CN115484945A - 治疗脑病症的方法 - Google Patents

Abstract

本公开描述了通过鼻内鼻至脑施用来施用N‑乙酰半胱氨酸(NAC)的方法。鼻内NAC鼻至脑施用的效果可以使用分析技术进行监测，例如磁共振波谱(MRS)。在一些实施方案中，鼻内鼻至脑NAC可用于治疗病况，例如脑损伤。

Description

治疗脑病症的方法

交叉引用

本申请要求2020年2月5日提交的美国临时申请第62/970,254号和2019年12月18日提交的美国临时申请第62/949,640号的权益，其各自的全部内容通过引用并入本文。

背景技术

脑震荡，也称为轻度创伤性脑损伤(mTBI)，是由传递到脑部的机械损伤引起的短暂且临床上可检测到的脑功能改变。N-乙酰半胱氨酸(NAC)充当抗氧化剂、脑谷胱甘肽(GSH)前体以及神经兴奋毒性和神经炎症的抑制剂，并且可用于治疗TBI后神经毒性。

援引并入

本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被明确地并单独地指示通过引用并入一样。

发明内容

本文公开了一种治疗有需要的对象的脑中的脑病症的方法，该方法包括向对象的鼻部鼻内施用一定剂量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其同源物，其中鼻内施用从鼻部向脑部提供治疗有效量的NAC或其同源物，并且其中鼻内施用后，对象基本上未全身暴露于NAC或其同源物中。

本文公开了一种治疗有需要的对象的脑中的脑病症的方法，该方法包括向对象的鼻部鼻内施用一定剂量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其同源物，其中鼻内施用从鼻部向脑部提供治疗有效量的NAC或其同源物，其中基本上所有NAC或其同源物进入脑部但不穿过对象的血脑屏障。

本文公开了一种治疗有需要的对象的脑中的脑病症的方法，该方法包括向对象的鼻部鼻内施用一定剂量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其同源物，其中鼻内施用从鼻部向脑部提供治疗有效量的NAC，其中NAC或其同源物在鼻内施用后穿过对象的嗅觉上皮，然后在穿过嗅觉上皮后NAC或其同源物进入对象的嗅觉神经，然后在穿过嗅觉神经后NAC或其同源物进入脑部。

本文公开了一种治疗有需要的对象的脑中的脑病症的方法，该方法包括向对象的鼻部鼻内施用一定剂量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其同源物，其中鼻内施用从鼻部向脑部提供治疗有效量的NAC或其同源物，其中NAC或其同源物在鼻内施用后穿过对象的嗅觉上皮，然后在穿过嗅觉上皮后，NAC或其同源物进入对象的嗅觉神经，然后在穿过嗅觉神经后，NAC或其同源物进入对象的脑脊液，然后NAC或其同源物进入脑部。

本文公开了一种治疗有需要的对象的脑中的脑病症的方法，该方法包括向对象的鼻部鼻内施用N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其同源物，其中鼻内施用从鼻部向脑部提供治疗有效量的NAC或其同源物，其中NAC或其同源物在鼻内施用后穿过对象的呼吸道上皮，然后在穿过呼吸道上皮后，NAC穿过对象的三叉神经，然后在穿过三叉神经后，NAC进入脑部。

本文还公开了一种治疗有需要的对象的脑中的脑病症的方法，该方法包括向对象的鼻部鼻内施用N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其同源物，其中鼻内施用从鼻部向脑部提供治疗有效量的NAC或其同源物，其中NAC或其同源物穿过呼吸道或嗅觉上皮，NAC横穿鼻喙侧迁移流通路，然后在横穿喙侧迁移流通路后进入脑部。

附图说明

图1的子图A显示了鼻神经支配。图1的子图B示出了药物输送的鼻至脑通路和横穿体循环和血脑屏障的鼻至血液至脑通路。

图2示出了人类鼻部和脑部的侧截面，显示了与药物从鼻部直接转运到脑部相关的关键解剖结构和神经。

图3示出了鼻腔施用本文公开的药物后的不同通路。

图4示出了本文公开的治疗剂的不同直接鼻至脑转运机制。

图5示出了对于每个解剖通路，直接的鼻至脑递送是通过沿细胞或围绕细胞但在细胞外部的整体流(细胞外通路)，或通过神经元的细胞内通路，或穿过或沿着其他支持细胞而发生。

具体实施方式

脑震荡，也称为轻度创伤性脑损伤(mTBI)，是由传递到脑部的机械损伤引起的短暂且临床上可检测到的脑功能改变。N-乙酰半胱氨酸(NAC)充当抗氧化剂、脑谷胱甘肽(GSH)前体以及神经兴奋毒性和神经炎症的抑制剂，并且可用于治疗TBI后神经毒性。

NAC是L-半胱氨酸的小分子前体，其导致谷胱甘肽高程生物合成。NAC是一种强大的抗氧化剂，直接充当自由基清除剂，例如氧自由基。NAC通过多种生物化学和药理学作用机制对急性和慢性中枢神经系统(CNS)病症具有一系列多向性有益作用，包括活性氧物种(ROS)的猝灭、氧化活性金属离子的螯合、抗炎和通过胱氨酸-谷氨酸反向转运体进行神经调节。NAC还可以提高内源性抗氧化剂谷胱甘肽(GSH)的浓度和生物利用度、抗兴奋毒性活性和重金属螯合活性。

NAC、NAC同源物和NAC衍生物可对急性和慢性、局灶性和弥漫性脑损伤和脑病症，包括人类和临床前动物模型中的创伤性脑损伤(TBI)表现出有益的作用。NAC的药理学特性源自NAC代谢转化为半胱氨酸和还原型GSH，这些特性提供保护以防止损伤神经兴奋毒性、氧化损伤和炎症。NAC通过产生半胱氨酸(半胱氨酸-谷氨酸转运体的底物)来防止神经兴奋毒性。然而，由于高首过肝代谢和跨血脑屏障(BBB)的不确定转移，NAC的全身利用度较差且口服生物利用度较差。易获得的NAC水溶液的可耐受剂量体积通常无法达到足够的所测大脑渗透性和/或生物活性水平。本文提供了使用鼻内(IN)鼻至脑直接递送向中枢神经系统(CNS)施用NAC或GSH的方法。

在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的对象的脑中的脑病症的方法，该方法包括向对象的鼻部鼻内施用一定剂量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其同源物，其中鼻内施用从鼻部向脑部提供治疗有效量的NAC或其同源物，并且其中鼻内施用后对象基本上未全身暴露于NAC或其同源物。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的对象的脑中的脑病症的方法，该方法包括向对象的鼻部鼻内施用一定剂量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其同源物，其中鼻内施用是从鼻部向脑部提供治疗有效量的NAC或其同源物，其中基本上所有NAC或其同源物都进入脑部但不穿过对象血脑屏障。

在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的对象的脑中的脑病症的方法，该方法包括向对象的鼻部鼻内施用一定剂量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其同源物，其中鼻内施用从鼻部向脑部提供治疗有效量的NAC，其中NAC或其同源物在鼻内施用后穿过对象的嗅觉上皮，然后在穿过嗅觉上皮后，NAC或其同源物进入对象的嗅觉神经，然后在穿过嗅觉神经后，NAC或其同源物进入脑部。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的对象的脑中的脑病症的方法，该方法包括向对象的鼻部鼻内施用一定剂量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其同源物，其中鼻内施用从鼻部向脑部提供治疗有效量的NAC或其同源物，其中NAC或其同源物在鼻内施用后穿过对象的嗅觉上皮，然后在穿过嗅觉上皮后，NAC或其同源物进入对象的嗅觉神经，然后在穿过嗅觉神经后，NAC或其同源物进入对象的脑脊液，然后NAC或其同源物进入脑部。

在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的对象的脑中的脑病症的方法，该方法包括向对象的鼻部鼻内施用N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其同源物，其中鼻内施用从鼻部向脑部提供治疗有效量的NAC或其同源物，其中NAC或其同源物在鼻内施用后穿过对象的呼吸道上皮，然后在穿过呼吸道上皮后，NAC穿过对象的三叉神经，然后在穿过三叉神经后，NAC进入脑部。

本公开的化合物

NAC是谷胱甘肽前药，用于治疗对乙酰氨基酚诱导的肝衰竭，并使囊性纤维化或慢性阻塞性肺病个体的稠黏液变稀薄。NAC可通过静脉内、通过口服或雾化吸入服用。NAC的常见副作用包括口服NAC时产生的恶心和呕吐。NAC还可引起皮肤发红、瘙痒和非免疫型过敏反应。NAC有多个假定的作用靶标，且NAC对CNS的渗透性差。据报道，NAC可引起恶心和呕吐，诱发支气管痉挛，减缓血液凝结，并以剂量依赖性方式诱发神经毒性。这些问题对于出血性中风患者来说可能是个问题。

本公开描述了至少一种化合物或其药学上可接受的盐用于治疗病况的用途。在一些实施方案中，该化合物为N-乙酰半胱氨酸(NAC)、NAC酰胺(NACA)、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物或NAC树枝状高分子(D-NAC)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该化合物是NAC前药或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该化合物为NAC。在一些实施方案中，该化合物是NAC衍生物。在一些实施方案中，NAC衍生物是GSH。

在一些实施方案中，该化合物为NAC树枝状高分子。树枝状高分子NAC(D-NAC)是树枝状高分子缀合物，其中NAC通过二硫键与树枝状高分子的表面共价结合。在一些实施方案中，D-NAC包含聚酰胺型胺(PAMAM)羟基树枝状高分子。在一些实施方案中，D-NAC包含聚甘油硫酸酯树枝状高分子。在一些实施方案中，D-NAC包含聚胺树枝状高分子。在一些实施方案中，D-NAC包含聚酰胺树枝状高分子。在一些实施方案中，D-NAC包含接头。在一些实施方案中，GABA包含γ-氨基丁酸(GABA)接头。在一些实施方案中，D-NAC包含3-(2-吡啶基二硫基)丙酸琥珀酰亚胺基酯(SPDP)接头。

在一些实施方案中，D-NAC具有下式：

在一些实施方案中，D-NAC具有下式：

本公开的化合物的纯度

可以纯化本公开的任何化合物(例如，NAC、NAC同源物、或NAC衍生物)。本公开的化合物(例如，NAC、NAC同源物或NAC衍生物)可以指定为药物。本文所述的化合物可以为至少1％纯度、至少2％纯度、至少3％纯度、至少4％纯度、至少5％纯度、至少6％纯度、至少7％纯度、至少8％纯度、至少9％纯度、至少10％纯度、至少11％纯度、至少12％纯度、至少13％纯度、至少14％纯度、至少15％纯度、至少16％纯度、至少17％纯度、至少18％纯度、至少19％纯度、至少20％纯度、至少21％纯度、至少22％纯度、至少23％纯度、至少24％纯度、至少25％纯度、至少26％纯度、至少27％纯度、至少28％纯度、至少29％纯度、至少30％纯度、至少31％纯度、至少32％纯度、至少33％纯度、至少34％纯度、至少35％纯度、至少36％纯度、至少37％纯度、至少38％纯度、至少39％纯度、至少40％纯度、至少41％纯度、至少42％纯度、至少43％纯度、至少44％纯度、至少45％纯度、至少46％纯度、至少47％纯度、至少48％纯度、至少49％纯度、至少50％纯度、至少51％纯度、至少52％纯度、至少53％纯度、至少54％纯度、至少55％纯度、至少56％纯度、至少57％纯度、至少58％纯度、至少59％纯度、至少60％纯度、至少61％纯度、至少62％纯度、至少63％纯度、至少64％纯度、至少65％纯度、至少66％纯度、至少67％纯度、至少68％纯度、至少69％纯度、至少70％纯度、至少71％纯度、至少72％纯度、至少73％纯度、至少74％纯度、至少75％纯度、至少76％纯度、至少77％纯度、至少78％纯度、至少79％纯度、至少80％纯度、至少81％纯度、至少82％纯度、至少83％纯度、至少84％纯度、至少85％纯度、至少86％纯度、至少87％纯度、至少88％纯度、至少89％纯度、至少90％纯度、至少91％纯度、至少92％纯度、至少93％纯度、至少94％纯度、至少95％纯度、至少96％纯度、至少97％纯度、至少98％纯度、至少99％纯度、至少99.1％纯度、至少99.2％纯度、至少99.3％纯度、至少99.4％纯度、至少99.5％纯度、至少99.6％纯度、至少99.7％纯度、至少99.8％纯度、或至少99.9％纯度。

鼻内鼻至脑递送

如本文所示，鼻腔适于药物递送，因为鼻黏膜为药物活性分子的有效吸收提供条件。鼻腔的顶部离脑很近，承载着投射到脑部的神经。因此，绕过血脑屏障的有效策略是将药物从鼻部递送到脑部(在本文中称为“鼻至脑”或“N2B”)。鼻至脑药物施用途径通过嗅觉和/或三叉神经向脑部递送物质。鼻至脑递送可用于递送小分子药物、肽或蛋白质、干细胞、病毒和核苷酸。

因此，沉积在鼻黏膜上的药物活性小分子(例如，NAC或GSH)或生物分子(例如，肽)可以通过一个或多个替代或互补通路直接横穿CNS。CNS递送的有效性可能取决于沉积的解剖部位、药物或生物的分子特征、制剂和所考虑的动物物种。鼻至脑递送可以是微创的，并有足够的患者依从性。

本文公开了鼻内施用NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC以优化将本公开的化合物鼻至脑递送到易受急性或慢性脑病症损伤或已经历急性或慢性脑病症损伤的一个或多个脑区域的用途。在一些实施方案中，鼻内鼻至脑递送NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC可预防脑损伤、减少脑损伤发生的可能性、延迟或改善脑损伤。在一些实施方案中，鼻内鼻至脑递送NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC可以改善或预防与脑损伤相关的体征、症状或残疾。在一些实施方案中，鼻内鼻至脑递送NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC可改善或预防难治性抑郁症的体征或症状。在一些实施方案中，NAC同源物是GSH。

本文还公开了递送装置和制剂，该递送装置和制剂可促进NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC直接转移到脑，同时避免消除活性物质的体循环，从而避免全身处置。在一些实施方案中，本公开的递送装置和制剂促进NAC的直接转移。在一些实施方案中，本公开的递送装置和制剂促进GSH的直接转移。本公开的鼻内NAC或GSH制剂旨在促进NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC进入鼻至脑药物转移解剖通路的特定入口。在一些实施方案中，本公开的鼻内NAC或GSH制剂通过允许更高浓度的NAC或GSH递送到鼻黏膜表面，使通过鼻至脑药物转移进入的NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC最大化。在一些实施方案中，本公开的鼻内NAC或GSH制剂通过黏液纤毛清除和经体循环消除通过最大限度地减少经鼻递送的NAC或GSH的局部损失使通过鼻至脑药物转移的NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物(例如，GSH)或D-NAC的进入最大化。在一些实施方案中，本公开的鼻内NAC或GSH制剂通过增加通过覆盖鼻腔内部的黏液屏障的递送使通过鼻至脑药物转移的NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物(例如，GSH)或D-NAC的进入最大化，并且递送机制受益于NAC和GSH的固有黏液溶解特性。在一些实施方案中，本公开的鼻内NAC或GSH制剂通过增强通过鼻上皮细胞或鼻上皮细胞之间的转运或增加对投射到脑的神经细胞周围空间的摄取，使通过鼻至脑药物转移的NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢产物、NAC同源物(例如，GSH)或D-NAC的进入最大化。

图1A示出了鼻神经支配。图1B示出了化合物输送的鼻至脑通路和横穿体循环和血脑屏障的鼻至血液至脑通路。在一些实施方案中，如图1B所示，鼻至脑递送通过嗅觉通路介导。在一些实施方案中，在鼻腔中施用本文公开的化合物(例如，NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC)，然后穿过嗅觉上皮，然后在穿过嗅觉上皮后，化合物穿过嗅觉神经，然后在穿过嗅觉神经后，化合物进入脑。在一些实施方案中，在鼻腔中施用本文公开的化合物(例如，NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC)，然后穿过嗅觉上皮，然后在穿过嗅觉上皮后，化合物穿过嗅觉神经；然后在穿过嗅觉神经后，化合物进入脑脊液；然后在进入脑脊液后，化合物进入脑。在一些实施方案中，在鼻腔中施用化合物(例如，NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC)，然后穿过嗅觉上皮，然后在穿过嗅觉上皮后，化合物穿过嗅觉神经，然后在穿过嗅觉神经后，化合物直接进入脑部而不通过脑脊液。

在一些实施方案中，如图1B所示，鼻至脑递送通过三叉神经通路介导。在一些实施方案中，在鼻腔中施用本文公开的化合物(例如，NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物或D-NAC)，然后穿过呼吸道上皮；然后在穿过呼吸道上皮后，化合物穿过三叉神经；然后在穿过三叉神经后，化合物进入脑部。在一些实施方案中，在鼻腔中施用本文公开的化合物(例如，NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC)，然后穿过呼吸道上皮；然后在使它们穿过呼吸道上皮后，化合物穿过三叉神经；然后在穿过三叉神经后，化合物进入脑脊液；然后在进入脑脊液后，化合物进入脑部。在一些实施方案中，在鼻腔中施用本文公开的化合物(例如，NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物或D-NAC)，然后穿过呼吸道上皮；然后在穿过呼吸道上皮后，化合物穿过三叉神经；然后在穿过三叉神经后，化合物直接进入脑部而不通过脑脊液。

