CN115505640A

CN115505640A - 检测肺癌的dna甲基化标志物及应用

Info

Publication number: CN115505640A
Application number: CN202110689292.4A
Authority: CN
Inventors: 苏志熙; 何其晔; 马成城; 徐敏杰; 谢可辉; 杨世方; 马建华; 刘琪; 刘蕊
Original assignee: Shanghai Fuyuan Biotechnology Co ltd
Current assignee: Shanghai Fuyuan Biotechnology Co ltd
Priority date: 2021-06-22
Filing date: 2021-06-22
Publication date: 2022-12-23

Abstract

本发明公开了检测肺癌的DNA甲基化标志物及应用，所述甲基化标志物选自以下任一或任意几种靶标基因的至少1个甲基化位点；本发明提供的甲基化标志物，可以有效鉴别肺癌；本发明首次基于测定的肺腺癌患者和无肺腺癌患者血浆样本甲基化单倍型测序数据分析，鉴定出鉴别肺癌的标志物，且基于本发明的甲基化标志物组，提供了肺癌的预测模型，该模型可以有效鉴别肺腺癌且具有较高的灵敏度和特异性，为肺腺癌的早期诊断提供了新方法；该模型检测过程无创，安全性高。

Description

检测肺癌的DNA甲基化标志物及应用

技术领域

本发明属于分子生物医学技术领域，具体而言，本发明涉及检测肺癌的DNA甲基化标志物，一种处理样品的方法及分析从疑似患有肺瘤的受试者获得的血浆样品的方法，一种能够检测该DNA甲基化标志物甲基化水平的试剂，本发明还涉及上述甲基化标志物在制备肺癌诊断产品中和构建肺癌预测模型中的应用。

背景技术

肺癌是发生于支气管粘膜上皮的恶性肿瘤，是最常见的肺部原发性恶性肿瘤，其高发病率，高死亡率，成为人们健康的严重威胁。肺癌大体分为非小细胞肺癌(non-smallcell lung cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)两大类，在NSCLC中主要包括鳞癌，腺癌，大细胞癌等，其中肺腺癌是肺癌最主要的亚型，其发病率逐年增高。由于肺腺癌独特的生物学行为，目前大多数肺腺癌病例在发现时就已处于晚期，关于肺腺癌的个体化治疗也成为治疗的热点。

在肺癌的诊断中，肺癌的发现大多在晚期，且多采用有创手段确诊，目前尚缺乏一种有效、简单的筛查手段。肿瘤标志物是一种重要的检查手段，可在简单、经济的条件下，为临床诊断及治疗、为病人减轻筛查费用提供有效的证据。血液是肺癌筛查候选肿瘤标志物的首选来源，基于血液的生物标志物提供了整个患者身体的概况，包括原发性肿瘤、转移性疾病、免疫应答和肿瘤周围基质。例如，在对异常肿瘤抗原的反应中产生的自身抗体(AAbs)，通常出现在出现症状或基于成像的检测可能之前的临床前阶段。在肺癌的所有组织学类型和分期中均发现了自身抗体。它们通常在无癌症者中不存在或者以低滴度发现，但在许多其他疾病患者中也存在。因此，自身抗体panel检测可能具有特异性，但不具有敏感性。在一项包括所有肺癌组织学和分期的临床验证研究中，自身抗体组合检测表现良好，特异性为93％，但敏感性仅为40％。尽管在肺癌中鉴定了几种有用的血清生物标志物，但尚未达成对其效用的共识。此外，尽管近几十年来关于几种血清生物标志物的功效有了的大量数据积累，但缺乏实施其用于肺癌患者的指南和标准方案。

循环肿瘤DNA(ctDNA)分子来源于凋亡或坏死的肿瘤细胞，携带来自早期恶性肿瘤的肿瘤特异性DNA甲基化标记，近年来被研究为开发多种癌症的无创早期筛查工具的有前景的新靶点。然而，大多数这些研究未取得有效的结果。已有研究表明，早期肿瘤患者血浆DNA中ctDNA的比例非常小，因此从血浆DNA中识别既稳定又一致的肺腺肿瘤特异性标记物具有很大的挑战性。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷，本发明提供了一种检测肺癌的DNA甲基化标志物，通过对该甲基化标志物的差异甲基化分析，可有效鉴别肺癌，实现肺癌无创精确诊断的目的。

DNA甲基化与肿瘤发生有一定的关系，DNA甲基化水平的改变是肿瘤发生的一个重要因素。这些变化包括CpG岛局部的高甲基化和基因组DNA低甲基化状态。在正常细胞中，位于抑癌基因启动子区域的CpG岛处于低水平或未甲基化状态，此时抑癌基因处于正常的开放状态，抑癌基因不断表达抑制肿瘤的发生。而在肿瘤细胞中，该区域的CpG岛被高度甲基化，染色质构象发生改变，抑癌基因的表达被关闭，从而导致细胞进入细胞周期，凋亡丧失，DNA修复缺陷，血管生成以及细胞粘附功能缺失等，最终导致肿瘤发生。同样，对于在正常细胞中处于高度甲基化的一些基因和重复序列，如果其甲基化水平降低，这些基因将表达和重复序列将激活，从而导致基因印记丢失，细胞过度增长，不合适的细胞特异性表达，基因组脆性增加，以及内寄生序列(endoparasitic sequence)的激活，最终也导致肿瘤发生。

具体地，根据本申请的一个方面，用于检测肺癌的DNA试剂盒，所述试剂盒包括用于检测以下任一或任意几种靶标基因的的至少1个甲基化位点甲基化状态或水平的试剂：HES4、PLEKHN1、ARHGEF16、PRDM16、PTPRU、DMRTA2、ELAVL4、DMRTA2、FOXD3、LMO4、ENSG00000267561、CSF1、EPS8L3、SPAG17、TBX15、PIAS3、ITGA10、RORC、THEM5、IL6R、MUC1、BCAN、ARHGAP30、RYR2、PRKCQ、SFMBT2、GATA3、DNAJC1、COMMD3、PTF1A、SORCS1、KIAA1598、VAX1、PDZD8、EMX2、FOXI2、MKI67、GLRX3、EBF3、PPP2R2D、ATHL1、NLRP6、DRD4、DEAF1、PAX6、ELP4、ALX4、EXT2、GLYATL2、GLYATL1、RCOR2、PKNOX2、FEZ1、IFFO1、TMTC1、IPO8、SYT10、ACVR1B、ACVRL1、DTX1、RASAL1、LHX5、SDSL、RBM19、TBX5、TBX3、RNF17、ATP12A、MAB21L1、DCLK1、LECT1、PCDH8、SOX1、SPACA7、NKX2-8、PAX9、FOXA1、MIPOL1、CLEC14A、PTGDR、OTX2、TMEM260、SIX6、SIX1、DPF3、RGS6、VRK1、GABRG3、GABRA5、NDNL2、APBA2、ITPKA、LTK、DUOX1、SHF、PIAS1、SKOR1、LMAN1L、CSK、SOCS1、CIITA、HS3ST2、PRKCB、ZNF720、AHSP、TP53TG3B、CYLD、SALL1、NLRC5、FAM192A、ZFHX3、CDH13、FOXF1、IRF8、PIEZO1、CTU2、LHX1、MRM1、ARHGAP23、SRCIN1、HOXB4、HOXB5、DLX4、MSI2、ENSG00000166329、MRPS23、VEZF1、TMC6、TMC8、DCC、KLF2、AP1M1、KLF2、CILP2、PBX4、EGLN2、CYP2A6、FAM150B、TMEM18、SOX11、OSR1、POMC、DNMT3A、LBH、CD207、VAX2、C2orf40、NCK2、BCL2L11、SLC4A10、TBR1、KIAA1715、HOXD10、HOXD11、HOXD12、HOXD13、EVX2、KIAA1715、HOXD9、HOXD1、HOXD4、SDPR、TMEFF2、PTH2R、PAX3、TWIST2、CXXC11、TFAP2C、RBM38、NCAM2、PANX2、TUBGCP6、TYMP、SYCE3、TYMP、CPT1B、RAD18、SRGAP3、RARB、DLEC1、AMT、RASSF1、HEG1、SLC12A8、TRH、PLSCR1、ZIC4、VEPH1、SHOX2、SOX2、FGF12、HMX1、CPZ、SOD3、LGI2、HOPX、ARL9、SFRP2、FRG2、FRG1、IRX4、NDUFS6、C5orf38、IRX2、IRX1、MARCH11、PTGER4、PRKAA1、FOXD1、TMEM174、SRP19、APC、CDO1、SEPT8、SHROOM1、NEUROG1、PCDHGC5、DIAPH1、PHYKPL、COL23A1、GRM6、ADAMTS2、ZNF354C、TFAP2A、ID4、GLO1、DNAH8、MDFI、FOXP4、GUCA1A、TAF8、TMEM63B、VEGFA、TFAP2B、COL12A1、TBX18、PREP、PRDM1、RNF217、OLIG3、HIVEP2、GPR126、OPRM1、IPCEF1、NXPH1、HOXA9、HOXA13、EVX1、PPP1R35、TSC22D4、KCNH2、AOC1、ACTR3B、MNX1、NOM1、DNAJB6、PTPRN2、DLGAP2、TDRP、GFRA2、NKX2-6、EBF2、SOX17、BHLHE22、SLCO5A1、PRDM14、TBC1D31、ZHX1、FAM84B、OPLAH、SPATC1、DMRT2、DMRT3、NFIB、ZDHHC21、SLC24A2、CDKN2A、PAX5、MELK、DAPK1、NEK6、LHX2、NR5A1、GPR144、RAPGEF1和MED27；所述靶标基因的至少1个甲基化位点选自靶标基因内部和靶标基因的调控区的甲基化位点。

在一些实施方案中，所述试剂盒包括用于检测以下任一或任意几种靶标基因的至少1个甲基化位点的甲基化状态或水平的试剂：PTPRU、PLEKHN1、LMO4、ENSG00000267561、GLYATL2、GLYATL1、TMEM260、DPF3、LMAN1L、CSK、NLRC5、FAM192A、ENSG00000166329、CXXC11、TYMP、SYCE3、TYMP、PRKAA1、SRP19、PHYKPL、GLO1、HIVEP2、GPR126、IPCEF1、PPP1R35、AOC1、TDRP、TBC1D31。

在一些实施方案中，所述试剂盒包括用于检测所述靶标基因的调控区的至少1个甲基化位点的甲基化状态或水平的试剂。

在一些实施方案中，所述至少1个甲基化位点包含至少2个、至少3个、至少4个、至少5个，至少6个，至少7个，至少8个，至少9个或甚至至少10个或更多个甲基化位点。

在一些实施方案中，所述靶标基因的调控区为任意连续的100bp-400bp的区域，优选，150bp-300bp的区域，更优选，200bp-250bp的区域。

在一些实施方案中，所述靶标基因内部或靶标基因的调控区选自SEQ ID No.1-365任一或任意几种所示的序列或其互补序列。

在一些实施方案中，SEQ ID No.1-365所包含的甲基化位点的数目如下表所示：

在一些实施方案中，所述试剂盒还包括亚硫酸氢盐。

在一些具体实施方案中，本发明还提供了一种用于检测肺癌的DNA试剂盒，所述试剂盒包括用于检测以下任一或任意几种靶标基因的至少1个甲基化位点的甲基化状态或水平的试剂：SORCS1、RCOR2、SYT10、SOX1、OTX2、TMEM260、CILP2、PBX4、SOX11、SLC4A10、TBR1、KIAA1715、HOXD10、HOXD11、HOXD12、HOXD13、EVX2、VEPH1、SHOX2、IRX1、GRM6、OPRM1、IPCEF1、NXPH1、DNAJB6、PTPRN2和SLC24A2；所述靶标基因的至少1个甲基化位点选自靶标基因内部或靶标基因的调控区的甲基化位点。

在一些优选方案中，所述靶标基因的调控区选自SEQ ID NO:41、62、63、71、91、106、107、108、162、169、170、182、186、194、243、244、245、267、270、271、288、289、312、313、314、315、328、329和354任一或任意几种所示的序列或其互补序列。

在一些具体实施方案中，本发明还提供了所述试剂盒包括用于检测以下任一或任意几种靶标基因的至少1个甲基化位点的甲基化状态或水平的试剂：SORCS1、OTX2、TMEM260、CILP2、PBX4、SOX11、IRX1、OPRM1、IPCEF1和NXPH1；所述靶标基因的至少1个甲基化位点选自靶标基因内部或靶标基因的调控区的甲基化位点。

在一些优选方案中，所述靶标基因的调控区选自SEQ ID NO:41、106、107、108、162、169、170、267、313和315任一或任意几种所示的序列或其互补序列。

在一些具体实施方案中，本发明还提供了所述试剂盒包括用于检测以下任一或任意几种靶标基因的至少1个甲基化位点的甲基化状态或水平的试剂：DMRTA2、ELAVL4、SORCS1、GABRG3、GABRA5、TP53TG3B、SOX11、HOXD9、PLSCR1、ZIC4、VEPH1、SHOX2、HMX1、CPZ、SOD3、LGI2、IRX1、CDO1、PREP、PRDM1、OPRM1、IPCEF1、NXPH1、DNAJB6、PTPRN2、NFIB和ZDHHC21；所述靶标基因的至少1个甲基化位点选自靶标基因内部或靶标基因的调控区的甲基化位点。

在一些优选方案中，所述靶标基因的调控区选自SEQ ID NO:12、41、116、133、167、193、195、239、243、251、254、255、268、281、306、312、315、328、329和352任一或任意几种所示的序列或其互补序列。

在一些具体实施方案中，本发明还提供了所述试剂盒包括用于检测以下任一或任意几种靶标基因的至少1个甲基化位点的甲基化状态或水平的试剂：RORC、THEM5、RD4、SOX1、OTX2、TMEM260、GABRG3、GABRA5、DUOX1、SHF、SALL1、KLF2、AP1M1、OSR1、HOXD10、HOXD11、HOXD12、HOXD9、PAX3、TFAP2C、VEPH1、SHOX2、HMX1、CPZ、TFAP2B、OPRM1、IPCEF1、NXPH1和SLC24A2；所述靶标基因的至少1个甲基化位点选自靶标基因内部或靶标基因的调控区的甲基化位点。

在一些优选方案中，所述靶标基因的调控区选自SEQ ID NO:27、55、91、106、115、120、138、160、171、189、196、209、213、244、252、301、313、314、354和355任一或任意几种所示的序列或其互补序列。

在一些具体实施方案中，本发明还提供了所述试剂盒包括用于检测以下任一或任意几种靶标基因的至少1个甲基化位点的甲基化状态或水平的试剂：TBX15、FOXI2、RCOR2、OTX2、TMEM260、VRK1、SOX11、CD207、VAX2、SLC4A10、TBR1、HOXD9、TFAP2C、TYMP、SYCE3、PLSCR1、ZIC4、VEPH1、SHOX2、MARCH11、GRM6、RNF217、SOX17、DMRT2和DMRT3；所述靶标基因的至少1个甲基化位点选自靶标基因内部或靶标基因的调控区的甲基化位点。

在一些优选方案中，所述靶标基因的调控区选自SEQ ID NO:24、48、63、107、114、170、177、181、194、214、221、238、247、272、288、289、307、339、340和351任一或任意几种所示的序列或其互补序列。

在一些具体实施方案中，本发明还提供了所述试剂盒包括用于检测以下任一或任意几种靶标基因的至少1个甲基化位点的甲基化状态或水平的试剂：GATA3、FOXI2、GLRX3、EBF3、RCOR2、SYT10、OTX2、TMEM260、PIAS1、SKOR1、HS3ST2、CDH13、KLF2、AP1M1、SOX11、HOXD1、HOXD4、AMT、SOD3、LGI2、IRX1、TBX18、SOX17、NFIB和ZDHHC21；所述靶标基因的至少1个甲基化位点选自靶标基因内部或靶标基因的调控区的甲基化位点。

在一些优选方案中，所述靶标基因的调控区选自SEQ ID NO:36、49、52、62、71、108、122、127、142、161、168、169、201、230、253、270、271、305、337和353任一或任意几种所示的序列或其互补序列。

在一些具体实施方案中，本发明还提供了所述试剂盒包括用于检测以下任一或任意几种靶标基因的至少1个甲基化位点的甲基化状态或水平的试剂：TBX15、GATA3、PAX6、ELP4、ALX4、EXT2、LHX5、RBM19、LECT1、PCDH8、DUOX1、SHF、TP53TG3B、SALL1、CILP2、PBX4、SLC4A10、TBR1、KIAA1715、HOXD10、HOXD11、HOXD12、HOXD13、EVX2、HOXD9、HOXD1、HOXD4、VEPH1、SHOX2、IRX1和OLIG3；所述靶标基因的至少1个甲基化位点选自靶标基因内部或靶标基因的调控区的甲基化位点。

在优选实施方案中，所述靶标基因的调控区选自SEQ ID NO:23、37、57、59、80、90、121、134、137、162、182、186、188、197、200、245、248、267和309任一或任意几种所示的序列或其互补序列。

在一些实施方案中，上述任一项所述的试剂盒包括用于检测所述靶标基因的调控区的甲基化状态或水平的试剂。在优选实施方案中，所述靶标基因的调控区为任意连续的100bp-400bp的区域，优选，150bp-300bp的区域，更优选，200bp-250bp的区域。在优选实施方案中，所述靶标基因的调控区选自SEQ ID No.1-365任一或任意几种所示的序列或其互补序列。在优选实施方案中，所述试剂盒还包括亚硫酸氢盐。

根据本申请的一个方面，提供了一种处理样品的方法，所述方法包括：

1)测定来自受试者的样品的甲基化标志物的量，所述甲基化标志物为上述任一项靶标基因或靶标基因的调控区；

2)测定所述样品的参考标志物的量；

3)比较所述样品中所述甲基化标志物的量与参考标志物的量，以确定所述甲基化标志物的甲基化状态或水平。

在一些实施方案中，所述测定包括从受试者获得包含DNA的样品并用选择性修饰所获得DNA中的未甲基化胞嘧啶残基的试剂处理从所述样品中获得的DNA以产生修饰的残基。

在一些实施方案中，所述任意1种或几种组合的甲基化标志物包括所述甲基化标志物的至少两种，优选地2～100种标志物，优选地5～50种标志物，优选地10～30种标志物。

在一些实施方案中，所述甲基化标志物包括选自由以下组成的组的甲基化标志物：SEQ ID No:1-28、30、31、33-87、90-134、137-145、148-153、156、158、159、162-171、173-211、213-220、222-234、237-297、299-309、312-329、331-357、359-364或其互补序列或其变体，所述变体中的甲基化位点未发生突变。

在一些实施方案中，所述甲基化标志物包括由以下组成的组：SEQ ID NO:41、62、63、71、91、106、107、108、162、169、170、182、186、194、243、244、245、267、270、271、288、289、312、313、314、315、328、329和354。

在一些实施方案中，所述甲基化标志物包括由以下组成的组：SEQ ID NO:41、106、107、108、162、169、170、267、313和315。

在一些实施方案中，所述甲基化标志物包括由以下组成的组：SEQ ID NO:12、41、116、133、167、193、195、239、243、251、254、255、268、281、306、312、315、328、329和352。

在一些实施方案中，所述甲基化标志物包括由以下组成的组：SEQ ID NO:27、55、91、106、115、120、138、160、171、189、196、209、213、244、252、301、313、314、354和355。

在一些实施方案中，所述甲基化标志物包括由以下组成的组：SEQ ID NO:24、48、63、107、114、170、177、181、194、214、221、238、247、272、288、289、307、339、340和351。

在一些实施方案中，所述甲基化标志物包括由以下组成的组：SEQ ID NO:36、49、52、62、71、108、122、127、142、161、168、169、201、230、253、270、271、305、337和353。

在一些实施方案中，所述甲基化标志物包括由以下组成的组：SEQ ID NO:23、37、57、59、80、90、121、134、137、162、182、186、188、197、200、245、248、267和309。

在一些实施方案中，所述测定甲基化标志物的量的试剂包括选自脱氨酶、亚硫酸氢盐和重硫酸盐中的任意一种或多种。

在一些实施方案中，所述测定甲基化标志物的量的试剂包括选自亚硫酸氢钙、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、亚硫酸氢铵、重硫酸钠、重硫酸钾和重硫酸铵中的任意一种或多种。

在一些实施方案中，测定所述样品中甲基化标志物的所述甲基化状态或水平包括测定一种碱基的所述甲基化状态或水平。

在一些实施方案中，测定所述样品中甲基化标志物的所述甲基化状态或水平包括测定多种碱基的甲基化状态或水平。

在一些实施方案中，所述甲基化标志物的所述甲基化状态或水平包括相对于一种或多种正常样品中同一种甲基化标志物的甲基化水平增加或减少的所述甲基化标志物的甲基化。

在一些实施方案中，所述参考标志物为甲基化参考标志物。

在一些实施方案中，所述样品选自组织样品、血液样品、血清样品或痰样品。

在一些实施方案中，所述样品为血浆样品。

在一些实施方案中，所述样品包括从血浆分离的cfDNA。

在一些实施方案中，所述受试者患有或疑似患有肺瘤。

根据本申请的另一个方面，提供了一种分析从疑似患有肺瘤的受试者获得的血浆样品的方法，所述方法包括：

(1)提取所述血浆样品的cfDNA；

(2)测定cfDNA中甲基化标志物的量和参考标志物的量，所述甲基化标志物为上述任一项靶标基因或靶标基因的调控区；

(3)比较所述甲基化标志物的量和参考标志物的量，以确定所述甲基化标志物的甲基化状态或水平。

在一些实施方案中，所述测定包括使用以下方法中的一种或多种：基于重亚硫酸盐转化的PCR、DNA测序、全基因组甲基化测序、简化甲基化测序、甲基化敏感的限制性内切酶分析法、荧光定量法、甲基化敏感性高分辨率熔解曲线法、基于芯片的甲基化图谱分析和质谱。

在一些实施方案中，所述测定包括亚硫酸氢盐转化所述甲基化标志物和所述参考核酸。

在一些实施方案中，测定一种或多种甲基化标志物的甲基化状态或水平通过使用亚硫酸氢盐测序来实现。

根据本申请的另一个方面，提供了一种甲基化标志物在制备肺癌诊断产品中的应用，所述甲基化标志物为上述任一项靶标基因或靶标基因的调控区。

在一些优选实施方案中，本发明提供了由以下组成的组在制备肺癌诊断产品中的应用：SEQ ID No:1-28、30、31、33-87、90-134、137-145、148-153、156、158、159、162-171、173-211、213-220、222-234、237-297、299-309、312-329、331-357和359-364。

在一些优选实施方案中，本发明提供了由以下组成的组在制备肺癌诊断产品中的应用：SEQ ID NO:41、62、63、71、91、106、107、108、162、169、170、182、186、194、243、244、245、267、270、271、288、289、312、313、314、315、328、329和354。

在一些优选实施方案中，本发明提供了由以下组成的组在制备肺癌诊断产品中的应用：SEQ ID NO:41、106、107、108、162、169、170、267、313和315。

在一些优选实施方案中，本发明提供了由以下组成的组在制备肺癌诊断产品中的应用：SEQ ID NO:12、41、116、133、167、193、195、239、243、251、254、255、268、281、306、312、315、328、329和352。

在一些优选实施方案中，本发明提供了由以下组成的组在制备肺癌诊断产品中的应用：SEQ ID NO:27、55、91、106、115、120、138、160、171、189、196、209、213、244、252、301、313、314、354和355。

在一些优选实施方案中，本发明提供了由以下组成的组在制备肺癌诊断产品中的应用：SEQ ID NO:24、48、63、107、114、170、177、181、194、214、221、238、247、272、288、289、307、339、340和351。

在一些优选实施方案中，本发明提供了由以下组成的组在制备肺癌诊断产品中的应用：SEQ ID NO:36、49、52、62、71、108、122、127、142、161、168、169、201、230、253、270、271、305、337和353。

在一些优选实施方案中，本发明提供了由以下组成的组在制备肺癌诊断产品中的应用：SEQ ID NO:23、37、57、59、80、90、121、134、137、162、182、186、188、197、200、245、248、267和309。

在一些优选实施方案中，所述肺癌诊断产品用于肺癌的早期诊断。

在一些优选实施方案中，所述肺癌诊断产品用于肺腺癌的诊断。

根据本申请的另一个方面，提供了一种甲基化标志物在构建肺癌预测模型中的应用，所述甲基化标志物为上述任一项所述的靶标基因或靶标基因的调控区。

在一些优选实施方案中，本发明提供了由以下组成的组在构建肺癌预测模型中的应用：SEQ ID No:1-28、30、31、33-87、90-134、137-145、148-153、156、158、159、162-171、173-211、213-220、222-234、237-297、299-309、312-329、331-357和359-364。

在一些优选实施方案中，本发明提供了由以下组成的组在构建肺癌预测模型中的应用：SEQ ID NO:41、62、63、71、91、106、107、108、162、169、170、182、186、194、243、244、245、267、270、271、288、289、312、313、314、315、328、329和354。

在一些优选实施方案中，本发明提供了由以下组成的组在构建肺癌预测模型中的应用：SEQ ID NO:41、106、107、108、162、169、170、267、313和315。

在一些优选实施方案中，本发明提供了由以下组成的组在构建肺癌预测模型中的应用：SEQ ID NO:12、41、116、133、167、193、195、239、243、251、254、255、268、281、306、312、315、328、329和352。

在一些优选实施方案中，本发明提供了由以下组成的组在构建肺癌预测模型中的应用：SEQ ID NO:27、55、91、106、115、120、138、160、171、189、196、209、213、244、252、301、313、314、354和355。

在一些优选实施方案中，本发明提供了由以下组成的组在构建肺癌预测模型中的应用：SEQ ID NO:24、48、63、107、114、170、177、181、194、214、221、238、247、272、288、289、307、339、340和351。

在一些优选实施方案中，本发明提供了由以下组成的组在构建肺癌预测模型中的应用：SEQ ID NO:36、49、52、62、71、108、122、127、142、161、168、169、201、230、253、270、271、305、337和353。

在一些优选实施方案中，本发明提供了由以下组成的组在构建肺癌预测模型中的应用：SEQ ID NO:23、37、57、59、80、90、121、134、137、162、182、186、188、197、200、245、248、267和309。

在一些优选实施方案中，使用以下算法中至少一种对多个样本的甲基化标志物的甲基化水平进行处理：主成分分析、逻辑回归分析、最近邻分析、支持向量机、神经网络模型、随机森林。

在优选实施方案中，所述预测模型用于肺癌的早期诊断。

在优选实施方案中，所述预测模型用于肺腺癌的诊断。

根据本申请的另一个方面，提供了一种肺癌的预测模型，所述预测模型使用以下算法中至少一种对甲基化标志物进行评分：主成分分析、逻辑回归分析、最近邻分析、支持向量机、神经网络模型和随机森林；所述甲基化标志物为上述任一项靶标基因或靶标基因的调控区。

根据本申请的另一个方面，提供了一种肺癌的诊断装置，所述诊断装置包括：

分析模块，用于将待测样品的甲基化水平输入预测模型中进行分析；

诊断模块，输出待测样品对应个体患有肺癌的可能性；

其中，所述预测模型使用以下算法中至少一种对甲基化标志物进行评分：主成分分析、逻辑回归分析、最近邻分析、支持向量机、神经网络模型和随机森林；所述甲基化标志物为上述任一项靶标基因或靶标基因的调控区。

根据本申请的另一个方面，提供了一种用于确定生物样品中上述任一项靶标基因或靶标基因的调控区的甲基化水平的装置在制备用于检测肺癌的试剂盒中的用途。

在一些实施方案中，其中所述生物样品选自组织样品、血液样品、血清样品、血浆样品或痰样品。

本发明的有益效果是：

本发明提供的甲基化标志物，可以有效鉴别肺癌；本发明首次基于测定的肺腺癌患者和无肺腺癌患者血浆样本甲基化单倍型测序数据分析，鉴定出鉴别肺腺癌的标志物，基于本发明的甲基化标志物组，提供了肺癌的预测模型，该模型可以有效鉴别肺腺癌且具有较高的灵敏度和特异性，为肺腺癌的早期鉴别提供了新方法。该模型检测过程无创，安全性高。

