CN115552225A - 样品的基于球珠分析 - Google Patents
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Abstract
一种方法，包括将两个或更多球珠附着到样品中一个或多个化学成分单元的每个单元上，以对该化学成分的每个单元形成包括两个或更多球珠和该化学成分的单元的多球珠复合体；将样品放在图像传感器的表面上；在图像传感器上，接收来自光源的光，所接收的光包括由多球珠复合的球珠反射、折射或透射的光；在图像传感器上，从所接收的光捕获样品的一个或多个图像；在样品的至少一张图像中，识别出单独的多球珠复合体，识别出单独的多球珠复合体包括根据彼此的接近程度将每个多球珠复合体的两个或更多球珠联系起来。
Description
本申请要求2020年4月10日提交的美国专利申请16/845,458的优先权，该美国专利申请是2019年3月28日提交的美国专利申请16/368,707的部分延续。
技术领域
本发明涉及样品的基于球珠分析。
背景技术
为了从病人的全血样品中获得诊断所需的所有有用信息，例如，不仅需要对血液样品中各种类型血细胞及其血红蛋白含量进行全血细胞计数(CBC)，还需要对血液的非细胞部分中的其他成分(例如血浆)进行化学分析。这种其他成分可以包括各种分子和离子。
传统上，血液的全血细胞计数和化学分析都是在实验室的大型昂贵机器上进行的，使用的是静脉刺穿获得的数管静脉血。完成化学分析并返回结果可能需要数小时或数天。
发明内容
总之，本公开的一个方面是一种方法，包括将两个或更多球珠附着到样品中一个或多个化学成分单元的每个单元上，以对该化学成分的每个单元形成包括两个或更多球珠和该化学成分的单元的多球珠复合体；将样品放在图像传感器的表面上；在图像传感器上，接收来自光源的光，所接收的光包括由多球珠复合的球珠反射、折射或通过多球珠复合的球珠透射的光；在图像传感器上，从所接收的光捕获样品的一个或多个图像；在样品的至少一张图像中，识别出单独的多球珠复合体，识别出单独的多球珠复合体包括根据彼此的接近程度将每个多球珠复合体的两个或更多球珠联系起来。
实施例可以包括以下特征的一个或者两个或更多个的组合。该方法包括基于对单独的多球珠复合体的识别来识别化学成分的存在。该方法包括基于对单独的多球珠复合体的识别来识别化学成分的水平。识别单独的多球珠复合体包括列举单独的多球珠复合体。
在一些实施例中，将两个或更多的球珠附着到化学成分的每个单元，包括将两个或更多的附着单元结合到化学成分的一个或多个单元的每个单元，每个附着单元也附着到一个或多个球珠，这样，每个多球珠复合体包括两个或更多的球珠、两个或更多的附着单元，以及化学成分的单元。在一些实施例中，附着单元包括抗体。在一些实施例中，附着单元包括来自病原体的衣壳蛋白或其他抗原，化学成分的单元包括针对该病原体的抗体。在一些实施例中，病原体包括病毒。在一些实施例中，两个或更多附着单元中至少有两个是彼此不同的。在一些实施例中，两个或更多附着单元结合在化学成分单元的不同位置。
实施例可以包括以下中的一个或者两个或更多个的组合。多球珠复合体的两个或更多球珠中至少有两个具有相同的反射、折射和透射特性。多球珠复合体的两个或更多球珠中的至少两个对源自光源的光具有不同的反射、折射或透射特性或这些特性的组合。不同的反射、折射或透射特性包括球珠的颜色、球珠的大小、球珠的形状和球珠的双折射中的至少一种。该化学成分的每个单元都包含一种致病性病毒的抗体。将样品放置在图像传感器的表面上，包括在该表面上形成该样品的单层。将样品放置在图像传感器的表面上包括将样品限制在图像传感器的表面和与图像传感器的表面相对的第二表面之间。该方法包括在样品的至少一个图像中，基于由每个单独的球珠反射的、球珠折射的或透射的光，以及基于每个单独的球珠与其他球珠的接近程度，识别单独的球珠。
总之，本发明的一个方面是一种装置，包括在图像传感器的表面具有光敏元件阵列的图像传感器，以及通信连接到图像传感器的一个或多个计算处理器，该一个或多个计算处理器配置为执行以下操作:从图像传感器接收表示位于图像传感器表面的样品的一个或多个图像的数据，该样品包括一个或多个多球珠复合体，每个多球珠复合体包括两个或更多附着到化学成分单元上的球珠，其中一个或多个图像基于源自光源的光并由图像传感器接收，接收的光包括由多球珠复合的球珠反射、折射或透射的光；以及在样品的至少一个图像中识别出单独的球珠复合体，单独的多球珠复合体的识别包括基于彼此的接近程度将每个多球珠复合体的两个或更多球珠相关联。
实施例可以包括以下特征的一个或者两个或更多个的组合。该操作包括基于对单独的多球珠复合体的识别来识别化学成分的存在。该操作包括基于对单独的多球珠复合体的识别来识别化学成分的水平。识别单独的多球珠复合体包括列举单独的多球珠复合体。