图2示出了人类鼻部和脑部的侧界面，显示了与化合物从鼻部直接转运到脑部相关的关键解剖结构和神经。图3示出了鼻腔施用本文公开的化合物后的三种不同通路。显示了多个鼻腔表面、转运过程和解剖区室，化合物通过所述多个鼻腔表面、转运过程和解剖区室通过非血源性途径到达脑。化合物的鼻至脑递送避免并区别于穿过血脑屏障的血源性递送途径(图3，如虚线框所示)。在一些实施方案中，如图3所示，鼻至脑递送通过嗅觉通路介导。在一些实施方案中，在鼻腔中施用本文公开的化合物(例如，NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物或D-NAC)，然后穿过嗅觉上皮；然后在穿过嗅觉上皮后，化合物穿过蛛网膜下腔。本文公开的化合物可通过细胞旁转运进入蛛网膜下腔。此外或替代地，化合物可以通过跨细胞转运进入蛛网膜下腔。然后，在进入蛛网膜下腔后，化合物进入脑脊液；然后在进入脑脊液后，化合物进入脑部。在一些实施方案中，如图3所示，在鼻腔中施用本文公开的化合物(例如，NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物或D-NAC)，然后穿过嗅觉上皮；然后在穿过嗅觉上皮后，化合物穿过嗅觉神经；然后在穿过嗅觉神经后，化合物通过轴突转运机制进入嗅球。然后，在进入嗅球后，化合物进入脑部。在一些实施方案中，如图3所示，在鼻腔中施用本文公开的化合物(例如，NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物或D-NAC)，然后穿过嗅觉上皮；然后在穿过嗅觉上皮后，化合物穿过嗅觉神经；然后在穿过嗅觉神经后，化合物通过轴突转运机制进入脑干。然后，在进入脑干后，化合物进入脑部。

在一些实施方案中，如图3中所示，鼻至脑递送通过三叉神经通路介导。在一些实施方案中，在鼻腔中施用本文公开的化合物(例如，NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物或D-NAC)，然后穿过嗅觉上皮；然后在穿过嗅觉上皮后，化合物穿过三叉神经；然后在穿过三叉神经后，化合物通过轴突转运机制进入嗅球。然后，在进入嗅球后，化合物进入脑部。在一些实施方案中，如图3所示，在鼻腔中施用本文公开的化合物(例如，NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物或D-NAC)，然后穿过嗅觉上皮；然后在穿过嗅觉上皮后，化合物穿过三叉神经；然后在穿过三叉神经后，化合物通过轴突转运机制进入脑干。然后，在进入脑干后，化合物进入脑部。在一些实施方案中，如图3所示，在鼻腔中施用本文公开的化合物(例如，NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物或D-NAC)，然后穿过呼吸道上皮；然后在穿过呼吸道上皮后，化合物穿过三叉神经；然后在穿过三叉神经后，化合物通过轴突转运机制进入嗅球。然后，在进入嗅球后，化合物进入脑部。在一些实施方案中，如图3所示，在鼻腔中施用本文公开的化合物，然后穿过呼吸道上皮；然后在穿过呼吸道上皮后，化合物穿过三叉神经；然后在穿过三叉神经后，化合物通过轴突转运机制进入脑干。然后，在进入脑干后，化合物进入脑部。

图4示出了治疗剂的不同的直接鼻至脑转运机制，这可导致治疗剂在脑不同区域的不同分布。

在不同物种中，直接靶向进入CNS的鼻至脑入口包括：1)沿着淋巴管、静脉和动脉血管的局部血管周围血流，以及穿过局部血管内逆流动静脉吻合术；2)沿颅神经的神经元和神经周围转运；3)沿着胚胎后持续的喙侧迁移流通过筛板转运；以及4)流经脑脊液(CSF)和/或脉络丛。鼻至脑通路绕过体循环、血脑屏障的规避元素，并选择性地将化合物递送到脑内的特定区域或子结构。脑中的特定区域和子结构可以选择性地参与不同类型的脑病症，例如mTBI(即，脑震荡)或帕金森病。

在一些实施方案中，在施用后，本公开的化合物可通过嗅觉通路转运。在一些实施方案中，在施用后，本公开的化合物可通过三叉神经通路转运。在一些实施方案中，本公开的化合物不通过血脑屏障。在一些实施方案中，接收该化合物的对象基本上未全身暴露于该化合物。在一些实施方案中，化合物的一部分可通过嗅觉通路转运，且化合物的另一部分可通过三叉神经通路转运。在一些实施方案中，约1％至约99％的化合物可通过嗅觉通路转运，并且约99％至约1％的化合物可通过三叉神经通路转运。在一些实施方案中，约5％至约95％的化合物可通过嗅觉通路转运，并且约95％至约5％的化合物可通过三叉神经通路转运。在一些实施方案中，约10％至约90％的化合物可通过嗅觉通路转运，并且约90％至约10％的化合物可通过三叉神经通路转运。在一些实施方案中，约15％至约85％的化合物可通过嗅觉通路转运，并且约85％至约15％的化合物可通过三叉神经通路转运。在一些实施方案中，约20％至约80％的化合物可通过嗅觉通路转运，并且约80％至约20％的化合物可通过三叉神经通路转运。在一些实施方案中，约25％至约75％的化合物可通过嗅觉通路转运，并且约75％至约25％的化合物可通过三叉神经通路转运。在一些实施方案中，约30％至约70％的化合物可通过嗅觉通路转运，并且约70％至约30％的化合物可通过三叉神经通路转运。在一些实施方案中，约35％至约65％的化合物可通过嗅觉通路转运，并且约65％至约35％的化合物可通过三叉神经通路转运。在一些实施方案中，约40％至约60％的化合物可通过嗅觉通路转运，并且约60％至约40％的化合物可通过三叉神经通路转运。在一些实施方案中，约55％至约45％的化合物可通过嗅觉通路转运，并且约45％至约55％的化合物可通过三叉神经通路转运。在一些实施方案中，约50％的化合物可通过嗅觉通路转运，且约50％的化合物可通过三叉神经通路转运。

在一些实施方案中，化合物可以以约1:99、约2:98、约3:97、约4:96、约5:95、约6:94、约7:93、约8:92、约9:91、约10:90、约11:89、约12:88、约13:87、约14:86、约15:85、约16:84、约17:83、约18:82、约19:81、约20:80、约21:79、约22:78、约23:77、约24:76、约25:75、约26:74、约27:73、约28:72、约29:71、约30:70、约31:69、约32:68、约33:67、约34:66、约35:65、约36:64、约37:63、约38:62、约39:61、约40:60、约41:59、约42:58、约43:57、约44:56、约45:55、约46:54、约47:53、约48:52、约49:51、约50:50、约51:49、约52:48、约53:47、约54:46、约55:45、约56:44、约57:43、约58:42、约59:41、约60:40、约61:39、约62:38、约63:37、约64:36、约65:35、约66:34、约67:33、约68:32、约69:31、约70:30、约71:29、约72:28、约73:27、约74:26、约75:25、约76:24、约77:23、约78:22、约69:21、约80:20、约81:19、约82:18、约83:17、约84:16、约85:15、约86:14、约87:13、约88:12、约89:11、约90:10、约91:9、约92:8、约93:7、约94:6、约95:5、约96:4、约97:3、约98:2、或约99:1的嗅觉-三叉神经之比通过嗅觉通路和三叉神经通路进行转运。

在一些实施方案中，本公开的化合物(例如，NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物或D-NAC)不进入体循环。因此，在一些实施方案中，对象基本上未全身暴露于本公开的化合物。在一些实施方案中，本公开的化合物不穿过血脑屏障。在一些实施方案中，在鼻腔中施用本公开的化合物，然后穿过呼吸道上皮；然后在穿过呼吸道上皮后，化合物穿过三叉神经而不进入体循环；然后在穿过三叉神经后，化合物进入脑部，而不进入体循环或穿过血脑屏障。

在一些实施方案中，尽管对象基本上未全身暴露于本公开的化合物，但所施用量的化合物的一部分可进入体循环。在一些实施方案中，进入呼吸道上皮的某剂量化合物剂部分地进入体循环。在一些实施方案中，约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％或约20％或更多进入体循环。在一些实施方案中，少于约50％的化合物进入体循环。在一些实施方案中，少于约40％的化合物进入体循环。在一些实施方案中，少于约30％的化合物进入体循环。在一些实施方案中，少于约20％的化合物进入体循环。在一些实施方案中，少于约10％的化合物进入体循环。在一些实施方案中，少于约5％的化合物进入体循环。在一些实施方案中，少于约1％的化合物进入体循环。

在一些实施方案中，约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％或约20％或更多穿过血脑屏障。在一些实施方案中，少于约50％的化合物穿过血脑屏障。在一些实施方案中，少于约40％的化合物穿过血脑屏障。在一些实施方案中，少于约30％的化合物穿过血脑屏障。在一些实施方案中，少于约20％的化合物穿过血脑屏障。在一些实施方案中，少于约10％的化合物穿过血脑屏障。在一些实施方案中，少于约5％的化合物穿过血脑屏障。在一些实施方案中，少于约1％的化合物穿过血脑屏障。

治疗方法

本公开描述了化合物用于治疗脑病症的用途以及治疗脑病症的方法。本公开还描述了直接将NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC靶向CNS同时避免高首过肝代谢和绕过血脑屏障的技术。在一些实施方案中，本公开的化合物和方法可用于治疗脑病症。在一些实施方案中，本公开的化合物和方法可用于治疗脑损伤。在一些实施方案中，脑病症可以是一种脑损伤的形式，例如，由创伤性脑损伤引起的脑损伤。在一些实施方案中，脑病症可以是神经系统的病症。脑、脊髓或其他神经的结构、生化或电异常可导致一系列症状。神经病症引起的症状的示例包括瘫痪、肌无力、协调不良、感觉丧失、癫痫、意识模糊、疼痛和意识水平改变。

本公开的化合物和方法可用于治疗CNS病症。CNS病症是一组影响脑或脊髓的结构或功能的神经系统病症，其共同构成CNS。本公开描述了用于治疗由创伤性脑损伤、轻度创伤性脑损伤、脑震荡、轻度脑震荡、脑震荡后综合征、感染、变性(例如，退行性脊柱病症)、结构缺陷(例如，无脑、尿道下裂、脊柱裂、小脑回、多小脑回、双侧额顶叶多小脑回或巨脑回)、肿瘤、自身免疫性病症或中风引起的CNS病症的化合物和方法。在一些实施方案中，本公开描述了用于治疗创伤性脑损伤的化合物和方法以及本公开化合物用于治疗创伤性脑损伤的用途。在一些实施方案中，本公开描述了本公开的化合物用于治疗轻度创伤性脑损伤的用途。在一些实施方案中，本公开描述了本公开的化合物用于治疗蛛网膜下腔出血的用途。在一些实施方案中，本公开描述了本公开的化合物用于治疗脑震荡的用途。在一些实施方案中，本公开描述了本公开的化合物用于治疗轻度脑震荡的用途。在一些实施方案中，本公开描述了本公开的化合物用于治疗脑震荡后综合征的用途。

在一些实施方案中，本公开描述了本公开的化合物用于治疗中风的用途。中风是一种由于脑部血液流动不畅而导致细胞死亡的医学病症。中风的两种主要类型是因缺乏血液流动导致的缺血性中风和因出血导致的出血性中风。中风的迹象和症状包括身体一侧不能移动或失去感觉，理解或说话方面的问题，以及一侧失明。在一些实施方案中，本公开描述了本公开的化合物用于治疗出血性中风的用途。在一些实施方案中，本公开描述了本公开的化合物用于治疗ICH中风的用途。

在一些实施方案中，本公开描述了本公开的化合物用于治疗脑损伤的用途。在一些实施方案中，脑损伤是由于急性事件导致的脑损伤，如创伤性脑损伤。急性事件导致的脑损伤有时被称为原发性脑损伤。在一些实施方案中，本公开描述了本公开的化合物用于治疗创伤性脑损伤的用途。在一些实施方案中，本公开描述了本公开的化合物用于治疗轻度创伤性脑损伤的用途。急性事件导致的脑损伤可以是来自例如坠落、暴力、事故、虐待儿童、运动损伤和爆炸造成的爆炸伤的头部重击引起的。在一些实施方案中，本公开描述了本公开的化合物用于治疗脑震荡的用途。在一些实施方案中，本公开描述了本公开的化合物用于治疗轻度脑震荡的用途。

在一些实施方案中，本公开的化合物用于治疗由原发性脑损伤导致的后续继发性脑损伤引起的脑损伤。继发性脑损伤可包括在原发性脑损伤后数小时至数天时间内演变而来的变化。继发性脑损伤包括脑内细胞、化学物质、组织或血管的级联变化，这些变化导致脑组织的进一步破坏。

在一些实施方案中，本公开的化合物用于治疗因暴露于涉及继发性脑损伤或神经变性的药剂而导致的脑损伤，如谷氨酸、谷氨酸受体配体、缺氧模拟药剂、一氧化氮生成药剂、凋亡诱导药剂、类固醇、氯化铵、有毒化合物、或干扰ATP生成的药剂。在一些实施方案中，本公开的化合物用于治疗由于慢性挑战(如感染、毒素和过度使用娱乐、非处方药和/或处方药)导致的脑损伤。

在一些实施方案中，本公开的化合物和方法可用于治疗军事人员，例如战场上的士兵，特别是遭受创伤性脑损伤和/或由创伤性脑损伤导致的继发性脑损伤的士兵。在一些实施方案中，本公开的化合物和方法可用于治疗创伤性脑损伤和/或由创伤性脑损伤导致的继发性脑损伤，可通过向士兵施用本公开的化合物进行治疗，例如，通过向战场上或受到威胁/恐怖袭击现场的医护人员和/或士兵供应本公开的化合物，使得在士兵遭受创伤性脑损伤后尽可能快地在现场施用化合物。本公开的化合物和方法也可用于治疗暴力犯罪的受害者平民，包括但不限于，恐怖袭击和可能导致脑损伤的任何其他灾难。本公开的组合物的治疗可以降低目前因敌对行动(包括恐怖袭击、其他犯罪和事故)而遭受创伤性脑损伤后发生的残疾发生率。

在一些实施方案中，本公开的化合物还可用于治疗因家庭事件而遭受脑损伤的个体，如交通事故(例如，机动车和非机动车事故)、运动损伤、工伤事故、家庭事故、虐待儿童、家庭暴力和枪伤，包括间接性损伤，例如残疾或癫痫。在一些实施方案中，预防性地给予所述化合物用于具有高CNS损伤发生率的接触性运动。

在一些实施方案中，本公开描述了化合物用于治疗大脑的特定区域中的脑损伤的用途，如脑叶(例如，基底神经节、小脑或脑干)损伤、额叶损伤、顶叶损伤、颞叶损伤或枕叶损伤。在一些实施方案中，本公开描述了化合物根据类型治疗脑病症的用途：失语症(语言)、书写障碍(书写)、构音障碍(言语)、失用症(运动序列模式)、失认症(识别事物或人)或健忘症(记忆)。在一些实施方案中，本公开描述了化合物用于治疗脊髓病症、周围神经病变和其他周围神经系统病症、颅神经病症(例如，三叉神经痛)、自主神经系统病症(例如，家族性自主神经异常、多系统萎缩)或癫痫病症(即，癫痫)的用途。

在一些实施方案中，本公开描述了化合物用于治疗中枢和外周神经系统的运动障碍(如特发性震颤、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、图雷特综合征、多发性硬化症和各种类型的周围神经病变)的用途。在一些实施方案中，本公开描述了化合物用于治疗睡眠障碍(例如，发作性睡病)、偏头痛和其他类型的头痛或中枢神经病变的用途。在一些实施方案中，本公开描述了化合物用于治疗神经精神疾病(如注意缺陷多动障碍、孤独症或强迫症)的用途。

在一些实施方案中，本公开描述了化合物用于治疗神经变性疾病的用途。通常，中枢神经系统疾病被称为神经变性疾病，其特征是逐渐演化、进行性神经元死亡。在一些实施方案中，神经变性疾病是具有显性或隐性遗传的遗传性疾病。在一些实施方案中，神经变性疾病偶尔发生。本公开的化合物可治疗脑损伤，例如，由机械损伤、疾病、感染、毒性挑战和过度使用药物(包括娱乐、非处方药或处方药)导致的脑损伤。

在一些实施方案中，本公开的化合物和本文公开的方法可用于治疗神经变性疾病，例如，阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、卢伽雷病、多发性硬化症、自身免疫性疾病、皮克病、弥漫性路易体病、进行性核上性麻痹(Steel-Richardson综合征)、多系统退化(Shy-Drager综合征)、运动神经元疾病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、退行性共济失调、皮质基底节变性、关岛ALS帕金森痴呆复合征、亚急性硬化性全脑炎、共核蛋白病、原发性进行性失语、纹状体黑质变性、马查多-约瑟夫病/脊髓小脑性共济失调3型和橄榄体脑桥小脑变性、Gilles De La Tourette病、延髓和假性延髓麻痹、脊髓延髓肌肉萎缩症(肯尼迪病)、原发性侧索硬化症、家族性痉挛性截瘫、韦德尼希-霍夫曼病、库格尔贝格-韦兰德病、Tay-Sach病、桑德霍夫病、家族性痉挛性疾病、Wohlfart-Kugelberg-Welander病、痉挛性瘫痪、进行性多灶性白质脑病、朊病毒疾病，包括克-雅二氏病、Gerstmann-Straussler-Scheinker病、库鲁病和致命性家族性失眠症。在一些实施方案中，神经学疾病是帕金森病。

