸钙纤维的质量比为M，单位为％；PHMB的释放量为SPHMB，单位为％。PHMB的释放量是指PHMB脱离海藻酸盐分子上的羧基进入到溶液中的含量比例。
表4
样品7 样品8 样品9 样品10 样品11
C<sub>钠离子</sub> 4.15 3.3 2.24 1.06 0
C<sub>海藻酸钠</sub> 39 31 21 10 0
M 0.39 0.39 0.40 0.40 0.39
S<sub>PHMB</sub> 89 68 39 17 0
通过表3和表4的数据可知，随着氯化钠的质量与乙醇溶液的体积之比的减小，海藻酸钠的浓度和PHMB的释放量随之减小，由此可知，海藻酸钠中的钠离子能够有效促进PHMB的释放，且随着钠离子的含量增多，PHMB的释放量也增加。海藻酸盐敷料中添加了钠离子，当海藻酸盐敷料遇到水便会形成凝胶态，因为凝胶形成涉及羧酸盐基团，所以能够阻止羧酸盐基团进行其他相互作用，使得聚六亚甲基双胍盐酸盐的离子络合反应的程度显著降低，因此本发明解决了聚六亚甲基双胍盐酸盐的抗菌活性快速钝化的问题。
电离平衡验证测试
图3为本发明实施例的样品7中PHMB在75％的乙醇溶液中的吸光度标准曲线。
测算75％乙醇中的PHMB标准曲线：使用紫外可见光分度计测得PHMB在浸提液中的吸收光谱，吸收峰约为236nm。参照图3，将波长调至236nm后测得PHMB在浸提液中的吸光度标准曲线。
按照表5，将氯化钠加入到乙醇溶液中混合均匀后得到含氯化钠的乙醇溶液，将聚六亚甲基双胍盐酸盐加入到乙醇溶液中混合均匀后得到含聚六亚甲基双胍盐酸盐的乙醇溶液；将所述海藻酸钙纤维加入到所述含氯化钠的乙醇溶液中，先循环流动，然后经第一清洗处理后得到海藻酸盐纤维；将所述海藻酸盐纤维加入到所述含聚六亚甲基双胍盐酸盐的乙醇溶液中，先循环流动，然后依次经第二清洗处理和干燥处理后得到海藻酸盐敷料12～16，即样品12～16。第一清洗处理和第二清洗处理相同，第一清洗处理和第二清洗处理统称为清洗处理。乙醇溶液的浓度为C乙醇溶液，单位为％；每毫升所述乙醇溶液中含有R1克所述氯化钠；聚六亚甲基双胍盐酸盐与海藻酸钙纤维的质量比为M，单位为％；每毫升所述乙醇溶液中含有R2克所述海藻酸钙纤维；循环流动的温度为T1，单位为℃；循环流动的时间为t1，单位为小时；清洗处理的次数为D，单位为次；干燥处理的温度为T2，单位为℃；干燥处理的时间为t2，单位为小时。
表5
样品 C<sub>乙醇溶液</sub> R<sub>1</sub> M R<sub>2</sub> T<sub>1</sub> t<sub>1</sub> D T<sub>2</sub> t<sub>2</sub>
12 70 0.08 0.44 0.05 50 4 2 50 0.5
13 75 0.08 0.44 0.05 50 4 2 50 0.5
14 80 0.08 0.44 0.05 50 4 2 50 0.5
15 85 0.08 0.44 0.05 50 4 2 50 0.5
16 90 0.08 0.44 0.05 50 4 2 50 0.5
取出样品12～16，取剩余乙醇溶液过滤后置于石英比色皿中，在紫外可见光分度计中测得其吸光度，并代入标准曲线中测得PHMB残留量，各成分的含量见表6。乙醇溶液的浓度为C乙醇溶液，单位为％；聚六亚甲基双胍盐酸盐与海藻酸钙纤维的质量比为M，单位为％；PHMB的残留量为CPHMB，单位为％。PHMB的残余量是溶液中残余的聚六亚甲基双胍盐酸盐与海藻酸钙纤维的质量比。
表6
样品12 样品13 样品14 样品15 样品16
C<sub>乙醇溶液</sub> 70 75 80 85 90
M 0.44 0.44 0.44 0.44 0.44
C<sub>PHMB</sub> 0.03 0.04 0.09 0.21 0.32
通过表6中的数据可知，随着乙醇溶液的浓度升高，PHMB的残留量也随之增加，由此可以得出，随着乙醇溶液的浓度增加，海藻酸盐纤维上的羧基与PHMB之间的静电作用减弱。当作为负载溶液的乙醇浓度为70～80％，海藻酸钠含量为30～40％时，PHMB的负载效率可达70％～90％；当作为负载溶液的乙醇浓度为80～90％，海藻酸钠含量为20～30％时，PHMB的负载效率可达50％～70％；作为负载溶液的乙醇浓度为80～90％，海藻酸钠含量为10～20％时，PHMB的负载效率可达20％～50％。
实施例3抗菌实验