为了有助于理解本技术，在下文中定义了大量术语和短语。附加的定义在整个详细描述中阐述。

在整个说明书和权利要求书中，除非上下文清楚地另有指明，以下术语采用与本文明确有关的含义。如本文所用的短语“在一个实施方案中”不一定指相同的实施方案，尽它可能指相同的实施方案。此外，如本文所用的短语“在另一个实施方案中”不一定指不同的实施方案，尽管它可能指不同的实施方案。因此，如下文所述，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，本发明的各种实施方案可容易地组合。

另外，除非上下文清楚地另有指明，否则如本文所用的术语“或”是包含性的“或”操作符，并且等于术语“和/或”。术语“基于”不是排他性的，并且允许基于未描述的附加因素，除非上下文清楚地另有指明。另外，在整个说明书中，“一个/种”和“所述”的含义包括复数引用。“在…中”的含义包括“在…中”和“在…上”。

本发明中，“DNA”，全称“脱氧核糖核酸”(DeoxyriboNucleic Acid，缩写为DNA)是生物细胞内含有的四种生物大分子之一核酸的一种。DNA携带有合成RNA和蛋白质所必需的遗传信息，是生物体发育和正常运作必不可少的生物大分子。DNA由脱氧核苷酸组成的大分子聚合物。脱氧核苷酸由碱基、脱氧核糖和磷酸构成。其中碱基有4种：腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)和胞嘧啶(C)

本发明中，“甲基化”，其是指涉及向胞嘧啶或腺嘌呤DNA核苷酸添加甲基的生化过程。在胞嘧啶(尤其是启动子区中的胞嘧啶)5位的DNA甲基化可具有降低基因表达的效应，并且已经在检测的每种脊椎动物中发现。在成体非配子细胞中，DNA甲基化通常发生在CpG位点。“CpG位点”或“CpG二核苷酸”是指，在沿其长度的线性碱基序列中胞嘧啶核苷酸紧接鸟嘌呤核苷酸出现。“CpG”是“C-磷酸-G”的简写，即胞嘧啶和鸟嘌呤通过仅一个磷酸隔开；在DNA中磷酸将任意两个核苷连接在一起。使用“CpG”符号来将这种线性序列与胞嘧啶和鸟嘌呤的CG碱基配对区分开。CpG二核苷酸中的胞嘧啶可被甲基化以形成5-甲基胞嘧啶。“CpG位点”或“基因组DNA的CpG位点”还用于DNA中前(未甲基化的)CpG位点的其中该CpG位点的未甲基化C被转化成如本文所述的另一种(例如，通过重亚硫酸盐转化成尿嘧啶)的位点。本申请提供了每个相关DNA区域的基因组序列，提及的CpG位点是指基因组序列的CpG位点，即使经转化的序列由于转化而不再包含这些CpG位点。

本发明中，“变体”是指与参照序列相比，通过一个或多个核苷酸的插入、缺失或取代使核酸序列发生变化同时保留其与其他核酸杂交能力的多核苷酸。本文任一实施方案所述的突变体包括与参照序列具有至少70％，优选至少80％，优选至少85％，优选至少90％，优选至少95％，优选至少97％的序列相同性并保留参照序列的生物学活性的核苷酸序列。变体还包括在参照序列的和核苷酸序列中具有一个或多个突变(插入、缺失或取代)、同时仍保留参照序列生物学活性的核苷酸序列。所述多个突变通常指1－10个以内，例如1－8个、1－5个或1－3个。取代可以是嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸之间的取代，也可以是嘌呤核苷酸之间或嘧啶核苷酸之间的取代。取代优选是保守性取代。例如，在本领域中，用性能相近或相似的核苷酸进行保守性取代时，通常不会改变多核苷酸的稳定性和功能。保守性取代例如嘌呤核苷酸之间的(A与G)的互换，嘧啶核苷酸之间的(T或U与C)的互换。因此，在本发明多核苷酸中用来自同一残基替换一个或几个位点，将不会在实质上影响其活性。此外，本发明的变体中所含有的本文所述的甲基化位点未发生突变。即本发明方法检测的是相应序列中的甲基化位点的甲基化情况，对于这些位点之外的碱基可以发生突变。

本发明中，“基因”应被认为是包括其所有的转录本变体(例如，HES4基因应包括例如其转录本)以及其所有的启动子和调节元件(例如，增强子和沉默子)。此外，由于已知在所述基因内有多个SNP，所以该术语应被认为包括其所有的序列变体。

本发明中，“甲基化位点”是连续的CG，当正义链5’-3’方向为CpG时，反义链上对应位置在5’-3’方向也为CpG。因此，在提及甲基化位点时，即包含正义链上甲基化位点的胞嘧啶，也包含反义链上该位点处对应碱基(鸟嘌呤)上游(5’端)相邻位置的胞嘧啶。

本发明中，靶标基因的甲基化位点包括靶标基因内部以及靶标基因的调控区的甲基化位点；在优选的实施方式中，为靶标基因的调控区的甲基化位点。

本发明中，“甲基化测定”是指用于确定核酸序列内一个或多个CpG二核苷酸序列的甲基化状态的任何测定。

本发明中，“标志物”是指可以用于例如基于标志物的存在、不存在或状况(例如甲基化状态)区分非正常细胞(例如癌细胞)与正常细胞(非癌细胞)的物质(例如核酸或核酸的区域或蛋白质)。如本文所用，标记的“正常”甲基化是指正常细胞，例如非癌细胞中通常可见的甲基化程度。

本发明中，“甲基化状态”是指一种或多种甲基化核苷酸碱基在核酸分子中的存在或不存在。例如，含有甲基化胞嘧啶的核酸分子被认为是甲基化的(例如核酸分子的甲基化状态是甲基化的)。不含有任何核苷酸的核酸分子被认为是未甲基化的。在一些实施方案中，如果核酸在特定基因座(例如特定单一CpG二核苷酸的基因座)或基因座特定组合处不是甲基化的，则核酸可表征为“未甲基化”，即使它在相同基因或分子的其他基因座处为甲基化的，也如此。

这样，甲基化状态描述了核酸(例如基因组序列)的甲基化的状态。另外，甲基化状态是指在特定基因组基因座处的核酸区段与甲基化相关的特征。此类特征包括但不限于此DNA序列内的任何胞嘧啶(C)残基是否为甲基化的、一个或多个甲基化C残基的位置、贯穿核酸的任何特定区域的甲基化C的频率或百分比以及由于例如等位基因起点的差异而导致的甲基化等位基因差异。“甲基化状态”、“是指在生物样品中贯穿核酸的任何特定区域的甲基化C或未甲基化C的相对浓度、绝对浓度或模式。例如，如果核酸序列内的一个或多个胞嘧啶(C)残基是甲基化的，则其可称为“超甲基化”或具有“增加的甲基化”，而如果DNA序列内的一个或多个胞嘧啶(C)残基是未甲基化的，则其可称为“去甲基化”或具有“减少的甲基化”。同样地，如果核酸序列内的一个或多个胞嘧啶(C)残基与另一个核酸序列(例如来自不同区域或来自不同个体等)相比是甲基化的，则该序列被认为与其他核酸序列相比是超甲基化的或具有增加的甲基化。或者，如果DNA序列内的一个或多个胞嘧啶(C)残基与另一个核酸序列(例如来自不同区域或来自不同个体等)相比是未甲基化的，则该序列被认为与其他核酸序列相比是去甲基化的或具有减少的甲基化。

本发明中，甲基化水平代表一个或多个位点处于甲基化状态的比例。一个区域(或一组位点)的甲基化水平是该区域中所有位点(或组中所有位点)的甲基水平的均值。因此，区域的甲基化水平上升或下降并不表示区域中所有甲基化位点的甲基化水平都上升或下降。本领域知晓将检测DNA甲基化的方法(例如简化甲基化测序)所得结果转化为甲基化水平的过程。示例性实施例利用软件Bismark(v0.17.0)获得CpG位点的甲基化水平。

本发明中，检测DNA甲基化的方法本领域周知，例如基于重亚硫酸盐转化的PCR(例如甲基化特异性PCR(Methylation-specific PCR,MSP))、DNA测序(如亚硫酸氢盐测序(Bisulfite sequencing,BS)、全基因组甲基化测序(Whole-genomebisulfitesequencing,WGBS)、简化甲基化测序(Reduced Representation BisulfiteSequencing,RRBS))、甲基化敏感的限制性内切酶分析法(Methylation-SensitiveDependentRestriction Enzymes)、荧光定量法、甲基化敏感性高分辨率熔解曲线法(Methylation-sensitivity High-resolution Melting,MS-HRM)、基于芯片的甲基化图谱分析、质谱(例如飞行质谱)。

因此，本发明涉及检测DNA甲基化的试剂。本领域周知上述检测DNA甲基化的方法中所用的试剂。示例性地，检测DNA甲基化的试剂可包含以下的一种或多种：重亚硫酸盐及其衍生物、PCR缓冲液、聚合酶、dNTP、引物、探针、甲基化敏感或不敏感的限制性内切酶、酶切缓冲液、荧光染料、荧光淬灭剂、荧光报告剂、外切核酸酶、碱性磷酸酶、内标、对照物。在涉及DNA扩增的检测方法中，检测DNA甲基化的试剂包括引物。所述引物序列为甲基化特异的或非特异的。优选地，所述引物的序列包括非甲基化特异的封闭序列(Blocker)。封闭序列可以提高甲基化检测的特异性。检测DNA甲基化的试剂还可包括探针。通常，探针的序列的5’端标记荧光报告基团，3’端标记淬灭基团。示例性地，所述探针的序列包含MGB(Minorgroove binder)或者LNA(Locked nucleic acid)。MGB和LNA用于提高Tm(meltingtemperature)值，增加分析的特异性，提高探针设计的灵活性。

本发明中，“甲基化单倍型”，是指紧密耦合的甲基化CpG位点。甲基化位点高度聚集存在时，不同甲基化状态的组合将会成指数增加。

本发明中，“样品”是指从对象获得的生物材料并且包含来自全部染色体的基因组DNA，优选覆盖整个基因组的基因组DNA。如果对象患有癌症，则样品包含癌细胞或来自癌细胞的游离基因组DNA(包括靶DNA)，优选来自癌细胞的循环基因组DNA。样品可以来自于任何合适的组织或生物流体，例如血液、唾液、血浆、血清、尿液、脑脊液(CSF)、粪便、颊或颊-咽拭子、外科手术样本、从活检获得的样本、或者包埋在石蜡中的组织样品。从对象获得样品的方法是本领域技术人员公知的。优选地，所述样品是肿瘤活组织或液体样品.液体样品优选为血液、血清、血浆或尿液。在癌症是肺癌的情况下，还考虑样品包含来自支气管镜检查(包括支气管灌洗、支气管肺泡灌洗、支气管刷检或支气管磨损)或者来自痰或唾液的物质.通常来说，在包含来自癌细胞的靶DNA，尤其是细胞外靶DNA的样品中，还存在来自非癌细胞的与来自癌细胞的靶DNA相反未高甲基化的靶DNA.通常来说，来自非癌细胞的所述靶DNA超过来自患病细胞的量至少10倍、至少100倍、至少1,000倍或至少10,000倍。

本发明中，“患者”或“受试者”是指经历由本技术提供的各种测试的生物体。术语“受试者”包括动物，优选哺乳动物，包括人类。在一个优选实施方案中，受试者为灵长类动物。在甚至更优选的实施方案中，受试者是人类。此外，关于诊断方法，优选受试者是脊椎动物受试者。优选的脊椎动物是温血的；优选的温血脊椎动物是哺乳动物。优选的哺乳动物最优选地是人类。如本文所用，术语“受试者”包括人类和动物受试者二者。因此，本文中提供兽医治疗用途。因此，本技术提供了哺乳动物的诊断，诸如人类以及那些由于濒危而对人类具有重要意义的哺乳动物(诸如西伯利亚虎)；对人类具有经济价值的哺乳动物(诸如农场饲养的用于人类消费的动物)；和/或对人类具有社会价值的动物(诸如宠物或动物园中的动物)。这类动物的实例包括但不限于：食肉动物，诸如猫和狗；猪类，包括猪(pig)猪(hog)和野猪；反刍动物和/或有蹄动物，诸如牛、公牛、绵羊、长颈鹿、鹿、山羊、野牛和骆驼；鳍足类动物；以及马。因此，还提供了家畜的诊断和治疗，包括但不限于驯养的猪类、反刍动物、有蹄动物、马(包括赛马)等等。目前公开的主题进一步包括一种用于诊断受试者中的肺癌的系统。所述系统可以例如作为商用试剂盒提供，所述商用试剂盒可用于在已收集生物样品的受试者中筛选肺癌的风险或诊断肺癌。根据本技术提供的示例性系统包括评定本文所述的标记的甲基化状态。

本发明中，“甲基化矩阵”可以使用来自每个靶多核苷酸的甲基化度量来计算数值，以评估样品的甲基化状态。甲基化矩阵可以是任何合适的格式。在一些实施方案，来自样品的甲基化矩阵可以包括单个数字或数值。在其它实施方案中，来自样品的甲基化矩阵可以包括多个数字或数值。可以使用任何合适的公式或算法来获得或计算甲基化矩阵。在一些实施例中，可以使用分类算法来计算甲基化矩阵，所述分类算法例如是线性判别分析，逻辑回归，自然贝叶斯分类，感知器分类，二次分类，k个最近邻，增强，决策树，随机森林，神经网络，学习向量量化或支持向量机，或其组合。在一些实施方案中，使用每个目标区域的甲基化度量，计算数值矩阵(对于每个目标区域具有一行，对于每个样品具有一列，以及表示那个区域和样品的甲基化度量的值)。然后使用分类算法，例如线性判别分析，逻辑分类回归，自然贝叶斯分类，感知器分类，二次分类，k个最近邻，升压，决策树，随机森林，神经网络，学习向量量化或支持向量机，或它们的组合。

本发明中，“算法”或“模型”是采用一个或多个连续或分类输入并计算输出值的任何数学方程，算法，分析或编程过程，或统计技术，有时被称为“指数”或“指数值”“公式”的非限制性例子包括和，比率和回归算子，例如系数或指数，生物标记值转换和标准化(包括但不限于基于诸如性别，年龄或人种的临床参数的那些标准化方案)，规则和准则，统计分类模型，以及在历史人群上训练的神经网络。特别用于结合各种生物标志位点的羟甲基化水平和临床参数，任选地进一步结合其它因素(例如，非羟甲基化生物标志物)是线性方程和非线性方程以及统计分类分析，以确定在患者样品中检测到的生物标志物位点处的羟甲基化水平与患者患有或发展成胰腺癌的风险之间的关系。在面板和组合结构中，特别感兴趣的是结构和语法统计分类算法，以及构建风险指数的方法，利用模式识别和机器学习特征，包括建立的技术，例如互相关，主成分分析(PCA)，因子旋转，逻辑回归(Logreg)，线性判别分析(LDA)，本征线性判别分析(ELDA)，支持向量机(SVM)，随机森林(RF)，递归分区树(RPART)，以及其它相关的决策树分类技术，收缩质心(SC)，Stepaic，第k个最近邻，增强，决策树，神经网络，贝叶斯网络，支持向量机和隐马尔科夫模型等。

本发明中，逻辑回归分析使用GLM(Chambers等，Statistical Models in S1990；Heidelber：Physica-Verlag HD)函数进行，ROC分析使用Proc(Robin X等，BMC)进行。逻辑回归分类涉及使用一组已知样品将样品癌变概率的方程曲线拟合到甲基化度量值的加权和。使用对来自具有已知类别的样本的数据的最小二乘回归，估计下式的参数:

其中，n是该组目标区域，i是当前目标区域，M_i是目标区域i的甲基化度量值，β_i是目标区域i的最小二乘参数，p是样品是癌症样品的概率。一旦使用已知的样本导出该方程的参数，未知的样本可以通过计算甲基化度量值的加权和，使用导出的方程计算概率，并与阈值进行比较而被分类为癌症或健康。

本发明中，随机森林(RF)是一种用于回归，分类和其它任务的监督分类算法。在训练阶段随机生成多个决策树预测模型，并生成类别模式和各个树的平均预测作为输出。森林中的树数与结果之间存在直接关系，树数越多，结果越准确。随机森林算法与决策树算法的区别在于：在随机森林中，寻找根节点和拆分特征节点的过程将随机进行。决策树是使用树状图来表示可能的结果的决策支持工具。如果将具有目标和特征的训练数据集输入到决策树，则它将制定一组规则。过度拟合是在决策树中可能使结果变坏的一个关键问题，但是对于随机森林算法，如果森林中有足够的树，分类器将不会过度拟合该模型。另一个优点是随机森林分类器可以处理丢失的值，最后一个优点是随机森林分类器可以为分类值建模。

附图说明

图1为本发明一个实施方式的技术方案流程图；

图2为本发明预测模型Ⅰ在测试集中诊断肺腺癌的ROC曲线；

图3为本发明预测模型Ⅰ在测试集中诊断肺腺癌的预测得分分布图；

图4为本发明预测模型Ⅱ在测试集中诊断肺腺癌的ROC曲线；

图5为本发明预测模型Ⅱ在测试集中诊断肺腺癌的预测得分分布图；

图6为本发明预测模型Ⅲ在测试集中诊断肺腺癌的ROC曲线；

图7为本发明预测模型Ⅲ在测试集中诊断肺腺癌的预测得分分布图；

图8为本发明预测模型Ⅳ在测试集中诊断肺腺癌的ROC曲线；

图9为本发明预测模型Ⅳ在测试集中诊断肺腺癌的预测得分分布图；

图10为本发明预测模型Ⅴ在测试集中诊断肺腺癌的ROC曲线；

图11为本发明预测模型Ⅴ在测试集中诊断肺腺癌的预测得分分布图；

图12为本发明预测模型Ⅵ在测试集中诊断肺腺癌的ROC曲线；

图13为本发明预测模型Ⅵ在测试集中诊断肺腺癌的预测得分分布图；

图14为本发明预测模型Ⅶ在测试集中诊断肺腺癌的ROC曲线；

图15为本发明预测模型Ⅶ在测试集中诊断肺腺癌的预测得分分布图；

图16为本发明预测模型Ⅷ在测试集中诊断肺腺癌的ROC曲线；

图17为本发明预测模型Ⅷ在测试集中诊断肺腺癌的预测得分分布图。

具体实施方式

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例一筛选甲基化标志物

1、样本收集

收集了总计89个肺腺癌血液样本、74个无肺腺癌血液样本，所有入组患者签署知情同意书，样本信息见表1。

表1

所有血液样本均在Streck管中采集，为了提取血浆，首先将血液样本在4℃下以1600g离心10min。为了防止破坏buffy coat层，需要设置了平滑制动模式。然后将上清液转移到新的1.5ml锥形管中，并在4℃下以16000g离心10min。将上清液再次转移到新的1.5ml锥形管中，并在-80℃下储存。

为了提取循环游离DNA(cfDNA)，根据制造商的说明，将血浆等分解冻并立即使用QIAamp循环核酸提取试剂盒(Qiagen 55114)进行处理。提取的cfDNA浓度用qubit3.0定量。

2、亚硫酸氢盐转化与文库制备

亚硫酸氢钠转化胞嘧啶碱基进行了使用亚硫酸氢盐转化试剂盒(ThermoFisher，MECOV50)。根据制造商的说明，将20ng基因组DNA或ctDNA转化并纯化以用于下游应用。

样品DNA的抽提、质检、和将DNA上未甲基化的胞嘧啶转化为不与鸟嘌呤结合的碱基。在一个或多个实施方案中，所述转化使用酶促方法进行，优选脱氨酶处理，或所述转化使用非酶促方法进行，优选用亚硫酸氢盐或重硫酸盐处理，更优选使用亚硫酸氢钙、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、亚硫酸氢铵、重硫酸钠、重硫酸钾和重硫酸铵处理。

使用MethylTitan方法建库，MethylTitan方法，具体如下，被亚硫酸氢盐转化的DNA去磷酸化后连接到带有分子标签(UMI)的通用illumina测序接头上。在进行第二链合成和纯化后，对转化后的DNA进行半靶向PCR反应，以靶向扩增需要的目标区域。再次纯化后，通过PCR反应将样本特异的条形码和全长Illumina测序接头加到目标DNA分子上。最终形成的文库然后使用Illumina的KAPA文库定量试剂盒进行定量(KK4844)，并在Illumina测序仪进行测序，MethylTitan建库方式在使用较少DNA量，尤其是cfDNA的情况下可以有效的富集需要的目标片段，同时改方法可以很好的保留原始DNA的甲基化状态，最终通过分析相邻的CpG甲基化胞嘧啶(一个给定的目标可能有几个到几十个CpG，这取决于给定的区域)，该特定区域的整个甲基化模式可以作为一个独特的标记。

3、测序及数据预处理

(1)使用Illumina Hiseq 2500测序仪进行双端测序，测序量为每个样本25～35M；使用Trim_galore v 0.6.0、cutadapt v2.1软件对Illumina Hiseq 2500测序仪下机的双端150bp测序数据进行去接头处理。在Read 1的3’端去除接头序列为“AGATCGGAAGAGCACACGTCTGAACTCCAGTC”，在Read 2的3’端去除接头序列“AGATCGGAAGAGCGTCGTGTAGGGAAAGAGTGT”，并去除两端测序质量值低于20的碱基。如果5’端有3bp的接头序列则去掉整条read。去接头后短于30个碱基的read也被去掉。

(2)使用Pear v0.9.6软件合并双端序列为单端序列。合并至少重叠20个碱基的两端reads，如果合并之后的reads短于30个碱基则舍弃。

(3)测序数据比对

本发明使用的参考基因组数据来自UCSC数据库(UCSC:hg19,http://hgdownload.soe.ucsc.edu/goldenPath/hg19/bigZips/hg19.fa.gz)。

1)首先将hg19使用Bismark软件分别进行胞嘧啶到胸腺嘧啶(CT)和腺嘌呤到鸟嘌呤(GA)的转化，并且分别对转换后的基因组使用Bowtie2软件构建索引。

2)将预处理的数据同样进行CT和GA转化。

3)使用Bowtie2软件分别将转化后的序列比对到转化后的HG19参考基因组，最短种子序列长度20，种子序列不允许错配。

4)提取甲基化信息

对于每个目标区域hg19的CpG位点，根据上述比对结果，获取每个位点对应的甲基化水平。本发明涉及到的位点的核苷酸编号对应于hg19的核苷酸位置编号。MHF的计算，对于每个目标区域hg19的CpG位点，根据上述比对结果，获取每个位点对应的甲基化水平。本文中位点的核苷酸编号对应于HG19的核苷酸位置编号。一个目标甲基化区域可能有多个甲基化haplotype，对于目标区域内的每一个甲基化haplotype都需要进行该值的计算，MHF的计算公式示例如下：

MHFi,h＝(Ni,h)/Ni

其中i表示目标甲基化区间，h表示目标的甲基化haplotype，Ni表示位于目标甲基化区间的reads数目，Ni,h表示包含目标甲基化haplotype的reads数目

(4)甲基化单倍型数据矩阵

1)将训练集和测试集的各个样本的甲基化单倍型数据分别合并成数据矩阵，对每个深度低于200的位点做缺失值处理。

2)去除缺失值比例高于10％的位点。

3)对于数据矩阵的缺失值，利用KNN算法进行缺失数据插补。

(5)根据训练集样本分组发现特征甲基化单倍型

1)对每个甲基化单倍型对于表型进行逻辑回归分析，构建逻辑回归模型，具体为：针对每一个目标区域，计算该区域内的每一个MHF(Methylated Haplotype Fraction)甲基化单倍型比值数值，使用python软件(v3.6.9)的statmodels软件包(0.12.0)构建逻辑回归模型并计算逻辑回归系数，命令行：

import statsmodels.api as sm

logist_model＝sm.Logit(Y,sm.add_constant(X)).fit

pvlaue＝logist_model.pvalues[1]。其中X表示每个样本对应的甲基化单倍型数值，Y表示每个样本对应的分类标签，pvalue表示为逻辑回归的显著性检验值，对每个扩增的目标区域筛选出最回归系数最小的MHF对应的甲基化标志物，组成候选甲基化单倍型。

2)将训练集随机分成十份做十倍交叉验证增量特征筛选。

3)留出训练集中的一份数据作为测试数据，其余训练集数据作为训练数据。每个区域的候选甲基化单倍型按照回归系数显著性进行从大到小排序，每次加入一个甲基化单倍型，使用9份训练数据构建多项式内核的SVM模型，对测试数据进行预测。

4)步骤3重复10次将所有数据遍历一遍，每次计算测试数据的AUC，重复10次之后计算10次的平均AUC。如果训练数据的AUC增加则保留该候选甲基化单倍型作为特征甲基化标志物，否则舍弃，将得到的甲基化标志物使用GREAT工具(http://great.stanford.edu/great/public-3.0.0/html/index.php)进行基因注释(如表2)。

所述甲基化标志物中靶标基因使用GREAT工具(http://great.stanford.edu/great/public-3.0.0/html/3.0.0/html/index.php)进行基因注释。GREAT分析时，通过把标志物区域和相邻的基因进行关联，并用相邻基因注释该区域。关联分成两个过程，首先，找到每个基因的调节域，然后把覆盖该区域的调节域的基因与该区域关联起来。例如SORCS1(+93)表示的是距离SORCS1基因的转录起始位置(TSS)下游93bp处的标志物HES4(+1991)表示的是距离HES4基因的转录起始位置(TSS)下游1991bp处的标志物；ARHGEF16(-60184)表示的是距离ARHGEF16基因的转录起始位置(TSS)上游60184bp处的标志物；NONE是指未注释到。

5)取训练集中不同特征数量情况下的平均AUC中位数对应的特征组合作为最终确定的甲基化标志物组Ⅰ。

表2

甲基化标志物区域的甲基化水平在肺腺癌患者cfDNA中上升或下降(如表3)。得到的365个甲基化标志物的序列如SEQ ID NO:1-365。每个甲基化标志物的所有CpG位点的甲基化水平都可以通过MethylTitan甲基化测序的方法获得。每个区域中所有CpG位点甲基化水平的均值，以及单个CpG位点的甲基化水平都可以作为诊断肺腺癌的标志物。

表3训练集甲基化标志物区域内的平均甲基化水平

测试集中正常肺腺癌与无肺腺癌人群的甲基化标志物区域内的平均甲基化水平如表4所示。从表4中可以看出，甲基化标志物区域内的平均甲基化水平在肺腺癌与正常无肺腺癌人群中的分布显著不同，具备良好的区分效果。

表4测试集甲基化标志物区域内的平均甲基化水平

实施例二

按照实施例一的方法筛选特征甲基化单倍型标志物，与实施例一的不同之处在于：3、测序及数据预处理：(5)根据训练集样本分组发现特征甲基化单倍型：1)对每个甲基化单倍型对于表型进行逻辑回归分析，构建逻辑回归模型，具体为：针对每一个目标区域，计算该区域内的每一个MHF(Methylated Haplotype Fraction)甲基化单倍型比值数值，使用python软件(v3.6.9)的statmodels软件包(0.12.0)构建逻辑回归模型并计算逻辑回归系数，命令行：

import statsmodels.api as sm

logist_model＝sm.Logit(Y,sm.add_constant(X)).fit

pvlaue＝logist_model.pvalues[1]。其中X表示每个样本对应的甲基化单倍型数值，Y表示每个样本对应的分类标签，pvalue表示为逻辑回归的显著性检验值，对每个扩增的目标区域选择出回归系数最小的甲基化标志物，然后所有目标区域的标志物组在训练集中使用10折交叉验证进行特征筛选，记录每个标志物在10次模型特征筛选中出现的次数，将出现次数超过80％的甲基化标志物形成甲基化标志物组Ⅱ，该甲基化标志物组的信息如表5所示。

实施例三

按照实施例一的方法筛选特征甲基化单倍型标志物，与实施例一的不同之处在于：3、测序及数据预处理：(5)根据训练集样本分组发现特征甲基化单倍型：1)对每个甲基化单倍型根据表型进行逻辑回归分析，构建逻辑回归模型，具体为：针对每一个目标区域，计算该区域内的每一个MHF(Methylated Haplotype Fraction)甲基化单倍型比值数值，使用python软件(v3.6.9)的statmodels软件包(0.12.0)构建逻辑回归模型并计算逻辑回归系数，命令行：

import statsmodels.api as sm

logist_model＝sm.Logit(Y,sm.add_constant(X)).fit

pvlaue＝logist_model.pvalues[1]。其中X表示每个样本对应的甲基化单倍型比值数值，Y表示每个样本对应的分类标签，pvalue表示为逻辑回归的显著性检验值，对每个扩增的目标区域选择回归系数最小的MHF对应的标志物，然后所有目标区域的标志物组在训练集中使用10折交叉验证进行特征筛选，记录每个标志物在10次模型特征筛选中出现的次数，将出现次数超过90％的甲基化标志物形成甲基化标志物组得到甲基化标志物组Ⅲ，该甲基化标志物组的信息如表5所示。