在一些实施方案中，本公开的方法可治疗有需要的对象的脑中的脑病症的方法，该方法包括向对象的鼻部鼻内施用一定剂量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其同源物，其中鼻内施用从鼻部向脑部提供治疗有效量的NAC或其同源物，并且其中鼻内施用后，对象基本上未全身暴露于NAC或其同源物。

在一些实施方案中，本公开的方法可治疗有需要的对象的脑中的脑病症的方法，该方法包括向对象的鼻部鼻内施用一定剂量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其同源物，其中鼻内施用从鼻部向脑部提供治疗有效量的NAC或其同源物，其中基本上所有NAC或其同源物进入脑但不穿过对象血脑屏障。

在一些实施方案中，本公开的方法可治疗有需要的对象的脑中的脑病症的方法，该方法包括向对象的鼻部鼻内施用一定剂量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其同源物，其中鼻内施用从鼻部向脑部提供治疗有效量的NAC，其中NAC或其同源物在鼻内施用后穿过对象的嗅觉上皮，然后在穿过嗅觉上皮后，NAC或其同源物进入对象的嗅觉神经，然后在穿过嗅觉神经后，NAC或其同源物进入脑部。

在一些实施方案中，本公开的方法可治疗有需要的对象的脑中的脑病症的方法，该方法包括向对象的鼻部鼻内施用一定剂量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其同源物，其中鼻内施用从鼻部向脑部提供治疗有效量的NAC或其同源物，其中NAC或其同源物在鼻内施用后穿过对象的嗅觉上皮，然后在穿过嗅觉上皮后，NAC或其同源物进入对象的嗅觉神经，然后在穿过嗅觉神经后，NAC或其同源物进入对象的脑脊液，然后NAC或其同源物进入脑部。

在一些实施方案中，本公开的方法可治疗有需要的对象的脑中的脑病症的方法，该方法包括向对象的鼻部鼻内施用N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其同源物，其中鼻内施用从鼻部向脑部提供治疗有效量的NAC或其同源物，其中NAC或其同源物在鼻内施用后穿过对象的呼吸道上皮，然后在穿过呼吸道上皮后，NAC穿过对象的三叉神经，然后在穿过三叉神经后，然后NAC进入脑部。

在一些实施方案中，本公开的方法可治疗脑病症，其中脑病症是脑震荡。在一些实施方案中，本公开的方法可治疗脑病症，其中脑病症是脑震荡后综合征。在一些实施方案中，本公开的方法可治疗脑病症，其中脑病症是轻度创伤性脑损伤。在一些实施方案中，本公开的方法可治疗脑病症，其中脑病症是创伤性脑损伤。在一些实施方案中，本公开的方法可治疗脑病症，其中脑病症与体育活动有关。在一些实施方案中，本公开的方法可治疗脑病症，其中脑病症是神经变性疾病。在一些实施方案中，本公开的方法可治疗脑病症，其中脑病症是痴呆。在一些实施方案中，本公开的方法可治疗脑病症，其中脑病症是年龄相关的。在一些实施方案中，本公开的方法可治疗脑病症，其中脑病症是帕金森病。在一些实施方案中，本公开的方法可治疗脑病症，其中脑病症是中风。

在一些实施方案中，NAC同源物是GSH。在一些实施方案中，基本上所有剂量都进入脑部但不穿过对象的血脑屏障。

在一些实施方案中，NAC或其同源物在鼻内施用后穿过对象的嗅觉上皮，然后在穿过嗅觉上皮后，NAC或其同源物进入对象的嗅觉神经，然后在穿过嗅觉神经后，NAC或其同源物进入脑部。在一些实施方案中，NAC或其同源物在鼻内施用后穿过对象的嗅觉上皮，然后在穿过嗅觉上皮后，NAC或其同源物进入对象的嗅觉神经，然后在穿过嗅觉神经后，NAC或其同源物进入对象的脑脊液，然后NAC进入脑部。在一些实施方案中，NAC或其同源物，其中NAC或其同源物在鼻内施用后穿过对象的呼吸道上皮，然后在穿过呼吸道上皮后，NAC或其同源物穿过对象的三叉神经，然后在穿过三叉神经后，然后NAC或其同源物进入脑部。

在一些实施方案中，治疗有效量为约1mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中，治疗有效量为约100mg至约400mg。在一些实施方案中，使用鼻泵施用该剂量。在一些实施方案中，使用雾化器施用该剂量。在一些实施方案中，使用喷雾器施用该剂量。在一些实施方案中，基本上所有剂量进入对象的鼻腔。

药物组合物

本公开描述了包含NAC、NACA、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC或其药学上可接受的盐的药物组合物，其可施用于对象以治疗本文所述的脑损伤或CNS病况。本公开的药物组合物可以是本文所述的任何药物化合物与其他化学组分的组合，如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。药物组合物有助于向生物体施用该化合物。药物组合物可通过各种形式和途径(包括例如静脉、皮下、肌内、口服、肠外、眼科、皮下、透皮、鼻、阴道和局部施用)以治疗有效量作为药物组合物施用。药物组合物可以局部方式施用，例如，通过将化合物直接注射到器官中，任选地以储备或持续制剂或植入物的形式施用。

本公开的化合物可鼻内施用，并可配制成各种可吸入组合物，如溶液、悬浮液、蒸汽或粉末。鼻内药物组合物可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。

在实施本文提供的治疗或使用方法时，以药物组合物的形式向患有待治疗的疾病或病况的对象施用治疗有效量的本文所述的化合物。在一些实施方案中，对象是哺乳动物，如人类。根据疾病的严重性、对象的年龄和相对健康状况、所用化合物的功效以及其他因素，治疗有效量可能会有很大差异。本公开的化合物可以单独使用，或者可以作为混合物的组分与一种或多种治疗剂联合使用。

本公开的药物组合物可以使用一种或多种生理上可接受的载体来配制，所述载体包括赋形剂和助剂，其有助于将活性化合物加工成可药学上使用的制剂。根据选择的施用途径，可以对制剂进行改性。包含本文所述的化合物的药物组合物可以例如通过混合、溶解、乳化、封装、包埋或压缩过程来制造。

本公开的药物组合物可包括至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂以及本文描述为游离碱或药学上可接受的盐形式的化合物。药物组合物可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。

用于制备包含本文所述的化合物的组合物的方法包括用一种或多种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体配制化合物以形成固体、半固体或液体组合物。固体组合物包括例如，粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊和扁囊剂。液体组合物包括例如，化合物溶解在其中的溶液、包含化合物的乳液、或包含脂质体、胶束的溶液、或包含本文所公开的化合物的纳米颗粒。半固体组合物包括例如，凝胶、悬浮液和乳膏。组合物可以是液体溶液或悬浮液、适于在使用前在液体中溶解或悬浮的固体形式，或作为乳液。这些组合物还可以含有少量无毒的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂和其他药学上可接受的添加剂。

适用于在本公开中使用的剂型的非限制性实例包括液体、粉末、凝胶、纳米悬浮液、纳米颗粒、微凝胶、水性或油性悬浮液、乳液以及其任何组合。

适用于在本公开的鼻内制剂中使用的药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括但不限于黏膜粘附赋形剂、吸附增强剂和防腐剂。

在一些实施方案中，组合物包含黏膜粘附赋形剂。黏膜粘附赋形剂包括小分子、低聚物分子或聚合物。在一些实施方案中，黏膜粘附分子带正电荷以与带负电荷的黏蛋白建立相互作用。黏蛋白主要由黏蛋白家族的蛋白质和水组成。黏蛋白结合在上皮细胞的顶端表面。通过粘附这种细胞结合的黏蛋白，这些药剂延长了在黏膜处的停留，从而提高药物摄取。黏膜粘附化合物的实例包括但不限于，壳聚糖(N-乙酰-D-氨基葡萄糖和氨基葡萄糖的共聚物)、壳聚糖衍生物(例如，N-三甲基壳聚糖、羧化壳聚糖)、羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、卡波姆、羧甲基纤维素和聚丙烯酸。

在一些实施方案中，该组合物包含吸附促进剂。改善渗透和吸收的赋形剂为，例如，环糊精、胆汁盐、月桂醇聚醚-9-硫酸酯、梭链孢酸衍生物、脂肪酸、亲水聚合物和表面活性剂。在一些实施方案中，甲基化β-环糊精用于增强水难溶性亲脂性药物的吸收，因为它们与药物形成包合配合物。

为了延长鼻腔药物制剂的稳定性，可以使用防腐剂。防腐剂的非限制性实例包括亲脂性防腐剂，如氯丁醇、羟基苯甲酸酯、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、氯甲酚、乙二胺四乙酸盐和苯扎氯铵。

在一些实施方案中，制剂为固体或半固体形式，例如水凝胶形式。水凝胶的实例包括包含壳聚糖、卡波姆、羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯醇的组合物。由于黏度较高，半固体制剂可以针对嗅裂，其黏膜颠倒或直立。

在一些实施方案中，组合物为颗粒形式。在一些实施方案中，组合物为纳米颗粒形式。使用纳米颗粒作为药物递送系统允许治疗剂的受控和定位递送。由于药物的封装，纳米颗粒能够保护药物免受生物或化学降解，并有助于规避药物外排机制，例如血脑屏障中的P-糖蛋白转运体。使用纳米和微粒进行药物递送带来了一些益处，例如受控和持续的药物释放，或通过保护药物免受环境影响。用于药物递送系统的纳米载体包括但不限于，聚合物、脂质和无机纳米颗粒。生物可降解药物载体，如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)及其聚合物聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)适用于鼻内递送。

在一些实施方案中，组合物是基于脂质的组合物。基于脂质的组合物可包含基于脂质的载体，如单甘酯、双甘酯、三甘酯、脂肪酸和蜡。纳米结构化脂质载体可由固态和液态脂质的共混物组成。

本公开的组合物可以是，例如，速释形式。可以配制速释制剂以使化合物迅速发挥作用。速释制剂的非限制性实例包括易溶制剂。

可在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.著,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版(LippincottWilliams&amp；Wilkins1999)中找到药学上可接受的赋形剂的非限制性实例，其各自的全部内容均通过引用并入。

本文所述的药物组合物可以是适于单次施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，制剂分为含有适当数量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可以是包含离散数量的制剂的包装形式。非限制性实例是包装的注射剂、小瓶或安瓶。水性悬浮液组合物可包装在单剂量不可再封闭容器中。例如，可与防腐剂或不与防腐剂结合使用多剂量可再封闭容器。注射用制剂可以以单位剂型呈现，例如，在安瓶中，或在含有防腐剂的多剂量容器中。

本文提供的药物组合物可与其他疗法联合施用，例如，化学疗法、放射疗法、手术、抗炎剂和选择的维生素。其他药剂可在药物组合物之前、之后或与药物组合物同时施用。

根据预期的施用方式，药物组合物可以是固体、半-固体或液体剂型的形式，诸如例如，片剂、栓剂、丸剂、胶囊剂、粉末剂、液体、悬浮液、洗剂、乳膏、或凝胶，例如，适合单次施用精确剂量的单位剂型。

对于固体组合物，无毒固体载体包括，例如，医药级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖和碳酸镁。

化合物可以通过脂质体技术递送。使用脂质体作为药物载体可以提高化合物的治疗指数。脂质体由天然磷脂组成，并且可以包含具有表面活性剂性质的混合脂质链(例如，卵磷脂酰乙醇胺)。脂质体设计可以利用表面配体附着在不健康的组织上。脂质体的非限制性实例包括多层囊泡(MLV)、小单层囊泡(SUV)和大单层囊泡(LUV)。可以调节脂质体的物理化学性质以优化通过生物屏障的渗透和在施用部位的保留，并减少形成过早降解和对非靶组织产生毒性的可能性。

最佳脂质体性质取决于施用途径：大尺寸脂质体在局部注射时表现出良好的保留，小尺寸脂质体更适合实现被动靶向。聚乙二醇化减少了肝脏和脾脏对脂质体的摄取，并增加了循环时间，由于增强的渗透性和保留(EPR)效应，导致发炎部位的定位增加。此外，脂质体表面可被修饰，以实现封装药物对特定靶细胞的选择性递送。靶向配体的非限制性实例包括对集中在与疾病相关的细胞表面上的受体特异的单克隆抗体、维生素、肽和多糖。

适用于本公开的剂型的非限制性实例包括液体、酏剂、纳米悬浮液、水性或油性悬浮液、滴剂、糖浆及其任何组合。适用于本公开的药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括造粒剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、助流剂、抗粘附剂、抗静电剂、表面活性剂、抗氧化剂、树胶、包衣剂、着色剂、调味剂、包衣剂、增塑剂、防腐剂、悬浮剂、乳化剂、植物纤维素材料和球化剂及其任何组合。

本公开的药物组合物可以是水溶液的形式。在一些实施方案中，药物组合物可包含在水溶液中的约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、或约25％至约30％的NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的药物组合物可包含在水溶液中的约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、或约30％的NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的药物组合物可包含在水溶液中的约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、或约20％的NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的药物组合物可包含在水溶液中的约15％的NAC、NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的药物组合物可包含在水溶液中的约20％的NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的药物组合物可包含在水溶液中的约25％的NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐。

本公开的药物组合物可为干粉形式。在一些实施方案中，药物组合物可包含在干粉制剂中的约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、或约25％至约30％的NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的药物组合物可包含在干粉制剂中的约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、或约30％的NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的药物组合物可包含在干粉制剂中的约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、或约20％的NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的药物组合物可包含在水溶液中的约15％的NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的药物组合物可包含在干粉制剂中的约20％的NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的药物组合物可包含在干粉制剂中的约25％的NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐。

本公开的组合物可以包装成试剂盒。在一些实施方案中，试剂盒包括关于该组合物的施用/使用的书面说明。例如，书面材料可以是标签。书面材料可以建议施用的条件方法。说明书为对象和监督医生提供最佳指导，以实现通过施用治疗获得最佳临床结果。书面材料可以是标签。

在一些实施方案中，标签可由监管机构批准，例如美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)或其他监管机构。

施用方式

本公开的化合物可递送至鼻腔，以增加化合物在嗅觉上皮或呼吸道上皮的暴露。在一些实施方案中，可以以指定的速度将化合物推进鼻腔。在一些实施方案中，化合物可作为鼻内喷雾剂施用。在一些实施方案中，化合物可以用合适的推进剂和佐剂包装在加压气溶胶容器中。在一些实施方案中，推进剂可以是流体。流体可以是液体、气体、或其组合。在一些实施方案中，推进剂是气体(例如，氮或氯氟烃)。在一些实施方案中，推进剂是加压空气(例如，环境空气)。在一些实施方案中，推进剂是液体。

在一些实施方案中，推进剂是烃类推进剂，如丙烷、丁烷、或异丁烯。在一些实施方案中，推进剂为氢氟烷烃(HFA)，如HFA、HFA 227、HFA 134a、HFA-FP、或HFA-BP。在一些实施方案中，气溶胶制剂可包括其他成分，如黏膜粘附剂、吸附增强剂、共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂和pH调节剂。可使用计量吸入器施用气溶胶制剂。计量吸入器可包括加压罐和/或计量阀以在驱动时计量推进剂或气溶胶制剂。

本公开的化合物可作为可喷雾粉末施用。在一些实施方案中，化合物可以作为可吸入干粉施用。在一些实施方案中，粉末制剂可包括药学上可接受的赋形剂，如单糖(例如，葡萄糖、阿拉伯糖)、二糖(例如，乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡糖或多糖(例如，葡聚糖、多元醇(例如，山梨糖醇、甘露醇、木糖醇)、盐(例如，氯化钠、碳酸钙)或其任何组合。在一些实施方案中，化合物可以作为溶液、悬浮液或干粉施用。在一些实施方案中，可以使用喷雾器或雾化器以非加压形式施用化合物。

将本公开的化合物作为鼻内药物组合物递送可导致较低的全身药物暴露和较少的副作用。在一些实施方案中，化合物的递送不会导致全身药物暴露。在一些实施方案中，较低的全身药物暴露或无全身药物暴露可降低出血、胃肠道副作用、肝毒性、液体潴留或水肿、嗜中性粒细胞减少或白细胞减少、贫血或感染的风险。在一些实施方案中，较低的全身药物暴露或无全身药物暴露可降低胃肠道副作用的风险，如恶心、呕吐、或腹泻。

本公开的化合物可以使用鼻内递送装置直接施用到鼻腔。在一些实施方案中，化合物可以蒸汽或液滴的形式鼻内施用。在一些实施方案中，可以使用鼻内递送装置施用化合物，如rhinyle导管、多剂量滴管、单位剂量移液管或蒸汽吸入器。在一些实施方案中，可以使用挤压瓶、多剂量计量剂量喷雾泵、单剂量或双剂量喷雾泵或双向多剂量喷雾泵来递送化合物。在一些实施方案中，可以使用雾化器递送化合物。在一些实施方案中，可以使用喷雾器递送化合物。在一些实施方案中，鼻内递送装置可包括推进剂容器、制剂容器或扩散器。在一些实施方案中，鼻内递送装置可包括扩散器以扩散推进剂。在一些实施方案中，扩散器可以连接到配置为容纳制剂的制剂容器。在一些实施方案中，扩散器可以连接到配置为容纳推进剂的推进剂容器(例如，加压推进剂容器)。在一些实施方案中，制剂容器和推进剂容器是相同的容器。在一些实施方案中，制剂容器不同于推进剂容器。在一些实施方案中，推进剂可以充当溶媒，以递送推进力或推力，将制剂从制剂容器中排出。在一些实施方案中，制剂容器连接到喷嘴。在一些实施方案中，推进剂的推进力或推力能够将制剂从制剂容器和喷嘴中排出。