在一些实施例中，每个多球珠复合体包括两个或更多的结合到化学成分单元的附着单元，每个附着单元也附着到一个或多个球珠，这样，每个多球珠复合体包括两个或更多的球珠、两个或更多的附着单元，以及化学成分的单元。在一些实施例中，附着单元包括抗体。在一些实施例中，附着单元包括来自病原体的衣壳蛋白或其他抗原，化学成分的单元包括针对病原体的抗体。在一些实施例中，病原体包括病毒。在一些实施例中，两个或更多附着单元中至少有两个是彼此不同的。在一些实施例中，两个或更多附着单元结合在化学成分单元的不同位置。
实施例可以包括以下中的一个或者两个或更多个的组合。多球珠复合体的两个或更多球珠中的至少两个具有相同的反射、折射或透射特性，并且一个或多个处理器被配置为检测反射、折射和透射特性。多球珠复合体的两个或更多球珠中的至少两个对源自光源的光具有不同的反射、折射或透射特性或这些特性的组合，并且一个或多个处理器被配置为检测反射、折射和透射特性。不同的反射、折射或透射特性包括球珠的颜色、球珠的大小、球珠的形状和球珠的双折射中的至少一种。该化学成分的每个单元都包含一种致病性病毒的抗体。该装置包括与图像传感器表面相对的第二表面，第二表面配置为将样品限制在第二表面与图像传感器表面之间。第二表面配置为在第二表面与图像传感器表面之间形成样品的单层。该装置包括光源。该操作包括在样品的至少一个图像中，基于由每个单独的球珠反射的球珠折射的或透射的光，以及基于每个单独的球珠与其他球珠的接近程度，列举单独的球珠。
这些和其他方面、特征、实现和优势(1)可以表示为执行功能的方法、装置、系统、组件、程序产品、商业方法、手段或步骤，以及其他方式，并且(2)将从下面的描述和权利要求书中变得显而易见。
附图说明
图1、2、3、5和6是样品化学分析的示意图。
图4是标准曲线的图。
具体实施方式
这里我们描述了样品分析技术，在某些实施例中可以使用小型便携、易于使用、相对便宜的样品分析设备，在几分钟内以极低成本在护理点处直接对全血样品单独地或与CBC结合地进行化学分析。在某些用途中，由于其体积小和成本低，样品分析设备可以大量复制，并分布到一个或多个医疗保健、住宅、工业或商业场所中的许多地点。在某些应用中，样品分析设备的许多单元可以在现场分布和使用，包括在样品分析(例如血液化学或CBC)装备无法获得或过于昂贵的地点。
我们使用术语“护理点”广泛地包括，例如，任何距离病人或接受医疗保健的其他人物理上很近的位置。在许多情况下，护理点指的是在病人实际在场的情况下提供的服务，例如，在相同房间或建筑物内或在相同地点或在很短的距离内。
尽管下面的大部分讨论涉及到样品分析技术在从人类或其他动物上提取的全血的化学分析中的应用，样品分析技术也可以应用于广泛的情况，在这些情况下样品(可以是，但不必是生物样品)包含感兴趣的化学成分(例如分子或离子)，可以不涉及计数，可以包括也可以不包括要计数的一种或多种种类的粒子、单元或其他元素。
我们使用术语“样品”广泛地包括，例如，任何液体或其他物质块或物质体，其中包含一种或多种可分析的化学成分，并可以包含也可以不包含一种或多种类型的一个或多个可计数单元。在某些情况下，可计数单元对入射光可以是不透光、透明或相反不透明的。在某些例子中可分析的化学成分对入射光可以是透明、半透明或不透明的。在一些例子中，样品是包含不同类型的可计数血细胞并且也包含可分析的化学成分(例如分子或离子)的全血。
我们使用术语“化学成分”广泛地包括，例如，化合物、离子、分子和样品中的其他成分，它们可不以可辨识(例如可见)的可计数单元的形式出现。
我们使用术语“化学成分单元”广泛地包括，例如，化学成分的单个单元，例如单个分子、离子或其他成分。在典型的样品中，有许多给定类型的化学成分的单元，例如，化合物的许多分子。
我们使用术语“可计数单元”广泛地包括，例如，存在于样品中的离散的、可辨识的、可见的、可识别的和可列举的元素。通常，可计数单元是不透明的。在全血的情况下，可计数单元可以包括不同类型的血细胞。
我们使用术语“化学分析”广泛地包括，例如，样品中一种或多种类型的化学成分的识别和定量(例如，确定水平)。在某些情况下，化学分析可以包括识别一种或多种类型的一个或多个分子的存在，并表征每种类型的分子在样品或样品的特定体积中的数量、体积或百分比。
如前所述，尽管样品分析技术有更广泛的应用，但为了方便起见，我们有时讨论特定的例子，其中样品包括全血或全血的成分。
我们使用术语“全血”广泛地包括，例如，从人类或其他动物上提取的原始形式的血液。全血包括例如血细胞和含有化学成分的血浆的可计数单元。如维基百科中题为“血浆”的条目所述，血浆是“血液的淡黄色液体成分，通常将全血中的血细胞保持悬浮。换句话说，它是血液中携带细胞和蛋白质的液体部分……它主要是水(容积高达95％)，包含溶解蛋白(6-8％)(例如血清白蛋白、球蛋白和纤维蛋白原)、葡萄糖、凝血因子、电解质(Na+、Ca2 +、Mg2+、HCO3-、Cl-等)、激素、二氧化碳(血浆是排泄产物运输的主要媒介)和氧气。”凝血因子包括参与凝块形成的例如纤溶酶原和凝血酶原的分子。
我们使用术语“血细胞”广泛地包括，例如，红细胞(红血球)、白细胞(白血球)、稀有血细胞类型、模糊血细胞类型和血小板(凝血细胞)。
