CN115551521A - 多功能清洁和/或清创组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新的多功能清创和/或防污组合物，其包含最终浓度为0.1至5％v/v的H2O2和含有浓度为10至40％w/v的普朗尼克酸的复合水凝胶制剂，其中，所述组合物在室温下为液体形式。本文公开的组合物是抗微生物和/或抗炎的，并且特别可用于种植体周围炎治疗和种植体健康维护、牙周炎和牙周健康以及伤口护理和慢性溃疡护理。

Description

多功能清洁和/或清创组合物
技术领域
本发明涉及一种新的多功能清创和/或防污组合物，该组合物包含最终浓度为0.1至5％v/v的H2O2和含有浓度为10至40％w/v的普朗尼克酸的复合水凝胶制剂，其中，该组合物在室温下、例如在至多30℃的温度下是液体形式。本文公开的组合物是抗微生物和/或抗炎的，并且特别可用于种植体周围炎治疗和种植体健康维护、牙周炎和牙周健康以及伤口护理和慢性溃疡护理。
本发明还涉及根据本发明的组合物用于对生物表面和/或生物材料表面、例如特别是原位种植体和/或口腔中的表面清洁和/或清创的用途。根据本发明的组合物可以与种植体清洁和/或清创工具(例如刷子、牙钻或刮匙)一起使用。
在一个实施方式中，根据本发明的组合物以试剂盒提供，其中，至少两种组分(H2O2和普朗尼克酸)任选地保持分开并且在伴随施用和/或同时施用时立即混合。
背景技术
生物表面和/或生物材料表面原位容易污染，即生物膜和坏死组织的积聚，因为它们与大量微生物体不断接触并经常被大量微生物体繁殖。因此，它们需要使用抗细菌和抗炎的组合物定期清洁和清创，而不对患者的周围生物组织造成伤害并且不引起微生物抗性。
生物膜
生物膜是结构化的微生物体群落，可以牢固地附着在表面并被自己产生的三维(3D)细胞外基质包围。生物膜可以在生物或非生物表面上或内部形成，并且可以存在于自然和工业环境中。
生物膜可以在表面上或植入的医疗管和医疗装置内形成，也可以在表面上和人体内部形成，例如黏膜表面上，或其他身体孔道表面上，或开放性伤口中，这可以导致患者感染。对此的炎性响应继而导致坏死组织的积聚，这进而导致身体的后续炎性响应。特别地，生物膜可以在口腔内形成，并经常导致口腔疾病，例如龋齿或牙周炎、牙龈炎或种植体周围炎。此类生物膜的细胞外基质含有聚合物物质，例如胞外多糖(EPS)。由微生物体产生的基质可以为生物膜组装提供必要的支架。此外，它可以促进微生物的粘附和凝聚，同时阻碍扩散，从而使生物膜极难处理或从表面去除。
细胞外基质导致难以通过抗体、抗生素和免疫细胞清除口腔和人体内以及生物材料(例如种植体和医疗装置)上的微生物生物膜，所述抗体、抗生素和免疫细胞在很大程度上无法穿透致密的细胞外基质以杀死嵌入的微生物体。
生物表面以及种植体上的生物膜可以通过化学和/或机械清洁和/或清创去除。
清创
清创是对患者的死亡、受损和/或感染组织的医疗去除，以提高剩余健康组织的愈合潜力。清创去除可以是手术、机械、化学、自溶(自我消化)的和通过蛆疗法，其中，某些种类的活蛆选择性地只吃坏死组织。
尽管如此，表面的机械清洁和/或清创还不够，因为它不能提供任何二次化学和/或生物清洁/去污效果，因此例如使表面保持开放以立即重新繁殖微生物，或甚至留下少量先前微生物群体，例如在粗糙表面的难以接近的区域上。
因此，目前有几种抗微生物剂和/或抗炎剂用于抗污处理。
过氧化氢
过氧化氢(H2O2)是一种非常淡蓝色的液体，在稀溶液中呈无色，比水略粘稠。它是一种弱酸。它具有强氧化特性，因此是一种强漂白剂，主要用于漂白纸张，但也可以用作消毒剂和氧化剂。过氧化脲形式的过氧化氢广泛用于牙齿美白(漂白)，无论是在专业施用产品中还是在自施用产品中。
过氧化氢不稳定，且在光的存在下缓慢分解。由于其不稳定性，过氧化氢通常与稳定剂一起储存在深色瓶内的弱酸性溶液中。
过氧化氢可用于各种表面的灭菌，包括手术工具，并可作为蒸汽(VHP)用于室内灭菌。H2O2表现出对病毒、微生物的广谱功效，该微生物包括但不限于细菌、酵母和细菌孢子。一般来说，对革兰氏阳性菌的活性要高于革兰氏阴性菌；然而，这些生物体中的过氧化氢酶或其他过氧化物酶的存在可在较低浓度下增加耐受性。杀孢子活性需要更高浓度的H2O2(10至30％v/v)和更长的接触时间。
过氧化氢被视为基于氯的漂白剂的环境安全替代品，因为它降解形成氧气和水并且通常被美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration，FDA)认为是安全的抗微生物剂。
历史上，过氧化氢用于对伤口杀菌。今天，认为它抑制愈合并导致疤痕形成，因为它在高浓度时破坏新形成的皮肤细胞。一项研究发现，只有非常低的浓度(0.03％v/v溶液，这是典型的3％v/v过氧化物稀释100倍)可诱导愈合，并且只有在不重复施用的情况下如此。发现0.5％v/v溶液阻碍愈合。
普朗尼克酸
普朗比克(普朗尼克s)
Figure BDA0003939759150000031
或泊洛沙姆是聚(环氧乙烷)聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)(PEO-PPO-PEO)的三嵌段共聚物。该组的合成聚合物在水溶液中是热可逆的。溶胶-凝胶转变受各构成的嵌段聚合物的组成、分子量和浓度控制。亲水性环氧乙烷和疏水性环氧丙烷使普朗比克具有两亲结构——这意味着它具有连接到非极性水不溶性烃链的极性水溶性基团。两亲性嵌段共聚物分子在水溶液中自组装成胶束(分子堆积链)。胶束形成依赖于温度并影响生物材料的降解特性：低于某个特征温度(称为临界胶束温度)，环氧乙烷和环氧丙烷嵌段均水合，并且PPO嵌段变为可溶的。
普朗尼克可以以液体、糊剂或固体存在。由于它们的两亲特性(存在疏水性和亲水性组分)，普朗尼克具有允许它们与疏水性表面和生物膜相互作用的表面活性剂特性。有两亲性还导致各个嵌段共聚物(称为单聚体)在水溶液中结合并形成胶束的能力。当嵌段共聚物的浓度低于临界胶束浓度(CMC)时，单聚体仍以分子溶液存在于水中。然而，随着嵌段共聚物浓度增加至高于CMC，单聚体将自组装并形成胶束，胶束可以呈现球形、棒状或层状几何形状。它们的形状取决于嵌段共聚物(即EO和PO)的长度和浓度以及温度。胶束通常具有疏水核(在这种情况下为PO链)和亲水壳(即EO链)。
Figure BDA0003939759150000041
普朗尼克F-127也称为泊洛沙姆407，通常用于组织工程化，因为商业可获得将在生理温度和pH附近发生溶胶-凝胶转变的一致产品。普朗尼克F-127的缺点是其体内降解速率快。为了克服这个问题，普朗尼克F-127经常与另一个α-羟基或氨基酸交联，以改变其缩酚酸肽单元的化学结构。
普朗尼克酸形成热敏水凝胶，通常通过添加高分子量酸(例如透明质酸)来稳定。
研究已经证明了普朗尼克酸制剂在减少炎症、保护组织免受损伤和阻碍微生物粘附方面的积极作用。此外，它是EMA和FDA批准的，完全生物相容的且临床使用安全，对人体细胞没有已知的有害作用。
尽管如此，它还是很难作为清洁剂和清创剂施用，因为它在超过18℃或甚至12至20℃的温度之间(取决于其浓度)会自动形成稳定的凝胶(参见图1)，这使得它不适合在小通道中使用和/或用于粗糙表面上，并且不适合与注射器一起施用。
因此，仍在寻求一种用于对污染的生物表面和/或生物材料表面原位清洁和/或清创的手段，或用于通过清洁和/或灭菌例如口腔内的生物表面来预防所述生物表面和/或生物材料表面原位污染的手段。本发明首次提出了用于有效清洁和/或清创甚至难以接近的区域和/或粗糙硬表面、例如口腔中的表面的这种手段。
发明内容
本发明涉及用于原位清洁和/或清创生物表面和/或生物材料表面的新的抗微生物和/或抗炎组合物，其包含至少两种组分：
a.最终浓度为0.1至5％v/v的H2O2，和
b.包含浓度为10至40％w/v的普朗尼克酸的复合水凝胶制剂，
其中，该组合物在室温下、例如在至多30℃的温度下、例如在20至30℃的温度下、例如在25℃下是液体。
本文公开的组合物的特征在于其包含组分a.和b.，其比率使得组合物在室温下为液态而不是凝胶态。
在根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物的一个实施方式中，组分b.的复合水凝胶制剂包含浓度为10至40％w/v、例如浓度为至少10％w/v、例如10、15、20、25、30、35或40％w/v的普朗尼克酸。
在根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物的另一个实施方式中，组分b.的复合水凝胶制剂包含浓度至多40％w/v，例如至多15、20、25、30或35％w/v的普朗尼克酸。
根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物可以是其中组分a.的H2O2具有0.1至5％v/v、例如0.5至3.0％v/v的最终浓度的组合物。
根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物还可以包含水和/或生理盐水。
根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物的两种组分可以在一种溶液中，或者至少两种组分可以保持彼此分开，直至它们同时混合并原位施用至生物表面和/或生物材料表面。
在根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物中，其中，组分在施用之前保持彼此分开，分开的组分a.可以是包含浓度为至少10-50％v/v的H2O2的组合物。
根据本发明的组合物还可以包含平均粒径(D50)为20-200μm的微粒。所述微粒的浓度通常为约0.5-1000g/L，例如约0.5-300g/L。
所述微粒可以是有机的或无机的。
包含在根据本发明的组合物中的无机微粒可以选自金属化合物。
在另一方面，所述微粒是聚合物颗粒、矿物颗粒和/或金属颗粒。
在一方面，包含在根据本发明的组合物中的所述微粒是可生物降解的，例如选自由裸锌、铁、硅、镁、锰、银和钯组成的组。
在一个方面，根据本发明的组合物还包含释放以下离子Ca2+、F-、Sr2+、Mg2+中的一者的微粒或者是包含钙盐化合物粉末、氧化钙化合物粉末、钙离子源和/或磷酸钙化合物粉末的微粒。
在又一方面，根据本发明的组合物包含氟离子源。
根据本发明的组合物还可以包含至少一种成网和/或支架组分，其在施用后提高组合物的物理强度和/或化学寿命。
替选地或此外，根据本发明的组合物可以包含生物活性物质。
此外，根据本发明的组合物还可以包含另外的抗微生物物质和/或清创组分。
根据本发明的组合物在一方面在RT下具有至少1年的保质期。
本发明还涉及包括根据本发明的组合物的试剂盒，其包括至少两个分别包含所述分开的组分a.和b.的容器、注射器和小瓶、连接器装置、施用器尖端和说明书册子以及任选的混合装置和清创工具，例如但不限于刷子。所述试剂盒可以在两室注射器中提供两种组分a.和b.，在这种情况下，所述试剂盒还可以包括说明书册子、混合装置、施用器尖端和清创工具，例如刷子。