根据AATCC-l00抗菌纺织品的评价方法试验法制定抗菌实验，取样品1～5和对比样品1作为试样组；另取无菌纱布作为空白对照(阳性对照组)。本试验所使用的菌种为革兰氏阴性菌(金黄色葡萄球菌)及革兰氏阳性菌(大肠杆菌)，试验材料滴加模拟伤口渗液至饱和，然后接种细菌进行试验。
培养24h后，分别将样品1～5和对比样品1从培养皿中取出，用生理盐水洗脱并做10倍系列稀释，接种于TSA培养基。将样品1～5和对比样品1培养24h，计数菌落数。阴性对照应无菌生长，阳性对照菌数应对比添加的菌数明显增加。
模拟伤口渗出液的组成及制备方法：氯化钠：8.035克/升；碳酸氢钠：0.035克/升；氯化钾：0.225g；三水合磷酸氢二钾：0.231g；六水合氯化镁：0.311g；盐酸：0.039摩尔；氯钙：0.292g；硫酸钠：0.072g；三羟甲基氨基甲烷：0.6118克；牛血清白蛋白：80g；无菌水：1L，将上述所有成分彻底混合在一起，直到液体均匀混合后，用1.0mol/L的盐酸将pH值调节至7.4以得到伤口渗出液。
测试微生物对数减少值Y＝lgA–lgB
式中：A＝空白对照组测得的菌株数量；B＝24h后测得试样中的菌株数量。
当Y>4时，则认定产品抗菌性能达到要求。
表7对金黄色葡萄球菌的抗菌性能
样品1 样品2 样品3 样品4 样品5 对比样品1
A 5.9×10<sup>6</sup> 5.7×10<sup>6</sup> 4.8×10<sup>6</sup> 5.2×10<sup>6</sup> 4.2×10<sup>6</sup> 4.6×10<sup>6</sup>
B 0 0 0 0 0 0
Y 6.77 6.76 6.68 6.72 6.62 6.66
表8对大肠杆菌的抗菌性能
样品1 样品2 样品3 样品4 样品5 对比样品1
A 7.2×10<sup>6</sup> 6.8×10<sup>6</sup> 6.5×10<sup>6</sup> 6.3×10<sup>6</sup> 7.4×10<sup>6</sup> 5.3×10<sup>6</sup>
B 0 0 0 0 0 0
Y 6.85 6.83 6.81 6.80 6.87 6.72
通过表7、表8可知，样品1～5和对比样品1的抗菌性能均达到要求。
分别对样品1～5的抗菌效果进行记录，记录时间分为24小时抗菌率、72小时抗菌率、7天抗菌率和14天抗菌率，记录结果详见表9。
抗菌率的计算公式为：
Figure BDA0003915054860000171
表914天内长效抗菌性能
Figure BDA0003915054860000172
Figure BDA0003915054860000181
注：对照样品为不含抗菌成分的海藻酸盐敷料。
通过表9可知，样品1～5在第14天的抗菌率均高于99％，说明样品1～5具有长效抗菌作用，表明本发明的海藻酸盐敷料具有缓释效果。
图4为本发明实施例的样品7中PHMB在37℃生理盐水中的释放曲线；图5为本发明实施例的样品10中PHMB在37℃生理盐水中的释放曲线。
将样品7和10置于100ml生理盐水中，在37℃环境下测得PHMB的释放曲线分别如图4和图5所示。通过图4和图5可知，样品7和样品10在生理盐水中，可以很容易地释放PHMB到周围的环境中，聚六亚甲基双胍盐酸盐的体外释放速率在4h时可达聚六亚甲基双胍盐酸盐的最终释放量的60％～70％，16h可达聚六亚甲基双胍盐酸盐的最终释放量的75％～85％，48h后可达聚六亚甲基双胍盐酸盐的最终释放量的85％～90％并趋近平衡状态。这表明本发明的海藻酸盐敷料中的PHMB可在很长一段时间内持续释放，满足了长效抗菌的需求。
吸液量测试
根据YY/T0471.1《接触性创面敷料试验方法第一部分：液体吸收性》中的试验方法，测定产品的液体吸收量。
试验溶液：8.298g氯化钠，0.368g二水合氯化钙加水溶解稀释至1000mL。
取已知质量的5cm×5cm样品置于培养皿中，加入预热至(37±1)℃试验液，其质量为供试材料的40倍、公差±0.5g，移入干燥箱内，(37±1)℃保持30min。用镊子夹住样品一角或一端，悬垂30s，称重，以每克样品吸收溶液的量表示吸收量。经计算，样品1～5和对比样品1的液体吸收量详见表8。
表10
样品1 样品2 样品3 样品4 样品5 对比样品1
液体吸收量 2000％ 2100％ 1900％ 1800％ 1600％ 1100％