实施例四

import statsmodels.api as sm

logist_model＝sm.Logit(Y,sm.add_constant(X)).fit

pvlaue＝logist_model.pvalues[1]。其中X表示每个样本对应的甲基化单倍型数值，Y表示每个样本对应的分类标签，pvalue表示为逻辑回归的显著性检验值，对每个扩增的目标区域选择出回归系数最小的MHF对应的标志物，然后所有目标区域的标志物组在训练集中使用10折交叉验证进行特征筛选，记录每个标志物在10次模型特征筛选中出现的次数，将出现次数超过90％的甲基化标志物与将出现次数超过80％但小于90％的甲基化标志物中各随机选取10个形成甲基化标志物组Ⅳ，该甲基化标志物组的信息如表5所示。

实施例五

import statsmodels.api as sm

logist_model＝sm.Logit(Y,sm.add_constant(X)).fit

pvlaue＝logist_model.pvalues[1]。其中X表示每个样本对应的甲基化单倍型数值，Y表示每个样本对应的分类标签，pvalue表示为逻辑回归的显著性检验值，对每个扩增的目标区域选择回归系数最小的甲基化标志物，然后所有目标区域的标志物组在训练集中使用10折交叉验证进行特征筛选，记录每个标志物在10次模型特征筛选中出现的次数，将出现次数超过80％的甲基化标志物但小于90％的标志物与将出现次数超过70％但小于80％的甲基化标志物中各随机选取10个形成得到甲基化标志物组甲基化标志物组Ⅴ，该甲基化标志物组的信息如表5所示。

实施例六

import statsmodels.api as sm

logist_model＝sm.Logit(Y,sm.add_constant(X)).fit

pvlaue＝logist_model.pvalues[1]。其中X表示每个样本对应的甲基化单倍型数值，Y表示每个样本对应的分类标签，pvalue表示为逻辑回归的显著性检验值，对每个扩增的目标区域选择回归系数最小的甲基化标志物，然后所有目标区域的标志物组在训练集中使用10折交叉验证进行特征筛选，记录每个标志物在10次模型特征筛选中出现的次数，将出现次数超过80％的甲基化标志物但小于90％的标志物与将出现次数超过60％但小于70％的甲基化标志物中各随机选取10个得到甲基化标志物组Ⅵ，该甲基化标志物组的信息如表5所示。

实施例七

import statsmodels.api as sm

logist_model＝sm.Logit(Y,sm.add_constant(X)).fit

pvlaue＝logist_model.pvalues[1]。其中X表示每个样本对应的甲基化单倍型数值，Y表示每个样本对应的分类标签，pvalue表示为逻辑回归的显著性检验值，对每个扩增的目标区域选择回归系数最小的甲基化标志物，然后所有目标区域的标志物组在训练集中使用10折交叉验证进行特征筛选，记录每个标志物在10次模型特征筛选中出现的次数，将出现次数超过90％的甲基化标志物标志物与将出现次数超过60％但小于70％的甲基化标志物中各随机选取10个得到甲基化标志物组Ⅶ，该甲基化标志物组的信息如表5所示。

实施例八

import statsmodels.api as sm

logist_model＝sm.Logit(Y,sm.add_constant(X)).fit

pvlaue＝logist_model.pvalues[1]。其中X表示每个样本对应的甲基化单倍型数值，Y表示每个样本对应的分类标签，pvalue表示为逻辑回归的显著性检验值，对每个扩增的目标区域选择回归系数最小的甲基化标志物，然后所有目标区域的标志物组在训练集中使用10折交叉验证进行特征筛选，记录每个标志物在10次模型特征筛选中出现的次数，将出现次数超过90％的甲基化标志物标志物与将出现次数超过50％但小于60％的甲基化标志物中各随机选取10个得到甲基化标志物组Ⅷ，该甲基化标志物组的信息如表5所示。

表5

实施例九构建和测试预测模型

为了验证利用甲基化单倍型标志物进行肺腺癌分类器的潜在能力，在训练组中，基于上述甲基化标志物组Ⅰ-Ⅷ分别构建逻辑回归分类模型Ⅰ-Ⅷ，以在测试组中验证该甲基化标志物组中甲基化标志物的分类预测效果。首先按照比例来划分训练集与测试集，其中训练集114例(样本1-114)，测试集为49例(样本115-163)。

使用发现的甲基化单倍型标志物对两组样本在训练集中构建随机森林分类模型。

1)将样本预先分为2份，其中1份用于训练模型，1份用于模型测试。

2)为了开发利用甲基化单倍型标志物进行肺腺癌鉴别的潜力，基于标志物开发了疾病分类系统。利用训练集中甲基化单倍型标志物水平进行了随机森林模型训练。具体训练过程如下：

a)使用python软件(v3.6.9)的sklearn软件包(0.23.1)构建训练模型交叉验证训练模型的训练模式，命令行：model＝RandomForestClassifier(max_depth＝5,n_estimators＝100)。其中max_depth＝5表示随机森林模型采用树的最大深度是5，n_estimators＝100表示随机森林模型中树的数目是100。

b)使用sklearn软件包(0.23.1)，输入差异甲基化单倍型矩阵，构建随机森林模型，model.fit(x_train,y_train)其中，x_train表示差异甲基化单倍型矩阵，y_train表示训练集的表型信息。

在构建预测模型的过程中，将癌症类型编码为1，非癌症类型编码为0，由sklearn软件包(0.23.1)型的过程中，默认将阈值设置为0.5。构建出的预测模型Ⅰ-Ⅷ最终也以0.5为评分阈值对样本进良性和恶性区分。预测模型Ⅰ-Ⅷ对训练集样本的预测分数见表6。

表6预测模型在训练集中诊断肺腺癌的预测得分

预测模型测试

基于本发明的甲基化标志物组Ⅰ-Ⅷ，根据上述中通过随机森林建立的预测模型Ⅰ-Ⅷ在测试集中进行预测。使用预测函数来对测试集进行预测，输出的是预测结果疾病概率(默认评分阈值为0.5，大于0.5则认为该受试者为肺腺癌患者)。测试集样本49例(样本115-163)，计算过程如下：

命令行：

test_pred＝model.predict(test_df)

其中test_pred表示测试集样本经过上述构建分类预测模型中构建的随机森林预测模型得到的预测分数、model表示构建的随机森林预测模型、test_df表示测试集数据。

预测模型Ⅰ-Ⅷ在测试集中诊断肺腺癌的预测得分如表7，ROC曲线分别如图2、图4、图6、图8、图10、图12、图14和图16，预测得分分布如图3、图5、图7、图9、图11、图13、图15和图17。预测模型Ⅰ中测试集在总体的AUC下面积为0.955；预测模型Ⅱ中测试集在总体的AUC下面积为0.947；预测模型Ⅲ中测试集在总体的AUC下面积为0.939；预测模型Ⅳ中测试集在总体的AUC下面积为0.934；预测模型Ⅴ中测试集在总体的AUC下面积为0.942；预测模型Ⅵ中测试集在总体的AUC下面积为0.937；预测模型Ⅶ中测试集在总体的AUC下面积为0.937；预测模型Ⅷ中测试集在总体的AUC下面积为0.930。从图中可以知，挑选出来的甲基化标志物构建的预测模型的区分度均良好。

表7预测模型在测试集中诊断肺腺癌的预测得分

本发明首次通过血浆cfDNA中甲基化单倍型标志物的甲基化水平来研究无肺腺癌对象血浆及肺腺癌人群血浆的差异人群的差异，并筛选出365个具有明显差异的甲基化标志物。且基于上述甲基化标志物组，通过随机森林方法，建立肺腺癌风险预测模型，可以有效鉴别肺腺癌，且具有较高的灵敏度和特异性(见表8)，适用于肺腺癌的筛查与诊断。

表8

本说明书中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。以上所述仅为本申请的实施例而已，并不用于限制本申请。对于本领域技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原理之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的权利要求范围之内。