根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物意在用于原位清创和/或清洁生物表面和/或生物材料表面，例如用于从这种生物表面和/或生物材料表面原位去除生物污垢、生物膜和/或坏死组织。
根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物通常可以用于治疗和/或预防种植体周围炎、牙龈炎和/或粘膜炎、种植体周围粘膜炎和/或牙周炎。
因此，本发明涉及用于治疗和/或预防种植体周围炎、牙龈炎和/或粘膜炎、种植体周围粘膜炎和/或牙周炎的方法，其包括通过将根据本发明的组合物施用到所述污染的、有生物膜的和/或坏死的表面来原位清洁和/或清创生物表面和/或生物材料表面。
定义和缩写
术语“微粒”在本文中意在描述平均粒径(D50)为约1至1000μm的颗粒。通常，在本发明中，使用平均粒径(D50)为20-200μm的微粒。
本发明提供了清洁和/或清创医疗和/或牙科种植体的手段。在本上下文中，术语“种植体”通常是指医疗和/或牙科种植体。
在本上下文中，术语“牙科种植体”在其范围内包括旨在植入脊椎动物、特别是哺乳动物、例如人的口腔中的任何装置，例如在牙齿修复程序中。本文中的牙科种植体选自由以下组成的组：口腔中的种植体、棒材、牙桥、基台、牙冠、牙帽和修复部件。牙科种植体也可以称为牙科修复装置。通常，牙科种植体由一个或多个种植体部件组成。例如，牙科种植体通常包括联接到次要种植体部件的牙固定器，例如基台和/或牙修复体，例如牙冠、牙桥或假牙。然而，旨在用于植入的任何装置、例如牙科固定器可以单独称为种植体，即使其他部件要连接到其上。
在本上下文中，术语“矫形种植体”在其范围内包括旨在植入脊椎动物、特别是哺乳动物、例如人的身体中以保持和恢复骨骼肌系统、特别是关节和骨骼的功能(包括缓解这些结构中的疼痛)的任何装置。矫形种植体的非限制性实例是髋关节假体、膝假体、肘假体、手指假体、耳蜗假体和固定螺钉。
在本上下文中，术语“血管支架”是指一种管状种植体，经排列用于插入脊椎动物、特别是哺乳动物、例如人的血管中，以防止或抵消局部流动收缩，即为了抵消血管直径的显著减小。
硬组织例如是骨骼、牙骨质、牙本质、牙釉质、牙齿、牙根、软骨和韧带。软组织是例如连接、支撑或围绕身体的其他结构和器官的组织，而不是例如骨骼的硬组织。软组织包括肌腱、韧带、筋膜、皮肤、纤维组织、脂肪、和滑膜、肌肉、神经和血管。
在本上下文中，术语“清创”意指清洁组织表面，例如手术暴露的硬组织和/或软组织表面，以去除例如生物膜、结石、微生物、不需要的组织、细胞和细胞残留物、疤痕组织和/或坏死组织。例如，可以进行清创以控制和/或治疗局部感染、炎症、异物反应、病理状况和/或再生过程(例如牙周炎、种植体周围炎)。
如本文所用，“生物膜”包括细胞外基质和一种或多种微生物，例如但不限于细菌、真菌、藻类和原生动物，其附着于表面。例如但不限于，此类表面可以包括牙齿、粘膜、磷灰石(apatitic)、骨骼和非生物(例如，种植体、假牙、管等)表面。
在本上下文中，术语“过氧化物”与过氧化氢(H2O2)可互换使用。
微生物体或微生物是一种微观有机体，可以以单细胞形式或以细胞群落存在。微生物体包括所有单细胞生物体，因此非常多样化。所有的古细菌和细菌都是微生物体(原核生物)。有些原生生物与动物有关，有些与绿色植物有关。许多多细胞生物体是微观的，即微型动物、一些真菌和一些藻类。
抗微生物剂是一种杀死微生物体或终止其生长的试剂。抗微生物药物可以根据它们主要作用的微生物体进行分组。例如，抗生素针对细菌使用，并且抗真菌剂针对真菌使用。它们也可以根据其功能进行分类。杀死微生物的试剂是杀微生物的，而那些仅抑制其生长的试剂称为生物抑制剂，两者都包含在术语“抗微生物剂”中。使用抗微生物药物治疗感染称为抗微生物化疗，而使用抗微生物药物预防感染称为抗微生物预防。
病毒是一种小的感染物，仅在生物体的活细胞内复制。病毒可以感染所有类型的生命形式，从动物和植物到微生物体，包括细菌和古细菌。
抗病毒药物是一类专门用于治疗病毒感染而不是细菌感染的药物。大多数抗病毒剂用于特定的病毒感染，而广谱抗病毒剂可有效对抗多种病毒。与大多数抗生素不同，抗病毒药物不杀死其目标病原体；相反，它们抑制其发展。
抗病毒药物是一类抗微生物剂，抗微生物剂是更大的组，还包括抗生素(也称为抗细菌)、抗真菌和抗寄生虫药物或基于单克隆抗体的抗病毒药物。大多数抗病毒剂被认为对宿主相对无害，因此可以用于治疗感染。它们应与杀病毒剂区分开来，杀病毒剂不是药物，而是使体内或体外的病毒颗粒失活或破坏。一些植物(例如桉树和澳大利亚茶树)产生天然抗病毒剂。
如本上下文所用，术语“抗微生物剂”意指组合物对微生物和病毒有效。在其最广泛的含义中，本发明的组合物是抗微生物的，即它是抗细菌剂、抗病毒剂、杀细菌剂和/或杀病毒剂。
如本文所用，术语“约”或“大约”意指在由本领域技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，这将部分取决于如何测量或确定该值，即测量系统的限制。
附图说明
图1：1A：普朗尼克f-127在浓度为3.5％v/v的H2O2中的溶胶-凝胶转变温度(下图)与普朗尼克f-127在纯水中的溶胶-凝胶转变温度(上图)相比。
1B：普朗尼克f-127(30％w/v)在不同浓度(v/v)的过氧化氢中相对于％H2O2的溶胶-凝胶转变。
具体实施方式
本文描述的组合物是用于有效地原位清洁和/或清创生物表面和/或生物材料表面的手段的长期探索。例如但不限于口腔中的表面，用于快速且有效地治疗而不损坏待清洁的表面结构，并且基本上不留下污染材料残留物，同时显示抗微生物和/或抗炎作用。
本文描述的组合物是水溶的且易于冲洗掉的、组织友好的非离子表面活性剂。它包含临床使用中经过充分研究的活性成分的无毒制剂，特别适用于注射、口服和皮肤施用。本文首次描述的组合物在临床试验中被证明是非致敏和非刺激性的。本发明的组合物与其他抗生物污染和炎症的治疗剂相容。
本文所述的组合物在室温下具有液体状态，从而使其无障碍地混合和施用。在不超过30℃的温度下(例如在RT下)，它显示出易于流动的液体稠度和表面活性剂效应，这使得组合物在施用至狭窄的缺损中时能够到达困难的地方。当施用时，患者的自然体温引发胶束连接并在体温下快速形成稳定的凝胶，从而在施用部位处与种植体表面和组织进行长时间和密切的接触。
本文描述的组合物还可以配制成含有生物可再吸收微粒以帮助微粗糙种植体表面的机械清创。这将促进清洁表面具有完整原始结构。凝胶-颗粒混悬液可以与清创工具例如刷子(例如
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)或其他清洁装置一起使用。
本发明的组合物模拟活性氧(ROS)从人细胞产生的过氧化物自然释放。来自活性氧的电荷破坏微生物膜，而氧本身对厌氧菌也有毒。人体细胞本身通过其细胞膜中的酶保护免受ROS侵害，并且局部组织可以从氧气的增加中受益。微生物没有这种保护，它们也不能产生抗性，因为它们的细胞膜设计存在根本差异。因此，该组合物可以有效地溶解生物膜、碎片和矿物质沉积物，以及溶解施用部位处的细胞外有机物。
此外，过氧化物的酸性有助于细胞溶解矿物质沉积物，以及分解和去除受污染的种植体中的细胞外有机物和钙化物。
细胞使用过氧化物作为第二信使系统，其激活细胞对微生物的防御。本文公开的组合物模拟该信号以刺激和加强局部细胞防御网络。
通过从水凝胶中释放的活性氧，本文提出的组合物的使用还从含钛的种植体表面去除碳污染并重新激活种植体的二氧化钛层。这个过程重新建立了种植体的原始电荷和亲水性，从而恢复了最佳的生物表面特性。这是所述经处理的种植体进一步存活或甚至成功重新整合的主要因素。通过改善的细胞扩散和超亲水性，在实验部分可以看到该效果。
本发明的组合物是一种先进的形成胶束的凝胶制剂，其与天然存在的氧协同作用以分解和去除生物污垢、消除微生物、保持组织和种植体湿润并重新激活钛种植体表面。
组合物的水凝胶组分和活性氧协同作用以避免起泡，并将氧保持在表面的适当位置以延长生物和化学作用。使用该组合物提供了水分并允许带电的氧起作用而没有组织和/或种植体变干的风险，在此期间活性氧根除随后悬浮并截留在体温下形成的凝胶内部的微生物。有机污染物继而被强清洁剂作用变性，被活性氧分解并溶解并且截留在凝胶中。凝胶和氧都减少炎症并支持组织健康。在体温中形成的凝胶允许延长的活性氧的局部作用，继而加强细胞防御网络。在协同作用下，凝胶和活性氧都去除污染物，并重新激活种植体表面。凝胶的逆热力学与活性氧的破坏作用一起作用以在胶束-溶胶-状态和凝胶-状态之间形成平衡，从而显著增加清创作用。
本文描述的组合物是一种生物相容性水凝胶的新配方，其具有强的、非离子清洁剂特性，并具有改进的溶胶-凝胶动力学用于溶解和截留碎片和微生物，从而对生物表面和/或生物材料表面有效地原位清洁和/或清创。它很容易用水冲洗掉，并完全分解成水、氧和碳氧化物。
本文公开的组合物提供了一种新的改良手段，用于：处理和消除生物膜；防止生物膜形成；生物膜细胞外基质降解；以及抑制生物膜内的细菌存活力和生长。特别地，本文公开的主题提供了一种用于预防和/或治疗口腔疾病(例如，龋齿、牙周炎、牙龈炎、粘膜炎和/或种植体周围炎)的组合物。
本发明本身基于过氧化氢(H2O2)和普朗尼克酸的组合，其浓度使得组合物在室温下、即在不超过30℃的温度下为液体形式，但由于温度升高到体温，在施用部位原位转化为凝胶状态。组合物的H2O2组分可以是在一个实施方式中用混合连接器(通常具有Luer锁设计)施用的使用前立即混合所用的单独小瓶中的浓缩物的形式(浓度至少为10-50％v/v.)，或提供为直接溶解成由普朗尼克酸和水(或生理盐水)组成的水凝胶，其典型的终浓度为0.5至5％。普朗尼克组分本身可以是普朗尼克酸中的任一者，例如F-127型。普朗尼克酸的浓度通常为0.1-10％w/v，例如0.1-2.5％w/v。
普朗尼克酸在本文公开的组合物中用作增溶剂和清洁剂，以及保湿剂和动态粘度改性剂。当加热至体温时，水凝胶制剂通过将普朗尼克酸的胶束自组织为堆积结构而形成粘性凝胶。这使得凝胶停留在施用部位并在需要的地方发挥其活性。通过添加溶解堆积胶束(packed micelle)结构的带电氧进一步提高了这种水凝胶活性，从而在溶胶状态和凝胶状态之间建立了动态平衡。这种动态状态有助于在清创程序中有效溶解和截留颗粒、微生物和污染物。
本发明基于普朗尼克酸和过氧化物之间的协同作用。普朗尼克酸具有形成“堆积”胶束结构的逆热力学能力，其中若干个胶束结合形成水凝胶。这种能力随着温度的升高而增加，并在生理条件下(例如>20摄氏度)向凝胶状态转变。这种溶胶-凝胶转变在例如活的皮肤、黏膜、伤口上形成稳定凝胶以作为可以在一定程度上吸收有机污染物的水分和/或伤口敷料延长作用。
然而，当与过氧化氢混合时，本发明首次公开了溶胶-凝胶转变更加动态且不太稳定，因此溶胶状态(单增溶胶束)和凝胶状态(堆积胶束结构)之间的转变即使在生理条件(＝高温)下，也与过氧化物自由基活性处于“动态”平衡。实际上，这意味着在存在过氧化物的情况下，堆积胶束结构被溶解并在凝胶被施用到人体组织/皮肤/粘膜上时不断地重新形成(不仅通过降低或提高温度)。这种作用显著增加了普朗尼克酸的清洁剂和截留作用。