通过表10可知，样品1～5的液体吸收量均在1600％以上。
抑菌圈测试
根据GB/T20944.1中的试验方法，选取样品1-5及对比样品1，制备成直径为25mm±5mm圆片。
向无菌平皿中倾注琼脂培养基，并使其凝结。取1mL试验菌液(金黄色葡萄球菌)加入琼脂培养基，使细菌分布均匀后倒入无菌平皿，并使其凝结。用无菌镊子将样品1～5、对比样品1和对照样分别放于平皿中央，均匀地按压在琼脂培养基上，放入37℃±2℃的培养箱中培养18h～24h，确保在整个培养期中试样和琼脂培养基保持接触，并计算试样的抑菌带宽度。
抑菌带宽度的计算公式为：H＝(D-d)/2
式中：H为抑菌带宽度，单位为毫米；D为抑菌带外径的平均值，单位为毫米；d为试样直径，单位为毫米。
表11
样品1 样品2 样品3 样品4 样品5 对比样品1
抑菌带宽度H 1-1.5 0.5-1 1-1.5 1-1.5 2-2.5 /
通过表11可知，样品1、样品2、样品3、样品4和样品5均有抑菌带宽度，对比样品1无抑菌带，仅样品下面无菌繁殖。抑菌圈试验的抑菌带跟抗菌因子溶出量相关，进一步说明钠离子促进了PHMB的溶出，实现溶出性抗菌作用。
虽然在上文中详细说明了本发明的实施方式，但是对于本领域的技术人员来说显而易见的是，能够对这些实施方式进行各种修改和变化。但是，应理解，这种修改和变化都属于权利要求书中所述的本发明的范围和精神之内。而且，在此说明的本发明可有其它的实施方式，并且可通过多种方式实施或实现。

Claims (11)

1.一种海藻酸盐敷料，其特征在于，包含海藻酸钠、海藻酸钙和海藻酸胍；
所述海藻酸胍是海藻酸和聚六亚甲基双胍盐酸盐的静电结合物；
以占所述海藻酸盐敷料的质量百分比计，所述海藻酸钠的含量为10％～40％，所述海藻酸钙的含量为57％～89.6％，所述海藻酸胍的含量为0.4％～3％。
2.根据权利要求1所述的海藻酸盐敷料，其特征在于，所述海藻酸盐敷料的克重为110～150g/m2。
3.根据权利要求1所述的海藻酸盐敷料，其特征在于，所述聚六亚甲基双胍盐酸盐的聚合度为7～17。
4.根据权利要求1所述的海藻酸盐敷料，其特征在于，所述聚六亚甲基双胍盐酸盐的体外释放速率在4h时可达所述聚六亚甲基双胍盐酸盐的最终释放量的60％～70％，16h可达所述聚六亚甲基双胍盐酸盐的最终释放量的75％～85％，48h后可达所述聚六亚甲基双胍盐酸盐的最终释放量的85％～90％并趋近平衡。
5.根据权利要求1～4任一项所述的海藻酸盐敷料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S0：提供含氯化钠的乙醇溶液、含聚六亚甲基双胍盐酸盐的乙醇溶液和海藻酸钙纤维；
S1：将所述海藻酸钙纤维加入到所述含氯化钠的乙醇溶液中，先在30～60摄氏度下循环流动4～24小时，然后经第一清洗处理后得到海藻酸盐纤维；
S2：将所述海藻酸盐纤维加入到所述含聚六亚甲基双胍盐酸盐的乙醇溶液中，先在30～60摄氏度下循环流动4～24小时，然后依次经第二清洗处理和干燥处理后得到海藻酸盐敷料。
6.根据权利要求5所述的海藻酸盐敷料的制备方法，其特征在于，所述第一清洗处理的清洗溶液为无水乙醇溶液，所述第一清洗处理的次数为2～5次，所述第二清洗处理的清洗溶液为无水乙醇溶液，所述第二清洗处理的次数为2～5次。
7.根据权利要求5所述的海藻酸盐敷料的制备方法，其特征在于，每毫升所述含氯化钠的乙醇溶液中含有0.01～0.1g所述氯化钠，所述乙醇溶液的浓度为70％～90％。
8.根据权利要求5所述的海藻酸盐敷料的制备方法，其特征在于，所述聚六亚甲基双胍盐酸盐与所述海藻酸钙纤维的质量比为(0.002～0.03):1。
9.根据权利要求5所述的海藻酸盐敷料的制备方法，其特征在于，每毫升所述乙醇溶液中含有0.015～0.05g所述海藻酸钙纤维。
10.根据权利要求5所述的海藻酸盐敷料的制备方法，其特征在于，所述干燥处理的温度为30～70摄氏度，所述干燥处理的时间为0.5～12小时。
11.根据权利要求1-4任一项所述的海藻酸盐敷料的应用，其特征在于，所述海藻酸盐敷料应用于制造处理伤口的海藻酸盐敷料无纺布，将所述海藻酸盐敷料经针刺无纺工艺制备成所述海藻酸盐敷料无纺布。
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