序列表

<110> 上海鹍远生物技术有限公司

<120> 一种检测肺癌的DNA甲基化标志物及应用

<130> JH-CNP210174

<160> 365

<170> SIPOSequenceListing 1.0

<210> 1

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 1

ccctctgcct cggctgagtg cctcgaactg cgccggaccc ccccgaacgc gggaccggga 60

tggcgaccgc ggcgctggtt caggggaacg tccggcgctg cctggtaact cggtggtcga 120

caacggcacg tgctcgggac gatgagggag gagcccccag tcctcaccca ctggggaggc 180

ggaacctccc ttaccggggc a 201

<210> 2

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 2

ttccgcagcg ccgcggatca gaggagggag gcctggcgcc ctcggagctg cggtgggggg 60

catcccagga gatctggctc ggtgtgtaga gaagggagtc cgggcggcgt cctgggagtg 120

tctgtggcct gcagagaggg gatggggttg gggtgtggat cccgggaggc tcggaggcgc 180

tcggaggctc tcggaggggg c 201

<210> 3

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 3

ggcgccctcg gagctgcggt ggggggcatc ccaggagatc tggctcggtg tgtagagaag 60

ggagtccggg cggcgtcctg ggagtgtctg tggcctgcag agaggggatg gggttggggt 120

gtggatcccg ggaggctcgg aggcgctcgg aggctctcgg agggggccag gcggaggatc 180

caggagggcc gcccagcccc c 201

<210> 4

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 4

ctccccccag attgctgagt ccctgcttca tactccagca ctgcgcacag cgtcccggcc 60

ctcccctagc tctgctctgc gctttcttgg gtcccccatt cccccaggtt agagcgcggc 120

tccaggaacc tatgtccgcg cggtgtagta gggacggcta aatggggccc gggtcagagc 180

gagatcggga cccctcgctc c 201

<210> 5

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 5

aatggggccc gggtcagagc gagatcggga cccctcgctc cgaggcgccc ctgaccccct 60

cactctcttc cctgcagcgg cagagcgggg cgctggtgcc ggcggcgggc gtgcggcaca 120

tcagccaccg gcgcttcctg gccactttcc cgctggctgc cgtgagccgc gccgagcagg 180

acctgtaccg ctgtgtgtcc c 201

<210> 6

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 6

cgccgggacc tcaccctcga ggggcggggc cggcgacggg ggcgggctct gcccgggggc 60

gtggccgtgg ggggtggggc cggcagggtg tcgctggggc gctatctgaa gatgggcctg 120

tggaaatggc agtggcccag ccgggatgag atctgatcta ggggtcgggg ctggcttcga 180

gggggacgga cagggtcaag g 201

<210> 7

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 7

ggaaccgagg agcctcgggg gacccagcgt aggtccttcc cgaaaccaac accttgggtg 60

cggtggggca gaggacgggg atgaggcggc cggaaccgcc ctacgaggag aggctgggag 120

gctccgaaaa cctggggtag ggggagcgca ccggggcttt agagggcgca gcggccaagg 180

gcaagaaagt ttacactccc a 201

<210> 8

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 8

cgcagcggcc aagggcaaga aagtttacac tcccagaagc ttccgcacgc tttctcccgc 60

ctgcctcttt tctttctaac tcttccctct cctgtctcct ctcgccctct tttttctcct 120

tttttatccc cttttcgtcc atcgctcttg ccggcatctt tcttctctgg gtccttctcc 180

cccactttca tctcatcgcg c 201

<210> 9

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 9

cctgtttggg gaccggccgg ctgccaggcc cctcgcccta ctgcttctcc ggagcgccgt 60

tgaccatagg cccgtacagg ccgccgccgt aggtcggctc cttgtgcacc gccgcagcag 120

cggcggccga gcggtcacgc atgagatcgc taaaggcgta gtccatgggt gggcggaagc 180

cgagcgtggg caccaagccg g 201

<210> 10

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 10

ctgtgcgccg ccgccgcgga gtaggccagg cgcagggggc tgaggccgag cggcgcgccc 60

agcgggtagg cgcccgcgtc ggcaccgaag tgactggcgt tgggctgcag cggcgagaag 120

gccgagcggc tgctcagcga gcccagcgcc ccaggcgcca tggcgccggc cagcaagggt 180

ctgtggtgcg gaggtgcggc g 201

<210> 11

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 11

cgccgcggag taggccaggc gcagggggct gaggccgagc ggcgcgccca gcgggtaggc 60

gcccgcgtcg gcaccgaagt gactggcgtt gggctgcagc ggcgagaagg ccgagcggct 120

gctcagcgag cccagcgccc caggcgccat ggcgccggcc agcaagggtc tgtggtgcgg 180

aggtgcggcg ggccccgcct g 201

<210> 12

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 12

cccctcggca gtgccgtaga gcagctgcag ctcgcgcgcc tcgttctcct cctgcgcctg 60

ctgcctgcgc agcgccacct gcgccgccat gacacgctgg cgctccgcga tgagcgtgca 120

cttggcgcac aggcagtcct tccagcgaca gtagcgtttg tggcccttga gggccgacac 180

cacgccatgg ttgcgacagc g 201

<210> 13

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 13

cctgcgcagc gccacctgcg ccgccatgac acgctggcgc tccgcgatga gcgtgcactt 60

ggcgcacagg cagtccttcc agcgacagta gcgtttgtgg cccttgaggg ccgacaccac 120

gccatggttg cgacagcgcg cgcacttggg ggtccgcggg tacttctcgg ctgcccgcag 180

caacagtggc ggcccccgca g 201

<210> 14

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 14

agttgttcgt cctccacccc cttccccagg gaggttccaa ggagacaccg gggaatggac 60

ggatcaggct gggccgtggc agagggaggg taggaggcag cgaccagcag cgtggaggga 120

gtccagagag ctagcctctg cggacggcgg aatcgaaatt aggctcattt ggagactact 180

tcgagaccgg tgaggggagc c 201

<210> 15

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 15

cagcgaccag cagcgtggag ggagtccaga gagctagcct ctgcggacgg cggaatcgaa 60

attaggctca tttggagact acttcgagac cggtgagggg agccctgtag ccaccatcct 120

ccggcgcgca tccacacata ctagtccacg cgggcccagc caccaaggcc gcggcagggc 180

cagcgctgcg ccccgggccc c 201

<210> 16

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 16

gccctgccgt ccttcacccc tggaggcggg ctggggggcg ggtgcggggc gcttcccctc 60

ctcagggccc tcaaaccgca agggggtttc cgcttcccag tcgatggtcg tcctctccca 120

tccccggctg catctccatt tacccgtcgc ccatttcctt tgcccatcca ggctccttgg 180

ctccactggg gtctccgttc c 201

<210> 17

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 17

ttggccccct cctgttaggg ccagcctcgc ctcctgtacc tccctgggga gtgtttttag 60

ctcccagaac ttgggatcca ggtgggctgg ggggctgggg gaatgcagac aaacggagaa 120

gcatgttcgc tgccggcaga ggctgctgag agaccagcct gtttgcatgg ctggagcgct 180

gggggctggt gagaaaggaa g 201

<210> 18

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 18

gggaatgcag acaaacggag aagcatgttc gctgccggca gaggctgctg agagaccagc 60

ctgtttgcat ggctggagcg ctgggggctg gtgagaaagg aagcttccta ctctgcagca 120

ctcagacccc actaggaatg tggcttgggg ccaggatccc tctgggcaag aaaggatgac 180

tcagcagaaa cagcgtcctg g 201

<210> 19

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 19

cacgtgtaca cgtgtacgcg gagtgtcgat ctgcctgcgt gtccttggat gtgcctgtct 60

aggtgcccac ccgcgcgcgc caccacatcc ccaggcctct ggaacgcagc tgctgtgtgg 120

cccggcccga agtttctgga ggaggaaatc cctccacaga aggtttacat tatttcgctc 180

cgcgggagac ccggcttcgg c 201

<210> 20

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 20

cctccgaggc tggtcttgag gcacttctct agtagcttct ccaaaagact gagagtgccg 60

gcgtaggtat gacagtgagg gtacctcaca gacccttctc caaagtctgg cgggccttgg 120

ggtttttcgg ggccaccagg ctcggtggaa tttttgaaac gctttcgaaa tacatagttt 180

cctctgtgga gtgagtgcct a 201

<210> 21

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 21

actctgggga gctggaagca gggtactggt ccccgcctcc tgcagctctg cccagaggac 60

ttggggagcc cggatggaga ggcgcaggat ctcccacttc agtcagcatt tggcgttgct 120

tccaggagtc gtcgctgaaa gtcagcgcgc attcactgct accgggcttc agcagagaag 180

ctggagacaa ggcagacggg a 201

<210> 22

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 22

aggatctccc acttcagtca gcatttggcg ttgcttccag gagtcgtcgc tgaaagtcag 60

cgcgcattca ctgctaccgg gcttcagcag agaagctgga gacaaggcag acgggaaccc 120

gcaatttcct tccccagcgg ctggggcctc tctctcacct cccaactctg gtgtcgcccg 180

gcgttttccg cctgcggctg g 201

<210> 23

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 23

ccgccgcggt gtggccggca gagccggggc cggcgggccg caaaattgcg cgattgttcg 60

ctgacttcgg tctgcgcagg agcagggccc ctccacaaag ggagccttgt gtggccaggc 120

cggagcggcc gcgcccaaga ggtgaggaaa tcctgttccc ccaggcccag cttctctttc 180

cccacggcgt ttcgtgcaac g 201

<210> 24

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 24

gaggtgagga aatcctgttc ccccaggccc agcttctctt tccccacggc gtttcgtgca 60

acgccgcagc ccgaccttcg actgcagggt gcgcccgccg ttccaggcgc cagctccggt 120

cctgcctgcc ttcgcaggat gcaggatgcg taacttcgag cctgagctga gcccactgag 180

catgagggag gagcctgcct c 201

<210> 25

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 25

cagctgctct accaagccac agaggaagtg gctgagctaa gggcccggga ggcagccagc 60

ctacggcaac acgagaaaac tcggggttcg ctggtggccc aggctcaggc ttggggccag 120

gagctaaagg ctctgttgga aaagtataat acggcctgcc gggaagtggg tcggctgcgg 180

gaggcggtgg ccgaggagcg c 201

<210> 26

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 26

gcgggaggcg gtggccgagg agcgccgccg gagcggggac ctggccgctc aggcagccga 60

acaagagcgc caggccagcg agatgcgggg gcgctccgag cagtttgaga aaacggcaga 120

gctgctgaaa gagaagatgg agcatctcat tggggcttgc cgagacaagg aagccaaggt 180

gagcagctga ggtagccctg g 201

<210> 27

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 27

cgcttgtggg cgggcccggg gcgcgacgct tggagaacag gccggaaggc gcccaacggg 60

ccgcaggctc cgcggccccc accttatagc cagctttttc caagagccac atgcggtggg 120

tggggtaatg gaattccgaa ttccgcaggg ccgagagggt ccaaatcccg tctcagatgg 180

gagtgctcgg cggagcgggg c 201

<210> 28

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 28

accttggcct cccaaagtgc tggaattaca ggtgtgaggc accacgtccg gcctggccag 60

gattaaattt tttcatgtga accacaacac taaaactttg tatattgctg cgcttatctt 120

acaaatcagg aaataggggt tcagagaagt taaatagctt gcttaagtca cacagccagc 180

aagtggtaaa gctgggatct g 201

<210> 29

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 29

cactgtgagg agcagcagca ggaagaaagg agactgggtg cccggtgtca tggtggtggt 60

gaaatgggtg gggagggggc agaacagatt caggcaggcg ctggctgctt gagaggtgga 120

gcgggcacag gcgcctaccg ctttataccg gtccccccac tccccgcccg cccgccctag 180

gcacagccgg agcaggtgac a 201

<210> 30

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 30

gccccgggga gggcggggca ggggcggggg gaagaaaggg ggttttgtgc tgcgccggga 60

gggccggcgc cctcttccga atgtcctgcg gccccagcct ctcctcacgc tcgcgcagtc 120

tccgccgcag tctcagctgc agctgcagga ctgagccgtg cacccggagg agacccccgg 180

aggaggcgac aaacttcgca g 201

<210> 31

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 31

ggccggcgcc ctcttccgaa tgtcctgcgg ccccagcctc tcctcacgct cgcgcagtct 60

ccgccgcagt ctcagctgca gctgcaggac tgagccgtgc acccggagga gacccccgga 120

ggaggcgaca aacttcgcag tgccgcgacc caaccccagc cctgggtagg tgagtgcctc 180

cgcagccccg ccgcccgccg t 201

<210> 32

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 32

agggctccca attgggggtg gagggtggcc tgggcaacgg gcagcagctc ctgcccctgg 60

ggccccggcc acacggaagt ggctgttgaa gaggaagcta ccaggaccct ggcaagaaat 120

tgtgtcctgt gtctcgtggc ccagcctggc actcgccctc ctcgccccgc tcagctttag 180

ggggcaggaa gcagtgcagc t 201

<210> 33

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 33

atccactagc ggggtccggg cagagtgaca gcgggcagcg gggactcgcg ggcggggcga 60

gggggtgccc cctgaggatg cgggaggagc gggcatcacc aagtgtgtgc aggtgtgcgt 120

gttggggcga gggaaggcaa gggcgcgtgt ctgtgcgcgc gtgtggaaag ctagaggatg 180

gagcgcggct agccggcggc a 201

<210> 34

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 34

catcaccaag tgtgtgcagg tgtgcgtgtt ggggcgaggg aaggcaaggg cgcgtgtctg 60

tgcgcgcgtg tggaaagcta gaggatggag cgcggctagc cggcggcagg cgcccgggct 120

cggacccggg gcaccgggga caggagcgtc ggagctgcgg gaaccgggag aggaggggac 180

ggccggtccg gcctgcctgg t 201

<210> 35

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 35

ttccagcgtc gtcccgggat tctcggacac cacaaacgcc atcaaccacg agcaccggtg 60

tccgtggcta ttgccccgaa tggtccccat ccgcgtcccc gggaactccc tcggcttttc 120

gcgcatccag gtccccagcc ccagctactg gtgcgccccg agcccctagg tgccagagcg 180

gtggtcggcc gggctcctgc c 201

<210> 36

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 36

cttcccatcc ccccaccgaa agcaaatcat tcaacgaccc ccgaccctcc gacggcagga 60

gccccccgac ctcccaggcg gaccgccctc cctccccgcg cgcgggttcc gggcccggcg 120

agagggcgcg agcacagccg aggccatgga ggtgacggcg gaccagccgc gctgggtgag 180

ccaccaccac cccgccgtgc t 201

<210> 37

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 37

cagccgcgct gggtgagcca ccaccacccc gccgtgctca acgggcagca cccggacacg 60

caccacccgg gcctcagcca ctcctacatg gacgcggcgc agtacccgct gccggaggag 120

gtggatgtgc tttttaacat cgacggtcaa ggcaaccacg tcccgcccta ctacggaaac 180

tcggtcaggg ccacggtgca g 201

<210> 38

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 38

ttcttcactc aaggttaggt cctcgctagt gccagagaag cccctgggtc cccagtgccc 60

tcagccccgc agcgtaggga gcagccggcc cgggagataa ggaggccaca gccatggagg 120

ccccaggccc ggagtccccg cgccgtcggg ttttgagccg cgcggctggc caggaccgcc 180

ggctccttct ctgtcccggt c 201

<210> 39

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 39

tatactctgc aaactgtgca aaagcccttg aaaagtccag agatgggaca gaagccccca 60

gcagaaccca ggccggagcc ccgcgcacct cggataaggg ggtggcggaa tgcacccacc 120

tggtccctga gggcagcacc cttagattgc ccaggctgcc gcggaggagg acgatcgccg 180

cgcgggctcc gctctcgccg t 201

<210> 40

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 40

cgggccgcgc gaccccgcct tttcctcgcc ccaggagctc ccaaagggag caaaacgccc 60

cccacccccg cccaccgccg cgcctccggg ccccctcgcc gccggcacac cgcgctctga 120

ttggctggcg cgatgggtcc ctggcacgcg cctatggatg ttgttataag aatcctcgcg 180

tgccggccct cagctccagg a 201

<210> 41

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 41

gccctgcctg gccgcccctg gtgggaaaag cccctagggg tcgaggccga gcgtggagcg 60

gagctggggt gcggcgaggg gcagcaggag ccgccgccgc agacgcccgg ggcgcagagg 120

atcaagagcc ccgcgccggc gaggagcgcg ctcagccggg cttgggagcc gccgccggcg 180

ccaacttttc ccatcgcggg a 201

<210> 42

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 42

cacaggactt gagggagctg cggggactcc tggagtctca tcaggccttc cagtcgctgt 60

ggggaccccg gctgcgcgcg gatcgcctgc gccactgtcc ccactgaccc gcccgccggg 120

tttgccaatt accagcgcca cctggtcccg cacccaaccc cacattttct ctgtcaaggg 180

cttgtttcca gggctccagg a 201

<210> 43

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 43

gctgcgcagg ctaccgccgg cagccgcttt gctctttcct ggaggagtgg gaagctgtcg 60

gccaccgccc cgaacaggct cggagaaaag attctgaatt tcctttgatt agcggcgtta 120

ccttttcctt tgcttttccc ccattaaatt cctgtttaaa gttacaacac ccagaacctt 180

aattttgcat tgccctgtgg g 201

<210> 44

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 44

ccctgccctc caacgggaac tcccgactgc ttgcttattt tagctctcaa ttggtattaa 60

aagcagactg tagttgggac catctgatct gtaaacgatg caagccctag acagcttttc 120

ccagtccggg gtagggacgg gcggccgcga gctggggcag aggacctgcg ggagcccgcg 180

cagcgcctcc gctctgccag g 201

<210> 45

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 45

gcccgcgcag cgcctccgct ctgccaggcc cctccgcatc gggcacccag gctggagccc 60

tgcagtttgt cgtctggagc ccggaacccg aggtgaaagg cctccgctga gctcccagac 120

tcctcagccg agcatatgct gcactcctca cattcatttt taattcatga catcagttta 180

gggatcacta gagcctctaa a 201

<210> 46

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 46

gcgaggacca gactccaagt taaaaggccg gccgggctat cagtggcaga gagcagagcc 60

tcaaacacga aaagccagaa agcgctgcag aggcgtggaa ggtgcgcccc gcttcgctcc 120

ccatgctggt cctctgggaa ctcaggagcc ggtgcacgct ctggtgggct catagagatg 180

tagctttggg ggcgatggga a 201

<210> 47

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 47

ccccgcttcg ctccccatgc tggtcctctg ggaactcagg agccggtgca cgctctggtg 60

ggctcataga gatgtagctt tgggggcgat gggaaggact tgccacgctc ccacccaccc 120

tccatcccga gagagtgcaa gggagacgca actgtcttca tccctatccc gggctggcgc 180

ccgaactaga gagtgtactt c 201

<210> 48

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 48

cccgaggtca cagcgcggag aaacctggcg gggccccgga ctccccggct tgggaaaagc 60

gatgactgcc ctgaactgct ggggcgttcg aaatttccag ggtcccgacc ctccgtgggg 120

tacgcgcgac ttcggcgcag atgtcagtcc gctgccttcc gggttgaggg agcgaggact 180

ccagacgacc ccagggccgc t 201

<210> 49

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 49

tccccggctt gggaaaagcg atgactgccc tgaactgctg gggcgttcga aatttccagg 60

gtcccgaccc tccgtggggt acgcgcgact tcggcgcaga tgtcagtccg ctgccttccg 120

ggttgaggga gcgaggactc cagacgaccc cagggccgct gtccaggccc agccccgcgt 180

tctccacctc gccacctcgc t 201

<210> 50

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 50

ccgtagttgt ctcctggctc ctggggtccg cggagctcta gatgtacctg cagctcctcc 60

cgagtcctgc aagccaccct tgtccctctt ctcccgctca ccccccggcc cccccatctc 120

ttttgctatt ccggggaagg ccacgcaggg tgcaacccgg acgcgccccc gggggaagcc 180

cgcgacgcag cagccacacc c 201

<210> 51

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 51

cccgcgcctc cgccgcagcc ccgcccgcgc tcccgtaggc gagaggagcg cacccggctc 60

cggggccccg gcaacccggc ccccagcgtt cagtgtccgg cccgccacgc gcgaagttca 120

actttgctgg cgccgcggcc gcctgggggc cgcgggctgg ggcggggagc ccccgacggg 180

atcgagagcg cgcttacctg t 201

<210> 52

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 52

gccgcgggct ggggcgggga gcccccgacg ggatcgagag cgcgcttacc tgtgccgctc 60

actcgacgga catcgcgggc gccccggccg cgaggtgtcg gcggcgccgg ctgcgggccg 120

ggaggtgggc ggccccgcgc cttcccacgt tcccacctcc cgccctcccg ggagagccca 180

cgggcccggc cgcgagcacg c 201

<210> 53

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 53

tcccccagca cacgcggcct ctgacgctgc acgccgagct tcctgggacc caggacgaac 60

cgggctccaa ggaccctcgc tccgcccgga ccacacgcag gcagcgccgg ccgagccgag 120

cctgggtccg cactggccac gcgcagccac cgccagacgg cgctagccct cccccgctgt 180

agaccctgct tcggaggccg c 201

<210> 54

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 54

cgcggctggc ggcgttggga cactcctgcg tggggacgcc cagccgcaca gccacttggt 60

gctcaccacg cgcttcctct tcggactgct gagcgcggag cggatgcgcg acatcgagcg 120

ccacttcggc tgcatggttt cagagcgtgt gaagcaggag gccctgcggt gggtgcaggg 180

acagggacag ggctgccccg g 201

<210> 55

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 55

gcctgggagg gaggttttgc cagataccag gtggactagg gtgagcgccc gagggccggg 60

acgcacgcac gggccgggta ggatggcgct ggcgtcgatg cccgcgcgct tcagggcctg 120

gtctggccgc ccctccatcc ttgtcggttt ctcgggtcgc ggaccccgcg cggcgccggg 180

cgatgctggc ctgcccgtgg c 201

<210> 56

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 56

cccccgacgc cgtcagagcc gccgcgctcc caccccagac tccaccgcag acccgcagga 60

ggcggcgtgc caagatcacc ggccgggagc gcaaggccat gagggtcctg ccggtggtgg 120

tcggtgggtt cctgtcctga ggggcgggga ggagaggagg gggggggtac gaggccggct 180

gggcgggggg cgctaacgcg g 201

<210> 57

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 57

gctatctcca aaaaaaaaaa aaaaagtatt ttcaatttga aaacaattcg gcgcttttcg 60

tcacttccta acccagtctc acagagggtg acttccaaac ctggctagcg gggaaaaccg 120

ctgcccgggg gacagagggg ctgacaggaa ctgcgggttg gctcagccga atgcggccgg 180

ggagaattta agaattctca g 201

<210> 58

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 58

ctggctagcg gggaaaaccg ctgcccgggg gacagagggg ctgacaggaa ctgcgggttg 60

gctcagccga atgcggccgg ggagaattta agaattctca gcccgcgcgg cccgatgcct 120

ctgattcctc acgagaggaa agggaatgaa aaatgaagca acaaatgaca ccacccaggc 180

tggcagccct cgttcccggc c 201

<210> 59

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 59

gcgcggctga gggcaggaag gcgctgagac cgagaagaag ggacgtcccg gagaaagtgc 60

gcccagctga tcttagaaac cagagtcctc cgggacttcg ccgagatttt ctgtagggcg 120

ttttaatctg ttttcctact gcgtgccggc gtcgcagcgc gtgcggctca gggcttggtg 180

actccggctt agcccggcgg t 201

<210> 60

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 60

ccgagaagaa gggacgtccc ggagaaagtg cgcccagctg atcttagaaa ccagagtcct 60

ccgggacttc gccgagattt tctgtagggc gttttaatct gttttcctac tgcgtgccgg 120

cgtcgcagcg cgtgcggctc agggcttggt gactccggct tagcccggcg gtcgcggcga 180

ggttcctggc gcagccgctt g 201

<210> 61

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 61

atcagggtgg agctctctct gctgctgccg ctggatcccg cctggatgca cgtcccgcca 60

ccgccgccga cccatcagcg gcagaagggc agcaatggcc acacaccgaa gcaccttggc 120

gggctattcc ccttgcagct ctcctcagcg cgctgctccc actcgcaatc aaaaggcgga 180

aaaagcgcga aaccgccagg c 201

<210> 62

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 62

ggggtgtggg aggggaggga aggagaggca gcccggggac cagcccctcc tctcctgcag 60

cctgaggcag cggaaggggc caaggaagct gggcagcgcg gccgagaacc cggggccctc 120

acctacccga gctacctccg agcttggcgc gagccggagg gctcccggga atgccctccc 180

cgccattttc gccgatgagc t 201

<210> 63

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 63

ccgagaaccc ggggccctca cctacccgag ctacctccga gcttggcgcg agccggaggg 60

ctcccgggaa tgccctcccc gccattttcg ccgatgagct cgggctcacc cttccactgg 120

aagcgacagc gccttctttt cgagggctgc aggccaggac gcaggccgcc tggaagcaag 180

tgtgatcagg gcacatttat t 201

<210> 64

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 64

ctgaggtccc gacccaggcg gctcggagtg ctccaggagc cacctgggtc tgcgggcgca 60

gcgcggcggg gcgggagcgg tggcccgcag gggccgcggc ctgcgatgaa ggccgggggg 120

cagcgctagc agcgaggtgc cacagtgggc cgaggagtct gggctgtggc ccagggtagg 180

accggctcaa actccagtgc c 201

<210> 65

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 65

acccaggcgg ctcggagtgc tccaggagcc acctgggtct gcgggcgcag cgcggcgggg 60

cgggagcggt ggcccgcagg ggccgcggcc tgcgatgaag gccggggggc agcgctagca 120

gcgaggtgcc acagtgggcc gaggagtctg ggctgtggcc cagggtagga ccggctcaaa 180

ctccagtgcc ctgattggag c 201

<210> 66

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 66

gcgccggggg caagtctcct cccccggcga agtggtcgcc tcccagtgag tcccccagtg 60

gcccggccag gccctgctgc tcctgctgca ggaggaagag gttggggccg aataacggat 120

tcatggctgc gccttctgct gggagatgca gaccggtgca ggagcaggga tggaaggcga 180

gccagaagag ccaatgcggc g 201

<210> 67

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 67

tcaggcggct cggcagcggg gcagaggtca gggggcgggc cgaggggaag ccaatgacag 60

gctccaattg gaggccggac cctggacctt tccgggtctg aggccgagcc ctgtgatgag 120

gggagccacc gcctggactc cagccggggt ggcgtaaagc ccaggacctc cagtacccca 180

tgggttctgg tggcaagccc a 201

<210> 68

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 68

aggctccaat tggaggccgg accctggacc tttccgggtc tgaggccgag ccctgtgatg 60

aggggagcca ccgcctggac tccagccggg gtggcgtaaa gcccaggacc tccagtaccc 120

catgggttct ggtggcaagc ccatctcccc tacacgactt tttttttttt tgagaccgag 180

tctcactgtc gcccgggctg g 201

<210> 69

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 69

gcagtgggga ggaagaggtg ctgctggccg gggcgagctg cctgtgctaa ggccgctccc 60

tgcagggcga gttcgtgcac gacgacgtgt gggcgaccgt gaacaacccc aacgtgcggc 120

ccggcgggcg ccccgctccg ctgaggcatc ttcaccaacg acttcttggg ccagggcatg 180

gccgagaaca ccagccacaa g 201

<210> 70

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 70

ggcgagctgc ctgtgctaag gccgctccct gcagggcgag ttcgtgcacg acgacgtgtg 60

ggcgaccgtg aacaacccca acgtgcggcc cggcgggcgc cccgctccgc tgaggcatct 120

tcaccaacga cttcttgggc cagggcatgg ccgagaacac cagccacaag tcctagcggc 180

cgctcagcgt ccccaccttc a 201

<210> 71

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 71

cgtaaaaaag ccaaagcaag ccctcgactc gcaagcacgc ccccctcctc tccccagcgc 60

actggtgttt ctggcgggtg cctggcggcg acgcgtccaa tcgcagcccg gcgcgggcgc 120

taggtgacag gcggcggagc gcgcagaccc ggctccccgc gtcctctgaa gaagggactc 180

gcgagggagg gagggaggga g 201

<210> 72

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 72

tccatcagcc ccacacggac tcgcggcgca ttataaacac tgtaatctgg tgtcagcccc 60

ggcactgatt aaaggcccat tagacacatt caggcctctg tgcagcactg attagggcgt 120

gagcggcaca ggggccggcc tggaagctgg ccatggggag aacagctggc gaaggctcta 180

tcgaggttgc ggcctgtgtg g 201

<210> 73

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 73

actgtaatct ggtgtcagcc ccggcactga ttaaaggccc attagacaca ttcaggcctc 60

tgtgcagcac tgattagggc gtgagcggca caggggccgg cctggaagct ggccatgggg 120

agaacagctg gcgaaggctc tatcgaggtt gcggcctgtg tggccatggc ccccagcctc 180

aggctgggaa acaggatggg g 201

<210> 74

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 74

tcagccccgg cactgattaa aggcccatta gacacattca ggcctctgtg cagcactgat 60

tagggcgtga gcggcacagg ggccggcctg gaagctggcc atggggagaa cagctggcga 120

aggctctatc gaggttgcgg cctgtgtggc catggccccc agcctcaggc tgggaaacag 180

gatggggcac ggggctgtct g 201

<210> 75

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 75

agctggccat ggggagaaca gctggcgaag gctctatcga ggttgcggcc tgtgtggcca 60

tggcccccag cctcaggctg ggaaacagga tggggcacgg ggctgtctgc ggctccaccg 120

gcattgtttt cagaaagctc ctactaaaaa ctgtgaactt gggataccaa gaggaggggg 180

tcagtgctgg ctgcaggagt c 201

<210> 76

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 76

tgggagaacg acggcggcgc atggacggcc tacgatatgg acatctgcat caccatccag 60

aacgcctacg agaagcagca cccgtggctc gacctctcat cgctaggctt ctgctacctc 120

atctacttca acagcatgtc gcagatgaac cgccagacgc gccggcgccg ccgcctgcgc 180

cgccgcctgg acctcgccta c 201

<210> 77

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 77

acatctgcat caccatccag aacgcctacg agaagcagca cccgtggctc gacctctcat 60

cgctaggctt ctgctacctc atctacttca acagcatgtc gcagatgaac cgccagacgc 120

gccggcgccg ccgcctgcgc cgccgcctgg acctcgccta cccgctcacc gtgggctcca 180

tccctaagtc gcagtcgtgg c 201

<210> 78

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 78

cgaaggcggg ccgtgcgcga agaagtcgta gttgcttccc ggcgcgtagt agtcgccttg 60

gtagtctgcg gagggggagc gggaaggaga cagggcgcgg tgagagaagg cgaagtaggc 120

gggggacccg ggacccgggg aggggacccg ggcgggcgag agaggggagc gcgcgacacc 180

gacccaaggt tagagagacc t 201

<210> 79

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 79