结合过氧化氢在病毒颗粒、微生物和坏死组织上释放氧自由基的作用，溶胶-凝胶转变溶解并截留有机污染物，然后在凝胶洗掉时将有机污染物去除。
本发明组合物的另一个优点是向普朗尼克酸添加过氧化氢提高了形成堆积胶束结构时的温度。即，含有低浓度过氧化物的普朗尼克酸凝胶在室温下是液体，因此可以通过注射器针头或分配瓶施用而不堵塞喷嘴。单独使用普朗尼克酸是不可能这样的，因为它已经在室温下开始形成稳定的“堆积胶束”凝胶，因此很难通过注射器的狭窄尖端或分配瓶的泵施用器中挤出。因此，用于伤口护理的普朗尼克凝胶以盒装或管装凝胶的形式出售。
弱过氧化物和普朗尼克酸的组合的增加效果是预料不到和令人惊讶的。
与过氧化物组合的普朗尼克水凝胶的降低粘性在施用过程中也有帮助。它使清洁和/或清创组合物能够到达单独的普朗尼克凝胶由于其在生理温度下的凝胶状态性质而无法进入的狭窄空间和底切。因此，它更有效地清洁粗糙(种植体)表面、狭窄空间、例如骨骼和种植体/牙齿之间以及皮肤上的皱纹中。
组合物
本发明涉及用于原位清洁和/或清创生物表面和/或生物材料表面的新的抗微生物和/或抗炎组合物，其包含至少两种组分：
a.最终浓度为0.1-5v/v的H2O2，和
b.包含浓度为10-40％w/v的普朗尼克酸的复合水凝胶制剂，和
其中，该组合物在室温下、例如在至多30℃的温度下、例如在20-30℃的温度下、例如在25℃下是液体。
本文公开的组合物的特征在于其包含比率使得组合物在室温下为液态而不是凝胶态的组分a.和b.。组分a.和组分b.的典型浓度比率约为1:10(H2O2浓度：普朗尼克酸浓度)。一般而言，普朗尼克酸的浓度越高，在20-30℃的温度下保持组合物处于液态(溶胶状态)所需的H2O2浓度就越高。示例性浓度比率可以是例如>2.0％v/v H2O2:15％w/v普朗尼克酸、>2.5％v/v H2O2:20％w/v普朗尼克酸、>3％v/v H2O2:25％w/v普朗尼克酸、>3.5％v/vH2O2:30％w/v普朗尼克酸、>5％v/v H2O2:40％w/v普朗尼克酸。
在根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物的一个实施方式中，组分b.的复合水凝胶制剂包含浓度为10-40％w/v、例如浓度为至少10％w/v、例如10、15、20、25、30、35或40％w/v的普朗尼克酸。
在根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物的另一个实施方式中，组分b.的复合水凝胶制剂包含浓度至多40％w/v，例如至多15、20、25、30或35％w/v的普朗尼克酸。
根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物可以是其中组分a.的H2O2具有0.1-5％v/v、例如0.5-3％v/v、例如0.1-5％v/v的最终浓度的组合物。在一个实施方式中，组分a.的H2O2具有不大于5％v/v、例如0.1-5％v/v、例如1、2、3、4或5％v/v的最终浓度。
根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物还可以包含水和/或生理盐水。
根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物的两种组分可以在一种溶液中，或者至少两种组分可以保持彼此分开，直至它们同时混合并原位施用至生物表面和/或生物材料表面。
在根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物中，其中，组分在施用之前保持彼此分开，分开的组分a.可以是包含浓度为至少10-50％v/v、例如至多10、20、30、40或50％/v的H2O2的组合物。在一个实施方式中，本发明的组合物包含浓度为30％v/v的H2O2。
乳化剂和/或粘度调节剂
在一个实施方式中，根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物还包含一种或多种乳化剂和/或粘度调节剂。所述乳化剂和/或粘度调节剂可以选自由以下组成的组：甘油、二醇、聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(普朗尼克多元醇)、海藻酸二醇酯(PGA)、CMC(羧甲基纤维素)、甘油、芦荟凝胶、藻酸盐、透明质酸(HA)和壳聚糖。
根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物还可包含一种或多种选自由SDS(十二烷基硫酸钠)、锡酸钠、焦磷酸钠、8-羟基喹啉(oxine)和SLS(月桂基硫酸钠)组成的清洁剂。
根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物还可以包含一种或多种调味油，例如但不限于留兰香、薄荷、冬青、黄樟、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂的油，及水杨酸甲酯和薄荷醇。
根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物还可包含一种或多种弱酸性缓冲剂。
微粒
根据本发明的组合物还可以包含平均粒径(D50)为20-200μm的微粒。所述微粒的浓度通常为约0.5-1000g/L，例如约0.5-300g/L。
根据本发明的组合物可以包含释放一种或多种选自由Ca2+、F-、Sr2+和Mg2+组成的组的离子的微粒。
在一方面，根据本发明的组合物包含由钙盐化合物粉末组成的微粒，所述钙盐化合物粉末选自由以下组成的组：硫酸钙、碳酸钙、铝酸钙、乳酸钙、硝酸钙、柠檬酸钙、乙酸钙、硬脂酸钙、富马酸钙、苹果酸钙、氯化钙、溴化钙、氟化钙、碘化钙、蔗糖酸钙、草酸钙、葡糖酸钙、丙酸钙、酪蛋白酸钙、甘油磷酸钙及其组合。
在另一方面，根据本发明的组合物包含由选自由氧化钙、过氧化钙、氢氧化钙及其组合组成的组的氧化钙化合物粉末组成的微粒。
在另一方面，根据本发明的组合物包含提供钙离子源的微粒，所述钙离子源选自由以下组成的组：氯化钙、硫酸钙、铝硅酸钙、碳酸钙、氯化钙、抗坏血酸钙和氧化钙，并且其中磷酸根离子源为磷酸钠、二磷酸盐。
在又一方面，根据本发明的组合物包含由磷酸钙化合物粉末组成的微粒，所述磷酸钙化合物粉末选自由以下组成的组：磷酸八钙、磷酸七钙、磷酸五钙、磷酸四钙、磷酸三钙、磷酸二钙、磷酸一钙、焦磷酸钙、偏磷酸钙、次膦酸钙、无定形磷酸钙、羟基磷石灰(calcium hydroxide phosphate)及其组合。
在又一方面，根据本发明的组合物包含由选自由以下组成的组的化合物组成的附加微粒：二氧化硅、硅酸盐玻璃、石英、氧化锌、硫酸钡、硅酸钡、硅酸锶、硼硅酸钡、硼硅酸锶、硼硅酸盐、硅酸锂、无定形二氧化硅、铋化合物、氨化或脱氨磷酸钙、氧化铝、氧化锆、氧化锡、二氧化钛、磷灰石、二氧化硅玻璃填料、基于硅酸钙的填料、羟基磷灰石、硫酸钡、次碳酸铋、铁、硅、镁、锌、银、锰、钯、镭或其混合物。
在又一方面，根据本发明的组合物包含的微粒是聚合物颗粒、矿物颗粒、金属颗粒、硼铝硅酸钡玻璃、氟铝硅酸盐玻璃、二氧化硅、硅酸盐玻璃、石英、硅酸钡玻璃、硅酸锶玻璃、钡硼硅酸玻璃、硼硅酸盐玻璃、铝氟硅酸钡玻璃、硅酸锂、无定形二氧化硅、钡镁铝硅酸盐玻璃、铝硅酸钡玻璃、锶铝-硼硅酸盐玻璃；铝氟硅酸锶玻璃、无定形二氧化硅、硅酸锆玻璃或其混合物。
此外，根据本发明的组合物还可以包含氟离子源，其中，氟离子源可以选自由以下组成的组：Na 2 SiF 6、CaF 2、SrF 2、NaF、NaPO 3F、NaKF 6 PO 3、K 2 SiF 6、F 6.NaP、NaSbF 6、KSbF 6、F 6KP及其混合物。
当根据本发明的组合物意在用于清洁和/或清创具有金属表面的牙科种植体时，微粒优选是生物相容的和固体(硬的)并且还可以是可生物降解的。
固体微粒可以选自由以下组成的材料组：Ti02i氧化锆、金刚石粉尘(碳)、聚合物、聚乳酸(豆类)、矿物、陶瓷、三氧化二铝、碳酸钙、磷酸钙、磷灰石晶体、骨陶瓷颗粒(羟基磷灰石/磷酸钙)、钛、锆、氧化铝、金刚砂、浮石和二氧化硅。
用于固体微粒的材料的选择优选取决于哪种材料(例如金属种植体或硬组织表面)将通过本发明的组合物清洁/清创，以适应材料的粗糙度以允许有效地清洁/清创材料同时仍然不损坏它。
选择上述指定尺寸的微粒的一个优点是牙科种植体的表面处理通常导致形成的凹痕的直径尺寸为80-180pm。因此，本发明的组合物中固体微粒的存在使得该组合物特别适用于口腔内种植体的原位清洁和/或清创，因为微粒具有允许它们进入凹痕以清洁这些的尺寸，同时仍然足够大而不引起炎性反应和/或被身体包裹在纤维囊中。
所述微粒可以是有机的或无机的。
包含在根据本发明的组合物中的有机微粒可以选自由以下组成的非限制性组：氨基酸晶体、生物聚合物、壳聚糖、海藻酸盐、普朗尼克酸、胶原蛋白、透明质酸、PEG和有机酸(包括其不溶性盐，例如但不限于牙垢)。
包含在根据本发明的组合物中的无机微粒可以选自金属化合物，例如选自由铁、钛、硅镁、锌、锆、银、锰、钯、镭、钙和钡组成的组。
在一方面，包含在根据本发明的组合物中的所述微粒是可生物降解的，例如选自由裸锌、铁、硅、镁、锰、银和钯组成的组。
包含微粒的根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物通常配制成固体颗粒在液体中的混悬液。
成网和/或支架组分
根据本发明的组合物还可以包含至少一种成网和/或支架组分。通常，至少一种成网和/或支架组分选自由以下组成的组：丝纤维、碳纤维、硅酸盐、硼硅酸盐、胶原蛋白和蜘蛛网丝，其在施用后提高了组合物的物理强度和/或化学寿命。
生物活性物质
替选地或另外地，根据本发明的组合物可以包含生物活性物质，通常选自由以下组成的组：EMD、肽、药物、生物活性离子、小分子、放射性分子、抗微生物分子和不透射线的分子。
清创组分和抗微生物物质
此外，根据本发明的组合物还可以包含另外的抗微生物物质和/或清创组分。
在本上下文中，根据本发明的组合物中包含的另外抗微生物物质可以选自由以下组成的非排除性列表：阿莫西林、多西环素、头孢氨苄、环丙沙星、克林霉素、甲硝唑、阿奇霉素、磺胺甲噁唑和甲氧苄啶。
在一方面，根据本发明的组合物中包含的另外的抗微生物物质是四环素、多西环素、大环内酯类、青霉素(稳定化的)、氯己定、氯胺及其混合物。
在一方面，根据本发明的组合物还包含另外的抗炎物质。
室温(RT)下至少1年的保质期
根据本发明的组合物在一方面在RT下具有至少1年的保质期。
试剂盒
本发明还涉及包括根据本发明的组合物的试剂盒，其包括至少两个分别包含所述分开的组分a.和b.的容器、注射器和小瓶、连接器装置、施用器尖端和说明书册子以及任选的混合装置和清创工具，例如但不限于刷子。所述试剂盒可以在两室注射器中提供两种组分a.和b.，在这种情况下，所述试剂盒还可以包括说明书册子、混合装置、施用器尖端和清创工具，例如但不限于刷子。