在一些实施方案中，扩散器可以是多孔的。在一些实施方案中，孔的大小和形状可以是均匀的。在一些实施方案中，扩散器的孔的大小和形状是不均匀的。在一些实施方案中，扩散器是均匀多孔的。在一些实施方案中，扩散器是不均匀多孔的。在一些实施方案中，推进剂穿过孔，但孔不受制剂的影响。

在一些实施方案中，扩散器连接到推进剂。在一些实施方案中，扩散器可以将离开推进剂容器的液体推进剂转换为气体推进剂。在一些实施方案中，扩散器可以提高所得气体的温度。在一些实施方案中，气体推进剂通过扩散器可以提高气体推进剂的温度。

在与扩散器接触后，扩散的推进剂可以与制剂容器中的制剂接触。当推进剂通过喷嘴推动制剂容器中的制剂时，扩散的推进剂和制剂可以相互接触。从喷嘴流出的是雾化的制剂、推进剂、或其组合。在一些实施方案中，将喷嘴插入对象的鼻腔中至指定长度。在一些实施方案中，喷嘴被配置为单独的吸入管，该吸入管从鼻孔插入到对象的鼻腔中至指定长度。在一些实施方案中，从鼻孔进入对象鼻腔的指定长度可为至少约0.1cm、约0.2cm、约0.3cm、约0.4cm、约0.5cm、约0.6cm、约0.7cm、约0.8cm、约0.9cm、约1.0cm、约1.1cm、约1.2cm、约1.3cm、约1.4cm、约1.5cm、约1.6cm、约1.7cm、约1.8cm、约1.9cm、约2.0cm、约2.1cm、约2.2cm、约2.3cm、约2.4cm、约2.5cm或更大。在一些实施方案中，从鼻孔进入对象鼻腔的指定长度可为约0.1cm、约0.2cm、约0.3cm、约0.4cm、约0.5cm、约0.6cm、约0.7cm、约0.8cm、约0.9cm、约1.0cm、约1.1cm、约1.2cm、约1.3cm、约1.4cm、约1.5cm、约1.6cm、约1.7cm、约1.8cm、约1.9cm、约2.0cm、约2.1cm、约2.2cm、约2.3cm、约2.4cm、约2.5cm。在一些实施方案中，从鼻孔进入对象鼻腔的指定长度可为至多约2.5cm、约2.4cm、约2.3cm、约2.2cm、约2.1cm、约2.0cm、约1.9cm、约1.8cm、约1.7cm、约1.6cm、约1.5cm、约1.4cm、约1.3cm、约1.2cm、约1.1cm、约1.0cm、约0.9cm、约0.8cm、约0.7cm、约0.6cm、约0.5cm、约0.4cm、约0.3cm、约0.2cm、约0.1cm或更小。在一些实施方案中，制剂可达到距离鼻孔至少约1cm、约2cm、约3cm、约4cm、约5cm、约6cm、约7cm、约8cm、约9cm、约10cm或更大的距离。在一些实施方案中，制剂可达到距离鼻孔约1cm、约2cm、约3cm、约4cm、约5cm、约6cm、约7cm、约8cm、约9cm、或约10cm的距离。在一些实施方案中，制剂可达到距离鼻孔至多约15cm、约14cm、约13cm、约12cm、约11cm、约10cm、约9cm、约8cm、约7cm、约6cm、约5cm、约4cm、约3cm、约2cm、约1cm、或更小的距离。

在一些实施方案中，鼻内递送装置可包括用于容纳对象鼻部的鼻部瞄准引导器。在一些实施方案中，鼻瞄准引导器被配置为将喷嘴瞄准对象的嗅觉区域。在一些实施方案中，鼻内递送装置包括隔膜瞄准引导器，其被配置为适应接触对象的隔膜。在一些实施方案中，鼻内递送装置包括上唇瞄准引导器，其被配置为容纳对象的上唇。

在一些实施方案中，化合物可以粉末的形式鼻内施用。在一些实施方案中，可以使用机械粉末喷雾器、呼吸驱动吸入器或吹入器来递送化合物。在一些实施方案中，可以使用机械粉末喷涂装置递送化合物。在一些实施方案中，可以使用多剂量粉末吸入器、单剂量或双剂量胶囊吸入器或鼻吸入器来递送化合物。在一些实施方案中，可以使用吹入器或呼吸动力双向递送系统递送化合物。

在一些实施方案中，可以使用鼻内递送装置将本公开的化合物直接施用至鼻腔。在一些实施方案中，使用鼻内递送装置递送至少一种治疗有效剂量的化合物。在一些实施方案中，将至少一种治疗有效剂量的化合物递送到嗅觉上皮或呼吸道上皮。

在一些实施方案中，基本上所有剂量都能进入对象的鼻腔。在一些实施方案中，至少约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％的剂量进入对象的鼻腔。在一些实施方案中，约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％的剂量进入对象的鼻腔。在一些实施方案中，至多约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％或更少的剂量进入对象的鼻腔。

给药

本文所述的药物组合物可以是适于单次施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，制剂分为含有适当数量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可以是包含离散数量的制剂的包装形式。非限制性实例是小瓶或安瓶中的液体。水性悬浮液组合物可包装在单剂量不可再封闭容器中。例如，可与防腐剂结合使用多剂量可再封闭容器。肠胃外注射用制剂可以单位剂型呈现，例如，在安瓶中，或在含有防腐剂的多-剂量容器中。

本文所述的化合物可以在约1mg/kg至约5mg/kg、约1mg/kg至约10mg/kg、约1mg/kg至约25mg/kg、约10mg/kg至约50mg/kg、约10mg/kg至约75mg/kg、约10mg/kg至约100mg/kg、约50mg/kg至约125mg/kg、约50mg/kg至约150mg/kg、约50mg/kg至约175mg/kg、约50mg/kg至约200mg/kg、约100mg/kg至约225mg/kg、约100mg/kg至约250mg/kg、约100mg/kg至约275mg/kg、约100mg/kg至约300mg/kg、约150mg/kg至约325mg/kg、约150mg/kg至约350mg/kg、约150mg/kg至约375mg/kg、约150mg/kg至约400mg/kg、约250mg/kg至约425mg/kg、约250mg/kg至约450mg/kg、或约250mg/kg至约500mg/kg的范围内以组合物的形式施用给对象。

在一些实施方案中，以约5mg/kg至约50mg/kg、250mg/kg至约2000mg/kg、约10mg/kg至约800mg/kg、约50mg/kg至约400mg/kg、约100mg/kg至约300mg/kg、或约150mg/kg至约200mg/kg范围内的量施用化合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以约20mg/kg至约400mg/kg的范围存在于组合物中。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以约20mg/kg至约240mg/kg的范围存在于组合物中。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以约75mg/kg至约150mg/kg的范围存在于组合物中。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以约75mg/kg至约150mg/kg的范围存在于组合物中。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以约100mg/kg至约150mg/kg的范围存在于组合物中。

在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以约75mg/kg的量存在于组合物中。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以约100mg/kg的量存在于组合物中。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以约150mg/kg的量存在于组合物中。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以约200mg/kg的量存在于组合物中。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以约250mg/kg的量存在于组合物中。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以约400mg/kg的量存在于组合物中。

本文所述的化合物可以以约1mg至约2000mg；约100mg至约2000mg；约10mg至约2000mg；约5mg至约1000mg、约10mg至约500mg、约50mg至约250mg、约100mg至约200mg、约1mg至约50mg、约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约300mg、约300mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约450mg、约450mg至约500mg、约500mg至约550mg、约550mg至约600mg、约600mg至约650mg、约650mg至约700mg、约700mg至约750mg、约750mg至约800mg、约800mg至约850mg、约850mg至约900mg、约900mg至约950mg、或约950mg至约1000mg的范围存在于组合物中。在一些实施方案中，本公开的方法施用约100mg至约400mg的治疗有效量。

本文所述的化合物可以以约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约1850mg、约1900mg、约1950mg、或约2000mg的量存在于组合物中。

在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以约100mg、约120mg、约140mg、约160mg、约180mg、约200mg、约220mg、约240mg、约260mg、约280mg、或约300mg的量存在于组合物中。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以约150mg的量存在于组合物中。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以约170mg的量存在于组合物中。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以约280mg的量存在于组合物中。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以约300mg的量存在于组合物中。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以约350mg的量存在于组合物中。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以约400mg的量存在于组合物中。

在一些实施方案中，可将本公开的化合物以约1mg/kg至约10mg/kg的量以组合物的形式施用给对象。在一些实施方案中，可将本公开的化合物以约1-50mg/kg的量以组合物的形式施用给对象。在一些实施方案中，可将本公开的化合物以约1-75mg/kg的量以组合物的形式施用给对象。在一些实施方案中，可将本公开的化合物以约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、或约10mg/kg的量以组合物的形式施用给对象。

本文所述的化合物可以以约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约1850mg、约1900mg、约1950mg、或约2000mg的量存在于组合物中。

在一些实施方案中，在每个鼻孔中以等量施用剂量。在一些实施方案中，在对象的每个鼻孔中施用约0.1mL、约0.2mL、约0.3mL、约0.4mL、约0.5mL、约0.6mL、约0.7mL、约0.8mL、约0.9mL、或约1.0mL的药物组合物。在一些实施方案中，在每个鼻孔中每剂施用0.25mL的药物组合物。在一些实施方案中，在每个鼻孔中每剂施用0.5mL的药物组合物。

在一些实施方案中，对每个鼻孔重复给药以增加化合物的量。在一些实施方案中，药物组合物的第一剂量为对象的每个鼻孔约0.1mL、约0.2mL、约0.3mL、约0.4mL、约0.5mL、约0.6mL、约0.7mL、约0.8mL、约0.9mL、或约1.0mL。在一些实施方案中，随访剂量与药物组合物的第一剂量相同。在一些实施方案中，随访剂量与药物组合物的第一剂量不同。在一些实施方案中，随访剂量是小于药物组合物的第一剂量的量。在一些实施方案中，随访剂量是大于药物组合物的第一剂量的量。

在一些实施方案中，在每个鼻孔中每剂施用0.5mL的药物组合物，并且在一段时间后重复给药，以在每个鼻孔中施用总共1mL的药物组合物。在一些实施方案中，在施用第一剂量后约5分钟施用随访剂量。在一些实施方案中，在每个鼻孔中每剂施用0.5mL的药物组合物，并且在一段时间后每次给药重复两次，以在每个鼻孔中施用总共1mL的药物组合物。

本文所述的治疗剂可以在疾病或病况发生之前、期间或之后施用，并且施用含有治疗剂的组合物的时间可以变化。在一些实施方案中，组合物可用作预防剂，并且可以连续地施用于具有疾病或病况倾向的对象，以减少疾病或病况发生的可能性。可在症状出现期间或之后尽快向对象施用组合物。可在症状出现首个48小时内、症状出现首个24小时内、症状出现首个6小时内或症状出现3小时内开始施用治疗剂。初始施用可以通过任何实际路线，例如使用本文所述的任何制剂通过本文所述的任何路线。在检测到或怀疑疾病或病况发作后，可在可行的情况下尽快施用治疗剂，持续治疗疾病所需的时间长度，诸如例如，约1个月至约3个月。治疗的时间长度可针对每个对象而变化。

可以多于一次施用本公开的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，可每日施用一次本公开的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，可每日施用两次本公开的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，可每日施用三次本公开的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，可以施用本公开的化合物或药物组合物，并且可以重复施用至少一次。在一些实施方案中，化合物或药物组合物的施用可重复一次。在一些实施方案中，化合物或药物组合物的施用可重复两次。在一些实施方案中，化合物或药物组合物的施用可重复三次。

在一些实施方案中，可在约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天、约22天、约23天、约24天、约25天、约26天、约27天、约28天、约29天、约30天、或约31天后重复施用化合物或药物组合物。在一些实施方案中，可在约7天后重复施用化合物或药物组合物。在一些实施方案中，可在约14天后重复施用化合物或药物组合物。

在一些实施方案中，建议在对象经历脑损伤(例如，创伤性脑损伤)后尽快施用治疗剂(例如，NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC)。在一些实施方案中，可通过向士兵施用本公开的化合物和组合物来治疗创伤性脑损伤和/或由创伤性脑损伤导致的继发性脑损伤。可在士兵经历创伤性脑损伤后尽快在现场施用化合物。在一些实施方案中，在脑损伤发作后约1分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟或约1小时施用化合物或组合物。

联合疗法

本公开的化合物或药物组合物可与至少一种附加治疗剂一起施用。在一些实施方案中，本公开的化合物或药物组合物可与一种附加治疗剂一起施用。在一些实施方案中，本公开的化合物或药物组合物可与两种附加治疗剂一起施用。在一些实施方案中，本公开的化合物或药物组合物可与三种附加治疗剂一起施用。

可以以任何顺序或同时施用多种治疗剂。在一些实施方案中，本发明的化合物与另一种治疗剂结合施用、或在使用另一种治疗剂治疗之前或之后施用。如果同时，则可以以单一、统一形式或多种形式提供多种治疗剂，例如，作为多个单独的丸剂。这些试剂可以一起或分开包装，在单个包装中或在多个包装中。可以以多剂量形式给予一种治疗剂或所有的治疗剂。如果不是同时，则多剂量之间的时间可以变化多达大约一个月。

在一些实施方案中，治疗剂为5-脂氧合酶-激活蛋白(FLAP)抑制剂。在一些实施方案中，FLAP抑制剂为MK-866(L 663536)、喹夫拉朋(MK-591)、非夫拉明(GSK2190915；AM-803)、维夫拉朋(BAY X 1005；DG-031)、AM679或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，治疗剂为谷胱甘肽。在一些实施方案中，治疗剂是谷胱甘肽修饰的纳米颗粒。

在一些实施方案中，治疗剂是组织蛋白酶B抑制剂。在一些实施方案中，组织蛋白酶B抑制剂为抗蛋白酶二盐酸盐、CA-074、CA-074甲酯、钙蛋白酶抑制剂I、钙蛋白酶抑制剂II、胰凝乳蛋白酶抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、E-64、亮抑酶肽三氟乙酸盐、组织蛋白酶原B片段、Z-Leu-Leu-Leu氟甲基酮。在一些实施方案中，组织蛋白酶B抑制剂为抗蛋白酶二盐酸盐。在一些实施方案中，组织蛋白酶B抑制剂为CA-074。在一些实施方案中，组织蛋白酶B抑制剂为半胱氨酸蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，组织蛋白酶B抑制剂为胰凝乳蛋白酶抑制剂。

在一些实施方案中，治疗剂为聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。在一些实施方案中，PARP抑制剂为奥拉帕利、芦卡帕利、尼拉帕利、他拉唑帕利、维利帕利、帕米帕利、芦卡帕利、CEP 9722、E7016、Iniparib或3-氨基苯甲酰胺。在一些实施方案中，PARP抑制剂为奥拉帕利。在一些实施方案中，PARP抑制剂为芦卡帕利。在一些实施方案中，PARP抑制剂为尼拉帕利。在一些实施方案中，PARP抑制剂为他拉唑帕利。

在一些实施方案中，治疗剂为丙磺舒。在一些实施方案中，治疗剂为苯羟基丙氨酸。在一些实施方案中，治疗剂为多巴胺能药剂。

治疗效果

施用NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐可改变脑区域中NAC神经代谢物的浓度。在一些实施方案中，脑区域是大脑、脑干、小脑、脑桥、髓质、额叶、顶叶、枕叶、颞叶、左背纹状体、枕叶皮层、或背外侧前额叶皮层(DLPF)。在一些实施方案中，脑区域是枕叶。在一些实施方案中，脑区域是枕叶皮层。在一些实施方案中，脑区域是小脑。在一些实施方案中，脑区域是DLPF。

在一些实施方案中，施用增加脑区域中NAC神经代谢物的浓度。在一些实施方案中，施用使脑区域中NAC神经代谢物的浓度增加约20％至约300％。在一些实施方案中，施用使脑区域中NAC神经代谢物的浓度增加约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％、约35％至约40％、约40％至约45％、约45％至约50％、约50％至约55％、约55％至约60％、约60％至约65％、约65％至约70％、约70％至约75％、约75％至约80％、约80％至约85％、约85％至约90％、约90％至约95％、或约95％至约100％。在一些实施方案中，施用使脑区域中NAC神经代谢物的浓度增加约100％至约110％、约110％至约120％、约120％至约140％、约140％至约160％、约160％至约180％、约180％至约200％、约200％至约220％、约220％至约240％、约240％至约260％、约260％至约280％、或约280％至约300％。

在一些实施方案中，施用使脑区域中NAC神经代谢物的浓度增加约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约210％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％、或约300％。在一些实施方案中，施用使脑区域中NAC神经代谢物的浓度增加约20％。在一些实施方案中，施用使脑区域中NAC神经代谢物的浓度增加约50％。在一些实施方案中，施用使脑区域中NAC神经代谢物的浓度增加约100％。在一些实施方案中，施用使脑区域中NAC神经代谢物的浓度增加约150％。在一些实施方案中，施用使脑区域中NAC神经代谢物的浓度增加约200％。