ggagaaaaaa cgccgcggaa acggtgcgca gggttgggga gtataggttc tgattgcaac 60

ataattccgc aagctttttt attttttatt tttcccggga cgcggttgcg tcggaagaaa 120

cgctttctaa tctttctagc tccctggatt tgaagttgcg ggtcttgggg cgaggcttag 180

ctggtctggg ggtccttgcg t 201

<210> 80

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 80

taggttctga ttgcaacata attccgcaag cttttttatt ttttattttt cccgggacgc 60

ggttgcgtcg gaagaaacgc tttctaatct ttctagctcc ctggatttga agttgcgggt 120

cttggggcga ggcttagctg gtctgggggt ccttgcgtgt ccacagcccc ggatacgcac 180

ccgcgaaacg ttcgacatcg c 201

<210> 81

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 81

gctaagcctt gaacccggta atggctcagt aaaaattatt acagctacta ggccaaaggg 60

atcgggtgag ggtctgctgg caaaggacag ggaaactgga cgaaaggtgg aaagactggt 120

ggaggcagga agaaggatcc atacctgaga ggccaggacg tgctgctgga ggtggaaggg 180

cagggtggcc gcggacgccc c 201

<210> 82

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 82

cggacgcccc ggacagtccc tgcgccgcag cggcagaggc catggccgtg gaatccaggc 60

ccgagacacc ggtggaggcc ccagaaaccg tggccaggag gggacccatg ccagcggccg 120

ccatgctgga gaaggcgccc cccatggcaa actggctggg gtgcaggaag agcgggtgcc 180

cgttgaagaa ctgttggccc g 201

<210> 83

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 83

ttgaagaact gttggcccgc caggcccggg gcgaagccga ggccaggcag ggggccctgg 60

gccaggtgcg cggcggccgc gtccgtctgc accgtgagcg gcgcgaaggc ctccttgccc 120

gggagcgcgc gcgcctcttc caccttggcc ggcgctgtgc cctcgcgaac cgggctcctg 180

cgctcctccg cgcccaggcc g 201

<210> 84

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 84

ggtgcgcggc ggccgcgtcc gtctgcaccg tgagcggcgc gaaggcctcc ttgcccggga 60

gcgcgcgcgc ctcttccacc ttggccggcg ctgtgccctc gcgaaccggg ctcctgcgct 120

cctccgcgcc caggccgcga gtgctggacg agatggtggc ggggctatgg cgtgagtcgg 180

gcgacgcttt gtccagccgc c 201

<210> 85

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 85

cgcagctcct gatgccaagt tcacttggac cccggctgag attagagagg cctggcgagg 60

tgtgggggtg cgcagggaga atgggctgtg gtcgccatgg tgcgtgttgg tcttgtggag 120

atggatgctc ctccgggtca atctctgcct tctcggggtc gccctcagtg tcgctgctga 180

aaaggcctcc gtcctcctgg t 201

<210> 86

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 86

tgcgcaggga gaatgggctg tggtcgccat ggtgcgtgtt ggtcttgtgg agatggatgc 60

tcctccgggt caatctctgc cttctcgggg tcgccctcag tgtcgctgct gaaaaggcct 120

ccgtcctcct ggtccttgct gtgcgctccc cacgtcaccg cgttctcctt gaggggccgg 180

cgggcgttgg cgaaggtggt g 201

<210> 87

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 87

cgccatggtg cgtgttggtc ttgtggagat ggatgctcct ccgggtcaat ctctgccttc 60

tcggggtcgc cctcagtgtc gctgctgaaa aggcctccgt cctcctggtc cttgctgtgc 120

gctccccacg tcaccgcgtt ctccttgagg ggccggcggg cgttggcgaa ggtggtgggg 180

actgtcgtga ggatcatcat g 201

<210> 88

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 88

ttttaggacc aagaattccc acaccagatg aaaaaagaag aaaagaacaa tttaaaatag 60

aaaaaaggtt tactttgttt cattttattt gcatatttcc tcaaactgga tcacaggttc 120

atccagggca gggctacacc ttttacttcc cttccctgaa tctgtccaaa agtgggcaat 180

ggtgtcgaca aaagaaacca t 201

<210> 89

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 89

tgaaaaaaga agaaaagaac aatttaaaat agaaaaaagg tttactttgt ttcattttat 60

ttgcatattt cctcaaactg gatcacaggt tcatccaggg cagggctaca ccttttactt 120

cccttccctg aatctgtcca aaagtgggca atggtgtcga caaaagaaac catactcaga 180

gtgaaatcat tttcaaggct a 201

<210> 90

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 90

cgcaccgaca cctcatagac cggccgcgtg aagagcggcg cgttgtcgtt ctcgtcgccc 60

acacgcaccg tgtagggccg cactgtgcgc agcgggggcg cgccgcgatc ctcggccacc 120

agcgtcaagt tgtactcggc gatgcgttcg cggtccagcg acgccgcggt caccaccagg 180

tagctgcccg cgtaggccgg c 201

<210> 91

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 91

tgtctccgcg agggcggcgg cggccagcag acggcgatcg aggcgcgcgc cacggcacgg 60

ccagcgcaga cacgccgcgg ggtctcgggc cggagccgtg cagccgggcc cgctgcctct 120

ttgcccctca tggctccgcg cgggaggaaa ccgggccttc tccgcccgcc ctcctctcgc 180

tgcggtgtcc ccagcacccc c 201

<210> 92

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 92

gggcgctggg ctgtgcgttt gcacaaatct gtgttccggc gggccggtgt caaccctagt 60

ggggacacgg gagaaagagc acgccagtag gccacgcggc gcgtgggcag tgcgcaactt 120

ctgtcggcgt ccaggctgta cggccacgtt tcagccggtg cccccaggcc atggacaccc 180

agctccaggg tcgctctgcg c 201

<210> 93

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 93

tgcgtttgca caaatctgtg ttccggcggg ccggtgtcaa ccctagtggg gacacgggag 60

aaagagcacg ccagtaggcc acgcggcgcg tgggcagtgc gcaacttctg tcggcgtcca 120

ggctgtacgg ccacgtttca gccggtgccc ccaggccatg gacacccagc tccagggtcg 180

ctctgcgccc tttctcccca g 201

<210> 94

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 94

gttctgtgat cccggaaaaa aagtaacttc tcttggtagg tgatactagg cagttgcgtc 60

ccggggagtc cccgcctttc tgcgcttccc ctgacggggg cacaggggcc ggcgtgcgtg 120

tgtgggtacg tagctcatcc cggggagctg ggatcctctt ttccgcactt ggggaagacg 180

aatgccgacc attggctcag a 201

<210> 95

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 95

ctcttttccg cacttgggga agacgaatgc cgaccattgg ctcagacacc ataccacaca 60

ggcatttctg gaggcatttc gcggcgttat tatgggaagt tgcgcggacc ggggccttcg 120

cgctacagcc gaggagtctc agcgcctgcc aggcgggagc cgcacttccg gcgaggtgtc 180

ttcgggaggg ggcgccacag c 201

<210> 96

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 96

ccgcagaacg ccgggacgca tttccgagct cgggcccgac ccaacccgct gccattctag 60

ctacctagtg gagccgcgga gagactcttg aaccgtgagg ctccttgatg agaaggtgga 120

gaggctgccg ggctattctc cgagcatctt ccggccgagc tctgctcctc tccgtgcgct 180

tgcggcttct ccttgggcta g 201

<210> 97

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 97

aacgccggga cgcatttccg agctcgggcc cgacccaacc cgctgccatt ctagctacct 60

agtggagccg cggagagact cttgaaccgt gaggctcctt gatgagaagg tggagaggct 120

gccgggctat tctccgagca tcttccggcc gagctctgct cctctccgtg cgcttgcggc 180

ttctccttgg gctagcgcgt c 201

<210> 98

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 98

gagtggcgga tggagttctg ccagcgctgc tggttctgcc ggtaataggg gaagaggtcc 60

atgatccact ggtagatctc gctcagcgtg agcatcttgc tgggcgcctg ctggatggcc 120

atggtgatga gcgagatgta cgagtagggc ggcttggcgt gcgggtagct gcgcttgaac 180

gtcttggcgt cgccgccgcc g 201

<210> 99

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 99

cgtcttggcg tcgccgccgc cgcccgcgcg gctgcggccc aggttggacg gcgcgtacgc 60

catggggctc atgcacgggt tcatggcggc cgcgtagggg cccaggccat tcatggaggc 120

cgcctgctgc gcacccatgg cgcccatgcc gctcgggctc agcgccgtac ccatggccgt 180

cacgccggcc gcagtcatgc t 201

<210> 100

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 100

taactgagat cgggagctgt ccccggcaga gcgcactcac ctcggtccca ggtggactga 60

agtccagagc ggcgctgtgc agctggaagg gcgcgcgata gctcaagtta gaggcggccc 120

cggggcgcgg cgcaggacac aagacctcaa actggtactt gcacaggtag ccgttggcgc 180

gcaggtggca tcgcatctcc t 201

<210> 101

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 101

tcaagttaga ggcggccccg gggcgcggcg caggacacaa gacctcaaac tggtacttgc 60

acaggtagcc gttggcgcgc aggtggcatc gcatctcctt ccagcctgcg ggctcgaccc 120

caccggtggc ctggagtacc gcgcatctcc gcgcggtgca ggagcgttgg ggctcctcca 180

cccactgcag cgtgtcgctt t 201

<210> 102

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 102

accccaccgg tggcctggag taccgcgcat ctccgcgcgg tgcaggagcg ttggggctcc 60

tccacccact gcagcgtgtc gctttcgaga ccgccggggt cggaggacag ccaggagaaa 120

ccccgcaaag gctcgttctc cagggtgcag tgggaacgcc tgcgctccag tgcgacccag 180

aacagcaggt ctttggagcc c 201

<210> 103

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 103

cacccactgc agcgtgtcgc tttcgagacc gccggggtcg gaggacagcc aggagaaacc 60

ccgcaaaggc tcgttctcca gggtgcagtg ggaacgcctg cgctccagtg cgacccagaa 120

cagcaggtct ttggagcccc ctccgggccc tgggcctgcc cgcaggagcg cgagcacagc 180

gcgcagctcg gcgcccgcac g 201

<210> 104

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 104

gttcgtgcag tactgccccg gcacctggtg ctttatccag atggtccacg aggagggctc 60

gctgtcggtg ctggggtact ctgtgctcta ctccagcctc atggcgctgc tggtcctcgc 120

caccgtgctg tgcaacctcg gcgccatgcg caacctctat gcgatgcacc ggcggctgca 180

gcggcacccg cgctcctgca c 201

<210> 105

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 105

ctctgtgctc tactccagcc tcatggcgct gctggtcctc gccaccgtgc tgtgcaacct 60

cggcgccatg cgcaacctct atgcgatgca ccggcggctg cagcggcacc cgcgctcctg 120

caccagggac tgtgccgagc cgcgcgcgga cgggagggaa gcgtcccctc agcccctgga 180

ggagctggat cacctcctgc t 201

<210> 106

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 106

gctgttccca ggtaactccg actgggcact ggggagttag aaaagccagc tctttagcca 60

gagcgcctag ggcgcggcgg agagcgggcc gcccggcacc acgttccttc tggcagttcc 120

gccccagcct cccagcgtct tgcgcctgtg gcggcggcag tacgggcctg gggggtcacc 180

cacaggaaag gtgagattag c 201

<210> 107

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 107

ggcctcggcg aacccctcgg cccccgcccg gccccgagcc acgacacctc attgtcctgg 60

agcctgggaa gggggtgcgc gagcgcgcgg gcgagccctg cctctccccg ccagagaaca 120

gctgaggggc cgcggtccca gcgggaggat tccggtccct ggcccggccg cggccttggg 180

cggagcaggg gccactagct g 201

<210> 108

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 108

cgagcgcgcg ggcgagccct gcctctcccc gccagagaac agctgagggg ccgcggtccc 60

agcgggagga ttccggtccc tggcccggcc gcggccttgg gcggagcagg ggccactagc 120

tgccacttct gcccgcccca ggtgcgcgcg gagggctacg tggggcgggc cgcgacccgg 180

caaagtcatg ttgaaaaaac a 201

<210> 109

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 109

ccgagcggct gcagccaaga acaggtcggt acctagaggc ctccgcgctt tgagcgcacc 60

ggggaggagg cgggtggagg cacctctggc gcccttaccc agtccctggc gactccaatt 120

cagcaggagt tgggagcgcg gtctgtcttg ggttaagagc cctgcgttct gggctcctgg 180

ccgggagttc ccttgccggc t 201

<210> 110

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 110

ggcgccctta cccagtccct ggcgactcca attcagcagg agttgggagc gcggtctgtc 60

ttgggttaag agccctgcgt tctgggctcc tggccgggag ttcccttgcc ggctctgctt 120

ccccacccgc tggctcccca cgcctgcggg cagctgcagc agctggtccc ggtcaccaaa 180

ccaaggcttc actgggacgg a 201

<210> 111

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 111

ccaccccagc tggcttcccc tctgcagaaa ccccctgggg cagcagaggc ccaaggaagt 60

ggtgactgcg gtggaggcgg caggcgagta agctggggtg cagacagagg aagaggagag 120

cacacactga ggttggcagg cggatggcca aggaagcaca gggaagaggg gccctggggg 180

caggcgcaca gggaggaagg a 201

<210> 112

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 112

gaggcggcag gcgagtaagc tggggtgcag acagaggaag aggagagcac acactgaggt 60

tggcaggcgg atggccaagg aagcacaggg aagaggggcc ctgggggcag gcgcacaggg 120

aggaaggaag gtgggaccgg cccatactta ctgtcacaga cgtaaggttt gtcgtggtct 180

tcctgagagg cggcgtcgtg c 201

<210> 113

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 113

accgctcctt cagtttcgct atgcggagcg ggcgcgggac cccagcaggt gagggcccag 60

ggcaggtgcc ttccctcgcc ccggctcccg ccccagctcc tggccggccc agcgcgtcct 120

gctcccgctc tcgccgtgct ctcggcgctg catgtccccg gggcgcggcg cagcagctgg 180

tgccgcggtg ggcatctgtt c 201

<210> 114

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 114

tggtgccgcg gtgggcatct gttcggcctc ctctgtcccc acgcgtgacc tgatcgctgc 60

gacagcggaa tcccacggtg caggcccaga gctgcgccga gagccgcgcg tccagctcct 120

cccgggcctg ggtttagggt ccacagctct tgccaaattc cagaggctgg aagggacgcg 180

aagttcttcg tgaccccagc t 201

<210> 115

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 115

agcccaggag gaaggcgctg cctggcggag cgcttggctc gtacccgggg caggagcagg 60

ggaagtctgc gaaagccggg agcgagccgg ggagggccgg ggagctggag accctcggcg 120

tgccgctgcg gaccgcgcgg gtggcgaccg cgggtgccag ggcgacccag gctgcggctc 180

cgcagtgcag cccccgcgcc c 201

<210> 116

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 116

cgcgggtggc gaccgcgggt gccagggcga cccaggctgc ggctccgcag tgcagccccc 60

gcgcccacct gccctggcgc gccggccctg gtgagcctct gtgggggtcc ggagggtcgt 120

gggagcgcag cctctcctgg gggtccctgg ctcggggctg aggggcggcg ggaggcgccg 180

cccgggtttc ccgcatgcag c 201

<210> 117

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 117

gggagcgcag cctctcctgg gggtccctgg ctcggggctg aggggcggcg ggaggcgccg 60

cccgggtttc ccgcatgcag cgccgcgtgc tcgccgcctg gctctggccc gggccccgcg 120

acgagccccc cggacgcgcc caggcgacca ccgcatggca ccctgccctt cttggcagga 180

gtcgcagaag gccttcgctt c 201

<210> 118

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 118

cccaagtgga gtccgagggc cgtgggtggt ggagccgggc ctccggggct ccagggctct 60

caggccgtcc ttcccagcca ggtggcctcg tcaggcggag acagaagcag aggcctgggg 120

gccgccctcc gctcttccca aaggcccgac cctctcctgc gcgggcgctg cccccggccc 180

tcctgccgag ccccatcagc t 201

<210> 119

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 119

agttcttcag gaggcacgag gtaagcggcg gctgcccggg tgcccgggcc gcgagggcta 60

gggcgggaac ccggcaaggg cgtctctggg cagggccgcg gcctgacggt gcggggctcg 120

caggtgatcg gcagctcgct cctctttgtg cacgatcact gccatcgcgc cggcgtgtgg 180

ctcatcgact tcggcaagac c 201

<210> 120

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 120

cctctgcttg ccctagcacc ccctcctgca ctgcccgcag gctatcacgt gctttcagac 60

ctggtgagcg tggaaactcc cggctgcccc gccgagttcc tcaacattcg catcccgccc 120

ggagacccca tgttcgaccc cgaccagcgc ggggacgtgg tgctgccctt ccagagaagc 180

cgctgggacc ccgagaccgg a 201

<210> 121

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 121

ctcccggctg ccccgccgag ttcctcaaca ttcgcatccc gcccggagac cccatgttcg 60

accccgacca gcgcggggac gtggtgctgc ccttccagag aagccgctgg gaccccgaga 120

ccggacggag tcccagcaat ccccgggacc cggtgaggcg gggaaggcgg cgggaaggga 180

ccgcacccca gccaggtggg a 201

<210> 122

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 122

ggagttggaa cgcaggaggg aaaggggacc atacccggta gcccgaggga aaaacgaggc 60

gagaggggag aaggcgaccc cgcgctgcta cccgcggaag atttatggcg cctcccgggt 120

tccaaggaca ggctgcgttc gtcgctgctg ccaccgccgg tagtcgccgt ggccgctgcg 180

ccccctgccc aggcggcccg t 201

<210> 123

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 123

ttagggccct ggggaggccc agagtcccca ttgcccagcg cacataggta attaggctcc 60

tgagcggtaa ttagaaacct ttctgggcca ggaatggcag cctcaagccg cagcggtgcc 120

tggggagtag gctccccatt agcctgctct aaccccagcc cccacctctc ccaaaccact 180

agacgggatt tccggtccca c 201

<210> 124

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 124

gggggtggca gcggctgccg ggtgcgagcg ggctcaggcc tgtggccctg cctgacgttg 60

gtccccatca agccatgtga cgagaccagg ccacaagaaa gaggtttcaa caagcgttat 120

cgtttcctgg aactccaact cggcgacttc cccgaagacc ggctgtgcct ggcgggcggg 180

ctgcgcacag cggggacaag g 201

<210> 125

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 125

gctgccgggt gcgagcgggc tcaggcctgt ggccctgcct gacgttggtc cccatcaagc 60

catgtgacga gaccaggcca caagaaagag gtttcaacaa gcgttatcgt ttcctggaac 120

tccaactcgg cgacttcccc gaagaccggc tgtgcctggc gggcgggctg cgcacagcgg 180

ggacaaggct gcccccttcc t 201

<210> 126

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 126

ctgcctgacg ttggtcccca tcaagccatg tgacgagacc aggccacaag aaagaggttt 60

caacaagcgt tatcgtttcc tggaactcca actcggcgac ttccccgaag accggctgtg 120

cctggcgggc gggctgcgca cagcggggac aaggctgccc ccttcctcct ccgctgcctc 180

cgcggccgcg tctatctcag t 201

<210> 127

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 127

cgcctaggac cgggagatgc tggaaatgca accgcctgtt ccccgaggag ccgctgcccc 60

cgggaccccc tggcactgtg cgcaccctgg tcagcagccc ccggagaaga cggcgccccc 120

aacgcccgac ccgcgtggcc gtggcagcgc cacgcgagcc ctctaggcga ccgcagggcc 180

acagcagctc agccgccggt g 201

<210> 128

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 128

ccacctcagc cgcggagggc gcgcaggctg ctcttcgcct tcacgctctc gctctcctgc 60

acttacctgt gttacagctt cctgtgctgc tgcgacgacc tgggtcggag ccgcctcctc 120

ggcgcgcctc gctgcctccg cggccccagc gcgggcggcc agaaacttct ccagaagtcc 180

cgcccctgtg atccctccgg g 201

<210> 129

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 129

gcgcaagatg gctgacccgg ctgcggggcc gccgccgagc gagggcgagg agagcaccgt 60

gcgcttcgcc cgcaaaggcg ccctccggca gaagaacgtg catgaggtca agaaccacaa 120

attcaccgcc cgcttcttca agcagcccac cttctgcagc cactgcaccg acttcatctg 180

gtgagcgcgc gcgcgcaggg c 201

<210> 130

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 130

cccgcaaagg cgccctccgg cagaagaacg tgcatgaggt caagaaccac aaattcaccg 60

cccgcttctt caagcagccc accttctgca gccactgcac cgacttcatc tggtgagcgc 120

gcgcgcgcag ggcaccttcc cgggcccccg agggcagcgc cgcgccaggg accccctctc 180

cgcgccctct gcgccctccg c 201

<210> 131

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 131

ctgcctgtac tgggggcgat actgggggcg gcgcagccga ttccgggccc cagagaactg 60

cctatcagtg gtaggggggt caaatccttc actgctgccg ctcccttctt cctcctcctc 120

ccagcgtaat cccggggagg gccatggcgc cttccatagt agccacgtct gtaacggcgc 180

caatcagcgc gtaacgactg c 201

<210> 132

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 132

cgcagccgat tccgggcccc agagaactgc ctatcagtgg taggggggtc aaatccttca 60

ctgctgccgc tcccttcttc ctcctcctcc cagcgtaatc ccggggaggg ccatggcgcc 120

ttccatagta gccacgtctg taacggcgcc aatcagcgcg taacgactgc cctccacagg 180

aactccaccc cggccagtca c 201

<210> 133

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 133

ttgctctctc cagccttccc gctagggcgt ctcgagggta gggggccgga cgcctgtcgc 60

cccctcctcg tccgcccccg ccgtccaggt acctagcgcg ttctggcgcg gaggtttaag 120

gaccccttgg ggggttgtcc gtccgcccat gggtcgggtg cggtgggccc gcgggggagt 180

ccgttcggga ggggcccgcc c 201

<210> 134

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 134

ctagggcgtc tcgagggtag ggggccggac gcctgtcgcc ccctcctcgt ccgcccccgc 60

cgtccaggta cctagcgcgt tctggcgcgg aggtttaagg accccttggg gggttgtccg 120

tccgcccatg ggtcgggtgc ggtgggcccg cgggggagtc cgttcgggag gggcccgccc 180

ctccctcgcc tcccccgccg a 201

<210> 135

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 135

gcgttcaagg ttatccagac agcggtctgc gggtttcatt tgcaagtcac tgcgcggcgc 60

atgcagaagc agccgcgggc cggcggggcg cgcagataag gtctgggggc gtgggtttcg 120

ggctgtacct gcattatcgc ggcttcctta agctcggatg aatatgtaaa tctctcgctg 180

cagccttccg gtgccgcagt c 201

<210> 136

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 136

cggcggggcg cgcagataag gtctgggggc gtgggtttcg ggctgtacct gcattatcgc 60

ggcttcctta agctcggatg aatatgtaaa tctctcgctg cagccttccg gtgccgcagt 120

cgcagccgtg ggggccgcct ccgctgtagc aattccgagg gtaaaattga ttaatatttg 180

ttttcaaaat gacacgcggt g 201

<210> 137

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 137

tcaataccag cagcaaaacg caggtttttg ggggaactcc cgccgcccgc caccaagggc 60

tatctccaga cgggcgccgg gtgcagcgcc gtgaccgggc gccctggcgc cggctcgggc 120

gcgaaattca gcggtggcaa gcggagggtg ggcttggtaa ccacccgcgc gcgcccgagc 180

caagagtcgc gtactgtctg c 201

<210> 138

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 138

accacccgcg cgcgcccgag ccaagagtcg cgtactgtct gcccgcggca aagttcgtct 60

ttctccgctt ggagggctgt tcctacaccg gtattaagaa accgacttcg ctagcgactg 120

caagtgcttg cgattttgac tttccgtcca cagttgagcg tcttgcactt aaattcactg 180

cgccccgcat gcaacagtgc c 201

<210> 139

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 139

aatccaatag gaccggtgtc cttataagag aggagatgga cacatgaaga cagagacata 60

cggggatcag acaatcatgg acggaggagg aagagagtgc ggcgatgcat ctaggagcca 120

caggacacct agaatggcca gcagccggtg ggaaccagga gaggcaagga cggatcctct 180

cctccagcct tcagagggag c 201

<210> 140

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 140

tctaggagcc acaggacacc tagaatggcc agcagccggt gggaaccagg agaggcaagg 60

acggatcctc tcctccagcc ttcagaggga gcccggccct gaccacacct cgatctcaga 120

ctctgacctc cagaactgcg agagaagaaa tctcagttgt tttaatgtac gcagcttgtg 180

gcactttgtg acagcagata c 201

<210> 141

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 141

gccccaaact tggagcgccc ggatccttga aagagttcca aatgataaag cctgcccttc 60

attttgaata catggcgcat tgtgaaaatg cagggcaatt agtcagttcc agggtttgag 120

tcagattccc agtttcctca gcttctttgc aatggaaatc tgaaatccaa ccttggggca 180

ggaggcgcgg agccggtggc t 201

<210> 142

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 142

accccgtatc tgccatgcaa aacgagggag cgttaggaag gaatccgtct tgtaaagcca 60

ttggtcctgg tcatcagcct ctacccaatg ctttcgtgat gctgctgctg atctatttgg 120

gaagttggct ggctggcgag gcagagcctc tcctcaaagc ctggctccca cggaaaatat 180

gctcagtgca gccgcgtgca t 201

<210> 143

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 143

atttgggaag ttggctggct ggcgaggcag agcctctcct caaagcctgg ctcccacgga 60

aaatatgctc agtgcagccg cgtgcatgaa tgaaaacgcc gccgggcgct tctagtcgga 120

caaaatgcag ccgagaactc cgctcgttct gtgcgttctc ctgtcccagg tagggaagag 180

gggctgccgg gcgcgctctg c 201

<210> 144

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 144

taaaggtgga gttcctcagg ctttactccg ggagccctcc ctggggagca agagaaggca 60

gggtcagtgc tgagccatcc cgggtgtgtg gacctgctac gctaggtctg gtctggacgg 120

tgctgatggg accggggatg acagagccag gaggggccag aatgaaagtc gcagaaaacc 180

agaaacaggc tacaaacttc t 201

<210> 145

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 145

acagagccag gaggggccag aatgaaagtc gcagaaaacc agaaacaggc tacaaacttc 60

tccagtctgc ccaccctccc cttccgtttg tttcatgaaa acccatttcc aatcagagga 120

ccacaggcca gggaacatgg tgagcccagc caaagacact ttcaggacag atggtataga 180

aacgtggtac tttggtaaag a 201

<210> 146

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 146

aaaaaaaagg ggccggggct ccccctccag cttgcagggc tctcaggagg aaacaggaag 60

gggcggggag gccccagggt attgcagacc ggatggttga cagagcatgg acctccccca 120

gagccggagc ccttggaccc cggcacggcc tgcaaaggct gaggggcccc accacggcag 180

catcctgatg cgtggtccat a 201

<210> 147

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 147

ttgcagaccg gatggttgac agagcatgga cctcccccag agccggagcc cttggacccc 60

ggcacggcct gcaaaggctg aggggcccca ccacggcagc atcctgatgc gtggtccata 120

gccaccatcc ccacacctgc cggacaaggg ctgggcctga ttgttctgtg gggagtgtgg 180

agttgccctg agtctgatcc g 201

<210> 148

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 148

ggcgcagctg ccccggacgg agcccccgcc acccccacag ccgcgcgggt gctccagagc 60

atccaacttc atttccactt caattttatc agcggccggg gagccgggcg ggagatagga 120

ggccggccct gacacgaatt agcccggaga ttgtccgata cgccttggcc agggcgccgg 180

cgccgcgcgc tcgcctccct c 201

<210> 149

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 149

ccgtgacgtg ggggtggacc gggtagagcg gggtcggcag ggggccgagt ccgggcgccc 60

cccgcatcct gacctgtctc ccacacaggg ttcgtgggcc cccaagaagg agccgtacgc 120

ccgggagatg ctggcgatct ccttcatctc ggccgtcaac cgcaagcgca agaagcggcg 180

ggaggcgcgg gggctgggca g 201

<210> 150

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 150

accaacaggc tgaaggtgga ggcaaaagca gcgctgtgct ccccatccca gagaagcctg 60

atgaagccaa agataaccgg agggacctct ttttatgggc ttcaaagatc ggaaagccag 120

agatcacccc agggcaaggt agcccacagc agccgcctac ccggtgcttt ttctcagctc 180

agatgtatcc agataaaagt g 201

<210> 151

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 151

tccccatccc agagaagcct gatgaagcca aagataaccg gagggacctc tttttatggg 60

cttcaaagat cggaaagcca gagatcaccc cagggcaagg tagcccacag cagccgccta 120

cccggtgctt tttctcagct cagatgtatc cagataaaag tgcccagcgg tgcaccccca 180

cacacctccg acaaatgaat g 201

<210> 152

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 152

accgaattaa tcagtttctt caacctgagt tactaagaaa gaaaggtcct tccaaataaa 60

actgaaaatc actgcgaatg acaatactat actacaagtt cgttttgggg ccggtgggtg 120

ggatggagga gaaagggcac ggataatccc ggagggccgc ggagtgagga ggactatggt 180

cgcggtggaa tctctgttcc g 201

<210> 153

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 153

gcacggataa tcccggaggg ccgcggagtg aggaggacta tggtcgcggt ggaatctctg 60

ttccgctggc acatccgcgc aggtgcggct ctgagtgctg gctcggggtt acagacctcg 120

gcatccggct gcaggggcag acagagacct cctctgctag ggcgtgcggt aggcatcgta 180

tggagcccag agactgccga g 201

<210> 154

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 154

gtaaagggag tggggggcca tgtgtggagc cctctggaag gtctggactc ctgcttttcc 60

ttggctcttc tcgttctcca accaccccca aggttcagca gagtcttggg cgcgtctcct 120

ccgtttgtgc cgcgtgtttg tggcagcagc tgttggtgct gactaatagg acttcctggc 180

agctgtgccg ggcacacgtg g 201

<210> 155

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 155

ccatgtgtgg agccctctgg aaggtctgga ctcctgcttt tccttggctc ttctcgttct 60

ccaaccaccc ccaaggttca gcagagtctt gggcgcgtct cctccgtttg tgccgcgtgt 120

ttgtggcagc agctgttggt gctgactaat aggacttcct ggcagctgtg ccgggcacac 180

gtggcaccgg caggaactgc c 201

<210> 156

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 156

tcgggcctgg ctttgatttg gtcttcagct ctaggaatcc cgcccgcccc ctcactggag 60

gggagctttt ccgggctgcc gctgactatg gaaataactt cctttccttt tctatttcgg 120

gcgggtggcc ggcggcgggg gcgaggggaa ggggcggggg cggcagcaga agggataacc 180

agctgctaag tgcctggtgg g 201

<210> 157

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 157

tagagccctg caagggtagc agtgggtccc tgctcctgtc cccacggctg gggctgtagc 60