根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物可以在施用和最终储存之前混合，或单独储存并直接或在施用之前不久和/或在施用时混合。因此，在另一方面，本申请涉及一种试剂盒，该试剂盒包括包含组分a)的第一容器、包含组分b)的第二容器和任选地包含组分c)、d)、e)等的至少一个以上(第三或第四等)容器，其可以例如包括微粒和/或成网物质和/或生物活性物质和/或清创组分和/或另外的抗微生物和/或抗炎物质。
任选地，这样的试剂盒还可以包括用于制备本发明的组合物的说明书。该试剂盒还可以包括一种或多种用于将组合物施用于对象的装置。此类设备可以例如是注射器或用于对种植体、例如口腔中的种植体的清洁和/或清创的种植体清洁和/或清创工具。
优选地，种植体清洁和/或清创工具包括由至少两根相互绞合的线形成的细长基部构件，以及固定在所述绞合线之间并远离所述绞合线延伸的多根刷毛，由此所述刷毛定位在所述基部构件的第一端处的清洁部分中；并且所述刷毛由钛和/或钛合金组成。本发明的试剂盒还可以包括在一个或多个容器中的本发明的组合物和用于清洁和/或清创口腔中的种植体的种植体清洁和/或清创工具。
用于清洁牙科种植体和/或清创硬组织表面的此类种植体清洁/清创工具的一个实例在US 6,345,406中公开，另一个实例在WO 2009/083281中给出。
WO 2009/083281中公开的种植体清洁/清创工具具有直径为0.2mm的刷毛。在本发明的一方面，本发明的组合物特别适合与该工具一起使用，该工具包含组合物中的一定尺寸的固体微粒，其尺寸将允许有效清洁口腔中的种植体和/或硬表面。对于这方面，微粒最佳地具有约150pm的尺寸，例如100至150pm，因为当颗粒为10-100pm时，身体倾向于将颗粒整合到纤维囊中。
因此，本发明在一方面涉及包括根据前述权利要求中任一项所述的组合物的试剂盒，其包括
a.至少两个容器，其分别包含所述组分a.和b.，
b.注射器和小瓶，
c.连接器装置，
d.施用器尖端，和
e.说明书册子。
在另一方面，本发明涉及试剂盒，其还包括
f.混合装置和
g.清创工具。
在本文优选的方面，包括根据本发明的组合物的试剂盒通常在两室注射器中提供两种组分a.和b.，其还包括说明书册子、混合装置、施用器尖端和任选的清创工具。
在本发明的一方面，试剂盒还包括骨移植物材料，例如任何可商购获得的骨移植物材料(Titanoxyd支架、BioOss、Emdogain、生物陶瓷、SmartBone等)。
用途
本文公开的组合物意在用于对生物表面和/或生物材料表面原位清洁和/或清创。
本文公开的组合物特别可用于种植体周围缺损的应用中，但该制剂可以定制以适应各种临床程序。
例如，用于治疗和/或预防种植体周围炎的制剂通常包含更高含量的活性氧和微机械清创颗粒。
用于治疗和/或预防种植体周围粘膜炎的典型制剂将包含增加的活性氧和增加的溶胶-凝胶活性。
用于种植体周围维护、种植体周围预防和术后随访的典型制剂包含高活性氧浓度。
然而，本文公开的组合物还可以用于其他口腔程序，例如在牙周缺陷的手术清创期间，用于再生程序前的准备、牙周维持治疗、牙周炎预防(牙科保健)以及牙髓治疗中，两者都在牙髓学和根尖手术中。
此外，本文公开的组合物还可以用于清洁和/或清创口腔外，例如但不限于矫形补救手术中、透皮装置的清创、用于清洁急性伤口的皮肤伤口护理和/或清创慢性溃疡和灼伤。
根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物通常可以用于治疗和/或预防种植体周围炎、牙龈炎和/或粘膜炎、种植体周围粘膜炎和/或牙周炎。
种植体周围炎是一种与通过使用种植体进行的口齿修复相关的典型并发症，即种植体周围疾病，其是本领域技术人员公知作为炎性反应，其中种植体的骨支撑丧失并伴有炎症。疾病的病因取决于种植体周围组织的状态、种植体设计、粗糙度、种植体组件的不良对准、外部形态和过度机械负荷。
本文描述的抗微生物和/或抗炎组合物首次提供了用于有效和快速清洁种植体和/或用于清创口腔中的硬表面而不损坏解剖结构或种植体和/或硬表面本身的手段，并且基本上不在经处理的表面上留下污染材料残留物。
因此，本发明在一方面涉及如本文定义的抗微生物和/或抗炎组合物和/或用于制备如本文定义的本发明组合物的试剂盒作为药物的用途。
因此，本发明涉及根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物用于清洁和/或清创口腔中的种植体(例如原位种植体)、口腔中的硬表面(例如口腔中硬组织的外表面)、口腔中手术暴露的硬表面、口腔中的伤口(例如由种植体周围炎产生的伤口或手术伤口、牙周缺损和/或牙周伤口)、和/或口腔硬组织缺损的用途。
本发明还涉及如本文定义的抗微生物和/或抗炎组合物和/或用于制备如本文定义的本发明的组合物的试剂盒用于以下的用途：用于制备药物和/或药物组合物和/或美容组合物，用于清洁和/或清创口腔中的种植体(例如原位种植体)、口腔中的硬表面(例如口腔中硬组织的外表面)、口腔中手术暴露的硬表面、口腔中的伤口(例如由种植体周围炎引起的伤口或手术伤口、牙周缺损和/或牙周伤口)、和/或口腔硬组织缺损。
本发明还涉及如本文定义的抗微生物和/或抗炎组合物或用于制备如本文定义的本发明组合物的试剂盒用于清洁和/或清创口腔中的种植体(例如原位种植体)、口腔中的硬表面(例如口腔中硬组织的外表面)、口腔中手术暴露的硬表面、口腔中的伤口(例如由种植体周围炎引起的伤口或手术伤口、牙周缺损和/或牙周伤口)和/或口腔硬组织缺损的用途。
本文优选的另一个实施方式涉及根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物与种植体清洁和/或清创工具一起用于清洁口腔中的种植体和/或清创口腔中的硬表面的用途。所述种植体清洁和/或清创工具的特征在于例如包括由至少两根相互绞合的线形成的细长基部构件，以及固定在所述绞合线之间并远离所述绞合线延伸的多根刷毛，由此所述刷毛定位在所述基部构件的第一端处的清洁部分中；并且所述刷毛包括钛和/或钛合金或由钛和/或钛合金组成。
许多医疗种植体(例如牙科种植体、矫形种植体和血管支架)是金属的，即它们由金属材料制成。本发明因此涉及根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物，替选地与种植体清洁和/或清创工具一起用于清洁和/或清创由金属材料制成的种植体的用途。通常用于构造金属医疗种植体的金属材料的实例是钢、钛、锆、钽、铌、铪及其合金。特别地，钛和钛合金已被证明适用于构建医疗种植体。
另一方面，医疗和牙科种植体都可以至少部分地以及全部(全陶瓷种植体)由瓷和/或陶瓷组成，例如氧化锆和/或羟基磷灰石，或本领域技术人员已知适合植入的任何其他陶瓷或瓷材料。因此，本发明同样涉及根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物替选地与种植体清洁和/或清创工具一起用于清洁和/或清创由瓷和/或陶瓷制成或包含瓷器和/或陶瓷的种植体的用途。因此，本发明还涉及本发明的组合物用于制备用于清洁和/或清创由瓷和/或陶瓷制成的或包含瓷和/或陶瓷的种植体的药物和/或药物组合物和/或美容组合物的用途。此外，本发明涉及本发明的组合物替选地用于清洁和/或清创由瓷和/或陶瓷制成或包含瓷和/或陶瓷的种植体的用途。
牙科种植体通常用于失去一颗或多颗牙齿的患者的牙齿修复程序中。牙科种植体包括用作人工牙根替代物的牙科固定装置。因此，牙科固定装置用作新牙齿的根部。牙科固定器通常是螺钉，即其具有螺钉的形状，并且通常由钛、钛合金、锆或锆合金制成。螺钉经手术植入颌骨，其中在骨组织在螺钉周围生长并且螺钉固定在骨骼中后，骨骼与种植体表面紧密接触。一旦种植体螺钉牢固地锚固在颌骨中，就可以通过将基台连接到螺钉来将其拉长。与螺钉一样，基台可由钛、钛合金、锆或锆合金制成。使用的基台的形状和尺寸经过调整，以便其在连接到螺钉后精确地向上穿过粘膜。然后可以将例如牙冠、牙桥或假牙的牙齿修复体附接至基台。替选地，种植体螺钉具有这样的形状和尺寸使其在植入后向上穿过粘膜，从而不需要基台并且可以将例如牙冠、牙桥或假牙的牙齿修复体直接附接至螺钉。
因此，本发明涉及根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物，替选地与种植体清洁和/或清创工具一起用于清洁和/或清创选自由以下组成的组的牙科种植体的任何部分的用途：牙科固定器(例如螺钉、基台)和牙科修复体(例如牙冠、牙桥或假牙)。因此，本发明还涉及本发明的组合物用于制备用于清洁和/或清创选自由牙科固定器(例如螺钉、基台)和牙科修复体(例如牙冠、牙桥或假牙)组成的组的牙科种植体的任何部分的药物和/或药物组合物和/或美容组合物的用途。此外，本发明涉及本发明的组合物用于清洁和/或清创选自由牙科固定器(例如螺钉、基台)和牙科修复体(例如牙冠、牙桥或假牙)组成的组的牙科种植体的任何部分的用途。
本发明还涉及根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物替选地与种植体清洁和/或清创工具一起用于清洁和/或清创矫形种植体、例如用于保存和恢复肌肉骨骼系统(特别是关节和骨骼)的功能(包括减轻这些结构的疼痛)的矫形种植体和/或用于清洁和/或清创血管支架(即经排列以插入血管以防止或抵消局部流动收缩的管状种植体)的用途。因此，本发明还涉及本发明的组合物用于制备用于清洁和/或清创矫形种植体、例如用于保存和恢复肌肉骨骼系统、特别是关节和骨骼中的功能(包括减轻这些结构中的疼痛)的矫形种植体和/或用于清洁和/或清创血管支架的药物的用途。此外，本发明涉及本发明的组合物用于清洁和/或清创矫形种植体、例如用于保存和恢复肌肉骨骼系统、特别是关节和骨骼中的功能(包括减轻这些结构中的疼痛)的矫形种植体和/或用于清洁和/或清创血管支架的用途。
医疗种植体(例如牙科种植体、矫形种植体和血管支架)的表面或其附近有时必须在放置后清洁。当发生感染或污染(导致种植体附近的骨骼的进行性退化过程，称为种植体周围炎)时，这一点尤其重要。在这些情况下，必须从患病的种植体表面清除微生物和污染物，以阻止疾病的发展并确保种植体的重新整合。未能清洁种植体表面最终会导致骨和种植体的损失，并使进一步的替代治疗变得困难并且有时甚至是不可能的。此外，在植入过程中可能必须清洁血管支架的表面以去除凝结物，并且由于再狭窄、即血管阻塞，在后期治疗期间可能必须在内窥镜程序中清洁血管支架的内部、即血管支架内的空腔。
因此，本发明涉及根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物替选地与种植体清洁和/或清创工具一起用于在放置后清洁和/或清创种植体或其附近的用途。因此，本发明还涉及本发明的组合物用于制备用于在放置后清洁和/或清创种植体或其附近的药物的用途。此外，本发明涉及本发明的组合物用于在放置后清洁和/或清创种植体或其附近的用途。
