CN115484936A - 用于控制释放脂溶性活性物质或脂分散性活性物质的固体分散体和颗粒及方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于递送活性剂的颗粒，该颗粒包含脂质核心和至少一种稳定材料的表面修饰的(纳米)颗粒。

Description

用于控制释放脂溶性活性物质或脂分散性活性物质的固体分 散体和颗粒及方法

技术领域

本发明总体上涉及用于递送脂溶性活性剂或脂分散性活性剂的颗粒制剂。

背景

Pickering乳液自1907年就为人所知。这些是水包油乳液，其中液体油分散在水性介质中，分离油和水的分散剂不是分子乳化剂，而是覆盖油滴表面的两亲性固体纳米颗粒，允许油在水中分散。两亲性纳米颗粒通常是胶体二氧化硅、羟基磷灰石、粘土、纤维素或直链淀粉晶体、磁性纳米颗粒、碳纳米管、金属氧化物、脂质或具有两亲性表面的聚合物纳米颗粒。

已经有大量关于使用Pickering乳液用于递送药物、农药、催化剂、化妆品、食品添加剂的报道，应用为范围广泛的医疗领域和非医疗领域。

然而并且尽管事实上在室温具有脂质液体核心的Pickering乳液已经是超过100年的连续研究的主题，但这些分散体在暴露于高温、盐、物理力或长时间放置时会出现不稳定性。出版物[16]描述了包含布洛芬的400微米的脂质微粒，其中二氧化硅纳米颗粒被用于制备微粒并分散在影响布洛芬从这些颗粒中释放的脂质核心中。在另一出版物[17]中描述了用于制备Janus纳米颗粒的具有表面纳米颗粒的固体石蜡颗粒。

背景技术

[1]中国专利申请第CN110755383号

[2]中国专利申请第CN110003498号

[3]中国专利申请第CN109222179号

[4]国际专利公布第WO20027722号

[5]国际专利公布第WO20007885号

[6]国际专利公布第WO18104642号

[7]国际专利公布第WO15170099号

[8]国际专利公布第WO15160794号

[9]美国专利第9,388,335号

[10]美国专利第9,867,763号

[11]国际专利公布第WO12082065号

[12]国际专利公布第WO08138894号

[13]欧洲专利第1477152号

[14]国际专利公布第WO03049710号

[15]欧洲专利第0987002号

[16]International J.of Pharmaceutics,422(2012)56-67

[17]Langmuir 2006,22,9495-9499。

一般描述

为了试图克服本领域的限制，本文公开的技术的发明人已经开发了一种用于容易和有效地递送脂溶性或脂分散性活性剂和非活性剂的平台。脂溶性剂或脂分散性剂被配制到固体颗粒中，该固体颗粒表面修饰有不同材料的多于一个颗粒，这些颗粒充当分散材料；从而使固体颗粒能够分散在水性介质中。待递送的剂通常包含在固体颗粒中，但还可以或可选择地包含在修饰颗粒表面的颗粒中或与修饰颗粒表面的颗粒缔合。根据本发明的递送系统的描绘在以下方案1中提供。

如方案1中描绘的，本发明的颗粒具有包含固体脂质的核心和修饰颗粒周边的多于一个(纳米)颗粒。这些(纳米)颗粒通过吸附在水-脂质(或液-固)界面处来稳定脂质核心，从而在脂质核心周围形成屏障，使得接触或邻近的核心不能聚结。修饰颗粒在稳定包含颗粒的制剂或乳液中的有效性尤其取决于粒度、颗粒形状、颗粒浓度、颗粒润湿性和颗粒之间的相互作用。(纳米)颗粒被选择为足够小的尺寸，使得它们能够包覆脂质核心的表面，并进一步对水相和脂质相两者具有足够的亲和力；从而使(纳米)颗粒有效地形成连续相和分散相并稳定分散体。修饰(纳米)颗粒具有高达核心粒度的10％的直径。

被(纳米)颗粒修饰的程度(即，每表面积(纳米)颗粒的数量，或表面上纳米颗粒的密度)可以改变以定制期望的制剂性质。

因此，在第一方面，本发明提供了一种颗粒，该颗粒包含脂质核心(例如，呈固体蜡的形式)，核心的周边表面修饰有至少一种稳定材料的多于一个(纳米)颗粒，脂质核心为活性材料或者包含至少一种脂溶性活性材料或脂分散性活性材料，并且其中(纳米)颗粒的(至少一部分)任选地包含至少一种活性材料，或者其中(纳米)颗粒任选地与至少一种活性材料缔合。核心的活性材料或包含在核心中的活性材料，以及包含在(纳米)颗粒中或与(纳米)颗粒缔合的活性材料可以相同或不同。

本发明还提供了一种颗粒，该颗粒包含脂质核心，核心的周边表面修饰有至少一种稳定材料的多于一个(纳米)颗粒，脂质核心为活性材料或者包含至少一种脂溶性活性材料或脂分散性活性材料，其中脂质核心不含(或者基本上不含或大体上不含)纳米颗粒，并且其中多于一个(纳米)颗粒任选地包含至少一种活性材料或任选地与至少一种活性材料缔合。