如图1所示，典型的血液化学分析自动化技术10使用基于荧光的夹心免疫分析技术来识别和量化非细胞化学成分12，例如，血浆14中一种或多种化学成分的分子。在基于荧光的夹心免疫分析中“夹心”的“填充物”是例如血浆中给定目标化学成分的分子16。实际上，由于在血液样品中加入了两种类型的抗体20、22，每个分子都作为夹心16。已知一种类型的抗体20专门与目标分子上的一个位置24结合，并作为“捕获抗体”，因为它们提供了已知的“基地”，目标分子就固定在这个基地上。另一种类型的抗体22作为“检测抗体”，也专门与目标分子结合，但与目标分子上的不同位置26结合。在一些例子中，捕获抗体是固定的，比如说，固定在表面29并真正地“捕获”目标分子并将它们固定在表面的特定位置。检测抗体通常由附着到检测抗体上的荧光分子30标记。
一旦目标分子被捕获，即与捕获的抗体结合，高强度的激发光32以一个波长波段照射样品，导致附着的荧光分子发射在不同的(通常较长)的荧光波段中的较低强度的光34。发射的光被光探测器36感测(在经过滤光片38以阻挡较高强度的激发光之后)。光探测器对相对低强度的荧光波段光的存在和强度水平高度敏感，因此可以产生表示荧光强度的信号，进而表示样品中存在的目标化学成分的数量。
通过使用不同合适的捕获抗体对和适当标记的(荧光分子)检测抗体，荧光夹心技术可以用于同时识别和量化血液的不同的目标化学成分。在这种多用的某些实施例中，不同的捕获抗体被附着到固定表面的不同位置，作为基于它们在固定表面的位置来区分不同目标分子的方法。在某些实施例中，目标分子仍然溶解或悬浮在样品中，不同的捕获抗体使用荧光球珠(例如
球珠)标记，球珠产生不同波长波段或不同波段的组合的荧光，作为区分不同类型的目标分子的方法，而不考虑它们在样品中的位置。
如后面所讨论的，在样品分析技术的某些实施例中，化学分析与接触单层非荧光成像技术相结合用于进行全血细胞计数(CBC)。由于一些原因，刚刚描述的标准荧光夹心技术与接触单层非荧光CBC技术无法最佳兼容。一个原因是，在接触CBC技术中，血液样品通常与图像传感器的光敏表面直接接触，这妨碍了在表面和样品之间包含滤光元件来阻挡高强度的激发光。第二个原因是接触CBC技术不容易与荧光夹心免疫分析技术中通常需要的清洗和其他处理步骤(其中之一涉及从样品中去除非透明血细胞)兼容。如果用于样品分析技术的相同全血样品也用于接触CBC技术，那么清洗和处理步骤就不容易应用。[然而，正如后面将要讨论的，由于接触CBC技术是基于单层血液的使用，单层血液的部分不含血细胞，只包含透光的血浆。因此，尽管由于血细胞的存在，图像传感器的整个区域可能不适合用于目标分子的化学分析，但图像传感器的部分区域适用于样品分析技术，甚至适用于全血。]荧光夹心技术不能与上述接触CBC技术最佳兼容的第三个原因是，高分辨率图像传感器的小尺寸像素不提供足够的低光灵敏度来检测低强度的激发荧光，而大面积的光探测器可以检测到。
本文所述的样品分析技术可以独立用于进行全血的化学分析，或也可以用于结合或补充(同时或依次)使用相同样品和来自相同光源的光的接触CBC技术而进行全血的化学分析。因此，基本上可以在护理点使用小型廉价设备同时对小份全血样品(例如，小于50微升或小于15微升或小于5微升的样品)快速进行接触CBC技术和血液化学分析。尽管我们经常讨论对全血进行化学分析的例子，但样品分析技术可以应用于原始的全血或应用于经过处理以改变、调整、去除或补充化学成分的全血，或应用于去除部分或全部血细胞的全血，包括血浆。
我们使用术语“接触CBC技术”广泛地包括，例如，在与图像传感器表面接触(例如，在近场距离内)的样品中识别和计数一种或多种类型的血细胞的任何技术。接触CBC技术的其他信息可以在美国专利出版物2016/0041200、2014/0152801、2018/0284416、2017/0293133、2016/0187235，和美国专利9,041,790、9,720,217、10,114,203、9,075,225、9,518,920、9,989,750、9,910,254、9,952,417、10,107,997中找到，所有这些都通过引用合并入本文。
参考图2，在样品分析技术的某些实施例中，全血的单层100位于高分辨率图像传感器104的表面102和盖子110的相应表面108之间，以形成在表面102和表面108之间具有由其长度、宽度和厚度112定义的已知体积的单层，光敏元件阵列(例如像素)106暴露在表面102处，。形成这种单层的结构和技术的例子在一个或多个美国专利出版物2016/0041200、2014/0152801、2018/0284416、2017/0293133、2016/0187235，和美国专利9,041,790、9,720,217、10,114,203、9,075,225、9,518,920、9,989,750、9,910,254、9,952,417、10,107,997中描述，所有这些都通过引用合并入本文。
我们使用术语“高分辨率”广泛地包括，例如，图像传感器的像素间距在一个或两个维度上小于5μm，或3μm，或1μm或亚微米。