cacaggtcct catcaggggc tcgcggggta cctgggactg gaggctggac cacaagaagg 120

aagacagaag ggggtccccc gacatccaga gtcagatgtg gcagatgccg agtcccagga 180

actgtggggt ttgggacaca g 201

<210> 158

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 158

ggaggaagag gacgaggagg aggaggaagc cgaaggggct cggcgcgtgt gtgtgcatgt 60

gtgcatgcgt gtgtgagtgc atgtgtgtga gtgctgccgc tgcccgcgac ccctggcccc 120

gaaggtgttg gctgaaatat ggagaatagt cttagatgtg tttgggtacc caagctggct 180

tttgtactct tcggagcttc c 201

<210> 159

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 159

gcgcgtgtgt gtgcatgtgt gcatgcgtgt gtgagtgcat gtgtgtgagt gctgccgctg 60

cccgcgaccc ctggccccga aggtgttggc tgaaatatgg agaatagtct tagatgtgtt 120

tgggtaccca agctggcttt tgtactcttc ggagcttcct tgttcagcgc gcatcttcaa 180

gtaaccggta agtggctctt t 201

<210> 160

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 160

gtttttttcc ccccggagcc gcgcagtctc ggggctgttg ttctcagcaa tcgcagggcc 60

tcgtgttagc aggaagcaca gccaagtagg gtttcctgcg tgttggagag aggaagctcc 120

gtaatgttct gggaggcgat ggttaaaaat aactccggta tataaagaca gcggagggtc 180

cccttgttcg ctcactcggg c 201

<210> 161

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 161

gttctcagca atcgcagggc ctcgtgttag caggaagcac agccaagtag ggtttcctgc 60

gtgttggaga gaggaagctc cgtaatgttc tgggaggcga tggttaaaaa taactccggt 120

atataaagac agcggagggt ccccttgttc gctcactcgg gcgccggccg gctggacgca 180

gggccgagca ggtggtttgg g 201

<210> 162

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 162

cctttgcacg catgcatggg ggcctacagg ccgccgccct ggtcccagcg cgtgcggtgc 60

ccgcagaggc cagcgagtgg acgtcctggt tcaacgtgga ccaccccgga ggcgacggcg 120

acttcgagag cctggctgcc atccgcttct actacgggcc agcgcgcgtg tgcccgcgac 180

cgctggcgct ggaagcgcgc a 201

<210> 163

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 163

cccccattcc tgtcgggaat ggagtgcgcg gtccaggcct ccggactgca gctgcaagtt 60

ccccagcaat gggagcggcc tgggccgggg aggtagggac ccccgcatct gagcgcggca 120

cccaccctac ccccaccacg ccggcgccag caccagaagc cacaacagca gcgcagcgat 180

acccgcgaca tgcctgcaat t 201

<210> 164

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 164

agaaaccagg gcggaggagc cgcgaggggc aggacgaggc tgcatgggcc agcgaggggg 60

tcgacaccga gccagagtga gcgcggggcc tggggcgcag agcccgccca gggagccggg 120

agacgccgcg caagctcccc ggacaaacgc aatgaccgag gacgcgcggg cgaggccgtc 180

cagggagccc tggtccctca g 201

<210> 165

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 165

gccagcgagg gggtcgacac cgagccagag tgagcgcggg gcctggggcg cagagcccgc 60

ccagggagcc gggagacgcc gcgcaagctc cccggacaaa cgcaatgacc gaggacgcgc 120

gggcgaggcc gtccagggag ccctggtccc tcagctgcac cggactgagc cgcgaccgct 180

cagcacgcgc tgcttataaa t 201

<210> 166

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 166

ccagcgaggg ggtcgacacc gagccagagt gagcgcgggg cctggggcgc agagcccgcc 60

cagggagccg ggagacgccg cgcaagctcc ccggacaaac gcaatgaccg aggacgcgcg 120

ggcgaggccg tccagggagc cctggtccct cagctgcacc ggactgagcc gcgaccgctc 180

agcacgcgct gcttataaat c 201

<210> 167

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 167

tgggaggggg agggggacct ccgcacgaga cccagcggcc cgggttggag cgtccagccc 60

tgcagcggat catggtgcag caggcggaga gcttggaagc ggagagcaac ctgccccggg 120

aggcgctgga cacggaggag ggcgaattca tggcttgcag cccggtggcc ctggacgaga 180

gcgacccaga ctggtgcaag a 201

<210> 168

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 168

acctgccccg ggaggcgctg gacacggagg agggcgaatt catggcttgc agcccggtgg 60

ccctggacga gagcgaccca gactggtgca agacggcgtc gggccacatc aagcggccga 120

tgaacgcgtt catggtatgg tccaagatcg aacgcaggaa gatcatggag cagtctccgg 180

acatgcacaa cgccgagatc t 201

<210> 169

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 169

gcgcgggcga cgactacgtg ctgggcagcc tgcgcgtgag cggctcgggc ggcggcggcg 60

cgggcaagac ggtcaagtgc gtgtttctgg atgaggacga cgacgacgac gacgacgacg 120

acgagctgca gctgcagatc aaacaggagc cggacgagga ggacgaggaa ccaccgcacc 180

agcagctcct gcagccgccg g 201

<210> 170

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 170

gtgagcggct cgggcggcgg cggcgcgggc aagacggtca agtgcgtgtt tctggatgag 60

gacgacgacg acgacgacga cgacgacgag ctgcagctgc agatcaaaca ggagccggac 120

gaggaggacg aggaaccacc gcaccagcag ctcctgcagc cgccggggca gcagccgtcg 180

cagctgctga gacgctacaa c 201

<210> 171

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 171

cgtccggacc cccgtgaaga ggactgaccg gcaccggata cttctatagc attctcccaa 60

caaacgagat ctaacgaacc cattggcaag gcggtcatcc ggctgcactt aaatgtccgc 120

tgcgtcctcg gtgatccatt ccccaatctt aataaaacag caattacctc gaggagcctg 180

ggatggaaca tctacacgcc g 201

<210> 172

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 172

gcctggcgcc gggctcagcc cgcgggggcc gcgtgggcgg ggacggggcg tcttgtcgcg 60

ggcacctgtg cgcgtgggcg ggcgcgcact cgccagcgct ttgttcgtga ccggcctttt 120

aagggctgtc tcacccatct tgtctggctc tgcctccctg tttcctttcc gtcctctctc 180

ccaccacagc cagctcccca c 201

<210> 173

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 173

cctcggagaa gacgtgggag tcaaggatgg ggggcggcgt gcacaccgcc cgcccacacc 60

ttctgccccc gctgcagacc gggcgtatgt gtgtctccaa tggaaaaatc ctacccagga 120

cgacaccaca tccttgctcc cacaaataaa accttccacg gaactcaggg ctgcagacca 180

gcccttcgca agccaacgcg c 201

<210> 174

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 174

tttttgactg tttgtttgcc taagagatga cttcccttgc cagaaaaaaa aaagtgttgt 60

aaaaataaaa ggaaacggga ttacgatgta aaagacgaat agataaaccc ggttccgcag 120

atctgcggcg cgcgcgcctg gcgacctcgg atacattcat tgaagttgcc gcgcactcgt 180

acccgggttc acctcgcccc t 201

<210> 175

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 175

tcattgaagt tgccgcgcac tcgtacccgg gttcacctcg cccctcgctc attcctcccg 60

accaaggccc atggtcagag gtgtcctcgc cccgcggccg tcagagggcg cggcctacac 120

tcgaatgccg gccgagccct ccacgcgctc ggaacttggg cttcccggtg cagcctcccc 180

gcgatcgcaa tgcccgctgc c 201 201

<210> 176

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 176

tcgaatgccg gccgagccct ccacgcgctc ggaacttggg cttcccggtg cagcctcccc 60

gcgatcgcaa tgcccgctgc ctttcccgag cccagtccgg aacccgcctc tctcggggac 120

cttgacctcg cgcggacctc gtcgccttgc ttagctctcc ctgacctgct tttgaacccg 180

ctaatcccgt cccgaactct c 201

<210> 177

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 177

acgcgctcgg aacttgggct tcccggtgca gcctccccgc gatcgcaatg cccgctgcct 60

ttcccgagcc cagtccggaa cccgcctctc tcggggacct tgacctcgcg cggacctcgt 120

cgccttgctt agctctccct gacctgcttt tgaacccgct aatcccgtcc cgaactctcg 180

ccccgcggca atccctcgcc c 201

<210> 178

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 178

gttgtcttgg gcctgtctgg aaaggtctct gcctttggag acctggctgc cagccttgga 60

ggtggccctg gccgctgctg ggatcttgtg tctgctcctc tctaagcatg agatgctgag 120

tcggttcctt tagctcagac tcatccacac ctttaggaaa aggaggtaat gccggcctcg 180

cgcggttatg agagtgaaat t 201

<210> 179

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 179

aaaggaggta atgccggcct cgcgcggtta tgagagtgaa attaaactcc acatagctgg 60

ctcagggtga ggcctgataa gcactgtgtc cctgtggtgg ctgtggcctg gcctgactct 120

cctgggtccc cgggcagggc ttcctgtctc catcgctgtc tcttatttct ctgcctcctt 180

caggtccagc ttctactctc t 201

<210> 180

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 180

taagggctct tggcccccga cgcggcctgg gtctcggggg acgcatgaac ccgccacctc 60

tggccggctt ccttttagtg ccccaaatag cagcgcttag cccgttgctt cccccgactc 120

ttgtttttca aagtgttcac agggtcgcga gagcgagcga cgcgggggcg gcgaggctgc 180

aaggctgcac aggaacagac g 201

<210> 181

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 181

gcggccgccg cgcgcatggc cggcgccaat ccctacctgg gcgaggaggc cgagggcctg 60

gccgccgagc gctcgccgct gccgcccggc gccgccgagg acgccaagcc caaggacctg 120

tccgattcca gctggatcga gacgccctcc tcgatcaagt ccatcgactc cagcgactcg 180

gggatttacg agcaggccaa g 201

<210> 182

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 182

cgctcgccgc tgccgcccgg cgccgccgag gacgccaagc ccaaggacct gtccgattcc 60

agctggatcg agacgccctc ctcgatcaag tccatcgact ccagcgactc ggggatttac 120

gagcaggcca agcggaggcg gatctcgccg gccgacacgc ccgtgtccga gagttcgtcc 180

ccgctcaaga gcgaggtgct g 201

<210> 183

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 183

cggaatgtgt gagggtgggg agcgatcgtg ctggagaaga ccgggcgcaa acagtcgctg 60

gggagattgc agcctttaag ctttttttct tattcgcatc ttctggcttc tctcttccgt 120

cgaacccttt tggcaaccgc agggaacacg catcctcagg ttggcacggg aggcggcgag 180

gagctcccgg agccaccggc t 201

<210> 184

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 184

agcgatcgtg ctggagaaga ccgggcgcaa acagtcgctg gggagattgc agcctttaag 60

ctttttttct tattcgcatc ttctggcttc tctcttccgt cgaacccttt tggcaaccgc 120

agggaacacg catcctcagg ttggcacggg aggcggcgag gagctcccgg agccaccggc 180

tgctggatcc ccctctcccc c 201

<210> 185

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 185

gacgaagccg cggccgccgc gcctgaggct gcagccgcgg ccgccgccgc cgtgacgccc 60

acgtgcgggt agtagtgcag cggcacgtgc gagtggaagg ggtagggcag gcttccggtg 120

gcggccgcgt gcgtcatcat gtaggtgtag aagctggggt cggctgggtg cggccaggac 180

atggccaggc gctgccgctt g 201

<210> 186

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 186

ggccaggcgc tgccgcttgt ccttcatgcg ccggttctgg aaccacacct gcggggagag 60

acgcgccgca gcctgggtta gggagcgccc cgtgttccca gctcctgtcc caggacctct 120

gccccttccg gacctctgaa tggcttggtc tacttctctc cgaccaagcc caaccccgag 180

taccctgtgg tctcccagct g 201

<210> 187

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 187

gacacagaag tttcacggtg ggaggctgag tggctttctc ccccggcgcc gttctcaggg 60

tctttctgcg ggtcgaagaa ggacccgcgg gagctgagag gcccaggtcg gaagcactcc 120

cggctggccc aagagtagag gcgaagagcg ttgagtaggc atccatggac ttttctttct 180

gggacagatt gtcaggctca c 201

<210> 188

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 188

ggctggctcc gggcctctcg gcctgcagcc cccaacagcc aaagacggac ccgaagagca 60

ggctaagttc tatgcgcccg aagcggccgc tgggccagag gagcgcggtc gtacccggcc 120

gtccttcgcc cccgagtcta gcctggctcc tgcagtggct gctctcaaag cggccaagta 180

tgactacgct ggtgtgggtc g 201

<210> 189

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 189

cgtccttcgc ccccgagtct agcctggctc ctgcagtggc tgctctcaaa gcggccaagt 60

atgactacgc tggtgtgggt cgtgccacgc cgggctccac gaccctgctc cagggggctc 120

cctgcgcccc tggcttcaag gacgacacca agggcccgct caacttgaac atgacagtgc 180

aggcggcggg cgttgcctct t 201

<210> 190

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 190

gccacagagt cggggtcttc acggtaggtt ctcgagcggg acgcgcgggt ccggaggctg 60

cggttttccc tgggtttggg gaatgggggt aggaactagg agggagctgg ggccaaagag 120

ccaagcgggc tgggactgga atgaaagcgc tctgggttgt ggagtgggtc ggggggcaag 180

ggtccgcgct aaggagccga a 201

<210> 191

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 191

cgaaaggggc cggccgcccc cttcccctat gcaccggcgc gccactgcag atggctcacc 60

ctcccccgcc aaatcgctgc tcccgccgga gctgccgtcg ccatgtcgtt gaacttgaat 120

ggttcgtcct ccccttttcc ctcttcggcg gtcagcaggc tccatactgg gggcgccggg 180

ctgcctgcac cccaccccgt g 201

<210> 192

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 192

ttatgttgat gatttttttt ttaatcacag cagcccccag tttagcggac tgatttactc 60

ccggtattgg taaatatgat cacgtgggcc gcgcgaccaa tggtggaggc tgcagcctgc 120

gaactagtcg gtggctcggg cgccggcggg gagctgctcg gcggcggaca gtgtaatgtt 180

gggtgggagt gcgggacgcc t 201

<210> 193

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 193

ggtggctcgg gcgccggcgg ggagctgctc ggcggcggac agtgtaatgt tgggtgggag 60

tgcgggacgc ctcaaaatgt cttccagtgg caccctcagc aactactacg tggactcgct 120

tataggccat gagggcgacg aggtgttcgc ggcgcgcttc gggccgccgg ggccaggcgc 180

gcagggccgg cctgcaggtg t 201

<210> 194

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 194

gggagtgcgg gacgcctcaa aatgtcttcc agtggcaccc tcagcaacta ctacgtggac 60

tcgcttatag gccatgaggg cgacgaggtg ttcgcggcgc gcttcgggcc gccggggcca 120

ggcgcgcagg gccggcctgc aggtgtggct gatggcccgg ccgccaccgc cgccgagttc 180

gcctcgtgta gttttgcccc c 201

<210> 195

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 195

cgcctcaaaa tgtcttccag tggcaccctc agcaactact acgtggactc gcttataggc 60

catgagggcg acgaggtgtt cgcggcgcgc ttcgggccgc cggggccagg cgcgcagggc 120

cggcctgcag gtgtggctga tggcccggcc gccaccgccg ccgagttcgc ctcgtgtagt 180

tttgccccca gatcggccgt g 201

<210> 196

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 196

tcttccagtg gcaccctcag caactactac gtggactcgc ttataggcca tgagggcgac 60

gaggtgttcg cggcgcgctt cgggccgccg gggccaggcg cgcagggccg gcctgcaggt 120

gtggctgatg gcccggccgc caccgccgcc gagttcgcct cgtgtagttt tgcccccaga 180

tcggccgtgt tctctgcctc g 201

<210> 197

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 197

ccatgagggc gacgaggtgt tcgcggcgcg cttcgggccg ccggggccag gcgcgcaggg 60

ccggcctgca ggtgtggctg atggcccggc cgccaccgcc gccgagttcg cctcgtgtag 120

ttttgccccc agatcggccg tgttctctgc ctcgtggtcc gcggtgccct cccagccccc 180

ggcagcggcg gcgatgagcg g 201

<210> 198

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 198

gatggcccgg ccgccaccgc cgccgagttc gcctcgtgta gttttgcccc cagatcggcc 60

gtgttctctg cctcgtggtc cgcggtgccc tcccagcccc cggcagcggc ggcgatgagc 120

ggcctctacc acccgtacgt tcccccgccg cccctggccg cctctgcctc cgagcccggc 180

cgctacgtgc gctcctggat g 201

<210> 199

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 199

agtgcgggct gcagaaggct gtttctctgc tcgctcccgt ttctgccttt tttcaccggc 60

actccaagaa aattgggtgt cctaagagcc actccgctcc gttccacccc atccccagct 120

tgccagggtc gtgggctggg gcagtagcga gcattctttt cttccagctt gcagctccga 180

cccgggcgcc tcttcattcg c 201

<210> 200

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 200

ttcccgagtg tggccccggc tgggggaggg tcttgggcgc tcattacagg ccaggaggtc 60

cgctgctggc gctggcacgc ttaattcttt tttcccacat tgcagaatca ttcccaccag 120

ccactcggag agtggtggga atctgtcttg gtttaatatt tctaaaatat aagtttcatt 180

gtcccccagg ttagcccagc c 201

<210> 201

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 201

tctgcgggtc ctgcccagac ctggagtcgc acagatcacg gcgggcagtg gctcagcgcc 60

taggcggctc caggcctcga aggaccaggt tggggtgctc agggatcaga gaggggaggt 120

cgctctgggt ccgggtcgcc tgctacgcgc cttttctgtc tcagaagtgg cggtgactcg 180

gctgctgagt ccgcggaacg a 201

<210> 202

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 202

atttccagct cccggaccag tctggcggaa ggcccagcca gggtcagagg tcgttgtggg 60

gagagactct caacgccccc aacccactga gggcggccag gccaagactg agtcggcccg 120

gagctgcgaa aatgtgttct ttccttccgc cccacaccca tccgcgtctg ccccaggaat 180

ggggcccagg tcccaagcct c 201

<210> 203

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 203

ctctcaacgc ccccaaccca ctgagggcgg ccaggccaag actgagtcgg cccggagctg 60

cgaaaatgtg ttctttcctt ccgccccaca cccatccgcg tctgccccag gaatggggcc 120

caggtcccaa gcctcctgcg cccttccttc cagcccccag gcttggctgc gctccgggac 180

tgggtggcgt gaaagtttca g 201

<210> 204

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 204

gtccatggcg cccgcgtccg ggcctgtctt caacctgggc cacctctcgc acccgtcgtc 60

ggccagcgtg gactacagtt gcgccgcgca gattccaggc aaccaccacc atggaccttg 120

cgaccctcat cccacctaca cagatctctc ggcccaccac tcgtctcagg gacgactgcc 180

ggaggctccc aaactgacgc a 201

<210> 205

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 205

gcagcgggct actgagcatc ccgcggacgg cggcagcaga ggcggcggcg gtggcagtgg 60

cacccggcgg ggaagcagca gccaaacccg cgcatgatct cgagagtttc agcaacatcc 120

agggactggg ctcagccccg gagcgagagg gtcgtccgct gagaagctgc gccggagacg 180

cgggaagctg ctgccataag g 201

<210> 206

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 206

ttctggatca ctcctggaag acccagggcg cccctagaga cagggccctg gaacccggga 60

cagagtggag ggaagcagaa acattgcgaa tcgggggtgg cggcagcagc gacatgagat 120

cctttgccct ccgccccctg ggctgcggga cccagtgact tcgaggagga gcgcgagcgc 180

agccgcgcgg ggcgcacccg g 201

<210> 207

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 207

atcctttgcc ctccgccccc tgggctgcgg gacccagtga cttcgaggag gagcgcgagc 60

gcagccgcgc ggggcgcacc cggatccgcc tggggcggga gccgccccct tcccgccgca 120

ggcggcgcgg ggctgcgagt caagtccagg actcgggcca gtctctccgg aagacaagac 180

caacctcgcg ccgcggcgca g 201

<210> 208

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 208

atccaggcgg cgcgctgagg ccctccctta ccttccagcg ggaacccgct acgcgggtag 60

ttctgccccg ggcccggccg catcatcctg ggcacagcgc cggccagcgt ggtcatcctg 120

ggggcagctt cgctcggaaa ttatatccag gtgaaggcga aacggaaagg cgagtgcggc 180

gcggatgacc ctcgggaact a 201

<210> 209

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 209

cggcgcggat gaccctcggg aactatccgg agcgtggaga gcccctcccc aaaacggctg 60

gagagagagg gagggacgcg gggagggggg ctgtcggttc ctagtccaga ggccggagct 120

ggaacccggg aaaggggagg acggggaggc cccggagtcc aggatcccga gcccagggcg 180

gaaaagtttg gtacgagtct g 201

<210> 210

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 210

aacctttagg caccgaactg aagccgcggg tccggtgcgc ggacactgcg cagggcgctg 60

ctaccgactc acatgcatgc gagggcccgc tcctaggcgt tctgccttcc tggacggatt 120

gttggtaaaa cgtcccctag aacggccgga gccagggccc tcggacaggg gcgcgaaggg 180

cccgctcttt gccgtcctcg g 201

<210> 211

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 211

ctgcgcaggg cgctgctacc gactcacatg catgcgaggg cccgctccta ggcgttctgc 60

cttcctggac ggattgttgg taaaacgtcc cctagaacgg ccggagccag ggccctcgga 120

caggggcgcg aagggcccgc tctttgccgt cctcgggttt cccaacgcgg tggtcgtggc 180

ccgcgggccc cacctcgcgg c 201

<210> 212

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 212

tgagaagccc tccgtgcggt gtctctgaag cagccccagg ccaaggctgt ggcgtgcttg 60

gtggtgctgt aggcccaaga tgtttatggg tcgagggtcc ccggggccgg gattctgatc 120

cctggtgaga ggtggctggg aggaagtcca gacgtgtcct gagtggccat tcctcacact 180

gaggtgacac cgcctctcca a 201

<210> 213

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 213

ggatttgttc tagctgcctt ccgtacagag ggcgcggagg ttgcgctcca gttcgaacgc 60

ttacccattg gaaagagggc agcgccgggg tccagggaag ctccttggga atgaatggcc 120

tttgccaagc ggttccggat cctctgggtc ctttgggccc acggcacggt gctgcgcgag 180

ccctcagtgc ccatcggctc c 201

<210> 214

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 214

tccttgggaa tgaatggcct ttgccaagcg gttccggatc ctctgggtcc tttgggccca 60

cggcacggtg ctgcgcgagc cctcagtgcc catcggctcc cttcgcctcc tgcgtagacg 120

ctcccaggcg gggaggcata tcggttcctc cgggcagctt tggctagtgt tgctgtggga 180

aaggagagcc agggcctggg a 201

<210> 215

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 215

agctggggga gggagaggtc agaggtcaag gctgccgcgt ggagcgtggg ccgtggagtg 60

ggggaggggg cgggcagact cctccccgcc ggcagccagg gcagagggct ggaggaaacg 120

cggagaactc ctcggtgctg gaggaaacga ggggaactcc tcgccggcct tgcggtcccc 180

cacagcccac ggagtgccac t 201

<210> 216

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 216

ggtcaaggct gccgcgtgga gcgtgggccg tggagtgggg gagggggcgg gcagactcct 60

ccccgccggc agccagggca gagggctgga ggaaacgcgg agaactcctc ggtgctggag 120

gaaacgaggg gaactcctcg ccggccttgc ggtcccccac agcccacgga gtgccactcc 180

cagtccccac agaccccacc t 201

<210> 217

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 217

atcagtatca gcatcagcat cagcatcagc atctgcatga gcatcagctc agctcagctc 60

agctcagcat cagctcagct gtcctgaggc agccggcggc tgtgaaggag ctccaggctg 120

cccccatccc cacgcccttc tcggctcagg gcgtgcatga acctgcggat ggccggcggg 180

cgagtggcgc cttcgcgatc g 201

<210> 218

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 218

gagtggcgcc ttcgcgatcg cggccgcccc tctaggcgga ggcaccgggg accgaacccg 60

tgacttcgag ctccactgcg gacgaatccc gggaccgcgc gcctcgcgga agagcggccg 120

ccgtgcagcg cggagggata cgcctcggcc gcacctcccc tcgccgcgcc cccgcccccg 180

ccgccctccc cgcccggctc t 201

<210> 219

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 219

agcggggcag gcggacggcg cagcagcttg cgggcagcga gtcgtctgca tgcggcggcg 60

aagcgcccgg gcccccgtcc gcgccggtgc ccgcagcgcg cagcaacttg gccgccgggt 120

cccggccgcc ccggtagagg ctgggtacag cgagggggcc gggcgcccgg gcaggacggg 180

cgcggcgggt ggggcctggc c 201

<210> 220

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 220

ggggggcagc cctgccggcc gcagcggggc gctcacggaa aagcaggagg aggcccggaa 60

gctcatggtg tttctgcaga ggcccggggg ttggggggtg gtggaggggc cccggaagcc 120

cagctcccgg gccctggagc ccgccacggc ggcagccctg cggcggcggc tggacctggg 180

cagttgcctg gacgtgctgg c 201

<210> 221

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 221

cccgggccct ggagcccgcc acggcggcag ccctgcggcg gcggctggac ctgggcagtt 60

gcctggacgt gctggccttt gcccagcagc acggagagcc cggcctggcg caggagacct 120

acgcgctgat gagcgacaac ctgctgcgag tgctgggaga cccgtgcctc taccgccggc 180

tgagcgcggc cgaccgcgag c 201

<210> 222

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 222

ggccacggcc tggtgagctt ccgccatcct gggggttggt cggcacctag gacgggggca 60

gatgggtgcg cgggcgcgct taggccggcc ccgccgccag ccgcgccgag acgcccccag 120

ccagtccgcg acccctcgcg ccccccaccc cgcgactagc ggctgccccc ggcccgcgcc 180

ccccgccagg ccaaccgccg c 201

<210> 223

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 223

cagatgggtg cgcgggcgcg cttaggccgg ccccgccgcc agccgcgccg agacgccccc 60

agccagtccg cgacccctcg cgccccccac cccgcgacta gcggctgccc ccggcccgcg 120

ccccccgcca ggccaaccgc cgccaaatcc tcgcgccagc cttccgggtg ggcacagcca 180

ctgtggtgca ggggatttgg g 201

<210> 224

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 224

cccccccccc cgaccgcccc gccccgcccc gcgcgccacg tgcagcagcc ggggtggctg 60

aaagcgggct cctaagccat ctcttcggat tccttcttcg cagacgcgag caagctcctg 120

gcaccctgta gtctctccct ctccccttcc tgtattcggc caacgaccga catcaggcca 180

ttctttatta acctttatca a 201

<210> 225

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 225

cctaagccat ctcttcggat tccttcttcg cagacgcgag caagctcctg gcaccctgta 60

gtctctccct ctccccttcc tgtattcggc caacgaccga catcaggcca ttctttatta 120

acctttatca agccaggccg gtcagcggcc atcctcaatt attaaataat accacgttag 180

aggaggcagt gggtgtcccg c 201

<210> 226

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 226

ttcagaggca ggagggtcta ttctttgcca aaggggggac cagaattccc ccatgcgagc 60

tgtttgagga ctgggatgcc gagaacgcga gcgatccgag cagggtttgt ctgggcaccg 120

tcggggtagg atccggaacg cattcggaag gctttttgca agcatttact tggaaggaga 180

acttgggatc tttctgggaa c 201

<210> 227

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 227

tccgagcagg gtttgtctgg gcaccgtcgg ggtaggatcc ggaacgcatt cggaaggctt 60

tttgcaagca tttacttgga aggagaactt gggatctttc tgggaacccc ccgccccggc 120

tggattggcc gagcaagcct ggaaaatggt aaatgatcat ttggatcaat tacaggcttt 180

tagctggctt gtctgtcata a 201

<210> 228

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 228

gacaatgctg aagacacaaa tgtttacaat gaccacagcg atgacgggat ccgagagaaa 60

ggcaaggcgg aaggggtgag gccggaagcc gaagtgccgc agggagttag cggcgtctcg 120

gttgccatgg agaccaggag ctccaaaacg cggaggtctt tagcgtcccg gaccaacgag 180

tgccagggga caatgtgggc g 201

<210> 229

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 229

ctcggttgcc atggagacca ggagctccaa aacgcggagg tctttagcgt cccggaccaa 60

cgagtgccag gggacaatgt gggcgccaac ttcgccacca gccgggtcca gcagccccag 120

ccagcccacc tggaagtcct ccttgtattc ctccctcgcc tactctgagg ccttccacta 180

cagcttcgca gcccggcccc g 201

<210> 230

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 230

ctcacctgca gcatatgaga cacgtcaaag agcgagcagt gctggcgtgt gtgcaggtgc 60

gagtcagtgt gactgtcccg gtactgcact ggcagactcc aacccgcaaa cgccaccatt 120

ttcccgccgt gggccaggtg gaagtcatag agcggtgtcc tgcggagcac ctcctgtggg 180

cggctgggct tagtgccacc a 201

<210> 231

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 231

gccactactc acgcgcgcac tgcaggcctt tgcgcacgac gccccagatg aagtcgccac 60

agaggtcgca ccacgtgtgc gtggcgggcc ccgcgggctg gaagcggtgg ccacggccag 120

ggaccagctg ccgtgtgggg ttgcacgcgg tgccccgcgc gatgcgcagc gcgttggcac 180

gctccagccg ggtgcggccc t 201

<210> 232

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 232

gccccgcgcg atgcgcagcg cgttggcacg ctccagccgg gtgcggccct tcccagcgcg 60

cccagcgggt gccagctccc gcagctcaat gagctcaggc tcccccgaca tggcccggtt 120

gggcccgtgc ttcgctggct ttgggcgcta gcaagcgcgg gccgggcggg gccacagggc 180

gggccccgac ttcagcgcct c 201

<210> 233

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 233

ttgggcccgt gcttcgctgg ctttgggcgc tagcaagcgc gggccgggcg gggccacagg 60

gcgggccccg acttcagcgc ctcccccagg atccagactg ggcggcggga aggagctgag 120

gagagccgcg caatggaaac ctgggtgcag ggactgtggg gcccgaaggc ggggctgggc 180

gcgctctcgc agagcccccc c 201

<210> 234

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 234

gagagccgcg caatggaaac ctgggtgcag ggactgtggg gcccgaaggc ggggctgggc 60

gcgctctcgc agagcccccc ccgccttgcc cttccttccc tccttcgtcc cctcctcaca 120

ccccaccccg gacggccaca acgacggcga ccgcaaagca ccacgcggag atacccgtgt 180

ttctggaggc cagctttact g 201

<210> 235

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 235

ctcggagggc gcaggaagag cggctctgcg aggaaaggga aaggagaggc cgcttctggg 60