本发明还提供了一种颗粒，该颗粒包含脂质核心，核心的周边表面修饰有至少一种稳定材料的多于一个(纳米)颗粒，脂质核心为活性材料或者包含至少一种脂溶性活性材料或脂分散性活性材料，其中(纳米)颗粒包含至少一种活性材料或与至少一种活性材料缔合，并且其中核心的活性材料或包含在核心中的活性材料以及包含在(纳米)颗粒中或与(纳米)颗粒缔合的活性材料相同或不同。

本发明还提供了一种分散体，该分散体包含水或水性介质和根据本发明的多于一种颗粒。

本发明的颗粒是结构化的并且由允许改善一种或两种或更多种类型的活性剂或非活性剂的递送的材料组成。在一些实施方案中，颗粒包含在颗粒的脂质核心中的活性材料或脂溶性材料或脂分散性材料(活性的或非活性的)，以及任选地在表面修饰的(纳米)颗粒中的非脂质剂(活性的或非活性的)，允许剂的顺序或同步递送。如本文所述，(纳米)颗粒可以包含至少一种活性材料或者可以与这样的材料缔合。(纳米)颗粒与活性材料的缔合可以是化学缔合或物理缔合。换句话说，缔合可以通过：

嵌入在(纳米)颗粒中的活性材料的浸渍；

活性材料吸收或吸附到(纳米)颗粒的表面；

通过活性材料与(纳米)颗粒的表面的共价键或静电键或氢键的表面结合。这样的表面结合可以是直接的或间接的，通过官能团诸如氨基基团或羧酸基团或乙烯基基团的缀合，这些官能团允许聚合并将活性材料结合到其上。

如本文公开的，(纳米)颗粒的表面可以另外地或可选择地与改变本发明的颗粒的性质的聚合物材料或其他功能材料缔合。

在本发明的颗粒中，其中修饰(纳米)颗粒包含活性材料或非活性材料或者与活性材料或非活性材料缔合，并非所有(纳米)颗粒都需要包含活性材料或非活性材料或者与活性材料或非活性材料缔合。在一些实施方案中，修饰单个颗粒或大多数(纳米)颗粒的全部(纳米)颗粒群体包含活性材料或非活性材料或者与活性材料或非活性材料缔合。在其他实施方案中，仅一部分(纳米)颗粒包含活性材料或非活性材料或者与活性材料或非活性材料缔合。该部分可以是存在于颗粒的周边上的1％和99％之间的(纳米)颗粒。在一些实施方案中，术语“部分”意指存在于颗粒的周边上的1％和10％、1％和15％、1％和20％、1％和25％、1％和30％、1％和35％、1％和40％、1％和45％、1％和50％、1％和55％、1％和60％、1％和65％、1％和70％、1％和75％、1％和80％、1％和85％、或1％和90％之间的(纳米)颗粒。

脂质核心通常但不是必须被提供为具有范围从0.3微米至200微米的尺寸的材料颗粒。在用于制备本发明的颗粒的方法使用溶解步骤或改变脂质材料的形状、尺寸和形式的其他加工步骤的情况下，当形成本发明的颗粒时，脂质材料通常排列成球形颗粒，因此为脂质核心，其尺寸可以针对特定用途被定制和控制。在一些实施方案中，脂质核心是具有范围在1微米和200微米之间的尺寸的微粒。在一些实施方案中，根据本发明的颗粒的群体包括不同脂质核心的混合物；一些是纳米颗粒尺寸，并且其他是微粒尺寸。

脂质核心通常不含颗粒，例如纳米颗粒。在一些情况下，脂质核心基本上或大体上不含纳米颗粒，如本文进一步定义的。在这样的情况下，脂质核心中纳米颗粒的最大量不超过功能量或不超过ppm量。纳米颗粒的杂质量可以包含在脂质核心中，其中这样的量不是功能性的或对颗粒作为整体的功能或特征没有贡献。

修饰脂质颗粒(即脂质核心)的表面的(纳米)颗粒的密度通常不超过15％。换句话说，在本发明的典型系统中，脂质核心的周边的不超过15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％或5％与(纳米)颗粒缔合。尽管如此，(纳米)颗粒的分布，不均匀的或均匀的，视情况而定，都足以防止核心聚结。在一些情况下，为了实现脂质核心的稳定并防止颗粒聚结，(纳米)颗粒在脂质核心的周边上的分布可能需要可以大于15％的更致密的覆盖。因此，在一些实施方案中，至少15％的脂质核心周边与(纳米)颗粒缔合或用(纳米)颗粒修饰。有时，至少15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％或更多的周边与(纳米)颗粒缔合。

脂质核心包括在25℃和100℃之间的温度为固体的固体脂质或水不溶性固体聚合物。脂质核心可以包含单一脂质材料或聚合物，如指示的，或脂质材料的组合，或聚合物材料的组合，或脂质材料和聚合物材料的组合。在一些实施方案中，脂质材料是固体甘油三酯、蜡脂肪酯、固体石蜡、聚合物或者任何其他能够溶解或分散脂溶性剂或水不溶性剂(活性的或非活性的)的固体材料。在一些实施方案中，构成本发明的颗粒的核心的脂质材料是活性材料本身。