我们使用术语“单层”广泛地包括，例如，其厚度不大于样品中特定类型单元(例如血细胞)的厚度的一定体积的样品，因此在单层中两个单元不能在厚度定义的维度上堆叠。在全血样品的情况下，单层的厚度可以在1微米至100微米的范围内。
光源122发出的光120照射单层100。光的部分124可以通过样品单层，并被图像传感器阵列128中的光敏元件126接收。光的部分130可以被单层的成分131反射或折射，而反射或折射的光可以被阵列中的光敏元件接收。光的部分132可以透过单层的成分，透射光可以被阵列中的光敏元件接收；光的部分可以被单层的成分吸收。如后面所讨论的，单层的成分可以包括可计数单元、化学成分、球珠和其他元素。
光源可以配置或控制或两者兼有以在一个或多个选定波长波段和它们的组合中提供照射光。可以使用各种类型的光源及其组合，例如，LED、LED显示屏、有机LED、荧光显示屏、白炽灯、环境照明、单色LED阵列、窄带光源阵列(例如红、绿、蓝LED或激光)、微型彩色显示器(例如液晶或有机LED(OLED)显示器或RGB激光彩色探照灯)。
使用来自光源并穿过单层、被单层反射或折射或透射的光，图像传感器捕获单层的一个或多个图像，该单层包括各种类型的可计数单元(例如，血细胞)和可检测的化学成分(在其原生状态下或作为稍后讨论的标记的结果)。一个或多个捕获的图像由一个或多个处理器或其他图像处理部件113处理以产生关于全血样品的信息133，该信息133包括例如CBC或化学分析或可计数单元和化学成分。除此之外，产生的信息可以包括红细胞的计数及其血红蛋白含量。
CBC信息可以通过在捕获的图像中识别和计数样品中每种类型的可计数单元的数量来生成。CBC技术和使用接触图像传感器成像的其他信息可以在例如美国专利出版物2016/0041200、2014/0152801、2018/0284416、2017/0293133、2016/0187235，和美国专利9,041,790、9,720,217、10,114,203、9,075,225、9,518,920、9,989,750、9,910,254、9,952,417、10,107,997中找到，所有这些都通过引用合并入本文。
如图3所示，全血的单层140(例如用于接触CBC技术的全血的相同单层)可以用于全血的各种化学成分142、144的化学分析。为此，全血单层样品中不同类型化学成分的单个单元可以看作类似于荧光夹心的夹心148的填充物。然而，这里描述的样品分析技术的实施例中，捕获抗体150、152和检测抗体154、156附着到球珠158、160、162、164上，这些球珠不需要具有荧光特性且直接可见或可使用来自光源并通过单层或单层的成分、被单层或单层的成分反射或折射或透射的光检测。产生的光被排列在图像传感器168中的光敏元件(例如，像素)166接收。(与荧光技术不同的是，光源不在单层样品内部而是在其外部。)
使用接收到的光(在某些情况下，与用于接触CBC技术的接收到的光相同)，图像传感器捕获单层样品的一个或多个图像。一个或多个处理器170或其他图像处理设备处理一个或多个接收到的图像，并应用各种技术来识别样品中每种化学成分的存在并确定其水平(例如，量、数量、体积、百分比)。
抗体150、152和154、156所附着的球珠158、160、160、162不必具有荧光特性。这些球珠可以具有可检测、可见或基于从光源发出并被它们反射、折射或透射的光而可辨识的特性。我们有时把这种球珠称为“直接指示球珠”。直接指示球珠的形式考虑到他们的小尺寸有时被称为小球珠。小球珠的尺寸通常在0.5至500微米之间。
我们使用术语“直接指示球珠”(有时简称为“球珠”)广泛地包括，例如，任何标签、标记或其他指示设备或指示特征，可以附着到样品的化学成分上或与样品的化学成分相关，并在传感器上使用接收到的光进行识别，所述光被入射到指示设备或特征并被其反射、折射或透射。在某些情况下，直接指示球珠可以采用小颗粒、微粒、珠粒、球粒或其他元素以及它们的组合的形式，并且可以具有各种形状、大小、材料和颜色。
为了确定样品中化学成分单元的存在，处理器分析图像以直接检测球珠和两个或两个以上球珠的复合体的可辨识的特性，这些特性被来自光源并被球珠反射、折射或透射到图像传感器的表面的光所揭示。
我们使用术语“直接可辨识特性”的球珠和球珠的复合体，广泛地包括，例如，任何质量、属性，或其他可以从源自于光源并被球珠反射、折射、或透射的光而检测、确定或得到的特性。直接可辨识的特性可以包括例如颜色、大小、纹理、双折射或形状，或它们的组合。
我们使用术语“球珠的复合体”广泛地包括例如可以相互联系的两个或两个以上的球珠，因为它们附着到样品中的一个单元上，例如分子或其他化学成分。通常情况下，复合体的两个或两个以上的球珠在彼此不断接近(例如，相互接触)时可以检测到。在某些情况下，复合体的两个或两个以上的球珠是可检测到的，因为它们具有两个或两个以上预设的不同的直接可辨识的特性。例如，复合体的两个球珠可以具有两种特定的不同颜色，可通过处理来自图像传感器的图像辨识出来。