此外，由于不同的原因，对手术暴露的硬组织表面进行清创可能是有利的或必要的。例如，在再生治疗之前进行对手术暴露的硬组织表面清创可以是有利的或必要的，即为了准备硬组织表面用于再生治疗。可与其中手术暴露的硬组织表面的清创是有利的或必要进行以便为再生治疗准备表面的治疗相关的疾患的实例是：种植体周围炎、牙周炎病变、边缘牙周炎、根尖牙周炎、分叉缺损、根尖肉芽肿和囊肿、骨囊肿、骨肿瘤、骨肉芽肿、骨癌、(感染的)拔牙槽、干燥性牙槽炎(“干槽”)、根尖切除缺损的清洁、局部骨髓炎、外伤引起的缺损、切除或翻修种植体、骨折的切除或修复，以及移除临时骨种植体(例如矫形骨板、保持器和螺钉)。此外，对受关节炎影响的关节中的关节表面进行清创以及在开始对软骨和韧带进行再生治疗之前对这些表面进行清创也可能是有利的或必要执行的。
因此，本发明涉及根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物替选地与种植体清洁和/或清创工具一起用于在再生治疗之前清洁和/或清创手术暴露的硬组织表面的用途。因此，本发明还涉及本发明的组合物用于制备用于在再生治疗之前清洁和/或清创手术暴露的硬组织表面的药物和/或药物组合物和/或美容组合物的用途。此外，本发明涉及本发明的组合物用于在再生治疗之前清洁和/或清创手术暴露的硬组织表面的用途。
根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物替选地与种植体清洁和/或清创工具一起可以在手术期间用于在感染和/或骨吸收之后清洁金属医疗种植体的表面。因此，它可以用于清洁金属牙科种植体和/或金属矫形种植体的表面。因此，它可以用于例如从牙科种植体(例如钛螺钉)表面去除细菌生物膜、碎片、结石或纤维组织。替选地，它可以与另外的清洁剂(即抗细菌剂)一起使用，以便在植入期间从牙科固定器附近去除细菌生物膜。它也可用于清洁基台的表面或附近。因此，本发明还涉及本发明的组合物用于制备用于从金属牙科种植体(例如钛螺钉或基台)或金属矫形种植体表面清洁、例如去除细菌生物膜、碎片、结石或纤维组织的药物中的用途。此外，本发明涉及本发明的组合物用于清洁、例如去除金属牙科种植体(例如钛螺钉或基台)或金属矫形种植体的表面的细菌生物膜、碎片、结石或纤维组织的用途。
此外，根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物替选地与种植体清洁和/或清创工具一起可用于从矫形种植体的表面去除骨水泥残留物、细菌生物膜、碎片、结石或纤维组织，或用于从血管支架表面去除斑块。替选地，它可用于在随后的治疗期间由于再狭窄(即血管阻塞)在内窥镜检查过程中清洁血管支架的内部、即血管支架内的空腔。
涉及根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物替选地与种植体清洁和/或清创工具一起使用的程序可以例如涉及以下步骤：手术暴露待治疗的硬组织表面；去除发炎的软组织；通过施用根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物的手段、替选地结合种植体清洁和/或清创工具来清创表面；根据需要施加(再生)治疗；更换软组织；缝合以获得良好的初级闭合和伤口稳定性；并让伤口愈合。
特别地，根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物替选地与种植体清洁和/或清创工具一起是用于在再生治疗(即，通过例如
Figure BDA0003939759150000241
Emdogain、骨移植物材料、自体骨、膜等的手段)前对手术暴露的牙根表面、分叉缺损和骨缺损进行清创的有效工具，根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物替选地与种植体清洁和/或清创工具一起对于去除肉芽组织以及去除钙化生物膜凝块(斑块)和龈下牙石特别有效。
根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物替选地与种植体清洁和/或清创工具一起有利于用于清洁和/或清创具有相对硬表面的“硬”金属医疗和/或牙科种植体(例如如钢医疗种植体)和具有精细表面的“软”金属医疗种植体(例如钛、钛合金、锆或锆合金的医疗和/或牙科种植体)两者。
此外，根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物不会留下与植入结构的重新整合不相容的污染物，即材料残留物。因此，炎症风险是最小的。
特别地，可以通过根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物替选地与种植体清洁和/或清创工具一起对以其他方式难以清洁和/或难以用手用器械触及的表面进行相对快速的清创程序。快速治疗确保更好的治疗结果。如上所提及，众所周知的事实是不良反应的发病率和频率、例如手术后作用与手术暴露的硬组织表面清创所用的时间直接相关，并且通常与手术暴露的硬组织表面清创所用的时间成正比。因此，快速清创治疗确保更好的总体治疗结果。
在缺陷的治疗计划包括放置钛种植体或由钛制成的任何其他装置的情况下，根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物替选地与种植体清洁和/或清创工具一起使用是特别有利的，因为只有钛而没有可以引起不希望的和/或不利的临床和/或生物学效应的其他金属离子或聚合物可以污染治疗区域，从而阻碍计划的和/或未来的植入程序的结果。
口腔卫生
在口腔卫生和牙科中，清创是指技术人员可以出于医疗、卫生以及纯粹的美容原因常规进行的去除已经积聚在牙齿上的斑块和牙石。因此，在一个实施方式中，根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物再次替选地与种植体清洁和/或清创工具一起用于去除已经在患者天然牙齿或牙种植体上积聚的斑块和牙石。根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物包含自由基化的氧，因此特别适用于天然和/或人造牙齿的漂白。
微生物体
根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物通常意在用于原位清创和/或清洁生物表面和/或生物材料表面，例如用于从这种生物表面和/或生物材料表面原位去除生物污垢、生物膜和/或坏死组织。
可以通过本发明的组合物预防、消除和/或治疗的生物膜包括但不限于存在于口腔内的生物膜(例如牙齿表面上)、粘膜/软组织表面(例如牙龈/牙周膜)上和牙管(例如牙髓管)内的生物膜。
在某些实施方式中，可以通过本发明的组合物预防、消除和/或治疗的生物膜包括泌尿道、肺、胃肠道、慢性伤口上和/或内部的生物膜，并且存在于表面(例如，种植体)上和医疗设备和医疗管线(例如导管、医疗器械和医疗管)内的生物膜。
本发明的组合物可以用于减少一种或多种微生物体(例如生物膜中的细菌)的生长和/或抑制一种或多种微生物体(例如生物膜中的细菌)的存活力。例如但不限于，细菌可以包括变异链球菌(Streptococcus mutctns，S.mutctns)、远缘链球菌(Streptococcussobrinus)、血链球菌(Streptococcus sctnguis，sctnguinis)、戈登链球菌(Streptococcus gordonii)、Streptococcus omlis、缓症链球菌(Streptococcus mitis)、龋齿放线菌(Actinomyces odontolyticus)、粘滞放线菌(Actinomyces viscosus)、伴放线放线杆菌(Aggregcttibctcter ctctinomycetemcomitctns)、Ictctobctcillus spp.、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromoncts gingivctlis)、中间普雷沃菌(Prevotellct intermedia)、福氏拟杆菌(Bacteroides forsythus)、齿垢密螺旋体(Treponema denticola)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、直肠弯曲菌(Campylobacter rectus)、啮蚀艾肯菌(Eikenella corrodens)、韦荣球菌属某些种(Veillonella spp.)、微小微单胞菌(Micromonas micros)、犬牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas cangingivalis)、伴放线菌嗜血菌(Haemophilus actinomycetemcomitans)、放线菌属某些种(Actinomyces spp.)、芽孢杆菌属某些种(Bacillus spp.)、分支杆菌属某些种(Mycobacterium spp.)、梭杆菌属某些种(Fusobacterium spp.)、链球菌属某些种(Streptococcus spp.)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、无乳链球菌(Streptococcus agalectiae)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、肺炎克雷伯菌(Elebsiella pneumoniae)、不动杆菌属某些种(Acinetobacter spp.)、肠球菌属某些种(Enterococcus spp.)、普雷沃菌属某些种(Prevotella spp.)、卟啉单胞菌属某些种(Porphyromonas spp.)、梭菌属某些种(Clostridium spp.)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、犬牙龈卟啉单胞菌(P.cangingivalis)、白色念珠菌(Candida albicans)、大肠埃希氏菌(Escherichia coli)和/或绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)。在某些实施方式中，细菌是变异链球菌，其存在于口腔中发现的生物膜中，例如牙齿表面上。
与植入失败最相关的微生物体是螺旋体和革兰氏阴性厌氧菌的移动形式。诊断可以基于牙龈颜色的变化、种植体周围袋的出血和探查深度、化脓、x射线和牙齿周围骨高度的逐渐丧失。迄今为止，在抗菌谱中被证明最有效的抗生素疗法是阿莫西林和克拉维酸的结合。除了细菌感染之外，口腔中的微生物感染当然还可以包括真菌和/或病毒感染。
根据本发明的抗微生物和/或抗炎组合物可有效杀死细菌、真菌和/或病毒。