在一些实施方案中，施用NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐调节脑区域中的NAC神经代谢物/水比例。在一些实施方案中，施用NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐调节脑区域中的GSH/水比例。在一些实施方案中，施用NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐增加脑区域中的GSH/水比例。在一些实施方案中，施用NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐调节脑区域中的NAA/水比例。在一些实施方案中，施用NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐增加脑区域中的NAA/水比例。

在一些实施方案中，施用NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐使脑区域中的GSH/水比例增加约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、或约95％。在一些实施方案中，施用使脑区域中的GSH/水比例增加约10％。在一些实施方案中，施用使脑区域中的GSH/水比例增加约20％。在一些实施方案中，施用使脑区域中的GSH/水比例增加约30％。在一些实施方案中，施用NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐使脑区域中的GSH/水比例降低约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、或约95％。在一些实施方案中，施用使脑区域中的GSH/水比例降低约10％。在一些实施方案中，施用使脑区域中的GSH/水比例降低约20％。在一些实施方案中，施用使脑区域中的GSH/水比例降低约30％。

在一些实施方案中，施用NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐使脑区域中的NAA/水比例增加约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、或约95％。在一些实施方案中，施用使脑区域中的NAA/水比例增加约10％。在一些实施方案中，施用使脑区域中的NAA/水比例增加约20％。在一些实施方案中，施用使脑区域中的NAA/水比例增加约30％。在一些实施方案中，施用NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐使脑区域中的NAA/水比例降低约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、或约95％。在一些实施方案中，施用使脑区域中的NAA/水比例降低约10％。在一些实施方案中，施用使脑区域中的NAA/水比例降低约20％。在一些实施方案中，施用使脑区域中的NAA/水比例降低约30％。

在一些实施方案中，施用NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐调节脑区域中的NAC神经代谢物/肌酸比例。在一些实施方案中，施用NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐调节脑区域中的GSH/肌酸比例。在一些实施方案中，施用NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐增加脑区域中的GSH/肌酸比例。在一些实施方案中，施用NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐调节脑区域中的NAA/肌酸比例。在一些实施方案中，施用NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐增加脑区域中的NAA/肌酸比例。

在一些实施方案中，施用NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐使脑区域中的GSH/肌酸比例增加约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、或约95％。在一些实施方案中，施用使脑区域中的GSH/肌酸比例增加约10％。在一些实施方案中，施用使脑区域中的GSH/肌酸比例增加约20％。在一些实施方案中，施用使脑区域中的GSH/肌酸比例增加约30％。在一些实施方案中，施用NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐使脑区域中的GSH/肌酸比例降低约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、或约95％。在一些实施方案中，施用使脑区域中的GSH/肌酸比例降低约10％。在一些实施方案中，施用使脑区域中的GSH/肌酸比例降低约20％。在一些实施方案中，施用使脑区域中的GSH/肌酸比例降低约30％。

在一些实施方案中，施用NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐使脑区域中的NAA/肌酸比例增加约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、或约95％。在一些实施方案中，施用使脑区域中的NAA/肌酸比例增加约10％。在一些实施方案中，施用使脑区域中的NAA/肌酸比例增加约20％。在一些实施方案中，施用使脑区域中的NAA/肌酸比例增加约30％。在一些实施方案中，施用NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐使脑区域中的NAA/肌酸比例降低约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、或约95％。在一些实施方案中，施用使脑区域中的NAA/肌酸比例降低约10％。在一些实施方案中，施用使脑区域中的NAA/肌酸比例降低约20％。在一些实施方案中，施用使脑区域中的NAA/肌酸比例降低约30％。

在一些实施方案中，施用NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐可使脑区域中的GSH/肌酸比例增加和使NAA/肌酸比例降低。在一些实施方案中，施用NAC、NACA、NAC衍生物、NAC代谢物、NAC同源物、或D-NAC、或其药学上可接受的盐可使脑区域中的GSH/肌酸比例增加约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、或约95％；和使NAA/肌酸比例降低约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、或约95％。

对象

本文公开的对象可以是，例如，老年人、成人、青少年、青春期前儿童、儿童、幼儿、婴儿、新生儿和非人类动物。在一些实施方案中，对象是患者。

临床评估工具

本文公开了用于量化和测量鼻内NAC或GSH摄取的方法。在一些实施方案中，使用直接连续脑脊液(CSF)监测、数学建模或其他可以无创监测CNS内局部药物或代谢物水平的分析技术来测量鼻至脑NAC或GSH施用。在一些实施方案中，在鼻至脑NAC或GSH施用后测量反映局部CNS介导的NAC或GSH生物活性的生理现象，以记录或校准对象的鼻至脑递送。在一些实施方案中，使用正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、γ闪烁扫描、生物发光成像(BLI)、荧光成像(FLI)、超声成像和超声换能器、计算机断层扫描、光学成像、核磁共振(NMR)技术如磁共振光谱学(MRS)或磁共振成像(MRI)、或其组合对鼻至脑NAC或GSH施用进行量化和测量。

在一些实施方案中，使用MRS或MRI对鼻至脑NAC或GSH施用进行量化和测量。MRI是非电离成像技术，其利用强磁体产生三维详细解剖高空间图像和精细的软组织对比度。MRI中的图像对比度基于生物组织的固有特性(例如，质子含量、纵向恢复时间、横向松弛时间)。在一些实施方案中，造影剂，如含钆造影剂(例如，钆二乙烯三胺五乙酸(Gd-DTPA))和含铁剂可用于对比度增强和图像增亮。除了静态成像外，MRI还可以使用各种灌注技术收集动态信息。在一些实施方案中，灌注技术可以包括动态磁敏感对比、动态对比度增强或动脉自旋标记。在一些实施方案中，MRS，一种无电离辐射的分析技术，可单独使用或与MRI联合使用，用于量化和测量鼻至脑NAC或GSH施用。

一些工具也可用于诊断和评估CNS病况的临床和神经心理学特征。在一些实施方案中，标准物理和神经检查以及神经心理学测试可用于诊断和评估患有CNS病况的对象。

生物标志物和成像：电生理学技术、成像技术和血液检测可用于评估对象的CNS病况。事件相关电位(EPR)可用于评估时间锁定在永久性或认知任务上的计算机处理脑电图(EEG)信号。在一些实施方案中，计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)可用于诊断或跟踪CNS病况的进展。在一些实施方案中，弥散张量成像可用于诊断或跟踪CNS病况的进展。

在一些实施方案中，MRI可用于确定脑部代谢物的水平并评估CNS疾病的进展。在一些实施方案中，MRI可用于量化μm/g范围内的代谢物水平，如N-乙酰天冬氨酸、乳酸、谷氨酸、γ-氨基丁酸和谷胱甘肽。

脑震荡后症状评分(PCSS)：PCSS评分包含22个项目，这22个项目可用于在7分量表上评估对象的脑震荡症状。0与无症状相关，6与严重症状相关。PCSS评分可对11岁及以上的对象在识别临床诊断为脑震荡的个体和预测长期恢复方面有实用性。

分级症状检查表(GSC)：GSC包含16个以7分量表评分的项目。GSC量表适用于13岁及以上的对象，并包含三因素结构(认知、躯体和神经行为)。

标准化脑震荡评估工具(SCAT)：SCAT是结合了其他评估量表的标准化工具，如GCS、Maddocks记忆评估问题、PCSS和其他神经学和认知测试。

脑震荡后即时评估和认知测试(ImPACT)：ImPACT是计算机化的测试测验组系，具有三个组分，如人口统计学数据、神经心理学测试和PCSS。ImPACT包括认知评估(例如注意力、处理速度、冲动和反应时间)。结合mTBI症状量表，ImPACT的敏感性为81.9％，且特异性为89.4％。

King-Devick量表：King-Devick量表是在颅脑损伤后迅速实施的一项简短测试，其中对象必须阅读测试卡上的字母和数字模式。King-Devick量表评估语言、注意力和眼球运动，所有这些都可能在CNS病况中受损，例如脑震荡后。

实施例

实施例1：鼻内NAC的脑部生物利用度和安全性的I期研究

在健康志愿者中进行了一项单点、单盲、开放标签的六部分I期研究，以利用NAC衍生的神经代谢物的¹H-MRS测量来评估IN NAC的脑部生物利用度、安全性和耐受性。评估三个剂量的IN NAC对NAC衍生的神经代谢物的脑部生物利用度，并与IN GSH的效果进行比较。此外，还评估了不同制剂、给药装置和定位在IN施用期间的效果。NAC的对比脑部生物利用度是在通过IN、IV或口服施用来施用NAC后测量的。使用¹H-MRS测定通过IN、IV或口服施用7天重复给药NAC的效果。

在IN NAC的单次递增和重复剂量研究期间，获得NAC衍生的脑部代谢物的给药前和给药后¹H-MRS的测量值。还获得了NAC(游离和总)、半胱氨酸、GSH的血液水平和GSH/GSSG比例，并在重复给药7天之前和之后获得脑脊液(CSF)NAC的测量值。安全性和耐受性通过不良事件报告、身体神经系统检查结果、实验室测试结果、心电图(ECG)结果和对鼻内耐受性的具体评估结果来进行评估。

对于研究的每个部分，参与者在第1天的IP施用前最长28天开始接受筛查。对象在进行任何研究特定的程序或评估之前需要签署知情同意书(ICF)。根据纳入和排除标准，将符合研究条件的参与者纳入研究。在研究的每个部分，通过不良事件评估(AE)、脆弱性评估评分工具(VAS-T)和改良鼻症状总分表(TNSS-M)、心电图(ECG)结果、生命体征、体格和神经系统检查、血液测试和尿液测试来监测安全性。

通过测定剂量对NAC衍生的神经代谢物的影响，确定单剂量的IN GSH和单次递增剂量的IN NAC的药代动力学(PK)和药效学(PK)性质，所述影响是通过1)GSH和NAC的N-半胱氨酰共振以及NAC和N-乙酰天冬氨酸(NAA)的N-乙酰共振的¹H-MRS测量值，表示为背外侧前额叶皮质(DLPF)、枕叶和纹状体中体素的水或肌酸共振的比例；和2)GSH、游离和总NAC、半胱氨酸的外周血浓度和RBC GSH/GSSH比例评估的。在研究的每个部分中，完成MRS分析，并在给药后1、3、6和24小时和给药前提取PK样品。

通过使用MRS测定感兴趣的体素中NAC衍生的神经代谢物来确定在IP施用期间在不同给药条件、制剂、使用不同装置和参与者体位下施用的IN NAC的效果。测定每天两次给药IN NAC(持续7天)对经MRS测定的以下项的影响：1)感兴趣的体素中的上述NAC衍生的神经代谢物的水平，2)CSF NAC水平，和3)GSH、游离和总NAC、半胱氨酸的外周血浓度和RBCGSH/GSSH比例。

参与者群体：该研究在72名健康男性和女性志愿者中进行，在知情同意时包括在内。可包括有生育潜能的女性(WOCBP)，并且其在研究期间从筛查到研究完成(包括随访期)以及在最后一次IP剂量后至少90天内需要避孕。WOCBP必须在筛查和IP施用前证明妊娠测试阴性。每个参与者的最长参与时间(筛查到研究完成)为约64-78天。

入选标准：1)知情同意时包括在内的年龄在18至45岁之间的健康志愿者；2)根据病史、体格检查、生命体征、实验室测试和ECG确定的总体健康状况良好。可允许由主要研究者(PI)或指定医生判断为无临床意义的孤立超量值：必须在参与者的原始文件中记录作出此项决定的理由；3)筛查时，体重在50至120kg(含)之间，体重指数(BMI)在19至28kg/m²(含)之间；4)同意在IP施用前24小时和所有其他门诊就诊前24小时内戒酒；5)同意在IP施用前14天内和研究期间不使用处方药(节育除外)，除非PI和赞助者医学监查员批准；6)同意在IP施用前14天至第7天随访期间，不使用非处方(OTC)药物(包括皮质类固醇、阿司匹林、止痛药、减充血剂、抗组胺药)和草药(包括圣约翰草(St.John’s Wort))，除非得到医学监查员批准。允许偶尔使用对乙酰氨基酚(最多2克/天)；7)同意从筛查期开始到第28天随访期间，避免参加竞争性碰撞运动；8)WOCBP必须未怀孕，并且从筛查到研究完成(包括随访期)必须使用可接受的、高效的双屏障避孕方法。双屏障避孕被定义为使用避孕套(男性或女性，通过自我声明)和以下一种形式：既定激素避孕(例如，口服避孕药[OCP]、长效植入式激素、激素注射剂)；阴道环或宫内节育器[IUD]；筛查前至少6个月有手术绝育的书面证据(如输卵管阻塞、子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术)；同性或无任何性关系的WOCBP(通过自我声明，远离异性性交)无需使用避孕措施，当这是他们首选的和惯常的生活方式时。如果这些WOCBP开始或计划开始异性恋关系，则他们从筛查到最后一次服用研究药物后90天必须同意使用上述可接受的、高效的避孕方法。WOCBP在筛查和第-1天时必须为妊娠测试阴性，并愿意在整个研究过程中按要求进行额外的妊娠测试。

无生育潜力的女性(非WOCBP)必须处于绝经后≥12个月。在筛查闭经女性参与者时，通过检测卵泡刺激素(FSH)水平≥40IU/mL来确认绝经后状态。非WOCBP无需使用避孕措施。周期性禁欲(如日历、排卵、征状体温、排卵后方法)和体外射精不被视为高度有效的节育方法。与WOCBP发生性关系的男性参与者从筛查到最后一次给药研究药物后至少90天必须使用可接受的、高效的双屏障避孕方法。双屏障避孕被定义为使用避孕套(男性或女性，通过自我声明)，并且对于WOCBP，使用(通过自我声明)有效的避孕药，包括OCP、长效植入式激素、激素注射剂，阴道环或宫内节育器(通过自我声明)或已接受手术绝育(如输卵管阻塞、子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术)。

同性或无任何性关系的男性(通过自我声明，远离异性性交)如果这是他们的首选和惯常生活方式，则无需使用避孕措施。如果这些男性开始或计划开始与WOCBP的异性恋关系，则他们从筛查到最后一次给药研究药物后90天必须同意使用上述可接受的、高效的避孕方法。

排除标准：1)筛查时怀孕或哺乳的女性；2)鼻腔畸形，已知鼻中隔偏斜；急性或慢性鼻窦炎或最近(<5年)有鼻腔和/或鼻咽手术史；3)过去5年内有惊厥或癫痫史；4)中重度创伤性脑损伤史；5)过去1年内有脑震荡史；6)目前患有任何临床重大疾病或研究者认为应排除参与者的医学病症，或具有其病史，包括(但不限于)心血管、神经系统、肌肉骨骼、血液、呼吸、皮肤、肝脏或肿瘤疾病或免疫缺陷状态；7)影响参与研究的精神或行为病况；8)急性上呼吸道疾病，包括在IP施用前14天内的普通感冒，或在筛查的1个月内患有大病或住院；9)筛查12周内进行大手术；10)计划在IP施用前4周内并直到研究结束(包括随访期)进行选择性手术的任何参与者；11)筛查时HIV抗体、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)或丙型肝炎病毒(HCV)抗体的血清学测试呈阳性；12)近期酗酒或吸毒史(前6个月内)；13)在给药前3个月内吸食烟草或相关产品；14)在筛查时和/或研究期间的任何时间，对滥用物质的尿液药物检测呈阳性，所述滥用物质包括但不限于可卡因、大麻素类、苯丙胺类、苯二氮卓类、阿片类、三环抗抑郁剂和美沙酮。研究者可决定在阳性结果后对参与者进行一次重新筛查；15)在筛查和/或研究期间的任何时间的酒精呼气测试呈阳性。要求患者在第1天和研究评估当日在IP施用前至少24小时内戒酒；16)每天摄取平均超过约500mg/天的咖啡因(包含在5杯茶或咖啡或8罐苏打水或其他含咖啡因产品中)；17)筛查前60天内献血；18)有活动性药物和/或食物变态反应史或其他需要经常使用药物的活动性变应性疾病史，或有严重变态反应、血管性水肿或过敏反应史；19)在IP施用30天或5个半衰期(以较长者为准)内接受任何其他实验疗法，包括装置或试验用药剂；20)由于存在不可拆卸的金属植入物(包括但不限于外科缝合钉、起搏器、钢制IUD等)、幽闭恐惧症或任何其他禁忌症，无法进行MRI扫描。

统计方法

药代动力学：使用描述性统计学来总结从基线到每个给药后时间点处目标代谢产物的MRS波谱变化和药代动力学评估(游离和总NAC、半胱氨酸和GSH的浓度以及GSH/GSSG比例和CSF NAC水平)。

安全性和耐受性：参与者在研究期间使用视觉模拟量表(VAS)多次对IP耐受性进行评级，其中数值0表示耐受性非常好，数值10表示耐受性非常差。对象还完成了TNSS-M，其以0-3分制评估了五种特定的鼻症状(即，鼻塞、流鼻涕、瘙痒、疼痛和非疼痛性烧灼感)。只有在TNSS-M上评分为“3”(严重)的项目才被报告为不良事件。

使用最新版本的《监管活动医学词典》

对不良事件进行编码。提供了按参与者的AE数据列表，包括逐字术语、首选术语(PT)、系统器官分类(SOC)、严重程度以及与IP的关系。根据SOC、PT、严重程度以及与IP的关系，汇总经历治疗突发不良事件(TEAE)的参与者人数和各个TEAE的次数。针对每次预定访问，总结实验室评估、生命体征评估和ECG参数。提供了每个方案指定时间点相对于基线的变化的总结。