我们使用“附着”一词来包括直接附着和间接附着。例如，两个微粒、单元或其他元素可以直接彼此附着(例如，接触和结合)，也可以间接彼此附着(例如，通过结合到两个粒子、单元或其他元素中的每一个的附着单元彼此附着)。
我们使用术语“附着单元”广泛地包括，例如，任何抗体(例如，如果目标单元是特定的细胞类型，则是针对分化细胞表面抗原簇的抗体)、来自致病性病毒的衣壳蛋白或其他抗原(例如，如果目标单元是致病性病毒的抗体，表明之前暴露于该致病性病毒)，以及适合于结合或附着(例如，直接附着)到化学成分单元的其他结合分子和结构。
我们在这里描述的样品分析技术可以应用于各种不同的模式。
在一种我们有时称之为复合的球珠模式的一些例子中，化学成分仍然溶解或悬浮在样品中。捕获抗体和检测抗体分别连接到单独的直接指示球珠上，同时结合到给定目标分子或目标化学成分的其他单元上的两个不同位置以形成两个球珠的复合体(即双体)。[因为每个直接指示球珠都有一个以上的特定(捕获或检测)抗体结合到其表面，球珠可以同时参与多个这样的复合体，形成三体或更高阶的球珠复合体。]
通过处理图像传感器捕获的一个或多个图像，可以识别出那些以双体或高阶复合体形式存在的球珠，从而与化学成分相关联。通过确定样品中复合的球珠占样品中识别的球珠的总数的比例(复合的，和单个的，即非复合的)，就可能确定样品中化学成分的目标单元(例如分子)的水平、数量、量或浓度。
确实，已识别的单个球珠不一定是与目标分子不结合的球珠，因为在某些情况下可能只有捕获抗体或检测抗体与目标分子结合，而不是两者都与目标分子结合。
但是，在恒定的潜伏条件下，如果样品中球珠连接的捕获抗体和球珠连接的检测抗体的浓度是恒定的并且已知它们的比例，则可以通过经验建立“标准曲线”，表示球珠复合体指数(即设备识别的复合的球珠占总球珠的比例)与目标分子浓度之间的关系。
这已经在催乳素的实验中完成以生成如图4所示的标准曲线。使用标准曲线，可以通过在相同的潜伏条件下确定球珠复合指数来确定样品中还未知的催乳素浓度。
在某些实施例中，可以使用相同的球珠来标记将与给定化学成分单元结合的捕获抗体和检测抗体。在某些实施例中，通过使用具有对于捕获抗体和检测抗体的的不同直接可辨识特性的球珠复合体，这些抗体将附着到不同化学成分的单元上，可以同时多重化进行检测不同化学成分的存在和水平的过程。多用可以通过使用具有不同颜色、大小、形状、纹理或其他直接可辨识特性的球珠来实现。
如图5所示，在某些实施例中，捕获抗体200不可逆地结合到固定表面202，例如不同类型的捕获抗体结合为固定表面上阵列204中已知对应位置的点206。在这种实施例中，捕获抗体不需要具有附着到它们上的直接指示球珠，但检测抗体将具有附着到它们上的直接指示球珠。固定表面可以是盖子110的表面108，它面向图像传感器104的表面102并界定了样品的单层100所占据的间隙。当样品的单层处于间隙中并与捕获抗体阵列中的打印点接触时，样品中各自的化学成分将基于化学成分的类型、在阵列中打印点的位置所界定的位置与各自的捕获抗体结合，同时可以与连接到直接指示球珠的检测抗体结合。使用入射光通过单层并被直接指示球珠反射、折射或透射所捕获的图像可以然后处理，以基于附着到检测抗体上的球珠的成像位置以识别和确定不同类型化学成分的数量。这种化学分析技术可以单独使用或与前面讨论的接触CBC技术组合使用。
在某些实施例中，可以组合使用基于位置的化学分析技术和溶液内或悬浮液内(即非基于位置的复合的球珠模式)化学分析技术。
为了在护理点现场将这些化学分析技术与CBC技术组合使用，在将样品加载到图像传感器表面之前必须采取步骤将球珠连接的抗体注入样品。一种方法是将从患者身上提取的血液样品通过管子，在该管子中干燥的球珠连接的抗体被血液溶解并使之与目标分子结合。然后将制备好的样品放置在传感器表面。另一种方法是将球珠连接的抗体沉积在盖子110的表面108(在某些情况下，除了不可逆地结合在盖子的特定位置的无球珠捕获抗体)，因此当盖子遇到呈单层的血液样品被溶解。
在某些实施例中，化学成分的目标单元包括抗原、激素、生物标记物、药物、病毒衣壳、病原体定向抗体(例如，病毒定向抗体)、寡核苷酸或另一分子、细胞或微粒中的至少一种。
在某些实施例中，球珠被结合到附着单元，附着单元被结合到化学成分的目标单元。在图3的示例中，附着单元150和154结合到第一化学成分的第一目标单元142，附着单元152和156结合到第二化学成分的第二目标单元144。球珠158和160分别结合到附着单元150和154以形成多球珠复合体143，其中包括球珠158和160、附着单元150和154以及目标单元142。球珠162和164分别结合到附着单元152和156以形成多球珠复合体145，多球珠复合体145包括球珠162和164、附着单元152和156以及目标单元144。在某些实施例中，是球珠162和球珠164彼此之间的接近程度或接近的一致性或两者兼有允许识别多球珠复合体。接近程度可以用绝对距离或者一个或多个球珠的尺寸比例来测量。