更重要的是，本文所述的组合物是抗微生物的，而不引起微生物抗性，以及是抗炎的。
因此，本发明涉及用于治疗和/或预防种植体周围炎、牙龈炎和/或粘膜炎、种植体周围粘膜炎和/或牙周炎的方法，其包括通过将根据本发明的组合物施用到所述有污垢的、成膜的和/或坏死的表面来原位清洁和/或清创生物表面和/或生物材料表面。
实施例
包括以下实施例为本领域技术人员提供指导以实践本文公开的主题的代表性实施方式。考虑到本发明和本领域技术人员的一般水平，技术人员可以理解以下实施例意在仅是示例性的，并且可以采用许多变化、修改和变更而不背离本文公开的主题的范围。
实施例1
当与3％v/vv/v的H2O2和以各种浓度释放的氟离子混合时的亚甲蓝降解
亚甲蓝(MB)是一种具有以下分子式的杂环芳香族化合物：C16H18N3SCl(AldrichSigmaAldrich，挪威奥斯陆)。它在许多不同的领域、例如生物学和化学有许多用途。MB示例了有机材料，因此可以用作模拟细菌的试剂，如在一些出版物中所见，并且通常用于研究H2O2的降解特性。因此，MB的降解可以用作有机材料(例如细菌)或死亡、受损和/或感染组织的体内降解模型。在室温下，它呈固体、无味、深绿色粉末，溶于水时产生蓝色溶液。在溶液中降解时，亚甲蓝变为无色。
当通过紫外可见分光光度法(Lambda 25，Perkin Elmer，USA)分析亚甲蓝时，它在690cm处吸收光。该机器用于量化MB的降解。
目的是测量亚甲蓝是否可以在包含浓度为5％w/v的普朗尼克酸(Sigma AldrichAS，挪威奥斯陆)的复合水凝胶制剂中无ACP的情况下被仅5％的H2O2(
Figure BDA0003939759150000271
30％H2O2(v/v),Sigma Aldrich AS，挪威奥斯陆)降解。然后，增加浓度的无定形磷酸钙ACP(通过混合两种前体组分。组分A含有40MB在pH 5.5的磷酸二氢铵和磷酸氢二铵的混合物中)被添加至溶液直至最大浓度为8g/L。
每3分钟进行一次测量，持续1小时。还记录了含有MB的混悬液的pH。在每次测量之前搅拌混悬液以防止ACP颗粒的沉积。
当将仅15％v/vv/v的H2O2(
Figure BDA0003939759150000281
30％H2O2(v/v)，Sigma Aldrich AS，挪威奥斯陆)与MB混合时，几乎没有发现降解。令人惊讶的是，混悬液存在0.25g/L的ACP使MB降解成为可能。增加混悬液中ACP颗粒的浓度增加MB降解。增加ACP颗粒的浓度使pH从没有ACP时的3.7略微降低到1M的ACP时的2.8。
单独的H2O2不能分解MB分子；令人惊讶的是，必须存在ACP才能达到此目的。
实施例2
当与7％的H2O2和不同浓度的ACP混合时的亚甲蓝降解
目的是测量亚甲蓝是否可以在包含浓度为5％w/v的普朗尼克酸(Sigma AldrichAS，挪威奥斯陆)的复合水凝胶制剂中无H2O2的情况下被仅ACP纳米颗粒(由Sigma Aldritch的化学品合成，磷酸二氢铵和磷酸氢二铵的混合物，pH5.5)降解。然后，将增加浓度的H2O2(
Figure BDA0003939759150000282
30％H2O2(v/v)，Sigma Aldrich AS，挪威奥斯陆)添加到混悬液中，直至最大浓度为7％v/v。实验程序与实施例1中说明的相同。
结果未显示。当仅0.5g/L的ACP与MB混合时，几乎没有发现降解。添加5％v/vv/v浓H2O2增加MB降解。增加混悬液中H2O2的浓度以线性方式增加MB降解。增加H2O2的浓度将pH从没有H2O2时的4.9降低到15％v/v的H2O2时的3.3。
单独的ACP不能分解MB分子；H2O2必须存在才能达到此目的。
实施例3
当与5％H2O2于包含浓度为5％w/v的普朗尼克酸(Sigma Aldrich AS，挪威奥斯陆)的复合水凝胶制剂(含合成的磷酸八钙(OCP)和氟离子取代的磷酸钙(F-CaP))中的混悬液混合时的亚甲蓝降解
从实施例1和2，选择包含浓度为5％w/v的普朗尼克酸(Sigma Aldrich AS，挪威奥斯陆)的复合水凝胶制剂中的H2O2(
Figure BDA0003939759150000291
30％H2O2(v/v),Sigma Aldrich AS，挪威奥斯陆)和合成磷酸八钙(OCP)以及氟离子取代的OCP浓缩物以产生一种使用这种协同效应但也可以在生理环境中使用的混悬液([H2O2]<6％v/v和pH>3)。
按照先前报道的方法制备了合成OCP和两种类型的含氟离子的磷灰石磷酸钙(以下简称F-CaP)。简而言之，通过在37℃下在含有50ppm F-(作为氟化钠：NaF)的150mM Tris缓冲液中孵育OCP粉末，合成含氟离子的磷灰石磷酸钙(以下称为HF-CaP)(通过F-水解)。缓冲液的初始pH从7.1变化到9.9。HF-CaP的孵育持续10或60分钟。相反，通过在F-存在下应用OCP的共沉淀来制备与F-共沉淀产生的含氟离子的磷灰石磷酸钙(以下称为CF-CaP)。根据先前描述的合成方法将乙酸钙溶液添加到在70℃下含有F-(作为NaF)30分钟的磷酸氢钠溶液中。最初使用的F-浓度在12-230ppm范围内。所有回收的样品用蒸馏水洗涤数次，并在105℃下干燥过夜
目的是发现NaCl和NaF盐在引入所选混悬液时是否进一步增加MB降解。结果未显示。
有趣的是，与仅含OCP和H2O2的混悬液相比，用NaCl掺杂混悬液使MB降解减少了一半。与仅含OCP和H2O2的混悬液相比，用F(Sigma Aldrich AS，挪威奥斯陆)取代在减少MB降解方面甚至更强，从而几乎防止了这种降解的发生。
用NaF(Sigma Aldrich AS，挪威奥斯陆)和NaCl(Sigma Aldrich AS，挪威奥斯陆)盐掺杂H2O2/OCP混悬液不增加MB降解。
F-CaP涂层上Ca2+和无机磷酸根离子浓度的变化
分别使用钙E和磷C测试(Wako Pure Chemical Industries，日本大阪)测定培养基中Ca2+和无机磷酸根离子(Pi)的浓度。将含有10％FBS的100微升α-MEM添加到具有F-CaP或OCP涂层的96孔组织培养板的每个孔中。在将板在37℃下在5％二氧化碳环境中孵育3天后，收集上清液用于Ca2+和Pi定量分析。
F-CaP或OCP颗粒的溶解行为在37℃下与α-MEM孵育3天后进行。相对于无涂层对照，HF1.80-CaP和HF3.33-CaP上清液的Ca2+浓度显著降低。相反，来自CF-CaP涂层的培养基的Ca2+浓度等于或略高于OCP的Ca2+浓度。
实施例4
包含浓度为10％w/v的普朗尼克酸(Sigma Aldrich AS，挪威奥斯陆)的复合水凝胶制剂的各种混悬液的pH测量值
伤口愈合中的pH是重要因素，并且混悬液的pH可以通过不同的磷酸钙(来自实施例3)浓度和其他添加的组分来改变。
使用实验室pH计(pH Meter Lab 850Set，含Blueline 14pH Electrode，ScottGlass Ltd，斯塔福郡，UK)测量不同溶液中的pH。以下是给定浓度后产生的pH列表：
1.5％v/v H2O2和1.6g/L1.6 g/L ACP的混合物导致pH＝4.4±0.1。
2.5％v/v H2O2+1.6g/L HA的混合物导致pH＝5.2±0.1
3.5％v/v H2O2+1.6g/L CaPF的混合物导致pH＝6.1±0.0
4.5％v/v H2O2+1.6g/L OCP-F+1.6g/L ACP的混合物导致pH＝A 4.2±0.1
5.5％H2O2+1.6g/L HA-F+1.6g/L ACP的混合物导致pH＝5.9±0.0
各种测试混悬液的范围从4.2到6.1。
实施例5
含不同磷酸钙的混悬液
2g/L不同磷酸钙的溶液购自Sigma Aldrich(羟基磷灰石，羟基磷酸钙，Hap Ca10(PO4)6(OH)2，磷酸三钙[Ca5(OH)(PO4)3]x，β-TCP，β-磷酸三钙Ca3O8P2，α-磷酸三钙Ca3O8P2并与来自实施例1-4的CaP比较，与来自实施例1和2的3vol.％H2O2(
Figure BDA0003939759150000301
30％H2O2(v/v),Sigma Aldrich AS，挪威奥斯陆)混合。
使用原子吸收光谱法(AAS；AANALYST 400，Perkin Elmer，USA)测定不同组合物中的钙量。AAS样品用HCl酸化以溶解沉淀的矿物质，然后以10mg/mL的浓度添加氯化镧以沉淀磷酸盐。乙炔用作载气。每个数据点测量三个独立样品。
实施例6
Ca-P颗粒对金黄色葡萄球菌的抗细菌作用
该实施例描述了激活的CA-P颗粒的抗细菌潜力。
细菌：
金黄色葡萄球菌(S.aureus)是重要的人类共生和机会性病原体，可引起广泛的感染。它们是导致手术后感染的最知名细菌之一。因此，选择金黄色葡萄球菌进行本实验。
程序：
三种凝胶的抗细菌作用用与实施例5的0.5、1.6和20g/L的CaP混合的1、2和5％v/v下的H2O2(
Figure BDA0003939759150000311
30％H2O2(v/v)，Sigma Aldritch AS，挪威奥斯陆)的混悬液处理。对照是不含任何颗粒的普朗尼克凝胶。
这些凝胶将在混合装载有500μl金黄色葡萄球菌肉汤的混悬液之前稀释在4mlPBS(杜氏PBS，Sigma-Aldrich，圣路易斯，MO，USA)(储备溶液)中。将一滴10μl该储备溶液置于凝胶顶部上。一旦测试组的紫外光暴露达到，将小方块凝胶单独放置在含有来自Invitrogen(GIBSCO MEM，Invitrogen，卡尔斯巴德，CA，USA)的500μl细胞培养基(不含抗生素)的1.5ml Eppendorf管中。将所有含有凝胶和细菌的Eppendorf管避光在37℃下置于孵育箱中持续20小时。20小时后，将所有样品从孵育箱中取出。光谱仪(Perkin Elmer UV-Vis200，挪威奥斯陆)用仅700μl细胞培养基作为基线进行校准。然后，对仅含有500μl细胞培养基+10μl储备溶液的三个Eppendorf管进行分析。然后，一个接一个地摇动试管，并将每管400μl的体积与300μl细胞培养基混合。1.5ml比色皿含有700μl待分析的液体。
结果表明，CaP颗粒的存在并没有改变抗细菌特性的变化。
实施例7
ca-p颗粒对铜绿假单胞菌细菌的抗细菌作用
该实施例描述了如实施例4中所述的Ca-P颗粒的抗细菌潜力。
细菌：
铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeroginosa)细菌是引起广泛感染的机会性病原体，并且通常存在于慢性伤口中。
程序：
不同凝胶的抗细菌作用用3％、5％和7％H2O2(
Figure BDA0003939759150000321
30％H2O2(v/v)，Sigma Aldritch AS，挪威奥斯陆)于浓度为(0.1、1和5％v/v)的普朗尼克凝胶中的混悬液处理，所述混悬液与0.5、2和5g/L的Ca-P(实施例4)混合。对照是没有任何混悬液的凝胶。