使用在研究开始时可用的最新版本的世界卫生组织(WHO)药物词典对先前和合并用药进行编码，并按参与者列出，并使用解剖治疗化学(ATC)(2级)和首选名称按治疗进行总结。按参与者列出了病史、妊娠/FSH检测、尿液药物筛查/酒精呼气测试、体格和神经系统检查以及血清学(HIV、乙型肝炎和丙型肝炎筛查)。

主要目标：本研究的主要目标是利用质子磁共振波谱(¹H-MRS)评估健康成年志愿者体内的NAC衍生的代谢标志物相对于基线的变化来评估鼻内(IN)NAC的脑部生物利用度。

次要目标：本研究的次要目标包括：1)评估IN NAC的安全性和耐受性；2)评估INNAC的时间过程和区域CNS药效学活性；3)比较IN NAC和IN GSH的药代动力学和药效学活性；4)比较试验用药品(IP)施用期间的装置和体位，以优化IN NAC的鼻至脑递送；5)在多次重复IN给药后，评估IN NAC的区域CNS药效学活性和安全性及耐受性；以及6)评估IN施用后NAC在血液和脑脊液(CSF)中的药代动力学特征。

筛查失败：筛查失败被定义为志愿者同意参与临床研究，但随后未被登记。需要一组最少的筛查失败信息，以确保透明地报告筛查失败参与者而满足报告测试发布需求的统一标准，并回应监管机构的查询。最少信息包括筛查失败详细信息、合格标准和任何严重不良事件(SAE)。根据研究者的判断并咨询医学监查员(MM)，对不符合本研究参与标准(筛查失败)的个体进行重新筛查。在研究招募期内允许重新筛查。经重新筛查的参与者被分配与初次筛查相同的参与者编号。

参与者替换：签署知情同意书(ICF)并登记但未收到IP的参与者可能会被替换。签署ICF、登记并接受IP但随后主动退出、或被动退出或中止研究的参与者，由赞助者决定是否替换。

参与者退出标准：参与者可以随时撤回其参与研究的同意书。如果参与者撤回同意书，则记录撤回同意书的日期和原因。鼓励参与者留在诊所完成所有必要的评估，直到研究者认为可以安全出院。直至撤回同意书之日为止的参与者数据包括在分析中。

确定撤回的主要原因以及撤回日期，并记录在适当的eCRF上。根据适用法规，参与者有权在任何时候出于任何原因退出研究，但不影响未来的医疗护理。如果参与者因AE而退出，则研究者会安排参与者进行适当的随访护理，直到AE得到解决或已经稳定。追踪未解决的AE，直到最后一次计划随访，或直到PI和MM确定不再需要进一步随访。除AE外，将参与者从研究中排除的其他原因可能包括但不限于撤回同意书、研究者或赞助者的管理决策、方案偏差或参与者不服从。

如果参与者要求或决定退出研究，则应尽一切努力完成并报告观察结果，尤其是尽可能彻底地列出的主要目标和次要目标，直至退出之日为止。在可能的情况下，对所有在研究完成之前中止研究的参与者进行测试和评估，包括为随访列出的测试和评估。

参与者终止标准：提前终止个体参与者的原因包括：方案偏差或参与者不服从(必须在适当的电子病例报告表[eCRF]上说明)；妊娠；严重或重度AE；研究者或赞助者的管理决策；死亡；或其他(必须指定)。

失去随访：如果参与者未能返回参加一次预定访问，并且研究人员无法联系到他们，则认为他们失去随访。如果参与者未能返回参加要求的研究访问，将采取以下措施：现场试图联系参与者，并在2天内重新安排错过的访问，劝告参与者维持指定访问时间表的重要性，并确定参与者是否希望继续参加研究；在参与者被视为失去随访之前，研究者或指定人员会尽一切努力与参与者重新取得联系(三次电话联系以及通过电子邮件和短信联系)。这些接触尝试记录在参与者的病历或研究文件中。如果工作人员无法联系到参与者，则认为参与者退出研究，主要原因是失去随访。

实施例2：试验用药品、剂量和施用模式

参与者接受一种或多种IP制剂和NAC剂量。使脑GSH增加约13％的IN NAC的剂量被认为是最小有效剂量。

鼻内NAC：对于IN施用NAC，以下列剂量鼻内施用20％的吸入用NAC水溶液或等效物：i)100mg(0.5mL)-每个鼻孔每剂约0.25mL；ii)200mg(1.0mL)-每个鼻孔每剂约0.50mL；或iii)400mg(2.0mL)-每个鼻孔一次约0.50mL，5分钟后重复施用。20％NAC溶液以4mL或30mL玻璃小瓶中的透明无色溶液提供。该溶液含有200mg/mL(20％w/v)的乙酰半胱氨酸，以及依地酸二钠、氢氧化钠和水。该产品还可以含有用于pH调节的盐酸。pH保持在6.0-7.5的范围内。通过以下两种装置之一施用NAC 20％溶液：a)Teleflex

MAD Nasal^TM鼻内黏膜雾化装置；或b)Aptar CPS 5-mL鼻泵。

鼻内GSH：对于IN施用GSH，以200mg(1.0mL)的剂量鼻内施用20％的GSH水溶液或等效物，每个鼻孔约0.50mL。使用Teleflex MAD装置施用IN GSH。

口服NAC：对于口服施用NAC，使用200mg/mL NAC溶液(20％w/v)。通过在60mL的减肥软饮料中稀释20mL的20％NAC溶液而制备用于口服施用NAC，这提供在5％溶液中4,000mg的NAC的剂量。

IV NAC：注射用NAC 200mg/mL溶液或等效物用于IV施用。将相当于150mg/kg NAC的NAC溶液的量稀释在200mL的0.45％盐水溶液中，并在1小时内通过IV施用。以在30mL小瓶中的含有20％w/v乙酰半胱氨酸的透明、无色、无菌溶液的形式提供200mg/mL的NAC(乙酰半胱氨酸)注射液。该溶液还含有用于pH调节的氢氧化钠和用于注射的无菌水。

施用装置：IP施用使用：1)

MAD Nasal^TM鼻内黏膜雾化装置；或2)AptarCPS 5-mL鼻泵。

试验用药品储存：收到后，将吸入用20％乙酰半胱氨酸溶液在受控室温下储存在避光区域中，并保持在低于25℃的温度下。将打开的小瓶中剩余的未稀释溶液冷藏并在96小时内使用。GSH溶液储存在受控的室温下。未开封的IV NAC溶液储存在受控的室温下，之前打开过的IN NAC小瓶不用于IV施用。

实施例3：研究评估和测量

药效学评估：药效学评估包括在给药后1、3、6和24小时，对健康志愿者给予单剂量IN NAC后，使用¹H-MRS得到在三个脑区域(即，枕叶皮质、纹状体和DLPF)中NAC衍生的神经代谢物浓度相对于基线的变化。

使用3.0cm×3.0cm×2.5cm的体素进行¹H-MRS分析，这些体素位于豆状核、枕叶皮质和背外侧前额叶皮质(DLPF)层面处的左背侧纹状体中。使用240次交错激发(总共480次)实现了J编辑自旋回波差分法，回波时间(TE)为70ms，重复时间(TR)为1500ms，每个体素的采集时间为12.5分钟。将一对频率选择性反转脉冲插入标准点分辨波谱法，并在4.56ppm的谷胱甘肽α-半胱氨酰还原形式共振的频率下应用于交替扫描，同时避免在3.28ppm的谷胱甘肽α-半胱氨酰氧化形式共振的激发。减去这两个，得到的GSH倒置子波谱产生¹H-MRS，仅由2.98ppm的GSHβ-半胱氨酰共振组成。使用来自每个接收线圈元件的未抑制体素组织水信号，将32通道相控阵列线圈GSH数据组合成单规则时域自由感应衰减信号，以得出所需的相对相控阵列线圈灵敏度。使用Levenberg-Marquardt非线性最小二乘算法，通过计算经由将每个共振频域拟合到高斯-洛伦兹线型函数而得到的各个波谱峰的面积来估计代谢物浓度。

药代动力学评估：药代动力学评估包括IN NAC或GSH施用后1、3、6和24小时的GSH、半胱氨酸、游离和总NAC的外周血测量值以及还原GSH/氧化GSH(GSH/GSSG)比例，以及在研究第5部分和第6部分中于IP施用后6小时通过腰椎穿刺获得的CSF NAC水平。

血液PK样品采集：尽可能紧挨着在评估时间表中规定的每个时间点获取MRS数据之前采集血液PK样品。血液PK测量游离和总NAC、半胱氨酸和GSH的浓度以及GSH/GSSG比例。使用高效液相色谱法(HPLC)联合质谱仪(MS)测量全血中的GSH/GSSG。使用经验证的HPLC-MS测定测量血浆中NAC、Cys和GSH的总蛋白结合浓度和总蛋白未结合浓度。

药效学终点：使用描述性统计学总结了基线时以及IN NAC后1、3和6小时，三个感兴趣区域(枕叶皮质、纹状体、DLPF)中NAC衍生的脑代谢物的MRS。对从基线到每次给药后测量的变化进行了描述性总结。没有计划进行先验推断统计检验。基于初步结果修改感兴趣的脑区域和MRS的时间。

药代动力学终点：报告了特定时间点目标代谢物可量化浓度的描述性总结，以评估游离和总NAC、半胱氨酸和GSH的浓度以及还原GSH/氧化GSH比例(GSH/GSSG)。

安全性和耐受性：所有安全性评估，包括先前和合并用药、AE、实验室评估、生命体征、ECG和其他安全性评估，均使用安全性人群进行总结。

先前和合并用药：使用研究开始时可用的最新版本的WHO药物词典对先前和合并用药进行编码。按参与者列出先前和合并用药，并使用ATC(2级)和首选名称按治疗进行总结。

不良事件：使用可用的最新版本的

重新编码不良事件。提供了按参与者的AE数据列表，包括逐字术语、PT、SOC、严重程度以及与IP的关系。根据SOC、PT、严重程度以及与IP的关系，汇总经历TEAE的参与者人数和各个TEAE的次数。

其他安全评估：按参与者列出的其他安全性评估包括：病史、妊娠测试、尿液药物筛查、酒精呼气测试、体格和神经系统检查以及血清学(如HIV、乙型肝炎、丙型肝炎)。

安全参数：按照评估时间表所述完成研究程序。如果参与者无法在指定的时间窗口内参加访问，则研究者或指定人员将与赞助者的MM或合适的指定人员讨论适当的日程安排。紧急评估安全性所需的任何非计划程序优先于所有常规计划程序。

人口统计学和病史：筛查时记录病史(例如，合并用药、酒精和吸烟状况以及药物使用)、出生日期、年龄(计算)、性别、民族和种族。

生命体征：生命体征(如血压[收缩压和舒张压]、脉搏率、呼吸频率和体温)在方案规定的采集时间点列出并汇总。在每个方案规定的采集时间点总结观察结果和相对于基线的变化。当生命体征测量时间与抽血时间重叠时，尽可能在计划抽血之前采集生命体征，确保抽血在方案规定的窗口内。如果认为有必要，可在其他时间进行额外的生命体征检查。

体重和身高：筛查时测量身高和体重，并用于计算BMI。BMI的计算方法是将参与者的体重(以千克计)除以参与者的身高(以米计)的平方(kg/m²)。脱下参与者的鞋子、夹克或外套，即可获得体重和身高。

体格和神经系统检查：由执业医师在评估时间表中规定的时间点进行全面的和简要的体格和神经系统检查。全面体格检查包括：一般外观、头部、耳朵、眼睛、鼻、喉咙、牙齿、甲状腺、胸部(心脏、肺)、腹部、皮肤、神经系统、四肢、背部、颈部、肌肉骨骼和淋巴结。神经系统检查包括评估精神状态和颅神经功能、运动和感觉系统、步态/协调和深部肌腱反射。简要体格检查包括：头部、耳朵、眼睛、鼻、喉咙、胸部(心脏、肺部)、腹部、皮肤、肌肉骨骼和淋巴结以及任何基于任何先前发现的相关系统。简要神经系统检查包括评估眼球运动、面部对称性、上肢漂移、协调性(指鼻测试和跟趾测试)和深部肌腱反射。如果研究者认为有必要，则在不同的非计划时间点进行体格和神经系统检查。

耐受性评估：参与者在研究期间使用VAS-T以规定次数对IP耐受性进行评级，数值0表示耐受性非常好，数值10表示耐受性非常差。参与者还完成了TNSS-M，其以0-3分制评估了五种特定的鼻症状(鼻塞、流鼻涕、瘙痒、疼痛和非疼痛性烧灼感)。只有TNSS-M评分为“3”(严重)的项目采被报告为不良事件。

心电图：列出并汇总在方案规定的采集时间点的ECG值。在每个方案规定的采集时间点总结观察结果和相对于基线的变化。在评估表中规定的时间点进行12导联ECG。如果认为有必要，可在其他时间进行额外的ECG监测。ECG在生命体征之前进行，参与者处于仰卧位。在进行读数之前，参与者要处于仰卧位至少5分钟。所有ECG追踪均由PI或指定人员审查。当ECG监测时间与抽血时间重叠时，在计划抽血之前采集ECG，同时确保抽血在方案规定的窗口内。

实验室评估：列出并总结在每个方案规定的采集时间点的包括血液学、血清化学和尿液分析在内的实验室评估。在每个方案规定的采集时间点总结观察结果和相对于基线临床实验室数据的变化。在评估时间表中规定的时间点采集用于安全实验室测试(血液学、血清化学和尿液分析)的血液样品。根据参与者的临床病况，如果认为有必要，则在其他时间进行额外的临床实验室测试。

检测的血液学参数为：血红蛋白(HGB)；血细胞比容(HCT)；红细胞(RBC)；血小板(PLAT)；白细胞分类，包括嗜酸性粒细胞(ESN)、中性粒细胞(NEUT)、嗜碱性粒细胞(BASO)、淋巴细胞(LYM)和单核细胞(MONO)。检测的血清化学参数为：尿素(BUN)；肌酐(CREAT)；总胆红素(BILI)和直接胆红素(BILIDIR)；尿酸盐(URATE)；白蛋白(ALB)；球蛋白(GLOBUL)；碱性磷酸酶(ALP)；肌酸激酶(CK)；天冬氨酸转氨酶(AST)；丙氨酸转氨酶(ALT)；γ-GT(GGT)；葡萄糖(GLU)；钠(NA)；钾(K)；钙(CA)；氯化物(CL)；磷酸盐(PHOS)；碳酸氢盐(BICARB)；和乳酸脱氢酶(LDH)。

尿液分析：对每位参与者进行尿液分析测试(试纸)。筛查时进行尿液分析。如果发现蛋白质、血液、亚硝酸盐或白细胞酯酶异常(由研究者决定)，则对红细胞、白细胞、细菌和管型进行显微镜检查。待测试的宏观尿液分析参数为：pH(PH)；比重(SPGRAV)；肌酐(CREATININE)；蛋白质(PROT)；葡萄糖(GLUC)；酮(KETONES)；总胆红素(BILI)；隐血(OCCBLD)；亚硝酸盐(NITRITE)；尿胆素原(UROBIL)；和白细胞(WBC)。

病毒血清学：筛查时进行HBsAg、抗-HCV和HIV抗体检测。

尿液药物筛查和酒精呼气测试：在筛查时、第1天给药前和第7天随访时进行尿液药物筛查。尿液药物筛查包括但不限于，可卡因、大麻素类、苯丙胺类、苯二氮卓类、阿片类、三环抗抑郁剂和美沙酮。在筛查时、第1天给药前和第7天随访时进行酒精呼气测试。

妊娠测试和卵泡刺激素测试：仅在WOCBP筛查访问时进行血清妊娠测试。在第1天给药前进行尿液妊娠测试。如果结果呈阳性，则进行血清测试以确认。没有生育潜力的女性必须是绝经后女性(定义为有规律的经期停止至少12个月)。在筛查时，通过检测FSH水平≥40IU/mL来确认绝经后状态。

不良和严重不良事件：从知情同意之日起至随访结束，报告所有参与者的AE。从知情同意之日起至随访结束，报告所有参与者(已登记和未登记)的严重不良事件。从知情同意之日起直到给药期间报告的不良事件记录为治疗前AE。治疗突发的AE(TEAE)从首次IP施用开始评估，直到随访，或对于被视为与治疗相关的AE，直至最多30天的随访期。在最终随访中仍在发生的不良事件在AE eCRF页面上标记为未恢复/未解决。所有自发自愿和询问的AE以及观察到的AE都记录在参与者的病历和eCRF中。

AE是指与人类使用药物产品相关的任何事件、副作用或其他不良医疗状况，无论是否被认为与该治疗有因果关系。AE可以是任何不利和非预期的迹象，可包括与使用药物产品时间相关的临床显著异常实验室发现、症状或疾病，无论是否被视为与药物产品相关。

符合AE定义的事件包括：1)慢性或间歇性的先前存在的病况的恶化，包括病况频率和/或强度的增加；2)在报告期内发生的在IP施用后检测到或诊断出的新病况，即使其可能在研究开始之前曾出现过；3)疑似相互作用的体征、症状或临床后遗症；和4)疑似IP或合并用药过量的体征、症状或临床后遗症(过量本身被报告为AE/SAE)