附着单元150、152、154、156可以但不必是检测抗体或捕获抗体。此外或可选地，抗体，附着单元150、152、154、156可以包括衣壳蛋白或致病病毒的其他抗原。附着单元150、154可以彼此不同。
化学成分的目标单元142和144可以包括抗原、激素、生物标记物、药物、病毒衣壳、病原体定向抗体(例如，病毒定向抗体)、寡核苷酸或另一分子、细胞或微粒中的至少一种。附着单元150、152可包括例如病毒的蛋白质，即与病毒的抗体142结合的蛋白质。
在某些实施例中，球珠158、160在一个或多个特性上彼此不同，例如大小、颜色、形状、表面属性、透明度、重量和它们的组合。
如图6所示，在某些实施例中，附着单元306(例如，捕获单元、捕获微粒或其他捕获元素)结合在表面310(例如，图像传感器的表面或盖子的表面)上的已知位置308上。表面310可以包括已知位置312的阵列，每个已知位置对应于已知类型的附着单元(未显示，306除外)。附着单元306结合到化学成分的目标单元304，目标单元304结合到附着单元302。附着单元302结合到直接指示球珠300。如参考图5所述，由于附着单元306是已知类型(例如，结合到化学成分的目标单元304的已知类型)，并且位于已知位置，可以使用直接指示球珠300的图像和已知位置308的确定来确定化学成分的数量或存在或以上两者。
附着单元302和306可以但不必是抗体，并且可以包括参考图3中所述的附着单元类型。化学成分的目标单元304可以包括抗原、激素、生物标记物、药物、病毒衣壳、病原体定向抗体(例如，病毒定向抗体)、寡核苷酸或另一分子、细胞或微粒中的至少一种。
在某些实施例中，捕获球珠包括附着单元。在某些实施例中，表面(例如，表面310)包括附着单元。
目标单元和附着单元的各种选择可以用于各种应用，例如血细胞计数、体外诊断、环境分析、多重生化分析、血清学、基因表达和它们的组合。
在应用于患者血液样品的血清学例子中，球珠结合到传染性病毒的重组病毒蛋白。重组病毒蛋白结合到样品内传染性病毒的抗体。如前所述，与传染性病毒抗体相关联的两个或两个以上的球珠的复合体被识别或列举或两者兼有，并且识别或列举或两者的结果(可能与单个非复合球珠的识别或列举或两者一致)用于确定传染性病毒抗体的存在或水平或两者。基于已确定的传染性病毒抗体的存在或水平或以上两者，可以识别患者过去暴露于传染性病毒的情况。血液以外的样品可以用作血液的补充或替代。
其他实施例也在所附权利要求的范围内。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种方法，包括：
将两个或更多球珠附着到样品中的化学成分的一个或多个单元中的每个单元，以对所述化学成分的每个单元形成由两个或更多球珠和所述化学成分的单元组成的多球珠复合体，
将所述样品放置在图像传感器的表面上，
在图像传感器处接收源自光源的光，所接收的光包括被所述多球珠复合体的球珠反射、折射或透射的光；
在图像传感器处，从接收到的光捕获所述样品的一个或多个图像，
在样品的图像的至少一个中识别单独的多球珠复合体，识别单独的多球珠复合体包括基于彼此的接近程度关联每个多球珠复合体的所述两个或更多球珠。
2.根据权利要求1所述的方法，包括基于对单独的多球珠复合体的识别来识别化学成分的存在。
3.根据权利要求1所述的方法，包括基于对单独的多球珠复合体的识别来识别化学成分的水平。
4.根据权利要求1所述的方法，其中识别单独的多球珠复合体包括列举单独的多球珠复合体。
5.根据权利要求1所述的方法，其中将两个或更多球珠附着到化学成分的每个单元包括：
将两个或更多附着单元结合到化学成分的一个或多个单元中的每个单元，每个附着单元也附着到一个或多个球珠，以使得每个多球珠复合体包括两个或更多球珠、所述两个或更多附着单元，以及所述化学成分单元，所述两个或更多球珠包括附着到两个或多个附着单元的每一个的一个或多个球珠。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述附着单元包括抗体。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述附着单元包括来自病原体的衣壳蛋白或其他抗原，并且其中所述化学成分单元包括病原体的抗体。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述病原体包括病毒。
9.根据权利要求5所述的方法，其中两个或更多附着单元中的至少两个是彼此不同的。
10.根据权利要求5所述的方法，其中所述两个或更多附着单元结合在所述化学成分单元的不同位置。
11.根据权利要求1所述的方法，其中多球珠复合体的所述两个或更多球珠中的至少两个具有相同的反射、折射和透射特性。
12.根据权利要求1所述的方法，其中多球珠复合体的所述两个或更多球珠中的至少两个对源自所述光源的光具有不同的反射、折射或透射特性或这些特性的组合。
13.根据权利要求12所述的方法，其中不同的反射、折射或透射特性包括球珠的颜色、球珠的大小、球珠的形状和球珠的双折射中的至少一种。