aagggacccg cacgacgacg cccgaagggc gtcgggggaa gtggtaggcc ccggagactg 120

cgcgaggctc ctcagcaaag gaagtgggcg cggcgcgcac gcaagacctc gcacccggcc 180

tcgcgcgccg cctctggaca g 201

<210> 236

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 236

gacctcgcac ccggcctcgc gcgccgcctc tggacagccc agcgcctctc agcacctgta 60

cctcgccaga cgcggcctca cggagacggg gatctgcagc caatccgaaa ctgcctgacc 120

cagggggtcc gcggaaaggg gaggaagggg agtgtccacg ggccccatcc tgccacttgt 180

cacccacaag agttccttcc c 201

<210> 237

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 237

gtcctcagcg ctgcagactc ctgacctgcc gactgcggat cccgagtccc cggatcccgg 60

acccatcctg tggagcccac tcctggcagg taaccgcccc aacccctctc cttccgcaga 120

cggtgtccgg gagcactgga aagggagccc tctcggcccg ccctcacctt cggttctctg 180

agagcttcct ggagaacagg g 201

<210> 238

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 238

gtccgcactg acttgcgatg tcgaccggtc tgcccagacc acccccacct ggctgtcggg 60

cctctcggtc ctaagacgag gggttggcgc ggtagggtcc gcacaggcca aatgggatcc 120

gaggtgtcta ccgcaaccac gcccttgagc gctgcggctt cgggaagaaa acagctgctg 180

ctgtcaggcc aggcctggct c 201

<210> 239

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 239

caaatgggat ccgaggtgtc taccgcaacc acgcccttga gcgctgcggc ttcgggaaga 60

aaacagctgc tgctgtcagg ccaggcctgg ctccgcagcc cggagggcca ccaggcggct 120

ggcataggcc ggggaggggc tgggatcggt ggctgcgatg ccctgtagag ccgagggaag 180

gcgcgagtgc acgttagagt g 201

<210> 240

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 240

ccgaggtgtc taccgcaacc acgcccttga gcgctgcggc ttcgggaaga aaacagctgc 60

tgctgtcagg ccaggcctgg ctccgcagcc cggagggcca ccaggcggct ggcataggcc 120

ggggaggggc tgggatcggt ggctgcgatg ccctgtagag ccgagggaag gcgcgagtgc 180

acgttagagt gacaatattg g 201

<210> 241

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 241

ggatcggtgg ctgcgatgcc ctgtagagcc gagggaaggc gcgagtgcac gttagagtga 60

caatattggc cggaccgagc cccaatcggg gagctcacgg ccagctgaat tcgctgacgt 120

gtaggagagg aaaggacccc gagaacccgg aagcctagat tcctgccgga gctgcaagtg 180

ctgcggaaat gggggaagaa g 201

<210> 242

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 242

cacgttagag tgacaatatt ggccggaccg agccccaatc ggggagctca cggccagctg 60

aattcgctga cgtgtaggag aggaaaggac cccgagaacc cggaagccta gattcctgcc 120

ggagctgcaa gtgctgcgga aatgggggaa gaaggtttct gggcgcttta aacaaatggc 180

tgcctcccag cgctctgagt t 201

<210> 243

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 243

cgttagtctt gggggagcag acgcaagagg aggcaagggc gccgcgagct ccccggatgc 60

actggtccca caggccgtgc ccgagtggag cactgcgaat ggggccaaga aattttggcc 120

tttctcgccg gacctggctg cctccgcggg cctctccgcc taccgcgctc ccgccgcggc 180

ccgactcccg cgggtctccg c 201

<210> 244

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 244

caagaaattt tggcctttct cgccggacct ggctgcctcc gcgggcctct ccgcctaccg 60

cgctcccgcc gcggcccgac tcccgcgggt ctccgcgccg aacccacctg gctcctatcg 120

cacgggacat tcccgaccca cccacgccgc gtcactgagc ctctgtaccg atacccggcg 180

cctccgccag cagggcctgg a 201

<210> 245

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 245

ctctccgcct accgcgctcc cgccgcggcc cgactcccgc gggtctccgc gccgaaccca 60

cctggctcct atcgcacggg acattcccga cccacccacg ccgcgtcact gagcctctgt 120

accgataccc ggcgcctccg ccagcagggc ctggacgcac cgcctccttt gacctcgggc 180

ttcccccgcg ctccgctgct t 201

<210> 246

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 246

caattgggcc gaaaggtatc agcgagagca acagaccccg gtgttgtgcc gcacagggag 60

ccgcatccgc agacgcccct cgctgcccct gggctcgggc caaaccctgc ataaggtccc 120

ctggacagcc aggtaatctc cgtcccgcct gcccgaccgg ggtcgcacga gcacaggcgc 180

ccacgccatg ttggctgccc a 201

<210> 247

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 247

ccacgccatg ttggctgccc aaagggctcg ccgcccaagc cgggccagaa ggcaggaggc 60

ggaaaaccag cctccggtgg cgggcgaaag caaccgctct ttctgttctc tcttcgccct 120

ccctcgtgga aacgcagact cgaccctaaa cgcttaaccc acagagatca acaggttcaa 180

gcggaatatt cgcgatcctc g 201

<210> 248

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 248

tcaatcttgg taacctggtc tttggttaat aatatcgcaa ctcgggactt caacgctcag 60

accccctcca ggccccagcc tccgtattct cggagccctc cactactgat acctctcgcg 120

gagtgcggcg ccccgggaaa agcctcttgg ccagggactc tgggacatta ctttctagtt 180

tgttttgttt tttgtttttc t 201

<210> 249

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 249

ggggaggcag tgctaaaatt tgaggaggct gcagtatcga aaacccggcg ctcacaaggt 60

tagtcaaagt ctgggcagtg gcgacaaaat gtgtgaaaat ccagatgtaa acttccccaa 120

cctctggcgg ccggggggcg gggcggggcg gtcccaggcc ctcttgcgaa gtagacgttt 180

gcaccccaaa cttgcacccc a 201

<210> 250

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 250

cagtgctaaa atttgaggag gctgcagtat cgaaaacccg gcgctcacaa ggttagtcaa 60

agtctgggca gtggcgacaa aatgtgtgaa aatccagatg taaacttccc caacctctgg 120

cggccggggg gcggggcggg gcggtcccag gccctcttgc gaagtagacg tttgcacccc 180

aaacttgcac cccaaggcga t 201

<210> 251

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 251

gggggagcct cggtgaccag ggcagatgca cgcgcgcgcg ggatcctcgt gcgccgcgaa 60

gagggacgag cagaggagca tcggaagaag acaggcgaag gggaccgcgg agcagcgtag 120

gcggagcccc gggggcacgg ccgaggctgc gcttcaggag tgtccgccag gcgccttccc 180

gggcggttgg cgaaacccga g 201

<210> 252

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 252

atgcacgcgc gcgcgggatc ctcgtgcgcc gcgaagaggg acgagcagag gagcatcgga 60

agaagacagg cgaaggggac cgcggagcag cgtaggcgga gccccggggg cacggccgag 120

gctgcgcttc aggagtgtcc gccaggcgcc ttcccgggcg gttggcgaaa cccgaggagg 180

cccacagctc tggcctgggg c 201

<210> 253

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 253

tcgctcgcgg gcccgcactc catcgtgggc cgggccgtgg tcgtccacgc tggcgaggac 60

gacctgggcc gcggcggcaa ccaggccagc gtggagaacg ggaacgcggg ccggcggctg 120

gcctgctgcg tggtgggcgt gtgcgggccc gggctctggg agcgccaggc gcgggagcac 180

tcagagcgca agaagcggcg g 201

<210> 254

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 254

ctggcgagga cgacctgggc cgcggcggca accaggccag cgtggagaac gggaacgcgg 60

gccggcggct ggcctgctgc gtggtgggcg tgtgcgggcc cgggctctgg gagcgccagg 120

cgcgggagca ctcagagcgc aagaagcggc ggcgcgagag cgagtgcaag gccgcctgag 180

cgcggccccc acccggcggc g 201

<210> 255

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 255

ccgggctctg ggagcgccag gcgcgggagc actcagagcg caagaagcgg cggcgcgaga 60

gcgagtgcaa ggccgcctga gcgcggcccc cacccggcgg cggccaggga cccccgaggc 120

ccccctctgc ctttgagctt ctcctctgct ccaacagaca ccctccactc tgaggtctca 180

ccttcgcctt tgctgaagtc t 201

<210> 256

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 256

gcccccaccc ggcggcggcc agggaccccc gaggcccccc tctgcctttg agcttctcct 60

ctgctccaac agacaccctc cactctgagg tctcaccttc gcctttgctg aagtctcccc 120

gcagccctct ccacccagag gtctccctat accgagaccc accatccttc catcctgagg 180

accgccccaa ccctcggagc c 201

<210> 257

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 257

gacatcggct gccgctgccg tcagctgaaa tgttagctat ctaccgtctt ataaaacgcc 60

aggaaaaacc tctaaacctt agagccgggg aattttttaa aaaatcggaa ccaaatctcc 120

gtggcttcgt gcagcgtgag ttctgcagct cgggggacgc tgcagtgtga tgtggtggag 180

agagcatgct tcaccgctcc t 201

<210> 258

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 258

ggaatttttt aaaaaatcgg aaccaaatct ccgtggcttc gtgcagcgtg agttctgcag 60

ctcgggggac gctgcagtgt gatgtggtgg agagagcatg cttcaccgct cctgccatcc 120

tgacagcgcc ctccctcccg gcctcagcct cctggttcgc caaaccggag gactgaattt 180

atggctagct ggtctctggg g 201

<210> 259

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 259

gagacgctgc tcccaactcg cagagggaga aagcgtgtat cccgggctgc cggggagagt 60

ggaaaagaaa ggactggtga ccgaggggtt tctgcgcagc tcccggggaa ccacggctgg 120

atgggggtgg cggggagacc gggcgcccat gggagcgggg aagcggggag gcggcggcgg 180

gagccatgca gggtctgggc c 201

<210> 260

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 260

gcggggagac cgggcgccca tgggagcggg gaagcgggga ggcggcggcg ggagccatgc 60

agggtctggg cccctgggat gcgggcagaa gcgatgggag atcatgggga gggcagcccg 120

gcgggaggcg cggacgaaca ggaccgccca gccgcgagaa ggctcagccc aggcaggggt 180

cggggcgcgc tgggcgcgtg t 201

<210> 261

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 261

tagcgagggg gatgcaaagg tcgttgtcct gggggaaacg gtcgcactca agcatgtcgg 60

gccaggggaa gccgaaggcg gacatgaccg gggcgcagcg gtccttcacc tgcacgcaga 120

gcgagtggca tggctggatg gtctcgtcta ggtcatcgag gcagacgggg gcgaagagcg 180

agcacaggaa cttcttggtg t 201

<210> 262

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 262

aacggtcgca ctcaagcatg tcgggccagg ggaagccgaa ggcggacatg accggggcgc 60

agcggtcctt cacctgcacg cagagcgagt ggcatggctg gatggtctcg tctaggtcat 120

cgaggcagac gggggcgaag agcgagcaca ggaacttctt ggtgtccggg tggcactgct 180

tcatgaccag cgggatccaa g 201

<210> 263

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 263

gacatgaccg gggcgcagcg gtccttcacc tgcacgcaga gcgagtggca tggctggatg 60

gtctcgtcta ggtcatcgag gcagacgggg gcgaagagcg agcacaggaa cttcttggtg 120

tccgggtggc actgcttcat gaccagcggg atccaagcgc cggcctgctc cagcacctcc 180

ttcatggtct cgtggcccag c 201

<210> 264

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 264

tcagcggtcc tgcgcgtggt ctggccgccg gcgatagcgg gacgctctgc gaggccggcg 60

gaaaacgcag cgcggcgact ggtgcttggg cgtatagagg gggagagcag cccggccgcg 120

ggcgagcggc tccgggggtg cctgatccca gcctcgcggc cccgggttgg tggtgacgcc 180

tggaatcaga cgcgcgtagc t 201

<210> 265

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 265

ttaccttggc tgatgctcgc tcgccaggcc gggggctccc gccgcagcct tttgacaggc 60

acatgagccg cgagcttccg aacctcgata atatcatctc gagcgcgaaa gtcaatacgg 120

tgacagcgcg cggccggata caatccaatt acgctcggct gcccgggcgc tcctggggct 180

cggggtccgg cggccgaggg t 201

<210> 266

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 266

ggggtgtccg gcgggcaacg tcctccccgc cttagctctg cgccccgcct gggaagaaag 60

cgccccgaga ccttgcgccg gccgctgccc gctcaccttc gtcctctgcc gaggtctccg 120

tgccctcctg cgccttgtcg ggactctcgt ccttgcttct ggtagcgtcg ccctcgtcct 180

cgtcctcatc ttcgcttttg t 201

<210> 267

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 267

gacgaggaga tcgacctgga aagcatcgac attgacaaga tcgacgagca cgatggcgac 60

cagagcaacg aggatgacga ggacaaggcc gaggctccgc acgcgcccgc agccccttct 120

gctcttgccc gggaccaagg ctcgccgctg gcagcagccg acgttctcaa gccccaggac 180

tcgcccttgg gcctggcaaa g 201

<210> 268

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 268

cctggaaagc atcgacattg acaagatcga cgagcacgat ggcgaccaga gcaacgagga 60

tgacgaggac aaggccgagg ctccgcacgc gcccgcagcc ccttctgctc ttgcccggga 120

ccaaggctcg ccgctggcag cagccgacgt tctcaagccc caggactcgc ccttgggcct 180

ggcaaaggag gccccagagc c 201

<210> 269

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 269

gggcttctct gcggtgtgag gtgtgaacga ggggctgagg ctgtggtggg aagcgagaaa 60

gaggaggtgg ctttggtctc ccagggaagc ccctttacac ttgggctcca cggactgcgt 120

cctttgccct caggcgcgcg caccgcggga gtccagagca aattgccctt agatggccgc 180

ggccgggcag cggggaggca g 201

<210> 270

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 270

ccctgggtgg caagacatgg caagccaggc agctgggacc tagagaaggc tcggccgcgc 60

cgcaggatcc caggctgtgg gcctgaatgg tgaccacgcg gagtcggagt cagctcgcgt 120

ccgcgccgtc ccagctcccc gcctgaaccc ggcgcccctc cgcgaggaaa ggccggccct 180

ggccctttct gggcagtgag g 201

<210> 271

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 271

ctgggaccta gagaaggctc ggccgcgccg caggatccca ggctgtgggc ctgaatggtg 60

accacgcgga gtcggagtca gctcgcgtcc gcgccgtccc agctccccgc ctgaacccgg 120

cgcccctccg cgaggaaagg ccggccctgg ccctttctgg gcagtgaggg gggtcaggcc 180

gacccgggga agaggccgag c 201

<210> 272

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 272

aagggggggc cggagaagcg agggggcggg agggaggagc ggcgcggcgg gggtgacggg 60

gcgcgggcgc ggggtgggct gggggcgcgg atcagtggga cggagttcgg ggttcggctc 120

cgagcgggcg ggctggaagt gggggatccc tcagccgcct ccacgggccg gccccgcgct 180

cacgtcggtt ccggggcgga t 201

<210> 273

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 273

accccgctgc ctccccagcc ttgccgcgcc tcagcgactt tcggcgccgc cggagcttcc 60

gccgcatcgc gggcgccgag atccagatgg tcatcttact cattgccacc tccctggtgg 120

tgctcatctg ctccatcccg ctcgtggtga gtgaccgggg ctggggccct actcggcctt 180

tttctcgcat ccacctcccg c 201

<210> 274

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 274

cgcgggcgcc gagatccaga tggtcatctt actcattgcc acctccctgg tggtgctcat 60

ctgctccatc ccgctcgtgg tgagtgaccg gggctggggc cctactcggc ctttttctcg 120

catccacctc ccgcgtccat tccccgctcc ctgctttccc tctgagtcct tggcagtgaa 180

cgtgtcgcct ttaggtcggg g 201

<210> 275

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 275

aagagaaaga aaatccagcg ggcgctctct ccagcgccag gccggtgtag gagggcgctg 60

gggctcggcc tgccacccct acccgacatt gggaagcagc ccctgcgctc ccgcggcgcc 120

tcagcctccg gtccccgccc cgaggtgcgc gttcctcctc ccgcatgccc gtctcgggcc 180

ccacggagca agaagataga c 201

<210> 276

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 276

tcggcctgcc acccctaccc gacattggga agcagcccct gcgctcccgc ggcgcctcag 60

cctccggtcc ccgccccgag gtgcgcgttc ctcctcccgc atgcccgtct cgggccccac 120

ggagcaagaa gatagacgat gacgaggcgc gcccatccat ccgggccgac gaggtcaggc 180

ccgcgccaca ggcaaaaatt g 201

<210> 277

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 277

cccctacccg acattgggaa gcagcccctg cgctcccgcg gcgcctcagc ctccggtccc 60

cgccccgagg tgcgcgttcc tcctcccgca tgcccgtctc gggccccacg gagcaagaag 120

atagacgatg acgaggcgcg cccatccatc cgggccgacg aggtcaggcc cgcgccacag 180

gcaaaaattg cgcaagcccg g 201

<210> 278

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 278

ggacctcccc cgactcttta ctatgcgtgt caactgccat caacttcctt gcttgctggg 60

gactggggcc gcgagggcat acccccgagg ggtacggggc tagggctagg caggctgtgc 120

ggttgggcgg ggccctgtgc cccactgcgg agtgcgggtc gggaagcgga gagagaagca 180

gctgtgtaat ccgctggatg c 201

<210> 279

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 279

ctgcggagtg cgggtcggga agcggagaga gaagcagctg tgtaatccgc tggatgcgga 60

ccagggcgct ccccattccc gtcgggagcc cgccgattgg ctgggtgtgg gcgcacgtga 120

ccgacatgtg gctgtattgg tgcagcccgc cagggtgtca ctggagacag aatggaggtg 180

ctgccggact cggaaatggg g 201

<210> 280

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 280

gtaccaacgg ccctcggagg gaggacgagg cggagagcca cccaagaaag gtggcggagg 60

cggggagacc ctgcgggcac ggctcacgcg cacatccccg gcttccccgg gctccgcgcc 120

ttcccaagag ccccgttgtc tccggcgtcc cagggatcgc gtgggctccg cgcaatctct 180

cccccacttt aacggcgcgt t 201

<210> 281

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 281

ggagagccac ccaagaaagg tggcggaggc ggggagaccc tgcgggcacg gctcacgcgc 60

acatccccgg cttccccggg ctccgcgcct tcccaagagc cccgttgtct ccggcgtccc 120

agggatcgcg tgggctccgc gcaatctctc ccccacttta acggcgcgtt ttagccgccc 180

ggcctaacgc ctctccccgc t 201

<210> 282

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 282

gcgggctggg cggctcggca gcctgcgccg cggcctccgc ctcggccgcc agcgcgtaca 60

gcagcggggt ggcctgcctg ttcagtggtc ccggggtccc cgggacctct gttggctgcg 120

gcccactgcg ggctgcaacc gcgggccggg gccgcgggga tgtgcaaagg gcagcgtcgg 180

gcggggcggg gcccgggccg c 201

<210> 283

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 283

catctattgc ctgctgacta ggggaggggg aaagtaacag tgtctacaaa gggcctagtg 60

gtaaggaatg aaacagggcg ttgtgtggag caagtctttg ggcaggcttg ggaaggagaa 120

aacagggtcg ccggggcggt aggtgaagtc ttcggaggcg gctgggctac tggggtcaga 180

gagcggggag gcggcggcgg c 201

<210> 284

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 284

agagagcggg gaggcggcgg cggcacctga gccccaggac tccgcgtcgc tggcggggct 60

tgggggaccg ggcaggcagg ggacgcactg cggcggcagg aggcgctccc gggcaccgcc 120

tccgggcagc ccttgatccg ccaggcgcag tgtctcggcc agagcccaga tgtagttgta 180

ggcgaagcgc agcgtctcga t 201

<210> 285

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 285

gcgtgtcagt gtgcagtgga gtgtgcagtc taagcttgcg gctgtctcca ggcagaagag 60

gagaccccgg cgcgggcggg ggcgggttgg cgccgggcaa acgccttggg tagaggggag 120

aggacgtttc gttagttccc gccccttcct gactaaaatt gcctacccga agcgccccgg 180

agggcttcac gggaggaggg t 201

<210> 286

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 286

tgtgcagtgg agtgtgcagt ctaagcttgc ggctgtctcc aggcagaaga ggagaccccg 60

gcgcgggcgg gggcgggttg gcgccgggca aacgccttgg gtagagggga gaggacgttt 120

cgttagttcc cgccccttcc tgactaaaat tgcctacccg aagcgccccg gagggcttca 180

cgggaggagg gtagactctc c 201

<210> 287

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 287

accaggcgag cagcgcggcg ctggccgctc tgccgggtca gccccgcgga gacgtcttcc 60

ccgctgcgcc ccggccccag cgcagcgccc ggggagcggc ccctcctcgg gcagcggccg 120

gcgcctgtgt ccctagcgcg gtactgcttc tgcctgagga ctccccgccg gggtcctccc 180

tgtcgccgtc tgcgcctccg c 201

<210> 288

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 288

caggcgcagc acgttggcga ccatgatgga gacggagctg gccgaggcgc ccacgacggc 60

cacgacgcgc tcggggggcg cggggcgcag cggagggacg cctcccgggc agcgcacgcc 120

cacctcgtcg ccgtcgccgc ggccgcggat cagcgcctgc acgaagctca gcgcctgctc 180

cagcgcgtag gtgtcccgcg a 201

<210> 289

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 289

cccacgacgg ccacgacgcg ctcggggggc gcggggcgca gcggagggac gcctcccggg 60

cagcgcacgc ccacctcgtc gccgtcgccg cggccgcgga tcagcgcctg cacgaagctc 120

agcgcctgct ccagcgcgta ggtgtcccgc gagcaggtgt ccagcagccg cgcgcccagg 180

cgcacgccgg gcagcagctc g 201

<210> 290

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 290

cccttctcgc cctgccactc catagtggcc ccgggcgcca cgaggcgggc gttgggccgc 60

agccgcaggt gcaggtctcg gccaaagacc gtgacattgt agaagaggtg actgccaggc 120

tcctcctcgt tgcctccggg gaagctcggg gtccggaccg gggcggccct gcgggctcgt 180

acccctgctc tggacgtagc t 201

<210> 291

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 291

ggtctcggcc aaagaccgtg acattgtaga agaggtgact gccaggctcc tcctcgttgc 60

ctccggggaa gctcggggtc cggaccgggg cggccctgcg ggctcgtacc cctgctctgg 120

acgtagctgc cgacaccacg tgggacacca agcggccctg ggcgtcagtg cgcacgggca 180

ccgccaggat gcgctccgct c 201

<210> 292

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 292

tgttgttgta ttcccgccga gggcgccatt gaggtgcaga ttgggacctg ccggctctgg 60

actgccgccc ccggtgtagg cgctgatgaa aggcccgggc gagcgccagg gtcgcctctg 120

gagccagccg agctgcattt atgccagcgt cattaccacg ctaagtcgct tcattgcatg 180

tcaatgctcc ggcggggcca g 201

<210> 293

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 293

ctgcccgcct ttcatcatgt aaacaaacgc atcagattta aagctttccc ataattgtta 60

tgctaacctt ggagcgcaac ctctccattt gcatttgaag gagctaaata ttaggcagga 120

aagaaagtgc tctttttgaa agcctgagaa aatgtccccg ctcggggctg ctccgccatc 180

tgggccgcgg gctgggcgcg c 201

<210> 294

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 294

cgccgcgaag ggccgtcatc ttgttggaaa agaatgcaga aatgcccccc taaggctgaa 60

tgagcaccac ttccacactc agggcggggg aggccggggg acgtgggagc ggcgcgccag 120

gagcgaggcg tccctggtga cagcgcgtcc cgagggctct cccttttccc agagcgcata 180

ccaaaggcag actcctttgc a 201

<210> 295

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 295

gcgagcctgt ctcggactcc caaccgtcag cctcgttccg ggccgcggag gccggagcag 60

ctcccccggg gcagcgcaac cgctggggcc ggcctcagtg ggctgagtgg tcggggcatc 120

ggggcccaga gagcggctgg tgagtacttg gtcggagcgc gctgtgagcg cccggcccct 180

gtccgggagg ccctgatgca g 201

<210> 296

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 296

agagagcggc tggtgagtac ttggtcggag cgcgctgtga gcgcccggcc cctgtccggg 60

aggccctgat gcagccgggt tccccgccca ctttccttct ttttagggga ctggaatcca 120

cgctacagtt cagtcctcca cctctgttag ttgaacccag ggaacccctg cttcaaaacc 180

ccagctgagt cactaccctt t 201

<210> 297

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 297

ttaattgatg agttggcagg gcgggcggtg cgggttcgcg gcgaggcgca gggtgtcatg 60

gcaaatgtta cggctcagat taagcgattg ttaattaaaa agcgacggta attaatactc 120

gctacgccat atgggcccgt gaaaaggcac aaaaggtttc tccgcatgtg gggttcccct 180

tctcttttct ccttccacaa a 201

<210> 298

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 298

gtctccggcg agttccaagg gcgtccctcg ttgcgcactc gcccgcccag gttctttgaa 60

gagccaggag cctccgggga agtgggagcc cccagcggcc cgcagactgc ctcagagcgg 120

aagaggcagc cgcggctttg acccagcttc cttccgacgg catctgcagg agcctctagg 180

cctgacatag gctccgaggt g 201

<210> 299

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 299

ctccccgacg tacaggcgct tctttatgag cgagcggccc cctcccgaga agcgctccag 60

gcccccagcc ccggcgtagc gcgcgcccgc gggaaagcgc gagaagccga gagccggggg 120

cgccccgggg ccagcgttcg ggagctgcct caagtctgag tagttgttcc ggggagggga 180

gctctggcgg cccagatact g 201

<210> 300

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 300

ggggttgacc caccctctgg ggtcagaggt gctgagcctc ccggatgcag ggggtggacc 60

agagccagga attgcaacag ctggccacgg ggtttgtggg tgagtgggca gcctgctgtg 120

gtgaggaggg gaaggatttg tgggaaacac ggttggcaga aatagccagg atggcatgca 180

ccggcagcct ctggggaggg g 201

<210> 301

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 301

ccagttggga gactgggtaa taacacacgc tccgggcaca gggaccgcgg gccaacgaac 60

cgcgcgtgcg ccgcgccagc ctgcgtcgag ccgtcgcaca cggctccggg agcccgcgtc 120

taggcacgct ctccaggttg ccaagcaggg tgtcaacaag tgcgcacgcg cggacgccca 180

cgcaggcgca cgcgccgtgg c 201

<210> 302

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 302

gttgactgag gagcatgtaa cactgaatgt tgatttgttg ttgttgttta aaagagagaa 60

ctcttgttga tttggctccg agctgccaat gcatctatca accccggagt tgagcagtca 120

ccctccgggg atccaaagac agtcacgggc ttccctttcc tgcggctgga ggccgcagac 180

tgggtggaag aggcatctgt c 201

<210> 303

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 303

cagtcacggg cttccctttc ctgcggctgg aggccgcaga ctgggtggaa gaggcatctg 60

tccccaaggg cgtgcacatt gccctctcca gccaagagca gcgtgctggg gaccctcgtg 120

ggcatcttct cttgctgagg cattcttgtt cacatactta gatttaacgt atctgaaaat 180

agttgctgca aaggagtgta g 201

<210> 304

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 304

cgaggggcag tgtgtcacag actgcagccc actccaacct cggctcctgg agaaggggcg 60

tcgaatctct cttgggcatg ggagggaaag acattccgag ttggctgggc ggagtggcag 120

ccttgagagt gacgagtgac agcaaagcct cgtcctagca aggcctttta ccaacagcgc 180

ggcatgccct ttcgaggaga g 201

<210> 305

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 305

ttgagagtga cgagtgacag caaagcctcg tcctagcaag gccttttacc aacagcgcgg 60

catgcccttt cgaggagagc gccaggccct cgcactttgc aagtcaagag agcaaagaaa 120

gcggggacag ggcgcgtaat cgcaatgtcc ggtcgcgcgt gtgcacgtgt ctgtgtttgc 180

atgtgtgcgt gagcatgtgc a 201

<210> 306

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 306

tacgccacgg gctctgccat tcctatccgg aaaattcaag ctgtttgggc accaggaggg 60

actctgagac agagggcgtc ggagaaggcg cgtctctgct tgtcctcttg ggctgactga 120

gggtctcacg ctaggccagc gctggcttcg ggacagctcc actacggcga gggccacacg 180

ggtggccgcg gaagggatga a 201

<210> 307

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 307

agcggcggcg gcgggcccca ggagtcgcag accctggcca gtggcactgc gggccaccct 60

gagcccccga ggcctcaggg ggacagcgcc cgggcgcccc cgctgcgcgc cgcctccgcg 120

gagccgagcg gcggtggctg cggaagcgac tggggctgcg cggacaccag cgccccagag 180

cccgcgagga gcctggggcc c 201

<210> 308

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 308

gctgcgcgga caccagcgcc ccagagcccg cgaggagcct ggggcccccg ggctggagta 60

agagccgagc accggcgcag cctgcgggac tggcactcac cgggcctctc aatccccaga 120

ccttgccact gcagttggag ctggaggagg aagaggagga agctggggat cgaaaagagg 180

gaggggatga acagcaggag g 201

<210> 309

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 309

gcgggaagtg aggcggcgga cagcggtgac gaggcgttgc cagatgagag cgcgccgccc 60

aagatggggt gcaccgggtg cacggagttg gccgcgtgcg cggggtggcc ggccgagtgg 120

cccacggtcc cgcagtgaaa ggccgagtgg tggcccccat agatctcgcc aaccagcctc 180

ttcatctcct ccagggagct g 201

<210> 310

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 310

aagaggtgtc tacagggcca ccatagacca gaggaaaggt aaaacacggg aaatgaaacc 60

aagtaacgtg gtgagagcac aactgatgac aatcacagag agcacagtcg actgcagggg 120

gtgctgaatg tggccttcag aggaagtgaa acttagaaca gggccaaaga tgcatcactt 180

tccacaagaa aagtcaccca c 201

<210> 311

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 311

cttcagagga agtgaaactt agaacagggc caaagatgca tcactttcca caagaaaagt 60

cacccactct tgccccatcc tcacctccac gccatctcgt ggctcaccat tgtggcattt 120

cttcatcgtc aacattccag attgataaaa agtagtaaat taaagactgg cccagcaaag 180

tccctgatca gccggatcac c 201

<210> 312

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 312

gctgaggcgc ttggaacccg aaaagtctcg gtgctcctgg ctacctcgca cagcggtgcc 60

cgcccggccg tcagtaccat ggacagcagc gctgccccca cgaacgccag caattgcact 120

gatgccttgg cgtactcaag ttgctcccca gcacccagcc ccggttcctg ggtcaacttg 180

tcccacttag atggcaacct g 201

<210> 313

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 313

acccgaaaag tctcggtgct cctggctacc tcgcacagcg gtgcccgccc ggccgtcagt 60