不符合AE定义的事件包括：1)医疗或外科手术(如内窥镜检查、阑尾切除术)；如果导致手术的病况符合AE的标准，则报告为AE；2)未发生不良医疗事件的情况(例如，社交和/或方便入院)；以及3)在研究开始时出现或检测到的且没有恶化的先前存在的一种或多种疾病或一种或多种病况的预期每日波动。如果通过报告或观察发现有AE的证据，则研究者或指定人员将进一步评估并记录以下信息：发生时间和缓解时间；严重程度；严重性；与研究治疗的因果关系；关于IP采取的行动；关于AE采取的行动；和结果。只有TNSS-M评分为“3”(严重)的项目才被报告为不良事件。

不良事件的严重程度：研究人员将AE的严重程度分级为以下之一：1)轻度(1级)：一种通常是暂时的、可能只需要最少的治疗或治疗干预的AE。该事件通常不会干扰日常生活的正常活动；2)中度(2级)：一种通常通过额外的特定治疗干预而得到缓解的AE。该事件干扰日常生活的正常活动，造成不适，但不会对研究参与者造成重大或永久性伤害风险；3)严重(3级)：一种中断日常生活的正常活动，或显著影响临床状态，或可能需要强化治疗干预的AE；4)危及生命(4级)：一种使参与者面临直接死亡风险的AE；死亡(5级)：导致死亡的事件。

不良事件的因果关系：研究者评估IP与每种AE发生之间的关系。研究者对每种AE与IP之间关系的评估记录在原始文件和eCRF中。酌情考虑并调查其他原因，如病史、合并治疗、其他风险因素以及事件与IP的时间关系。以下定义是帮助分配归因等级的一般准则：1)不相关：该事件明显与其他因素有关，如参与者的环境或临床状态、治疗干预或给参与者施用的合并药物。在开始IP治疗之前发生事件时，很大程度上是这种情况；2)不太可能：时间关联、参与者历史和/或情况使得IP不太可能与观察结果事件有关联。其他病况，包括并发疾病、进展或疾病状态的表现，或对所施用的合并用药的反应，似乎可以解释该事件；3)可能的：该事件遵循自IP施用时间起的合理时间顺序，或遵循对IP的已知反应，但可能是由其他因素，如参与者的临床状态、其他治疗干预或给参与者施用的合并用药引起的；4)很有可能的：该事件遵循自IP施用时间起的合理时间顺序，并遵循对IP的已知反应，并且不能由其他因素合理，如参与者的临床状态、其他治疗干预或给参与者施用的合并用药解释；和5)明确的：该事件遵循自IP施用时间起的合理时间顺序，或对照地在停药后减弱，或者不能用参与者临床状态的已知特征来解释。

期望性：MM负责确定AE是预期的还是意外的。如果事件的性质、严重程度或频率与风险信息不一致，则认为AE是意外的。

结果：在AE eCRF上记录了如下的AE结果：已恢复/已解决；正在恢复/解决；伴有后遗症的恢复/解决；未恢复/未解决；致命的；和未知的。

严重不良事件的定义：SAE是指在任何研究阶段(即，基线、治疗或随访)和任何剂量的IP期间发生的，并满足以下一个或多个条件的AE：导致死亡；立即危及生命；需要住院病人住院或延长现有住院时间；导致持续或严重残疾或无行为能力；导致先天性异常或出生缺陷；这是一个可能危及参与者或可能需要医疗干预以防止出现上述结果之一的重要医疗事件。如果研究者或赞助者认为AE的发生使参与者面临直接死亡风险，则AE被视为“危及生命的”。危及生命的AE不包括如果它以更严重的形式发生则可能导致死亡的AE。

严重不良事件通知：所有SAE均在现场研究团队意识到事件发生起24小时内报告，以满足向相关监管部门和机构伦理委员会快速报告SAE的要求。初始报告通过填写SAE报告表并通过向指定的项目电子邮件地址发送电子邮件来实现，该地址在研究设置时提供。如果无法完成SAE表格并发送电子邮件，则需要通过电话进行报告，并且必须在有条件时第一时间通过电子邮件发送已填写的SAE表格。自现场研究团队首次意识到该事件之时起24小时内，使用上述SAE报告表以书面形式确认通过电话发出的SAE初始通知。随着有关SAE的更多信息可用，此类后续信息将记录在新的SAE报告表中，标记为后续报告，扫描并通过电子邮件发送至报告表底部的地址。

发生SAE时的退出研究和采取的治疗措施由研究者决定。在参与者的病历和CRF中对中止研究做出充分解释。赞助者或其指定人员负责将某些事件通知相关监管机构。临床试验期间发生的所有意外、严重的药物相关事件也会通知研究者。如果需要，研究现场负责将这些额外的SAE通知其IRB/EC。

作为不良事件和严重不良事件的临床实验室异常和其他异常评估：异常实验室发现(例如，血清化学和血液学)或其他异常评估(例如，ECG和生命体征)本身不作为AE报告。然而，对于由PI和/或代表人认为具有临床意义的或与体征和/或症状相关的异常发现，如果符合前述AE定义，则记录为AE(如果符合严重标准，则记录为SAE)。知情同意后检测到的或在基线处存在并在知情同意后恶化的具有临床意义的实验室异常或其他异常发现都被列为AE(如果严重，则为SAE)。研究者运用医学和科学判断来决定异常实验室发现或其他异常评估是否具有临床意义。要被视为具有临床意义，该异常与临床上明显的体征或症状相关，或可能在短期内导致明显的体征或症状。在没有临床症状的情况下出现具有临床意义的实验室异常可能会危及参与者，并且可能需要干预以防止直接后果。例如，显著的低血糖浓度不会伴有昏迷或痉挛，但其程度却需要施用葡萄糖，以防止出现此类后遗症。

记录不良事件：对于参与者自发报告的和/或回应于研究人员提出的开放性问题的不良事件，或通过观察发现的不良事件，根据研究者的正常临床实践在研究现场于研究期间记录在eCRF的AE页面上。构成SAE或导致停止IP施用的异常值必须报告并记录为AE。有关AE和SAE的信息从知情同意之日起一直收集到研究结束。在可能的情况下，以标准医学术语报告AE术语。对于每个AE，研究者评估并报告发病(日期和时间)、解决(日期和时间)、强度、因果关系、采取的行动、严重后果(如果适用)，以及是否导致参与者中断研究。研究期间发生的AE记录在参与者的病历、AE eCRF和SAE报告表中。如果SAE报告已完成，相关实验室数据记录在SAE表格上，优选附带基线值和实验室报告副本。

如果异常评估符合严重标准，则还应完成SAE表格。诊断(如果已知)或临床体征或症状(如果诊断未知)用于完成AE/SAE页面。如果不知道诊断，并且没有出现临床体征或症状，则记录异常发现。

不良事件和严重不良事件的随访：所有被视为与IP相关、可能相关或很可能相关的AE和SAE都被跟踪，直到解决，直到病症稳定，直到事件有其他解释，或者直到参与者死亡或失去随访。研究者负责确保随访包括任何补充调查，以尽可能完整地阐明AE/SAE的性质和/或因果关系。包括额外的实验室测试或调查，或与其他卫生保健专业人员的咨询。赞助者可要求研究者进行或安排进行补充测量和/或评估。如果参与者在参与研究期间或在公认的随访期间死亡，则向赞助者提供任何验尸结果的副本，包括组织病理学。

妊娠：根据评估时间表，在筛查和第1天，对所有WOCBP进行妊娠测试，妊娠结果记录在eCRF中。如果所有WOCBP在试验期间的任何时候怀疑自己可能妊娠(如月经未来或月经推迟)，则应立即联系研究者。男性参与者如果怀疑自己在研究治疗期间可能成为了孩子的父亲，应立即联系研究者。在可能的情况下，对伴侣的妊娠进行随访(直至足月)，以确定结局。如果发生妊娠，必须在妊娠表格上报告和记录该妊娠。妊娠不被视为AE，除非怀疑IP可能干扰了避孕药物的有效性。研究者在知道妊娠的24小时内，向赞助者/指派的专员报告妊娠表格的详细信息。即使参与者同意退出或终止临床试验，研究者仍会随访并记录所有妊娠的过程和结果。

如果男性参与者的女性伴侣在纳入试验时妊娠，则无论妊娠是否符合速报制度的标准，都会填写妊娠表格并迅速发送给临床研究组织(CRO)。流产(自发的、偶然的或治疗性的)也被报告。先天性异常/出生缺陷始终符合SAE标准，因此应使用先前描述的SAE报告流程，迅速报告为SAE。更新妊娠表格以反映妊娠结果。研究者在发现妊娠后24小时内，在妊娠报告表上报告任何妊娠(包括男性参与者伴侣的妊娠)，即使未发生AE。

实施例4：单次递增剂量研究

单次递增剂量研究是一项单盲研究，研究参与者对治疗任务不知情。提供MRS研究回顾和解释的放射科医生对治疗分配、IP施用、MRS时机和IP施用的其他细节不知情。20名对象以1:1方式随机分配到两个给药队列中的一个。

IN NAC和IN GSH使用Teleflex MAD装置施用。研究药物，IN GSH200mg和IN NAC100、200和400mg以外观相同的鼻施用装置供给。NAC和GSH 200mg剂量的给药程序相同(每个鼻孔一次0.5mL)。对于NAC 100mg剂量，每个鼻孔的给药程序为0.25mL，对于NAC 400mg剂量，每个鼻孔的给药程序为0.5mL两次。参与者接受连续服用四剂研究药物，每剂之间间隔一周。否则，对象对治疗分配不知情。

20名健康志愿者以1:1的比例随机化到两种方案中的一种，这两种方案由低剂量IN NAC(100mg)或IN GSH(200mg)，然后在第8天、第15天和第22天以7天的间隔给予连续单次递增剂量的IN NAC 200mg和IN NAC 400mg组成(表1)。队列1A接受GSH 200mg，然后以一周为间隔相继给药IN NAC(100mg)、IN NAC(200mg)和IN NAC(400mg)。队列1B接受IN NAC(100mg)，然后以一周为间隔相继给药IN GSH(200mg)、IN NAC(200mg)和IN NAC(400mg)。NAC和GSH ARE均以20％水溶液的形式施用。在研究药物给药的每一天进行MRS，并采集血液样品，以确定施用研究药物前以及施用研究药物后的第1、3、6和24小时时的GSH、半胱氨酸、游离和总NAC的外周血浓度，以及RBG GSH/GSSG比例。

表1

队列	剂量1	剂量2	剂量3	剂量4
					1A	GSH 200mg	NAC 100mg	NAC 200mg	NAC 400mg
1B	NAC 100mg	GSH 200mg	NAC 200mg	NAC 400mg

在施用单剂量的IN NAC或IN GSH，然后以周为间隔施用单次递增剂量的IN NAC后，评估NAC衍生的神经代谢物的相对水平相对于基线的变化，以及PK实验室的外周血测量值的变化。

从基线扫描到最后的6小时扫描，参与者需要尽可能保持卧姿。监测安全性和耐受性，如表2所示。如果耐受性可以接受，参与者继续服用下一个计划剂量的研究药物。经历限制治疗的不良反应的参与者将停止研究，不再继续服用下一剂量。参与者在最后一次IP剂量后7天(第30天+3天)返回进行随访，并在第51天(±2天)接到随访电话进行安全评估。

表2

缩写：ECG，心电图；GSH，谷胱甘肽；GSH/GSSG，还原谷胱甘肽/氧化谷胱甘肽；MRS，磁共振波谱；NAC，N-乙酰半胱氨酸；TNSS-M，改良总鼻症状量表；VAS-T，视觉模拟耐受性量表

¹筛查程序必须在第1天IP给药的28天内进行

²有关要完成的测试列表，请参见实验室评估。

³在每次MR过程前采集血液样品用于分析NAC、半胱氨酸、GSH和RBC GSH/GSSG。

⁴给药前和给药后1、3、6和24小时的MRS

实施例5：鼻至脑NAC的施用

在正常人类志愿者中，使用经批准的鼻腔递送装置对商业批准的NAC剂量和制剂进行单次和重复鼻内(IN)递送的研究。通过测定脑NAC和GSH的剂量后升高水平，比较现有NAC剂量、制剂和递送装置的鼻至脑递送。使用磁共振波谱(MRS)在不同时间点和不同脑区域中测定脑NAC和GSH水平的升高(例如，给药后1小时、3小时和6小时)。递送装置和制剂被配置为最大化递送到脑的物质的功效和耐受性，同时避免稀释或通过体循环消除。

不同的鼻内递送装置设计用于将其货物递送到鼻腔的一个或多个不同区域。在一些实施方案中，鼻内递送装置被设计用于将货物递送到由嗅觉神经支配的嗅觉区域。在一些实施方案中，鼻内递送装置被设计用于将货物递送到由三叉神经支配的呼吸道区域。在一些实施方案中，鼻内递送装置被设计用于将货物递送到由喙侧迁移流通路打断的筛板。在一些实施方案中，

将比较不同装置和/或装置配置下NAC向脑递送的时间和空间模式的实验用于确定药物递送涉及的解剖通路。在一些实施方案中，解剖通路是嗅觉流。在一些实施方案中，解剖通路是三叉神经流。在一些实施方案中，解剖通路为喙侧迁移流。将比较不同装置和/或装置配置下NAC向脑递送的时间和空间模式的实验用于确定药物递送涉及的细胞通路。在某些EMB中，细胞通路是细胞外通路。在一些EMB中，细胞通路是细胞内通路。在一些实施方案中，细胞内通路是神经内通路。在一些实施方案中，细胞内通路是跨细胞通路。在确定本公开的化合物的递送通路后，可以修改装置和制剂以利用解剖通路或细胞通路，并靶向受脑病症影响的脑特定区域。

图5示出了对于每个解剖通路，直接鼻至脑递送是通过沿细胞或围绕细胞但在细胞外部的整体流(细胞外通路)，或通过神经元的细胞内通路，或穿过或沿着其他支持细胞而发生。缩写：SUS：支持细胞；OSN：嗅觉神经元；OEC：嗅鞘细胞；GOB：球状基底细胞；HBC：水平基底细胞；BG：鲍曼腺；CP：筛板；OB：嗅球；ZO：闭锁小带；CL：密封蛋白(claudin)；OC：闭合蛋白。

IN NAC给药的总体耐受性最初受到现有10％-20％的NAC水溶液制剂的浓度、各种IN体积的耐受性和经批准装置(例如，Teleflex

MAD鼻黏膜雾化器、Aptar UDS/BDS、OptiNose呼吸动力双向装置)的容量的限制。

将脑NAC+GSH水平的升高与两个阳性对照进行比较，以测量检验测定灵敏度和PD：1)耐受良好的标准剂量的IN GSH产生的脑GSH水平升高；或2)经验证的药效学(PD)有效的NAC IV输注产生的NAC+GSH水平升高。NAC对脑MRS NAC+GSH水平的影响与通过反复口服NAC剂量方案实现的脑MRS NAC+GSH水平进行校准，用于改善爆炸波后震荡症状。

通过在施用NAC之前测量脑GSH水平，测试单次递增IN剂量的NAC的脑NAC+GSH升高能力。使用可用的制剂和装置组合，测量施用试验剂量的IN-NAC后的选择性时间下的NAC+GSH水平，直至最大耐受剂量。

在小鼠中递增IN给药稳定标记的NAC后，对脑GSH和GSH/谷胱甘肽二硫化物(G-SSG)水平和脑药物暴露的药代动力学(PK)/PD研究旨在确认在没有过度药物暴露的情况下发生有效的脑抗氧化保护。在非人类灵长类物种中复制在递增IN给药稳定标记的NAC后对脑GSH和GSH/GSSG水平以及脑NAC暴露的PK/PD研究。非人类灵长类物种研究的结果用于预测人类鼻至脑递送。选择人类PD研究以确定IN NAC给药和产生NAC+GSH水平的制剂，所述NAC+GSH水平复制或超过正常人类志愿者中爆炸后脑震荡的成功口服NAC方案的IN GSH递送的脑GSH水平(通过非侵入性MRS测量)和/或NAC+GSH水平。

使用商定的临床研究结果和其他公认和验证的临床终点，将PD有效的IN NAC剂量纳入爆炸暴露的对象和/或经历mTBI的其他对象的研究中。辅助研究纳入本研究。辅助研究采用MRS以对脑的标准化区域或与mTBI损伤相关的脑区域进行成像，以确定GSH水平或其他推定的生物标志物，例如NAC治疗前谷氨酸水平升高，以及NAC治疗期间和之后的NAC+GSH水平。

实施例6：鼻至脑GSH的施用。

对GSH施用到鼻腔以促进鼻至脑递送进行全身改变和微调以将GSH递送到鼻腔内的特定区域。利用一条或多条鼻至脑转移路线。

专门的鼻递送装置可适应不同的颗粒或液滴大小，具有可变的羽流特征，并可控制鼻腔内的解剖分布，用于鼻内GSH施用。使用专门的鼻递送装置，施用一系列GSH制剂，以促进和提高鼻腔特定区域内的生物利用度，以改善或靶向GSH向CNS的特定区域的递送。GSH制剂针对药物/制剂/装置组合的生物相容性、耐受性、体积、稳定性、易用性和生产成本进行优化。