14.根据权利要求1所述的方法，其中每个化学成分单元包括致病性病毒的抗体。
15.根据权利要求1所述的方法，其中将所述样品放置在所述图像传感器的表面上包括在所述表面上形成所述样品的单层。
16.根据权利要求1所述的方法，其中将所述样品放置在所述图像传感器的表面上包括将所述样品限制在所述图像传感器的表面与和所述图像传感器的表面相对的第二表面之间。
17.根据权利要求1所述的方法，包括在所述样品的至少一个图像中，基于由每个单独的球珠反射、球珠折射或投射的光，以及基于每个单独的球珠与其他球珠的接近程度，识别单独的球珠。
18.一种装置，包括：
图像传感器，在所述图像传感器的表面具有光敏元件阵列，以及
一个或多个计算处理器，通信联接到所述图像传感器，所述一个或多个计算处理器配置为执行操作，所述操作包括:
从所述图像传感器接收表示位于所述图像传感器的表面处的样品的一个或多个图像的数据，所述样品包括一个或多个多球珠复合体，每个多球珠复合体包括附着到所述化学成分单元的两个或更多球珠，
其中所述一个或多个图像基于源自光源并在所述图像传感器处接收的光，所接收的光包括被多球珠复合的球珠反射、折射或透射的光；以及
在所述样品的至少一个图像中识别单独的多球珠复合体，识别单独的多球珠复合体包括基于彼此的接近程度关联每个多球珠复合体的所述两个或更多球珠。
19.根据权利要求18所述的装置，其中所述操作包括基于对单独的多球珠复合体的识别来识别化学成分的存在。
20.根据权利要求18所述的装置，其中所述操作包括基于对单独的多球珠复合体的识别来识别化学成分的水平。
21.根据权利要求18所述的装置，其中识别单独的多球珠复合体包括列举单独的多球珠复合体。
22.根据权利要求18所述的装置，其中每个多球珠复合体包括结合到化学成分单元的两个或更多附着单元，每个附着单元也附着到一个或多个球珠，以使得每个多球珠复合体包括两个或更多球珠、所述两个或所述更多附着单元以及化学成分单元，所述两个或更多球珠包括附着到两个或多个附着单元的每一个的一个或多个球珠。
23.根据权利要求22所述的装置，其中所述附着单元包括抗体。
24.根据权利要求22所述的装置，其中所述附着单元包括来自病原体的衣壳蛋白或其他抗原，并且其中化学成分单元包括病原体的抗体。
25.根据权利要求24所述的装置，其中所述病原体包括病毒。
26.根据权利要求22所述的装置，其中两个或更多附着单元中的至少两个是彼此不同的。
27.根据权利要求22所述的装置，其中所述两个或更多附着单元结合在化学成分单元的不同位置。
28.根据权利要求18所述的装置，其中多球珠复合体的两个或更多球珠中的至少两个具有相同的反射、折射或透射特性，并且其中一个或多个处理器被配置为检测反射、折射和透射特性。
29.根据权利要求18所述的装置，其中多球珠复合体的所述两个或更多球珠中的至少两个对源自光源的光具有不同的反射、折射或透射特性或这些特性的组合，并且其中一个或多个处理器被配置为检测反射、折射和透射特性。
30.根据权利要求29所述的装置，其中不同的反射、折射或透射特性包括球珠的颜色、球珠的大小、球珠的形状和球珠的双折射中的至少一种。
31.根据权利要求18所述的装置，其中每个化学成分单元包括致病性病毒的抗体。
32.根据权利要求18所述的装置，包括与图像传感器的表面相对的第二表面，第二表面配置为将样品限制在第二表面与图像传感器的表面之间。
33.根据权利要求32所述的装置，其中所述第二表面配置为在第二表面与图像传感器的表面之间形成样品的单层。
34.根据权利要求33所述的装置，包括光源。
35.根据权利要求18所述的装置，其中所述操作包括在所述样品的至少一个图像中，基于由每个单独的球珠反射、球珠折射或透射的光，以及基于每个单独的球珠与其他球珠的接近程度，识别单独的球珠。
Claims (35)
1.一种方法，包括：
将两个或更多球珠附着到样品中的化学成分的一个或多个单元中的每个单元，以对所述化学成分的每个单元形成由两个或更多球珠和所述化学成分的单元组成的多球珠复合体，
将所述样品放置在图像传感器的表面上，
在图像传感器处接收源自光源的光，所接收的光包括被所述多球珠复合体的球珠反射、折射或透射的光；
在图像传感器处，从接收到的光捕获所述样品的一个或多个图像，
在样品的图像的至少一个中识别单独的多球珠复合体，识别单独的多球珠复合体包括基于彼此的接近程度关联每个多球珠复合体的所述两个或更多球珠。
2.根据权利要求1所述的方法，包括基于对单独的多球珠复合体的识别来识别化学成分的存在。
3.根据权利要求1所述的方法，包括基于对单独的多球珠复合体的识别来识别化学成分的水平。
4.根据权利要求1所述的方法，其中识别单独的多球珠复合体包括列举单独的多球珠复合体。
5.根据权利要求1所述的方法，其中将两个或更多球珠附着到化学成分的每个单元包括：