这些凝胶将在混合装载有500μl金黄色葡萄球菌肉汤的混悬液之前稀释在4mlPBS(杜氏PBS,Sigma-Aldrich，圣路易斯，MO，USA)(储备溶液)中。将一滴10μl该储备溶液置于凝胶顶部上。一旦测试组的紫外光暴露达到，将小方块凝胶单独放置在含有来自Invitrogen(GIBSCO MEM，Invitrogen，卡尔斯巴德，CA，USA)的500μl细胞培养基(不含抗生素)的1.5ml Eppendorf管中。将所有含有凝胶和细菌的Eppendorf管避光在37℃下置于孵育箱中持续20小时。20小时后，将所有样品从孵育箱中取出。光谱仪(Perkin Elmer UV-Vis200，挪威奥斯陆)用仅700μl细胞培养基作为基线进行校准。然后，对仅含有500μl细胞培养基+10μl储备溶液的三个Eppendorf管进行分析。然后，一个接一个地摇动试管，并将每管400μl的体积与300μl细胞培养基混合。1.5ml比色皿含有700μl待分析的液体。
实施例8
生物陶瓷颗粒对大肠埃希氏菌细菌的抗细菌作用
该实施例描述了各种生物陶瓷的抗细菌潜力
细菌：
大肠埃希氏菌细菌有时存在于慢性伤口中。
程序：
三种凝胶的抗细菌作用用与0.5、1.6和20g/L的ZrO2和TiO2(Aeroxide P25，EvonikAG，德国埃森)混合的3、5和7.5的H2O2(
Figure BDA0003939759150000331
30％H2O2(v/v),Sigma AldritchAS，挪威奥斯陆)的混悬液测试。对照是没有任何混悬液的凝胶和仅用H2O2(
Figure BDA0003939759150000332
30％H2O2(v/v),Sigma Aldritch AS，挪威奥斯陆)，5％v/v)处理的凝胶(在普郎尼克凝胶中浓度为(0.1、1和5％v/v))。
这些凝胶将在混合装载有500μl金黄色葡萄球菌肉汤的混悬液之前稀释在4mlPBS(杜氏PBS，Sigma-Aldrich，圣路易斯，MO，USA)(储备溶液)中。将一滴10μl该储备溶液置于凝胶顶部上。一旦测试组的紫外光暴露达到，将小方块凝胶单独放置在含有来自Invitrogen(GIBSCO MEM，Invitrogen，卡尔斯巴德，CA，USA)的500μl细胞培养基(不含抗生素)的1.5ml Eppendorf管中。将所有含有凝胶和细菌的Eppendorf管避光在37℃下置于孵育箱中持续20小时。20小时后，将所有样品从孵育箱中取出。光谱仪(Perkin Elmer UV-Vis200，挪威奥斯陆)用仅700μl细胞培养基作为基线进行校准。然后，对仅含有500μl细胞培养基+10μl储备溶液的三个Eppendorf管进行分析。然后，一个接一个地摇动试管，并将每管400μl的体积与300μl细胞培养基混合。1.5ml比色皿含有700μl待分析的液体。
ZrO2的存在没有改变抗细菌活性，而令人惊讶的是，TiO2的存在改变了抗细菌活性。对浓度的作用是线性的。
实施例9
掺杂氟的激活Bioglas对金黄色葡萄球菌的抗细菌作用
该实施例描述了BioglassTM 45S5(MOSCI Corp.Rolla Missouri MO 65401)的抗细菌潜力，并与0.5、1.6和20g/L的BioglassTM 45S5混合的3、5和7.5的H2O2(
Figure BDA0003939759150000333
30％H2O2(v/v),Sigma Aldritch AS，挪威奥斯陆)的混悬液中混合。
细菌：
金黄色葡萄球菌(S.aureus)是重要的人类共生和机会性病原体，可引起广泛的感染。它们是导致手术后感染的最知名细菌之一。因此，选择金黄色葡萄球菌进行本实验。
程序：
凝胶的抗细菌作用用与不同浓度的生物玻璃混合的5％v/v的H2O2(
Figure BDA0003939759150000341
30％H2O2(v/v)，Sigma Aldrich AS，挪威奥斯陆)混悬液处理。此外，该混悬液掺杂有0.01、0.5、1和3原子重量百分比的氟。通过将等量的NaF添加到混悬液中来完成掺杂。用X射线光谱术(XPS)检测和量化表面上的氟量。对照是没有任何混悬液的凝胶和仅用5％v/v的H2O2(
Figure BDA0003939759150000342
30％H2O2(v/v)，Sigma Aldritch AS，挪威奥斯陆)处理过的凝胶。
这些凝胶将在混合装载有500μl金黄色葡萄球菌肉汤的混悬液之前稀释在4mlPBS(杜氏PBS，Sigma-Aldrich，圣路易斯，MO，USA)(储备溶液)中。将一滴10μl该储备溶液置于凝胶顶部上。一旦测试组的紫外光暴露达到，将小方块凝胶单独放置在含有来自Invitrogen(GIBSCO MEM，Invitrogen，卡尔斯巴德，CA，USA)的500μl细胞培养基(不含抗生素)的1.5ml Eppendorf管中。将所有含有凝胶和细菌的Eppendorf管避光在37℃下置于孵育箱中持续20小时。20小时后，将所有样品从孵育箱中取出。光谱仪(Perkin Elmer UV-Vis200，挪威奥斯陆)用仅700μl细胞培养基作为基线进行校准。然后，对仅含有500μl细胞培养基+10μl储备溶液的三个Eppendorf管进行分析。然后，一个接一个地摇动试管，并将每管400μl的体积与300μl细胞培养基混合。1.5ml比色皿含有700μl待分析的液体。
结果表明，颗粒数量对抗细菌特性几乎没有影响，而最主要的因素是普朗尼克凝胶和H2O2的量。
实施例10
生物膜的去除
该实施例描述了浓度为(0.1、1和5％v/v)的普朗尼克凝胶的抗细菌潜力。体外测试：清洁后的生物质评估
样品制备
使用直径为6.2mm且高度为2mm的化学纯(cp)钛盘。它们具有类似的加工表面形貌(卷边有波纹)。
生产后，将圆盘用40％v/v的NaOH和50％v/v的HNO3在超声波浴中清洗以去除污染物，然后用去离子水清洗以达到中性pH，并在70％v/v乙醇中室温下储存。此后，将硬币放入Eppendorf管中并进行蒸汽高压灭菌。
选择了四种化学清洁剂用于体外测试：无菌盐水H2O(VWR，挪威奥斯陆)，氯己定，3％v/v H2O2(VWR，挪威奥斯陆)，3％v/v H2O2和2g/L TiO2的混合物(2g纳米颗粒：P25Aeroxide，Degussa Evonik，Evonik Industries AG，德国埃森)。
接种、清洁和分析
每组接种15个无菌钛盘。对照组仅接种脑心浸液肉汤(BHI)，而测试组(四个)接种细菌培养物(10μl表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)+5ml BHI)。孵育时间设定为35℃下有氧气氛中24小时。然后将圆盘转移到新孔中，用无菌盐水冲洗，然后暴露于四种选定的化学试剂两分钟，然后再次用无菌盐水冲洗。通过使用番红染色法评估钛样品表面存在的生物膜的量：暴露于0.1％的番红溶液10分钟，然后用蒸馏水冲洗，风干，并暴露于30％的乙酸溶液中以从钛表面释放有色生物质。使用波长为530nm的Synergy HT Multi-Detection Microplate Reader(Biotek，VT，USA)分析染色强度。
结果
Synergy HT多检测微板读取器中的光密度分析显示，样品暴露于3％v/vH2O2和不同凝胶浓度的混合物与对照显著不同。此外，较高的普朗尼克酸浓度和较高的过氧化氢浓度增加了生物膜的去除。
实施例11
暴露于激活的tio2微粒后生物膜的再生长
该实施例描述了激活的TiO2微粒在预防消毒后生物膜再生长方面的抗细菌潜力。
体外测试：细菌再生长
为了确定消毒后生物膜的存活力，进行了另一测试。该方法与上述实施例10中进行的番红染色分析相似，从接种到使用相同的四种产品进行消毒。但这次，在消毒步骤之后，将样品在NaCl中冲洗并在纯BHI培养基中在35℃下重新孵育4小时。使用与用于番红染色相同的分光光度计收集和分析培养基，但这次是在600nm的波长下进行。比较对照组和试验组的吸光度强度。
与对照组和仅暴露于H2O2的样品相比，来自该实验的结果应显示暴露于3％v/vH2O2和2g/L TiO2混合物的样品上的细菌再生长水平显著降低。
实施例12
用于牙周炎治疗的应用
本文描述的双组分普朗尼克-过氧化物凝胶意在通过局部施用对牙齿进行清创。清创是对死亡、受损或感染组织的医疗去除，以提高剩余健康组织的愈合潜力。在口腔手术和牙科中，清创还是指去除积聚在牙根上的生物膜/斑块(考虑到斑块也可以被认为是矿化的生物膜)。凝胶有助于牙齿清创；它有效地提高了从牙齿表面机械去除生物膜/斑块的效率；生物膜/斑块引起炎性情况，因此去除在以下方面带来优势：
-减轻牙组织退化
-减轻炎症
-减轻牙周炎、骨损伤和牙齿脱落的发生
该设备的预期用途是系统专业地治疗牙周炎和有上述问题风险的患者的用途。
凝胶装置可以用作任何清创程序的一部分，单独使用或作为机械去除补救措施(例如，特定的牙刷、手持器械或电动装置)的辅助物。该产品与构成最常见刷子的材料或用于修复或美容牙科的材料没有不相容性。
混合凝胶：
1)注射器的内容物必须完全注入含有过氧化氢的小瓶中：
2)摇动小瓶以帮助混合，无需取下注射器；
3)将混合物吸入注射器，取出小瓶并将尖端拧紧在Luer锁连接中，并使用其将凝胶直接施用在感兴趣的区域中；
经混合的凝胶必须在20分钟内使用。这是因为活性过氧化氢在此之后失去其功效。由于过氧化物和凝胶分解成水、二氧化碳和氧气，因此失去活性对患者或环境不造成任何危害。
普朗尼克-过氧化物凝胶在牙周手术中的用途：
1.在选择用于牙周手术的区域中的黏膜骨膜瓣反射后，对暴露的牙根表面进行机械清创，以去除任何多余的斑块和/或结石。
2.然后将凝胶局部施用到暴露和清创的根部/种植体表面上2分钟。将凝胶施用至一旦皮瓣更换和缝合就被软组织覆盖的表面的那些部分。
3.主动摩擦(《磨光》)可以通过手持器械、刷子(如刷子)、超声波装置或任何其他选择的电动装置、激光或压缩空气来施加，因为这些降低凝胶的功效。
4.清创后，根面和邻近组织必须用无菌盐水溶液彻底冲洗。
5.如果有计划，就施加一种或多种再生疗法装置。
6.重新定位皮瓣并用缝合线固定。使用凝胶时没有特别的术后预防措施。
7.应注意避免在最终冲洗后和使用再生产品处理之前再次污染经处理的根部/种植体表面。
实施例13
用于种植体周围炎治疗的应用
此处描述的双组分普朗尼克-过氧化物凝胶意在通过局部施用对植入的种植体进行清创。清创是对死亡、受损或感染组织的医疗去除，以提高剩余健康组织的愈合潜力。在口腔手术和牙科中，清创还是指去除积聚在种植体表面上的生物膜/斑块(考虑到斑块也可以被认为是矿化的生物膜)。凝胶有助于种植体清创；它有效地提高了从种植体表面机械去除生物膜/斑块的效率；生物膜/斑块引起炎性情况，因此去除在以下方面带来优势：
-减轻种植体周围组织的退化
-减轻局部炎症
-减轻种植体周围炎、骨损伤和种植体损失的发生
该装置的预期用途是系统专业地手术治疗有上述问题风险的患者中的种植体周围炎的用途。