在给药后1小时、3小时和6小时测量施用本公开的GSH制剂后脑中的GSH水平。递送装置和制剂被配置为最大化递送到脑的物质的功效和耐受性，同时避免稀释或通过体循环消除。GSH施用于健康人类志愿者和患有神经系统疾病(如脑震荡或帕金森病)的患者。

实施例7：使用磁共振光谱仪测量鼻至脑NAC或GSH递送。

在健康人类志愿者和患有神经系统疾病(如脑震荡或帕金森病)的患者中，对鼻至脑NAC或GSH递送进行量化和测量。NAC或GSH通过鼻腔不同区域鼻内施用给神经系统疾病或脑结构无缺陷的对象。使用磁共振成像(MRI)评估健康对象鼻内NAC或GSH的摄取。磁共振波谱(MRS)用于测量NAC或GSH递送到脑特定区域的详细时间-空间映射。给药后多次测量局部脑GSH，以证明CNS区域中鼻内NAC衍生的GSH升高的区域和时间模式。

鼻至脑GSH用作对照。在给药后1小时、3小时和6小时测量施用本公开的NAC或GSH制剂后脑中的GSH水平。

根据初步结果，对单次和重复给药后NAC衍生的GSH在脑结构内的药效学(PD)区域和时间分布进行关于剂量、制剂和鼻腔内的区域递送的表征。

实施例8：对患有军事相关创伤性脑损伤的对象施用鼻内鼻至脑NAC。

为因战斗而遭受军事相关头部受伤的士兵提供包含20％NAC水溶液的药物组合物。该制剂鼻内施用，并提供NAC的鼻至脑递送。使用Teleflex

MAD Nasal^TM鼻内黏膜雾化装置，在对象的每个鼻孔施用0.25mL的NAC制剂(总计0.5mL)。

使用MRS在脑特定区域评估士兵鼻内NAC的摄取，并进行详细的时间-空间映射。给药后多次测量局部脑GSH，以证明CNS区域中鼻内NAC衍生的GSH升高的区域和时间模式。

实施方案

以下非限制性实施方案提供了本发明的说明性实例，但不限制本发明的范围。

实施方案1.一种治疗有需要的对象的脑中的脑病症的方法，所述方法包括向所述对象的鼻部鼻内施用一定剂量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其同源物，其中所述鼻内施用从鼻部向脑部提供治疗有效量的所述NAC或其同源物，并且其中在所述鼻内施用后，所述对象基本上未全身暴露于所述NAC或其同源物。

实施方案2.根据实施方案1所述的方法，其中所述脑病症是脑震荡。

实施方案3.根据实施方案1所述的方法，其中所述脑病症是脑震荡后综合征。

实施方案4.根据实施方案1所述的方法，其中所述脑病症是轻度创伤性脑损伤。

实施方案5.根据实施方案1所述的方法，其中所述脑病症是创伤性脑损伤。

实施方案6.根据实施方案1所述的方法，其中所述脑病症与运动活动相关。

实施方案7.根据实施方案1所述的方法，其中所述脑病症是神经变性疾病。

实施方案8.根据实施方案1所述的方法，其中所述脑病症是痴呆。

实施方案9.根据实施方案1所述的方法，其中所述脑病症与年龄相关。

实施方案10.根据实施方案1所述的方法，其中所述脑病症是帕金森病。

实施方案11.根据实施方案1所述的方法，其中所述脑病症是中风。

实施方案12.根据实施方案1-11中任一项所述的方法，其中所述同源物为谷胱甘肽(GSH)。

实施方案13.根据实施方案1-12中任一项所述的方法，其中基本上所有所述剂量都进入脑部但不穿过所述对象的血脑屏障。

实施方案14.根据实施方案1-13中任一项所述的方法，其中所述NAC或其同源物在所述鼻内施用后穿过所述对象的嗅觉上皮，然后在穿过所述嗅觉上皮后，所述NAC或其同源物进入所述对象的嗅觉神经，然后在穿过所述嗅觉神经后，所述NAC或其同源物进入脑部。

实施方案15.根据实施方案1-13中任一项所述的方法，其中所述NAC或其同源物在所述鼻内施用后穿过所述对象的嗅觉上皮，然后在穿过所述嗅觉上皮后，所述NAC或其同源物进入所述对象的嗅觉神经，然后在穿过所述嗅觉神经后，所述NAC或其同源物进入所述对象的脑脊液，然后所述NAC进入脑部。

实施方案16.根据实施方案1-13中任一项所述的方法，其中所述NAC或其同源物，其中所述NAC或其同源物在所述鼻内施用后穿过所述对象的呼吸道上皮，然后在穿过所述呼吸道上皮后，所述NAC或其同源物穿过所述对象的三叉神经，然后在穿过所述三叉神经后，然后所述NAC或其同源物进入脑部。

实施方案17.根据实施方案1-16中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为约1mg/kg至约10mg/kg。

实施方案18.根据实施方案1-17中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为约100mg至约400mg。

实施方案19.根据实施方案1-18中任一项所述的方法，其中使用鼻泵施用所述剂量。

实施方案20.根据实施方案1-19中任一项所述的方法，其中使用雾化器施用所述剂量。

实施方案21.根据实施方案1-19中任一项所述的方法，其中使用喷雾器施用所述剂量。

实施方案22.根据实施方案1-21中任一项所述的方法，其中基本上所有所述剂量都进入所述对象的鼻腔。

实施方案23.一种治疗有需要的对象的脑中的脑病症的方法，所述方法包括向所述对象的鼻部鼻内施用一定剂量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其同源物，其中所述鼻内施用从鼻部向脑部提供治疗有效量的所述NAC或其同源物，其中基本上所有所述NAC或其同源物在不穿过所述对象血脑屏障的情况下进入脑部。

实施方案24.根据实施方案23所述的方法，其中所述脑病症是脑震荡。

实施方案25.根据实施方案23所述的方法，其中所述脑病症是脑震荡后综合征。

实施方案26.根据实施方案23所述的方法，其中所述脑病症是轻度创伤性脑损伤。

实施方案27.根据实施方案23所述的方法，其中所述脑病症是创伤性脑损伤。

实施方案28.根据实施方案23所述的方法，其中所述脑病症是神经变性疾病。

实施方案29.根据实施方案23所述的方法，其中所述脑病症与运动活动相关。

实施方案30.根据实施方案23所述的方法，其中所述脑病症是痴呆。

实施方案31.根据实施方案23所述的方法，其中所述脑病症与年龄相关。

实施方案32.根据实施方案23所述的方法，其中所述脑病症是帕金森病。

实施方案33.根据实施方案23所述的方法，其中所述脑病症是中风。

实施方案34.根据实施方案23-33中任一项所述的方法，其中所述同源物为谷胱甘肽(GSH)。

实施方案35.根据实施方案23-34中任一项所述的方法，其中所述NAC或其同源物在所述鼻内施用后穿过所述对象的嗅觉上皮，然后在穿过所述嗅觉上皮后，所述NAC或其同源物进入所述对象的嗅觉神经，然后在穿过所述嗅觉神经后，所述NAC或其同源物进入脑部。

实施方案36.根据实施方案23-34中任一项所述的方法，其中所述NAC或其同源物在所述鼻内施用后穿过所述对象的嗅觉上皮，然后在穿过所述嗅觉上皮后，所述NAC或其同源物进入所述对象的嗅觉神经，然后在穿过所述嗅觉神经后，所述NAC或其同源物进入所述对象的脑脊液，然后所述NAC进入脑部。

实施方案37.根据实施方案23-34中任一项所述的方法，其中所述NAC或其同源物，其中所述NAC或其同源物在所述鼻内施用后穿过所述对象的呼吸道上皮，然后在穿过所述呼吸道上皮后，所述NAC或其同源物穿过所述对象的三叉神经，然后在穿过所述三叉神经后，然后所述NAC或其同源物进入脑部。

实施方案38.根据实施方案23-37中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为约1mg/kg至约10mg/kg。

实施方案39.根据实施方案23-38中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为约100mg至约400mg。

实施方案40.根据实施方案23-39中任一项所述的方法，其中使用鼻泵施用所述剂量。

实施方案41.根据实施方案23-39中任一项所述的方法，其中使用雾化器施用所述剂量。

实施方案42.根据实施方案23-39中任一项所述的方法，其中使用喷雾器施用所述剂量。

实施方案43.根据实施方案23-42中任一项所述的方法，其中基本上所有所述剂量都进入所述对象的鼻腔。

实施方案44.一种治疗有需要的对象的脑中的脑病症的方法，所述方法包括向所述对象的鼻部鼻内施用一定剂量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其同源物，其中所述鼻内施用从鼻部向脑部提供治疗有效量的NAC，其中所述NAC或其同源物在所述鼻内施用后穿过所述对象的嗅觉上皮，然后在穿过所述嗅觉上皮后，所述NAC或其同源物进入所述对象的嗅觉神经，然后在穿过所述嗅觉神经后，所述NAC或其同源物进入脑部。

实施方案45.根据实施方案44所述的方法，其中所述脑病症是脑震荡。

实施方案46.根据实施方案44所述的方法，其中所述脑病症是脑震荡后综合征。

实施方案47.根据实施方案44所述的方法，其中所述脑病症是轻度创伤性脑损伤。

实施方案48.根据实施方案44所述的方法，其中所述脑病症是创伤性脑损伤。

实施方案49.根据实施方案44所述的方法，其中所述脑病症是神经变性疾病。

实施方案50.根据实施方案44所述的方法，其中所述脑病症与运动活动相关。

实施方案51.根据实施方案44所述的方法，其中所述脑病症是痴呆。

实施方案52.根据实施方案44所述的方法，其中所述脑病症与年龄相关。

实施方案53.根据实施方案44所述的方法，其中所述脑病症是帕金森病。

实施方案54.根据实施方案44所述的方法，其中所述脑病症是中风。

实施方案55.根据实施方案44-54中任一项所述的方法，其中所述同源物为谷胱甘肽(GSH)。

实施方案56.根据实施方案44-55中任一项所述的方法，其中基本上所有所述剂量都进入脑部但不穿过所述对象的血脑屏障。

实施方案57.根据实施方案44-56中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为约1mg/kg至约10mg/kg。

实施方案58.根据实施方案44-57中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为约100mg至约400mg。

实施方案59.根据实施方案44-58中任一项所述的方法，其中使用鼻泵施用所述剂量。

实施方案60.根据实施方案44-58中任一项所述的方法，其中使用雾化器施用所述剂量。

实施方案61.根据实施方案44-58中任一项所述的方法，其中使用喷雾器施用所述剂量。

实施方案62.根据实施方案44-61中任一项所述的方法，其中基本上所有所述剂量都进入所述对象的鼻腔。

实施方案63.一种治疗有需要的对象的脑中的脑病症的方法，所述方法包括向所述对象的鼻部鼻内施用一定剂量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其同源物，其中所述鼻内施用从鼻部向脑部提供治疗有效量的NAC或其同源物，其中所述NAC或其同源物在鼻内施用后穿过所述对象的嗅觉上皮，然后在穿过所述嗅觉上皮后，所述NAC或其同源物进入所述对象的嗅觉神经，然后在穿过所述嗅觉神经后，所述NAC或其同源物进入所述对象的脑脊液，然后所述NAC或其同源物进入脑部。

实施方案64.根据实施方案63所述的方法，其中所述脑病症是脑震荡。

实施方案65.根据实施方案63所述的方法，其中所述脑病症是脑震荡后综合征。

实施方案66.根据实施方案63所述的方法，其中所述脑病症是轻度创伤性脑损伤。

实施方案67..根据实施方案63所述的方法，其中所述脑病症是创伤性脑损伤。

实施方案68.根据实施方案63所述的方法，其中所述脑病症是神经变性疾病。

实施方案69.根据实施方案63所述的方法，其中所述脑病症与运动活动相关。

实施方案70.根据实施方案63所述的方法，其中所述脑病症是痴呆。

实施方案71.根据实施方案63所述的方法，其中所述脑病症与年龄相关。

实施方案72.根据实施方案63所述的方法，其中所述脑病症是帕金森病。

实施方案73.根据实施方案63所述的方法，其中所述脑病症是中风。

实施方案74.根据实施方案63-73中任一项所述的方法，其中所述同源物为谷胱甘肽(GSH)。

实施方案75.根据实施方案63-74中任一项所述的方法，其中基本上所有所述剂量都进入所述对象的鼻腔。

实施方案76.根据实施方案63-75中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为约1mg/kg至约10mg/kg。

实施方案77.根据实施方案63-76中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为约100mg至约400mg。

实施方案78.根据实施方案63-77中任一项所述的方法，其中使用鼻泵施用所述剂量。

实施方案79.根据实施方案63-77中任一项所述的方法，其中使用雾化器施用所述剂量。

实施方案80.根据实施方案63-77中任一项所述的方法，其中使用喷雾器施用所述剂量。

实施方案81.根据实施方案63-80中任一项所述的方法，其中基本上所有所述剂量都进入所述对象的鼻腔。

实施方案82.一种治疗有需要的对象的脑中的脑病症的方法，所述方法包括向所述对象的鼻部鼻内施用N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其同源物，其中所述鼻内施用从鼻部向脑部提供治疗有效量的NAC或其同源物，其中所述NAC或其同源物在鼻内施用后穿过所述对象的呼吸道上皮，然后在穿过所述呼吸道上皮后，所述NAC穿过所述对象的三叉神经，然后在穿过所述三叉神经后，然后NAC进入脑部。

实施方案83.根据实施方案82所述的方法，其中所述脑病症是脑震荡。

实施方案84.根据实施方案82所述的方法，其中所述脑病症是脑震荡后综合征。

实施方案85.根据实施方案82所述的方法，其中所述脑病症是轻度创伤性脑损伤。

实施方案86.根据实施方案82所述的方法，其中所述脑病症是创伤性脑损伤。

实施方案87.根据实施方案82所述的方法，其中所述脑病症是神经变性疾病。

实施方案88.根据实施方案82所述的方法，其中所述脑病症与运动活动相关。

实施方案89.根据实施方案82所述的方法，其中所述脑病症是痴呆。

实施方案90.根据实施方案82所述的方法，其中所述脑病症与年龄相关。

实施方案91.根据实施方案82所述的方法，其中所述脑病症是帕金森病。

实施方案92.根据实施方案82所述的方法，其中所述脑病症是中风。

实施方案93.根据实施方案82-92中任一项所述的方法，其中所述同源物为谷胱甘肽(GSH)。

实施方案94.根据实施方案82-93中任一项所述的方法，其中基本上所有所述剂量都进入所述对象的鼻腔。

实施方案95.根据实施方案82-94中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为约1mg/kg至约10mg/kg。

实施方案96.根据实施方案82-95中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为约100mg至约400mg。

实施方案97.根据实施方案82-96中任一项所述的方法，其中使用鼻泵施用所述剂量。

实施方案98.根据实施方案82-96中任一项所述的方法，其中使用雾化器施用所述剂量。

实施方案99.根据实施方案82-96中任一项所述的方法，其中使用喷雾器施用所述剂量。

实施方案100.根据实施方案82-99中任一项所述的方法，其中基本上所有所述剂量都进入所述对象的鼻腔。

Claims (22)

1.一种治疗有需要的对象的脑中的脑病症的方法，所述方法包括向所述对象的鼻部鼻内施用一定剂量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其同源物，其中所述鼻内施用从鼻部向脑部提供治疗有效量的所述NAC或其同源物，并且其中在所述鼻内施用后，所述对象基本上未全身暴露于所述NAC或其同源物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述脑病症是脑震荡。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述脑病症是脑震荡后综合征。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述脑病症是轻度创伤性脑损伤。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述脑病症是创伤性脑损伤。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述脑病症与运动活动有关。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述脑病症是神经变性疾病。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述脑病症是痴呆。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述脑病症是年龄相关的。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述脑病症是帕金森病。

11.根据权利要求1所述的方法，其中所述脑病症是中风。

12.根据权利要求1所述的方法，其中所述同源物是谷胱甘肽(GSH)。

13.根据权利要求1所述的方法，其中基本上所有所述剂量都进入脑部但不穿过所述对象的血脑屏障。

14.根据权利要求1所述的方法，其中所述NAC或其同源物在所述鼻内施用后穿过所述对象的嗅觉上皮，然后在穿过所述嗅觉上皮后，所述NAC或其同源物进入所述对象的嗅觉神经，然后在穿过所述嗅觉神经后，所述NAC或其同源物进入脑部。

15.根据权利要求1所述的方法，其中所述NAC或其同源物在所述鼻内施用后穿过所述对象的嗅觉上皮，然后在穿过所述嗅觉上皮后，所述NAC或其同源物进入所述对象的嗅觉神经，然后在穿过所述嗅觉神经后，所述NAC或其同源物进入所述对象的脑脊液，然后所述NAC进入脑部。

16.根据权利要求1所述的方法，其中所述NAC或其同源物在所述鼻内施用后穿过所述对象的呼吸道上皮，然后在穿过所述呼吸道上皮后，所述NAC或其同源物穿过所述对象的三叉神经，然后在穿过所述三叉神经后，所述NAC或其同源物进入脑部。

17.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量为约1mg/kg至约10mg/kg。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述治疗有效量为约100mg至约400mg。

19.根据权利要求1所述的方法，其中使用鼻泵施用所述剂量。

20.根据权利要求1所述的方法，其中使用雾化器施用所述剂量。

21.根据权利要求1所述的方法，其中使用喷雾器施用所述剂量。

22.根据权利要求1所述的方法，其中基本上所有所述剂量都进入所述对象的鼻腔。

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