将两个或更多附着单元结合到化学成分的一个或多个单元中的每个单元，每个附着单元也附着到一个或多个球珠，以使得每个多球珠复合体包括两个或更多球珠、两个或更多附着单元，以及所述化学成分单元。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述附着单元包括抗体。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述附着单元包括来自病原体的衣壳蛋白或其他抗原，并且其中所述化学成分单元包括病原体的抗体。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述病原体包括病毒。
9.根据权利要求5所述的方法，其中两个或更多附着单元中的至少两个是彼此不同的。
10.根据权利要求5所述的方法，其中所述两个或更多附着单元结合在所述化学成分单元的不同位置。
11.根据权利要求1所述的方法，其中多球珠复合体的所述两个或更多球珠中的至少两个具有相同的反射、折射和透射特性。
12.根据权利要求1所述的方法，其中多球珠复合体的所述两个或更多球珠中的至少两个对源自所述光源的光具有不同的反射、折射或透射特性或这些特性的组合。
13.根据权利要求12所述的方法，其中不同的反射、折射或透射特性包括球珠的颜色、球珠的大小、球珠的形状和球珠的双折射中的至少一种。
14.根据权利要求1所述的方法，其中每个化学成分单元包括致病性病毒的抗体。
15.根据权利要求1所述的方法，其中将所述样品放置在所述图像传感器的表面上包括在所述表面上形成所述样品的单层。
16.根据权利要求1所述的方法，其中将所述样品放置在所述图像传感器的表面上包括将所述样品限制在所述图像传感器的表面与和所述图像传感器的表面相对的第二表面之间。
17.根据权利要求1所述的方法，包括在所述样品的至少一个图像中，基于由每个单独的球珠反射、球珠折射或投射的光，以及基于每个单独的球珠与其他球珠的接近程度，识别单独的球珠。
18.一种装置，包括：
图像传感器，在所述图像传感器的表面具有光敏元件阵列，以及
一个或多个计算处理器，通信联接到所述图像传感器，所述一个或多个计算处理器配置为执行操作，所述操作包括:
从所述图像传感器接收表示位于所述图像传感器的表面处的样品的一个或多个图像的数据，所述样品包括一个或多个多球珠复合体，每个多球珠复合体包括附着到所述化学成分单元的两个或更多球珠，
其中所述一个或多个图像基于源自光源并在所述图像传感器处接收的光，所接收的光包括被多球珠复合的球珠反射、折射或透射的光；以及
在所述样品的至少一个图像中识别单独的多球珠复合体，识别单独的多球珠复合体包括基于彼此的接近程度关联每个多球珠复合体的所述两个或更多球珠。
19.根据权利要求18所述的装置，其中所述操作包括基于对单独的多球珠复合体的识别来识别化学成分的存在。
20.根据权利要求18所述的装置，其中所述操作包括基于对单独的多球珠复合体的识别来识别化学成分的水平。
21.根据权利要求18所述的装置，其中识别单独的多球珠复合体包括列举单独的多球珠复合体。
22.根据权利要求18所述的装置，其中每个多球珠复合体包括结合到化学成分单元的两个或更多附着单元，每个附着单元也附着到一个或多个球珠，以使得每个多球珠复合体包括两个或更多球珠、两个或更多附着单元以及所述化学成分单元。
23.根据权利要求22所述的装置，其中所述附着单元包括抗体。
24.根据权利要求22所述的装置，其中所述附着单元包括来自病原体的衣壳蛋白或其他抗原，并且其中化学成分单元包括病原体的抗体。
25.根据权利要求24所述的装置，其中所述病原体包括病毒。
26.根据权利要求22所述的装置，其中两个或更多附着单元中的至少两个是彼此不同的。
27.根据权利要求22所述的装置，其中所述两个或更多附着单元结合在化学成分单元的不同位置。
28.根据权利要求18所述的装置，其中多球珠复合体的两个或更多球珠中的至少两个具有相同的反射、折射或透射特性，并且其中一个或多个处理器被配置为检测反射、折射和透射特性。
29.根据权利要求18所述的装置，其中多球珠复合体的所述两个或更多球珠中的至少两个对源自光源的光具有不同的反射、折射或透射特性或这些特性的组合，并且其中一个或多个处理器被配置为检测反射、折射和透射特性。
30.根据权利要求29所述的装置，其中不同的反射、折射或透射特性包括球珠的颜色、球珠的大小、球珠的形状和球珠的双折射中的至少一种。
31.根据权利要求18所述的装置，其中每个化学成分单元包括致病性病毒的抗体。
32.根据权利要求18所述的装置，包括与图像传感器的表面相对的第二表面，第二表面配置为将样品限制在第二表面与图像传感器的表面之间。
33.根据权利要求32所述的装置，其中所述第二表面配置为在第二表面与图像传感器的表面之间形成样品的单层。
34.根据权利要求33所述的装置，包括光源。
35.根据权利要求18所述的装置，其中所述操作包括在所述样品的至少一个图像中，基于由每个单独的球珠反射、球珠折射或透射的光，以及基于每个单独的球珠与其他球珠的接近程度，识别单独的球珠。
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