凝胶可以用作任何清创程序的一部分，单独使用或作为机械去除补救措施(例如，特定的牙刷、手持器械或电动装置)的辅助物。该产品与构成最常见刷子的材料或用于修复或美容牙科的材料没有不相容性。
混合凝胶：
1)注射器的内容物必须完全注入含有过氧化氢的小瓶中
2)摇动小瓶以帮助混合，无需取下注射器
3)将混合物吸入注射器，取出小瓶并将尖端拧紧在Luer锁连接中，并使用其将凝胶直接施用在感兴趣的区域中
经混合的凝胶必须在20分钟内使用。这是因为活性过氧化氢在此之后失去其功效。由于过氧化物和凝胶分解成水、二氧化碳和氧气，因此失去活性对患者或环境不造成任何危害。
普朗尼克-过氧化物凝胶在种植体周围炎手术中的用途：
1.在选择用于种植体周围手术的区域中的黏膜骨膜瓣反射后，暴露的种植体表面被机械清创以去除任何多余的斑块和/或结石。
2.然后将混合的凝胶局部施用到暴露和清创的种植体表面上2分钟。将凝胶施用至一旦皮瓣更换和缝合就被软组织覆盖的表面的那些部分。
3.主动摩擦(《磨光》)可以通过手持器械、刷子如(TiBrush)、超声波装置或任何其他选择的电动装置来施加。避免使用种植体成形术、激光或压缩空气，因为这些降低凝胶的功效。
4.清创后，根部/种植体表面和邻近组织必须用无菌盐水溶液彻底冲洗。
5.如果有计划，施加一种或多种再生疗法装置。
6.重新定位皮瓣并用缝合线固定。使用凝胶时没有特别的术后预防措施。
7.应注意避免在最终冲洗后和使用再生产品处理之前再次污染经处理的种植体表面。
实施例14
用于种植体周围黏膜炎和牙龈炎的应用
此处描述的双组分普朗尼克-过氧化物凝胶意在通过局部施用对牙齿和植入的种植体进行清创。清创是对死亡、受损或感染组织的医疗去除，以提高剩余健康组织的愈合潜力。在口腔手术和牙科中，清创还是指去除积聚在牙根和种植体上的生物膜/斑块(考虑到斑块也可以被认为是矿化的生物膜)。凝胶有助于牙齿清创；它有效地提高了从牙齿/种植体表面机械去除生物膜/斑块的效率；生物膜/斑块引起炎性情况，因此去除在以下方面带来优势：
-减轻牙周和种植体周围组织的退化
-减轻局部炎症
-减轻导致骨骼、牙齿和种植体损失的牙周炎和种植体周围炎的发作和进展
该装置的预期用途是有上述问题风险的患者的定期口腔卫生中的系统性的专业用途。
Nu
Figure BDA0003939759150000391
Clean可以用作任何清创程序的一部分，单独使用或作为机械去除补救措施(例如，特定的牙刷、手持器械或电动装置)的辅助物。该产品与构成最常见刷子的材料或用于修复或美容牙科的材料没有不相容性。
混合凝胶：
1.注射器的内容物必须完全注入含有过氧化氢的小瓶中。
2.摇动小瓶以帮助混合，无需取下注射器。
3.将混合物吸入注射器，取出小瓶并将尖端拧紧在Luer锁连接中，并使用其将凝胶直接施用在感兴趣的区域中
经混合的凝胶必须在20分钟内使用。这是因为活性过氧化氢在此之后失去其功效。由于过氧化物和凝胶分解成水、二氧化碳和氧气，因此失去活性对患者或环境不造成任何危害。
针对种植体周围粘膜炎和牙龈炎的非侵入性施用推荐的使用方法是：
1.去除龈上菌斑和牙垢后，将凝胶混合并使用狭窄的尖端小心地施用到牙周袋中。注意不要施加太大的压力，以免软组织损伤。由于施加压力，施用部位处的牙龈应该有轻微的缺血，但没有任何疼痛或出血。
2.在施用后，让凝胶静置一分钟，然后使用选择的清创工具，通常是手持器械、超声装置或刷子，以清洁牙齿/种植体的暴露表面。
3.机械清洁完成后，用喷水和抽吸冲洗掉任何残留的凝胶。
4.程序后患者可以正常用水冲洗。没有特别的术后预防措施。
实施例15
用于种植体周围疾病和牙周病的预防和维持治疗以及保护种植体周围健康和牙周健康的应用
此处描述的双组分普朗尼克-过氧化物凝胶意在通过局部施用来预防性清洁牙齿，以保持种植体周围组织和牙龈健康。凝胶有助于清洁牙齿和种植体，并且提高了从牙齿/种植体表面机械去除生物膜/斑块的效率；生物膜/斑块引起炎性情况，因此去除在以下方面带来优势：
-减轻种植体周围和牙周组织的炎症
-防护牙周病和种植体周围疾病的发作
该装置的预期用途是系统专业地用于有上述问题风险的患者的定期口腔卫生，或作为手术干预后的维持治疗以避免复发。
凝胶可以用作任何清洁程序的一部分，单独使用或作为机械去除补救措施(例如，特定的牙刷、手持器械或电动装置)的辅助物。该产品与构成最常见刷子的材料或用于修复或美容牙科的材料没有不相容性。
混合凝胶：
1.注射器的内容物必须完全注入含有过氧化氢的小瓶中。
2.摇动小瓶以帮助混合，无需取下注射器。
3.将混合物吸入注射器，取出小瓶并将尖端拧紧在Luer锁连接中，并使用其将凝胶直接施用在感兴趣的区域中。
经混合的凝胶必须在20分钟内使用。这是因为活性过氧化氢在这次之后失去其功效。由于过氧化物和凝胶分解成水、二氧化碳和氧气，因此失去活性对患者或环境不造成任何危害。
无创预防和维持治疗的推荐使用方法是这样的：
1.去除龈上斑块和牙垢后，将凝胶混合并小心地施用在牙槽沟(crevicularsulcus)周围，并使用狭窄的施用器尖端进入围绕待治疗牙齿/种植体的任何牙龈袋中。在将凝胶施用到深袋中时，注意不要施加太大压力以免损伤软组织。
2.施用后，让凝胶静置一到三分钟以发挥作用。在此期间不要使用任何仪器。凝胶将以化学方式清洁感兴趣的区域。
3.清洁时间结束后，应使用喷水和抽吸去除凝胶。
4.如有必要，重复该程序，直到表面看起来干净。
5.程序后患者可以正常用水冲洗。没有特别的术后预防措施。
实施例16
用于慢性皮肤溃疡的清创的应用
此处描述的双组分普朗尼克-过氧化物凝胶意在通过局部施用来对慢性皮肤溃疡进行清创。清创是对死亡、受损或感染组织的医疗去除，以提高剩余健康组织的愈合潜力。在伤口护理中，清创也指去除积聚在伤口表面上的微生物生物膜。凝胶有助于伤口的清创；它有效地提高了从伤口表面机械去除生物膜的效率，同时增加了局部氧水平。微生物生物膜可以引起炎性情况，因此去除在以下方面具有优势：
-减轻上皮和结缔组织的退化
-减轻局部炎症
-减轻感染、坏死和伤口进展的发生
该装置的预期用途是用于重复治疗有上述问题风险的患者中的慢性皮肤伤口的系统专业用途。
凝胶装置可以用作任何清创程序的一部分，单独使用或作为机械去除补救措施(特定的刷子、手持器械或任何类型的伤口敷料)的辅助物。与已知的产品没有不相容性，但应避免同时使用真空装置，因为它可以从伤口表面去除活性凝胶。
混合凝胶：
注射器的内容物必须完全注入含有过氧化氢的小瓶中。
摇动小瓶以帮助混合，无需取下注射器。
将混合物吸入注射器，取出小瓶并将尖端拧紧在Luer锁连接中，并使用其将凝胶直接施用在感兴趣的区域中。
经混合的凝胶必须在20分钟内使用。这是因为活性过氧化氢在这次之后失去其功效。由于过氧化物和凝胶分解成水、二氧化碳和氧气，因此失去活性对患者或环境不造成任何危害。
慢性伤口的无创治疗的推荐使用方法是这样的：
1.去除化脓和多余的伤口液体后，将凝胶混合并使用随附的施用器尖端小心地施用在伤口表面上。
2.施用后，让凝胶静置三到十分钟以发挥作用，这取决于伤口的严重程度。在此期间不要使用任何敷料或擦拭巾。凝胶将以化学方式清洁感兴趣的区域。
3.清洁时间结束后，应使用湿擦拭巾去除凝胶，尽可能多地从表面去除。丢弃擦拭巾。
4.如有必要，重复该程序，直到伤口看起来干净。
5.当伤口清创令人满意时，最后一次施用凝胶覆盖伤口。均匀分布，并让凝胶凝固。
6.用合适的伤口敷料覆盖有凝胶的伤口。
7.凝胶和伤口敷料应留在原处，直到下一次安排的伤口清创和/或更换伤口敷料。
8.该程序后患者可以正常生活。使用凝胶时没有特别的术后预防措施。
实施例17
CaP微粒在普朗尼克凝胶和H2O2中的体内相容性
测试系统
物种：兔
品种：新西兰白色
实验设计
动物被确定为数字1至6并分配到剂量组。
施用测试项和对照项
在测试项施用前一天，从躯干背部区域上至少8cm x 10cm的区域去除毛发。第二天，如表1，局部施加4个纱布贴片(2.5cm x 2.5cm)：
Figure BDA0003939759150000431
表1
每个贴片都覆盖有微孔半封闭胶带，并将弹性绷带缠绕在动物的躯干上。
贴片在1、24、48、72和96小时时移除并划定测试部位。用纱布和室温蒸馏水擦拭测试部位。为了去除普朗尼克-过氧化物凝胶的最后残余物，使用冷水(低于15摄氏度)。
途径和剂量水平的论证
本研究选择了皮肤施用途径，因为该途径已被定义为人体暴露的可能途径，即在伤口护理中。
本研究选择每个测试项0.5mL的剂量，因为它通常用于此类研究。
皮肤评分
频率：贴片移除后1、24、48、72和96小时。
程序：评估皮肤的红斑和焦痂形成、水肿形成、皮肤增厚、脱屑和对治疗的任何其他反应。
结论
在移除后1天或6天后，将任何测试凝胶施用至完整的兔皮肤没有导致尸检或组织学发现。认为该装置是安全用于在人体皮肤应用中测试。

Claims (12)

1.一种用于对生物表面和/或生物材料表面原位清洁和/或清创的抗微生物和/或抗炎组合物，包含至少两种组分：
a.最终浓度为0.1至5％v/v的H2O2，和
b.包含浓度为10至40％w/v的普朗尼克酸的复合水凝胶制剂，
其中，所述组合物在至多30℃的温度下是液体。
2.根据前述权利要求中任一项所述的抗微生物和/或抗炎组合物，其中，所述至少两种组分
a.H2O2，和
b.包含普朗尼克酸的复合水凝胶制剂，
保持彼此分开，直至它们同时混合并原位施用至生物表面和/或生物材料表面。
3.根据权利要求6所述的抗微生物和/或抗炎组合物，其中，分开的组分a.是包含浓度为至少10至50％v/v的H2O2的组合物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，还包含平均粒径(D50)为20至200μm的微粒，其中，所述微粒是有机的或无机的。
5.根据权利要求8所述的组合物，其中，所述微粒是可生物降解的。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，还包含至少一种成网和/或支架组分。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，还包含生物活性物质。
8.一种包括根据前述权利要求中任一项所述的组合物的试剂盒，包括
h.至少两个容器，其分别包含所述组分a.和b.，
i.注射器和小瓶，
j.连接器装置，
k.施用器尖端，和
l.说明书册子。
9.根据权利要求12所述的试剂盒，还包括
m.混合装置和
n.清创工具。
10.一种包括根据前述权利要求中任一项所述的组合物的试剂盒，其中，所述两种组分a.和b.在两室注射器中提供。
11.根据权利要求1至11中任一项所述的抗微生物和/或抗炎组合物用于从生物表面和/或生物材料表面原位去除生物污垢、生物膜和/或坏死组织的用途。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的抗微生物和/或抗炎组合物用于治疗和/或预防种植体周围炎、牙龈炎、粘膜炎、种植体周围粘膜炎、牙周炎和/或慢性和/或感染性皮肤溃疡的用途。
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