accatggaca gcagcgctgc ccccacgaac gccagcaatt gcactgatgc cttggcgtac 120

tcaagttgct ccccagcacc cagccccggt tcctgggtca acttgtccca cttagatggc 180

aacctgtccg acccatgcgg t 201

<210> 314

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 314

ccggaaggag agggcatccg gctcacacat cccaccctat gtcttagacc ccgtcctcac 60

acattgactt taaaaggcca ttttccttcg tcttctacaa gaagcaagaa acttttttcg 120

acgtaggctt cataccctcc cttcggaaac tcagtccgct gaccaaagcc gcagtgttca 180

ggccccgggg tttcccagcc g 201

<210> 315

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 315

agaagcaaga aacttttttc gacgtaggct tcataccctc ccttcggaaa ctcagtccgc 60

tgaccaaagc cgcagtgttc aggccccggg gtttcccagc cgtagtggcc gccgccacag 120

ctgcgcgctt tattgtctgc tttcagtcgc aggtgacctc gagcgatctc gacaggttta 180

tggaaacaca gatgcagccc t 201

<210> 316

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 316

ggcccagggt ccccggcgca tagcggccaa cgctcagctc atccgcggcg tcggcgccca 60

gcaggaacga gtccacgtag tagttgccca gggccccagt ggtggccatc accgtgccca 120

gcgcctggcc cgcccggccc gacccacgga aattatgaaa ctgcagattt catgtaacaa 180

cttggtggca ccggggggga a 201

<210> 317

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 317

ccccggcgca tagcggccaa cgctcagctc atccgcggcg tcggcgccca gcaggaacga 60

gtccacgtag tagttgccca gggccccagt ggtggccatc accgtgccca gcgcctggcc 120

cgcccggccc gacccacgga aattatgaaa ctgcagattt catgtaacaa cttggtggca 180

ccggggggga agtacagtca c 201

<210> 318

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 318

agccgccacc agggcgaagg ttttgagggc ctggttggtt gtgcggcgcg ctcggtcccc 60

ggccctcgac cccacgcaca cgcgcgccca gcccgccttt ctcatcagct ggcaatcagg 120

attcccaggc gcaggcggct ggcgacccag ccctgtgctc cagcctcaga ggctctaacc 180

atgagcgctg caagcctggt t 201

<210> 319

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 319

ggcctaagtg actccgaagc cggcggcagc cgcggcagcg gccgtggtgg tggaagagct 60

cttttccccg acagtgccac tgatcgctct tcactggagc tggaaacagc cttcgcggaa 120

aggaccggag catgcgttag aagcagaggg agcttggtga agggctcggc tggaaggagg 180

aaacgccttc tcgcagtgcg c 201

<210> 320

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 320

cttttccccg acagtgccac tgatcgctct tcactggagc tggaaacagc cttcgcggaa 60

aggaccggag catgcgttag aagcagaggg agcttggtga agggctcggc tggaaggagg 120

aaacgccttc tcgcagtgcg cggccagccc gcgggggaca ccggcttgct ggactgcagg 180

ggcccgtgcc acccaggaag t 201

<210> 321

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 321

ctgaggtcca ggagaggtgg ggggtggacg gagccaggag gtggggccct gagacaggcc 60

tgacggtggg gtgggggcgc ccaggccgag gctggccagc tccaacctgg aatccaaaga 120

tctgcccccg gcgccccctg aggcccctcg aattccctcc aggagtccgc cgaagctgtg 180

gggctccagg tctcgctcat a 201

<210> 322

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 322

cgcccaggcc gaggctggcc agctccaacc tggaatccaa agatctgccc ccggcgcccc 60

ctgaggcccc tcgaattccc tccaggagtc cgccgaagct gtggggctcc aggtctcgct 120

cataaacatc cacacacgtc cagcgaccgc ggcgataagg ctctcccagg ccgtggggca 180

gcttcaccac ccggaaacgg g 201

<210> 323

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 323

gccaggctgc agctggagcc cgaggcgtcg gggttgaggc tgtgcgcccg gggcgatggg 60

agctggccgg gcgcgctgcg gggcggagag ccgggaccca ccagcgcacg ccgctcctcc 120

gcgggcccga gccctgccac gtggttgtcc atggctgtca cttcgtccag ggccagcgac 180

tcgctgctgg gtgccgcggg c 201

<210> 324

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 324

agcgcacgcc gctcctccgc gggcccgagc cctgccacgt ggttgtccat ggctgtcact 60

tcgtccaggg ccagcgactc gctgctgggt gccgcgggcg tcaggtccac gtccaccacc 120

acggcccccg gggcgcccgc gccgcccgcg ccgcccgacc gcaccgacga ctcccgggcc 180

gtcagcgcca gcagcgcggg c 201

<210> 325

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 325

agagggaacg gtggaggccg ccgttctctt gggcgcggcc tctgctgggg gacggcgggg 60

atcgcagggc cgaggggccg ggcgcgcgcg ggggagggac ccaggccagg ggccgctcgc 120

ctcggggcgg ggtctctgga gagcgcgcag aggggacgct tcgtgaatgc ctgccggcct 180

gaaggatgtc gctgatctct g 201

<210> 326

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 326

cgccgttctc ttgggcgcgg cctctgctgg gggacggcgg ggatcgcagg gccgaggggc 60

cgggcgcgcg cgggggaggg acccaggcca ggggccgctc gcctcggggc ggggtctctg 120

gagagcgcgc agaggggacg cttcgtgaat gcctgccggc ctgaaggatg tcgctgatct 180

ctgccccctt cgccaaggcc g 201

<210> 327

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 327

gctgcccttg tctccgggcg ctggcggccc cagcagctcc tcggctcccg gctcctccgc 60

gccgcccttc cccgcgcccc cgccgccgcc cttctgtttc tccgcttcct gcgccgcctg 120

ctctttggcc tttttgctgc gtttccattt catccgccgg ttctggaacc aaatcttcac 180

ctgcgggcac aagcgggcgt g 201

<210> 328

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 328

taaaatctgg gatcggcgac gcaaggacag cctggtttgg cgaagacccc tcggacaccc 60

tgcgctccgg actccaggcg ggtggctcca cggtgccggc cgggacgcgc agctcggggg 120

gcgggaccac gtccgggacc ccggggccgc tgtccgagga cggaggtcgg tgacttgaac 180

cgcgtcgtcc tcagggctgt g 201

<210> 329

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 329

cgggacgcgc agctcggggg gcgggaccac gtccgggacc ccggggccgc tgtccgagga 60

cggaggtcgg tgacttgaac cgcgtcgtcc tcagggctgt ggcggggccc ctctcccagc 120

cgtccagccc gcagcgccca gctcagcgca ctgaggacca aaaagggcgg gagactctct 180

ccggccctaa aaggcaattg t 201

<210> 330

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 330

acgccaggcc cgcgccgttt ccctccgtgc agcccggccg cgccgcctcc tgtccgagag 60

ccggcccgag atgcctgcga ggccacacaa aggcggaggg ctctcgggga cgcgtctgca 120

gagcccggcg ccccccaccg tccgtgatgg acaggccgca ccacaggcgg gaacacaggc 180

agatgtgccc gctcctttgc c 201

<210> 331

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 331

cgtggccagg gtggctgatc ttcccggctg ctgtggttgt caacaccact tctccggatc 60

gattttccct tttcctcggc tctgtcgtcc atacgccact cacagcaaac ccaggcggcg 120

ggccccctcc gagggcgctc cttgcgtccg gacccaggtt ctcggggcgc cccccggtgg 180

gtccccgcga agccgccgcc g 201

<210> 332

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 332

tcctcctccc ctagccggga agggggcgat tgatccatct gtcggtgggc cgggctcacc 60

ggcgtgtttt agtcgcagaa tttacaataa acgcccagaa ggacctaaaa ggaagcgtct 120

ggctgggaaa gggctggagg agaggtgcgg ctgcggtcac gttccggcga gagcgggaga 180

ggcgcggggt cgcggtcgcg c 201

<210> 333

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 333

ggcgaagccg cggggcagct ccgctcgcgc tccagtcgca ggatgtcctt gaccgagaag 60

ggggtggagg tgacggggct cagcagcatc ccgaaggcgg atggggcggg gccgaggagg 120

tccgggtgag gagcggcacc ctgaacttcc cgtcttgtcg ctgcaggccc cgcagacaga 180

cccaagctct gggacagacg c 201

<210> 334

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 334

cagcatcccg aaggcggatg gggcggggcc gaggaggtcc gggtgaggag cggcaccctg 60

aacttcccgt cttgtcgctg caggccccgc agacagaccc aagctctggg acagacgccc 120

agcgtcccag acagcgcctt cctctgggcc atgctggtag gcccgggtcc agggccgggt 180

gacgagaccg tagcccccca t 201

<210> 335

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 335

gtgtgagcga tgtgttgatt attcatattt ttaccgagcg catactctgc tgcggccggc 60

gccgccacat ttcacacgta cactgacgta cccacatgca caagcgctca ctcggccccg 120

cacgcaagca gcgccccgcg cgcccggggc cctcctcgga taagggaggg gtgacaaaag 180

tctcccgctc actgctgcct a 201

<210> 336

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 336

ttcatatttt taccgagcgc atactctgct gcggccggcg ccgccacatt tcacacgtac 60

actgacgtac ccacatgcac aagcgctcac tcggccccgc acgcaagcag cgccccgcgc 120

gcccggggcc ctcctcggat aagggagggg tgacaaaagt ctcccgctca ctgctgccta 180

cccaccccca acccggctgc c 201

<210> 337

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 337

gtgggactcg gaccacggcc tgggcgtggg cctaacgacg cgggaccggc ccgccctcgc 60

cgctccattg gccacatctg tgcagaaaag gccccgcggc ccaggggcgc ccgcagtgtc 120

actaggccgg ctgggggccc tgggtacgct gtagaccaga ccgcgacagg ccagaacacg 180

ggcggcggct tcgggccggg a 201

<210> 338

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 338

tgggcctaac gacgcgggac cggcccgccc tcgccgctcc attggccaca tctgtgcaga 60

aaaggccccg cggcccaggg gcgcccgcag tgtcactagg ccggctgggg gccctgggta 120

cgctgtagac cagaccgcga caggccagaa cacgggcggc ggcttcgggc cgggagaccc 180

gcgcagccct cggggcatct c 201

<210> 339

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 339

catgaaggtg aagggcgagg cgccggcgaa cagcggagca ccggccgggg ccgcgggccg 60

agccaagggc gagtcccgta tccggcggcc gatgaacgct ttcatggtgt gggctaagga 120

cgagcgcaag cggctggcgc agcagaatcc agacctgcac aacgccgagt tgagcaagat 180

gctgggtgag tccgagtcgc a 201

<210> 340

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 340

cgggccgagc caagggcgag tcccgtatcc ggcggccgat gaacgctttc atggtgtggg 60

ctaaggacga gcgcaagcgg ctggcgcagc agaatccaga cctgcacaac gccgagttga 120

gcaagatgct gggtgagtcc gagtcgcaga cccaggcggc cgggcgcgct ggcgcgaatc 180

gctaggccga tttcttaaac c 201

<210> 341

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 341

gcccgccagg gccgcatctg cggcccgaga cttacttctg ctttgctttc ctgcacctgg 60

cccggggcag gctttctagt ttctgcctcg gccagaggag ccgacttccg caggacgggc 120

ttggggcagg gggtgccggt gggggcagcg gggcgaggcg aggtcgcagg gagacgacca 180

ggcctgcttg ggcctgggcc g 201

<210> 342

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 342

cttctgcttt gctttcctgc acctggcccg gggcaggctt tctagtttct gcctcggcca 60

gaggagccga cttccgcagg acgggcttgg ggcagggggt gccggtgggg gcagcggggc 120

gaggcgaggt cgcagggaga cgaccaggcc tgcttgggcc tgggccgctc cagccgcctc 180

gcctcttcag ggacctcgcc c 201

<210> 343

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 343

gggaaggggg gcatggcggg ggcagcagac gctgcggcct ccagctgccg gaaaggttgg 60

aagtcttcct ccacggtggc caggctgttt ctgtagtgtc cataggacgg gaaaggcgtg 120

tagtacgcgg ccaggttctg cgggctgctc tccggcgggt agcacacctt gtcctgaggc 180

acggcctcac ttggccgggg t 201

<210> 344

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 344

cggcctccag ctgccggaaa ggttggaagt cttcctccac ggtggccagg ctgtttctgt 60

agtgtccata ggacgggaaa ggcgtgtagt acgcggccag gttctgcggg ctgctctccg 120

gcgggtagca caccttgtcc tgaggcacgg cctcacttgg ccggggtaga gccatcccgg 180

gaccgcacgc tcggcggctc t 201

<210> 345

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 345

tcgggagggg accgctggct gcaggcgccc tgctggagtc cggaacgagg gtggtcaggg 60

tcgcctcccc acggggtcgc agatgaggga gtggggccgc gcagggaggc tcctgcaggc 120

cgtgaccccc aggcctggcc cgtagagagt gactgatggc gaggacccgc tggggacccg 180

agggcctcag cctgcgcctg c 201

<210> 346

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 346

gccctgctgg agtccggaac gagggtggtc agggtcgcct ccccacgggg tcgcagatga 60

gggagtgggg ccgcgcaggg aggctcctgc aggccgtgac ccccaggcct ggcccgtaga 120

gagtgactga tggcgaggac ccgctgggga cccgagggcc tcagcctgcg cctgcgccgg 180

ggctccccga ccaagacctt c 201

<210> 347

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 347

gcctgcgaca cgaactccac cagatcgccc ggcttgcact tgttgagcag gttctcgggc 60

gtgtaggtac tcagcgccgc cgagcccggc gcgaagctct tctggtagat gcattcgtcc 120

cggtagaaca cggagcattc cacctcgtgc agccgcggat cgtagggctg cggctggggc 180

ggcggcggcc cgtccccacc g 201

<210> 348

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 348

acgcgccaag agcagccctg ggccctgggt atcgtgctta gggggagggt atcggagcgg 60

gaagtggacc tggggagcgc cgtcggctga ggctctggct gatgccgccc tcccccggat 120

cccccaggga ccgcgctgag cacctccgtg ctccaccagt ccatggcctc ctcccccaag 180

atgccgaggc ggtgagttgc g 201

<210> 349

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 349

actgcccgcc cgaagcgcgc ggaggggccc tggccttgat gacaccgccc ccctaccagg 60

gccctggagc aggagaaagg gcgccacctc tacctggccg gccttcccgg cagaagccgc 120

cgagctaagc cctggagagg tcggcgcctg gactacatca cgtaccgcgg agttcccggg 180

tggctgggcc tgcggcactg g 201

<210> 350

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 350

ccggatgctg agcgcggacc ggcgtgtcct ccccacagcg cccccgcgcg gcctcctccc 60

gctgcgcccc gcacggcgac ccgccgcggg tagccctggc gtttggccac gccgtcggct 120

gaggaccgct agagctgggg ggagatcaaa gcattcctat ggggcccaaa gagcctggga 180

ttgcagtgtt gttagcctgg c 201

<210> 351

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 351

accgctagag ctggggggag atcaaagcat tcctatgggg cccaaagagc ctgggattgc 60

agtgttgtta gcctggcctc gccgcgtcaa taaattttcg gcgaaagttg ggagcaggag 120

tggaggcttg gggcgggggt tggtggggcg cgggggttgg ccggagggag ggtccggggg 180

tttcttgcac ctgcgctcct g 201

<210> 352

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 352

actcaagaag acgtcagaac agggtctcct atcaactgct acctattgct gtctcgcaaa 60

catcccccta aacccgctgc atcgacagct tcgggtgagg gtggggtaag aggcacttac 120

tgtgaggccg agctcccgca cgaattagcc tcacaacagg acctaggtct cctagggaga 180

cgaaactagg ccagcgaaat c 201

<210> 353

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 353

acttactgtg aggccgagct cccgcacgaa ttagcctcac aacaggacct aggtctccta 60

gggagacgaa actaggccag cgaaatcgcg gccagggagc ccctggcccc cactcgggag 120

acaacccgcc cggcgcgaag ggtgcgtctc ctgagctcca cgccgggagc tggaaggcag 180

gcagacgcgc gaggcttggg a 201

<210> 354

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 354

ttggtgaggc gcttggcccg catccccctg agtcgtttgt aggtggctgg ggaatggaag 60

cgcccctctg cgcgtctccc ccgacggcag gccctgcccc acgcccccca tcccaagcca 120

aaagcaaggg taggagaggc gggggctcca aatccacgcc ccggagcaca gagagttggc 180

taactcctag cggggcctgg g 201

<210> 355

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 355

actgagccgc tgtgagcccg gcgctccgag tctggcgctg cccggccccc gccggcccct 60

ccctctgggc tgtgcgctgt gcgctgggag cggggccgca gcgcgctcag ctcccgagtc 120

ctttgctcca cgcctcctgg gcgcagaggc gacgctggca gccgtctctt aggagatttc 180

tccgcagtgt ggacgggggt c 201

<210> 356

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 356

attccaattc ccctgcaaac ttcgtcctcc agagtcgccc gccatcccct gctcccgctg 60

cagaccctct acccacctgg atcggcctcc gaccgtaact attcggtgcg ttgggcagcg 120

cccccgcctc cagcagcgcc cgcacctcct ctacccgacc ccgggccgcg gccgtggcca 180

gccagtcagc cgaaggctcc a 201

<210> 357

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 357

cagccagtca gccgaaggct ccatgctgct ccccgccgcc ggctccatgc tgctccccgc 60

cgcccgctgc ctgctctccc cctctccgca gccgccgagc gcacgcggtc cgccccaccc 120

tctggtgacc agccagcccc tcctctttct tcctccggtg ctggcggaag agccccctcc 180

gaccctgtcc ctcaaatcct c 201

<210> 358

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 358

cgccgcctcc acgctgcgcc ccgggccccg ccgcggccgc gccggcgggg gcagcgccgg 60

ccgccgatta gttttatctc ggaacgtcaa ttgacttaga ctgattggct tcctgccgcc 120

aatgtcaatt aaattgcaaa tgcttggcgg aggccggcgc gagcgggcgg cctccttccc 180

gggggcgccg cgctcagcct t 201

<210> 359

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 359

ttgcagggtc cccattggcc gcctgccggc cgccctccgc ccaaaaggcg gcaaggagcc 60

gagaggctgc ttcggagtgt gaggaggaca gccggaccga gccaacgccg gggactttgt 120

tccctccgcg gaggggactc ggcaactcgc agcggcaggg tctggggccg gcgcctggga 180

gggatctgcg ccccccactc a 201

<210> 360

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 360

cgcctgggag ggatctgcgc cccccactca ctccctagct gtgttcccgc cgccgccccg 60

gctagtctcc ggcgctggcg cctatggtcg gcctccgaca gcgctccgga gggaccgggg 120

gagctcccag gcgcccgggt gagtagccag gcgcggctcc ccggtccccc cgacccccgg 180

cgccagcttt tgctttccca g 201

<210> 361

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 361

tgaaatgtcc caagggcggc aggcttgggg aactcgggct tggggaactc aggaaagcaa 60

aggctgcggt tccttttgct cggcccgatc ctcctttaaa gacaggtctc agttttcccg 120

gactttttcc tccgagtttc ctggcgcctg ctggggtgag ggccgtgacc ctcggaagcg 180

agccccccgg gcggggacga g 201

<210> 362

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 362

tgaccctcgg aagcgagccc cccgggcggg gacgagaccg gagcaggcct ggcctcgcgc 60

cggggtgggg tggggtgggg tgaggtgggg ggcttggttc ggatttccgg catctttgaa 120

ccccaggcca ttcccggaga agctctgccc cctcccgcgc ccctccctgc tcaggacagc 180

tgcagaggtt ctgagttccg g 201

<210> 363

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 363

tgaggagata aggcttcagg ccaaaagcag atgggtcacg gtgacccggc tggcccagcc 60

ctgggagcag gctctgtacc cagaccttag accctggatg gggcagccct gcccagtgag 120

gctgataggg gtgccagggg cacagagcca caatatggtc gctgaggctt tggtgccccg 180

tgccctgcat tcgagccccc a 201

<210> 364

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 364

acagagccac aatatggtcg ctgaggcttt ggtgccccgt gccctgcatt cgagccccca 60

tccggccatg catcctccac cctaatttcc tgttttgtga agcaggaaat gtaatttctc 120

tcttttttgg ttaaaacgta agaacacaca ttgggatgta tgggaatcgg tggacctgct 180

gttggttctt acgtggatgc t 201

<210> 365

<211> 201

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 365

tctcctcttt ccagagcgtg atcttatcct ggccatgggg aacacgctca gctggcctga 60

ggtaagaccc agcctggcac tcaaggcaat ctccaatccg ggctactttg ggagacattt 120

ttctgcaagc tcacacatga ctcatctcta cagacctcct ataaggtctc ttggctacaa 180

ggaatcccat tcaaaccgcc t 201

Claims

1.一种用于检测肺癌的DNA试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括用于检测以下任一或任意几种靶标基因的至少1个甲基化位点的甲基化状态或水平的试剂：HES4、PLEKHN1、ARHGEF16、PRDM16、PTPRU、DMRTA2、ELAVL4、FOXD3、LMO4、CSF1、ENSG00000267561、EPS8L3、SPAG17、TBX15、PIAS3、ITGA10、RORC、THEM5、IL6R、MUC1、BCAN、ARHGAP30、RYR2、PRKCQ、SFMBT2、GATA3、DNAJC1、COMMD3、PTF1A、SORCS1、KIAA1598、VAX1、PDZD8、EMX2、FOXI2、MKI67、GLRX3、EBF3、PPP2R2D、ATHL1、NLRP6、DRD4、DEAF1、PAX6、ELP4、ALX4、EXT2、GLYATL2、GLYATL1、RCOR2、PKNOX2、FEZ1、IFFO1、TMTC1、IPO8、SYT10、ACVR1B、ACVRL1、DTX1、RASAL1、LHX5、SDSL、RBM19、TBX5、TBX3、RNF17、ATP12A、MAB21L1、DCLK1、LECT1、PCDH8、SOX1、SPACA7、NKX2-8、PAX9、FOXA1、MIPOL1、CLEC14A、PTGDR、OTX2、TMEM260、SIX6、SIX1、DPF3、RGS6、VRK1、GABRG3、GABRA5、NDNL2、APBA2、ITPKA、LTK、DUOX1、SHF、PIAS1、SKOR1、LMAN1L、CSK、SOCS1、CIITA、HS3ST2、PRKCB、ZNF720、AHSP、TP53TG3B、CYLD、SALL1、NLRC5、FAM192A、ZFHX3、CDH13、FOXF1、IRF8、PIEZO1、CTU2、LHX1、MRM1、ARHGAP23、SRCIN1、HOXB4、HOXB5、DLX4、MSI2、ENSG00000166329、MRPS23、VEZF1、TMC6、TMC8、DCC、KLF2、AP1M1、CILP2、PBX4、EGLN2、CYP2A6、FAM150B、TMEM18、SOX11、OSR1、POMC、DNMT3A、LBH、CD207、VAX2、C2orf40、NCK2、BCL2L11、SLC4A10、TBR1、KIAA1715、HOXD10、HOXD11、HOXD12、HOXD13、EVX2、KIAA1715、HOXD9、HOXD1、HOXD4、SDPR、TMEFF2、PTH2R、PAX3、TWIST2、CXXC11、TFAP2C、RBM38、NCAM2、PANX2、TUBGCP6、TYMP、SYCE3、TYMP、CPT1B、RAD18、SRGAP3、RARB、DLEC1、AMT、RASSF1、HEG1、SLC12A8、TRH、PLSCR1、ZIC4、VEPH1、SHOX2、SOX2、FGF12、HMX1、CPZ、SOD3、LGI2、HOPX、ARL9、SFRP2、FRG2、FRG1、IRX4、NDUFS6、C5orf38、IRX2、IRX1、MARCH11、PTGER4、PRKAA1、FOXD1、TMEM174、SRP19、APC、CDO1、SEPT8、SHROOM1、NEUROG1、PCDHGC5、DIAPH1、PHYKPL、COL23A1、GRM6、ADAMTS2、ZNF354C、TFAP2A、ID4、GLO1、DNAH8、MDFI、FOXP4、GUCA1A、TAF8、TMEM63B、VEGFA、TFAP2B、COL12A1、TBX18、PREP、PRDM1、RNF217、OLIG3、HIVEP2、GPR126、OPRM1、IPCEF1、NXPH1、HOXA9、HOXA13、EVX1、PPP1R35、TSC22D4、KCNH2、AOC1、ACTR3B、MNX1、NOM1、DNAJB6、PTPRN2、DLGAP2、TDRP、GFRA2、NKX2-6、EBF2、SOX17、BHLHE22、SLCO5A1、PRDM14、TBC1D31、ZHX1、FAM84B、OPLAH、SPATC1、DMRT2、DMRT3、NFIB、ZDHHC21、SLC24A2、CDKN2A、PAX5、MELK、DAPK1、NEK6、LHX2、NR5A1、GPR144、RAPGEF1和MED27；所述靶标基因的至少1个甲基化位点选自靶标基因内部或靶标基因的调控区的甲基化位点。

2.根据权利要求1所述的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括用于检测以下任一或任意几种靶标基因的至少1个甲基化位点的甲基化状态或水平的试剂：PTPRU、PLEKHN1、LMO4、ENSG00000267561、GLYATL2、GLYATL1、TMEM260、DPF3、LMAN1L、CSK、NLRC5、FAM192A、ENSG00000166329、CXXC11、TYMP、SYCE3、TYMP、PRKAA1、SRP19、PHYKPL、GLO1、HIVEP2、GPR126、IPCEF1、PPP1R35、AOC1、TDRP和TBC1D31。

3.根据权利要求1或2所述的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括用于检测所述靶标基因的调控区的至少1个甲基化位点的甲基化状态或水平的试剂。

4.根据权利要求3所述的试剂盒，其特征在于，所述靶标基因的调控区为任意连续的100bp-400bp的区域，优选，150bp-300bp的区域，更优选，200bp-250bp的区域。

5.根据权利要求1或2所述的试剂盒，其特征在于，所述靶标基因内部或靶标基因的调控区选自SEQ ID No.1-365任一或任意几种所示的序列或其互补序列。

6.根据权利要求1-5任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒还包括亚硫酸氢盐。

7.一种用于检测肺癌的DNA试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括用于检测以下任一或任意几种靶标基因的至少1个甲基化位点的甲基化状态或水平的试剂：SORCS1、RCOR2、SYT10、SOX1、OTX2、TMEM260、CILP2、PBX4、SOX11、SLC4A10、TBR1、KIAA1715、HOXD10、HOXD11、HOXD12、HOXD13、EVX2、VEPH1、SHOX2、IRX1、GRM6、OPRM1、IPCEF1、NXPH1、DNAJB6、PTPRN2和SLC24A2；所述靶标基因的至少1个甲基化位点选自靶标基因内部或靶标基因的调控区的甲基化位点。

8.根据权利要求7所述的试剂盒，其特征在于，所述靶标基因的调控区选自SEQ ID NO:41、62、63、71、91、106、107、108、162、169、170、182、186、194、243、244、245、267、270、271、288、289、312、313、314、315、328、329和354任一或任意几种所示的序列或其互补序列。

9.一种用于检测肺癌的DNA试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括用于检测以下任一或任意几种靶标基因的至少1个甲基化位点的甲基化状态或水平的试剂：SORCS1、OTX2、TMEM260、CILP2、PBX4、SOX11、IRX1、OPRM1、IPCEF1和NXPH1；所述靶标基因的至少1个甲基化位点选自靶标基因内部或靶标基因的调控区的甲基化位点。

10.根据权利要求9所述的试剂盒，其特征在于，所述靶标基因的调控区选自SEQ IDNO:41、106、107、108、162、169、170、267、313和315任一或任意几种所示的序列或其互补序列。

11.一种用于检测肺癌的DNA试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括用于检测以下任一或任意几种靶标基因的至少1个甲基化位点的甲基化状态或水平的试剂：DMRTA2、ELAVL4、SORCS1、GABRG3、GABRA5、TP53TG3B、SOX11、HOXD9、PLSCR1、ZIC4、VEPH1、SHOX2、HMX1、CPZ、SOD3、LGI2、IRX1、CDO1、PREP、PRDM1、OPRM1、IPCEF1、NXPH1、DNAJB6、PTPRN2、NFIB和ZDHHC21；所述靶标基因的至少1个甲基化位点选自靶标基因内部或靶标基因的调控区的甲基化位点。

12.根据权利要求11所述的试剂盒，其特征在于，所述靶标基因的调控区选自SEQ IDNO:12、41、116、133、167、193、195、239、243、251、254、255、268、281、306、312、315、328、329和352任一或任意几种所示的序列或其互补序列。

13.一种用于检测肺癌的DNA试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括用于检测以下任一或任意几种靶标基因的至少1个甲基化位点的甲基化状态或水平的试剂：RORC、THEM5、RD4、SOX1、OTX2、TMEM260、GABRG3、GABRA5、DUOX1、SHF、SALL1、KLF2、AP1M1、OSR1、HOXD10、HOXD11、HOXD12、HOXD9、PAX3、TFAP2C、VEPH1、SHOX2、HMX1、CPZ、TFAP2B、OPRM1、IPCEF1、NXPH1和SLC24A2；所述靶标基因的至少1个甲基化位点选自靶标基因内部或靶标基因的调控区的甲基化位点。

14.根据权利要求13所述的试剂盒，其特征在于，所述靶标基因的调控区选自SEQ IDNO:27、55、91、106、115、120、138、160、171、189、196、209、213、244、252、301、313、314、354和355任一或任意几种所示的序列或其互补序列。

15.一种用于检测肺癌的DNA试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括用于检测以下任一或任意几种靶标基因的至少1个甲基化位点的甲基化状态或水平的试剂：TBX15、FOXI2、RCOR2、OTX2、TMEM260、VRK1、SOX11、CD207、VAX2、SLC4A10、TBR1、HOXD9、TFAP2C、TYMP、SYCE3、PLSCR1、ZIC4、VEPH1、SHOX2、MARCH11、GRM6、RNF217、SOX17、DMRT2和DMRT3；所述靶标基因的至少1个甲基化位点选自靶标基因内部或靶标基因的调控区的甲基化位点。

16.根据权利要求15所述的试剂盒，其特征在于，所述靶标基因的调控区选自SEQ IDNO:24、48、63、107、114、170、177、181、194、214、221、238、247、272、288、289、307、339、340和351任一或任意几种所示的序列或其互补序列。

17.一种用于检测肺癌的DNA试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括用于检测以下任一或任意几种靶标基因的至少1个甲基化位点的甲基化状态或水平的试剂：GATA3、FOXI2、GLRX3、EBF3、RCOR2、SYT10、OTX2、TMEM260、PIAS1、SKOR1、HS3ST2、CDH13、KLF2、AP1M1、SOX11、HOXD1、HOXD4、AMT、SOD3、LGI2、IRX1、TBX18、SOX17、NFIB和ZDHHC21；所述靶标基因的至少1个甲基化位点选自靶标基因内部或靶标基因的调控区的甲基化位点。

18.根据权利要求17所述的试剂盒，其特征在于，所述靶标基因的调控区选自SEQ IDNO:36、49、52、62、71、108、122、127、142、161、168、169、201、230、253、270、271、305、337和353任一或任意几种所示的序列或其互补序列。

19.一种用于检测肺癌的DNA试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括用于检测以下任一或任意几种靶标基因的至少1个甲基化位点的甲基化状态或水平的试剂：TBX15、GATA3、PAX6、ELP4、ALX4、EXT2、LHX5、RBM19、LECT1、PCDH8、DUOX1、SHF、TP53TG3B、SALL1、CILP2、PBX4、SLC4A10、TBR1、KIAA1715、HOXD10、HOXD11、HOXD12、HOXD13、EVX2、HOXD9、HOXD1、HOXD4、VEPH1、SHOX2、IRX1和OLIG3；所述靶标基因的至少1个甲基化位点选自靶标基因内部或靶标基因的调控区的甲基化位点。

20.根据权利要求19所述的试剂盒，其特征在于，所述靶标基因的调控区选自SEQ IDNO:23、37、57、59、80、90、121、134、137、162、182、186、188、197、200、245、248、267和309任一或任意几种所示的序列或其互补序列。

21.一种处理样品的方法，其特征在于，所述方法包括：

1)测定来自受试者的样品的甲基化标志物的量，所述甲基化标志物为权利要求1-6任一项权利要求中的靶标基因或靶标基因的调控区；

2)测定所述样品的参考标志物的量；

22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述测定包括从受试者获得包含DNA的样品并用选择性修饰所获得DNA中的未甲基化胞嘧啶残基的试剂处理从所述样品中获得的DNA以产生修饰的残基。

23.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述任意1种或几种组合的甲基化标志物包括所述甲基化标志物的至少两种，优选地2～100种标志物，优选地5～50种标志物，优选地10～30种标志物。

24.根据权利要求21-23任一项所述的方法，其特征在于，所述测定甲基化标志物的量的试剂包括选自脱氨酶、亚硫酸氢盐和重硫酸盐中的任意一种或多种。

25.根据权利要求21-23任一项所述的方法，其特征在于，测定甲基化标志物的量的试剂包括选自亚硫酸氢钙、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、亚硫酸氢铵、重硫酸钠、重硫酸钾和重硫酸铵中的任意一种或多种。

26.根据权利要求21-23任一项所述的方法，其特征在于，测定所述样品中甲基化标志物的所述甲基化状态或水平包括测定一种碱基的所述甲基化状态或水平。

27.根据权利要求21-23任一项所述的方法，其特征在于，测定所述样品中甲基化标志物的所述甲基化状态或水平包括测定多种碱基的甲基化状态或水平。

28.根据权利要求21-23任一项所述的方法，其特征在于，所述甲基化标志物的所述甲基化状态或水平包括相对于一种或多种正常样品中同一种甲基化标志物的甲基化水平增加或减少的所述甲基化标志物的甲基化。

29.根据权利要求21-23任一项所述的方法，其特征在于，所述参考标志物为甲基化参考标志物。

30.根据权利要求21-23任一项所述的方法，其特征在于，所述样品选自组织样品、血液样品、血清样品或痰样品。

31.根据权利要求21-23任一项所述的方法，其特征在于，所述样品为血浆样品。

32.根据权利要求21-23任一项所述的方法，其特征在于，所述样品包括从血浆分离的cfDNA。

33.根据权利要求21-23任一项所述的方法，其特征在于，所述受试者患有或疑似患有肺瘤。

34.一种分析从疑似患有肺瘤的受试者获得的血浆样品的方法，其特征在于，所述方法包括：

(1)提取所述血浆样品的cfDNA；

(2)测定cfDNA中甲基化标志物的量和参考标志物的量，所述甲基化标志物为权利要求1-6任一项权利要求中的靶标基因或靶标基因的调控区；

35.根据权利要求34所述的方法，其特征在于，所述测定包括使用以下方法中的一种或多种：基于重亚硫酸盐转化的PCR、DNA测序、全基因组甲基化测序、简化甲基化测序、甲基化敏感的限制性内切酶分析法、荧光定量法、甲基化敏感性高分辨率熔解曲线法、基于芯片的甲基化图谱分析和质谱。

36.根据权利要求34所述的方法，其特征在于，所述测定包括亚硫酸氢盐转化所述甲基化标志物和所述参考核酸。

37.根据权利要求34所述的方法，其特征在于，测定一种或多种甲基化标志物的甲基化状态或水平通过使用亚硫酸氢盐测序来实现。

38.权利要求1-6任一项所述的试剂盒在制备肺癌诊断产品中的应用。

39.根据权利要求38所述的应用，其特征在于，所述肺癌诊断产品用于肺癌的早期诊断。

40.根据权利要求38所述的应用，其特征在于，所述肺癌诊断产品用于肺腺癌的诊断。

41.权利要求1-6任一项所述的试剂盒在构建肺癌预测模型中的应用。

42.根据权利要求41所述的应用，其特征在于，使用以下算法中至少一种对多个样本的所述甲基化标志物的甲基化水平进行处理：主成分分析、逻辑回归分析、最近邻分析、支持向量机、神经网络模型和随机森林。

43.根据权利要求41或42所述的应用，其特征在于，所述预测模型用于肺癌的早期诊断。

44.根据权利要求41或42所述的应用，其特征在于，所述预测模型用于肺腺癌的诊断。

45.一种肺癌的预测模型，其特征在于，所述预测模型使用以下算法中至少一种对甲基化标志物进行评分：主成分分析、逻辑回归分析、最近邻分析、支持向量机、神经网络模型和随机森林；所述甲基化标志物为权利要求1-6任一项权利要求中的靶标基因或靶标基因的调控区。

46.一种肺癌的诊断装置，其特征在于，所述诊断装置包括：

诊断模块，输出待测样品对应个体患有肺癌的可能性；

其中，所述预测模型使用以下算法中至少一种对甲基化标志物进行评分：主成分分析、逻辑回归分析、最近邻分析、支持向量机、神经网络模型和随机森林；所述甲基化标志物为权利要求1-6任一项权利要求中的靶标基因或靶标基因的调控区。

47.用于确定生物样品中权利要求1-6任一项权利要求中的靶标基因或靶标基因的调控区的甲基化水平的装置在制备用于检测肺癌的试剂盒中的用途。

48.根据权利要求47所述的用途，其中所述生物样品选自组织样品、血液样品、血清样品、血浆样品或痰样品。