可以用作脂质核心并且可以携带或可以不携带脂溶性活性材料或非活性材料的脂质材料的非限制性实例包括蜡、蜂蜡、石蜡、氢化植物油、长链固体脂肪醇和长链固体脂肪酸诸如鲸蜡醇和硬脂酸、Witepsol H32和其他脂质材料。

在一些实施方案中，脂质材料是具有高达15的羟基值的硬脂肪(hard fat)。这样的硬脂肪主要由甘油三酯组成，其中一部分为至多15％的甘油二酯和不超过1％的单酸甘油酯。这样的硬脂肪的实例包括WITEPSOL的H系列，例如Witepsol H32。

修饰脂质核心的周边的(纳米)颗粒是具有通常在纳米范围内的尺寸(直径)的颗粒材料。然而，在一些情况下，这些(纳米)颗粒可以是具有在纳米范围之外的范围的尺寸(直径)的颗粒。在一些实施方案中，(纳米)颗粒具有范围从20nm至1,000nm的直径。在一些实施方案中，这些修饰颗粒不是纳米的，并且可以具有高达10,000nm的尺寸(例如，在20nm和10,000nm之间)，这取决于脂质核心的尺寸并且不延伸脂质核心直径的10％。例如，当1微米、5微米或10微米直径的颗粒被用作修饰脂质核心时，分别获得直径至少为10微米、50微米或100微米的颗粒。因此，提及(纳米)颗粒应被解释为提及可能是或可能不是纳米尺寸(直径)的修饰颗粒。因此，该术语应被解释为任选地为纳米尺寸的颗粒。

修饰(纳米)颗粒的尺寸分布在尺寸上可以有很大变化。

修饰(纳米)颗粒包含至少一种使分散体稳定的固体材料，或者由至少一种使分散体稳定的固体材料组成，如上文公开的。

在一些实施方案中，修饰(纳米)颗粒是纳米颗粒。

在一些实施方案中，(纳米)颗粒可以选自水不溶性材料，该水不溶性材料可以与脂质核心的表面缔合并且在制备的加热阶段使乳液稳定。这样的材料可以选自金属氧化物、水不溶性金属氢氧化物、水不溶性金属碳酸盐、水不溶性金属硫酸盐、炭黑、二氧化硅和粘土。非限制性实例包括氧化锌、氧化铁、氧化铜、二氧化钛、氧化铝、碳酸钙、沉淀二氧化硅和火成二氧化硅、固体脂质和聚合物(纳米)颗粒、羟基磷灰石或其混合物。在一些实施方案中，(纳米)颗粒可以是官能化的(例如胺官能化的)材料。因此，在一些实施方案中，材料是官能化形式的前述材料中的任何一种，例如，二氧化硅-NH₂、TiO₂-NH₂、和其他。

修饰(纳米)颗粒的官能化可以通过化学改性，其中化学活性剂诸如硅烷或官能化硅烷例如氯硅烷与二氧化硅或其他金属氧化物上的羟基基团共价结合以形成具有期望的官能化表面的颗粒，该官能化表面在性质上可以是阳离子、阴离子或非离子的，该颗粒适合于形成本发明的颗粒。修饰(纳米)颗粒的其他表面改性可以通过吸附功能分子或聚合物，诸如氨基酸、阳离子或阴离子的多糖诸如壳聚糖、海藻酸钠、胆甾酸、明胶和蛋白质来实现。吸附过程可以通过将二氧化硅、TiO₂或脂质纳米颗粒浸没在表面改性剂的溶液中持续一段特定的时间，分离颗粒并干燥它们。可选择地，可以将(纳米)颗粒混合在吸附分子的溶液中并蒸发至干燥。(纳米)颗粒的表面改性可以包括分子的配体或结合位点的表面附接或其他可以用于相互作用或结合的改性。

本发明的颗粒可以用于递送活性剂或非活性剂。通过适当地选择特定尺寸和材料组成的颗粒，可以定制各种控制释放制剂。通常来说，本发明的制剂可以被提供为缓慢释放、快速释放、控制释放、延迟释放、在特定环境中释放，诸如在特定离子强度、pH、热、磁、光和其他环境或介质中释放。

本文中的发明提供的独特的制剂是控制释放制剂，其包含在数小时、数天和数周的时间段内恒定地释放其货物(活性剂或非活性剂)的颗粒群体。货物可以被包含在脂质核心和/或修饰其表面的(纳米)颗粒中，如本文公开和举例说明的。

因此，本发明还提供了一种包含多于一种微粒的制剂，所述微粒中的每一个包含脂质核心，脂质核心包括具有在25℃和99℃之间的熔化温度的一种或更多种脂质材料，其中脂质材料是脂质活性剂或非活性剂，或者至少一种包含脂质活性剂或非活性剂的材料；其中每个微粒中的至少一种脂溶性剂或水不溶性剂的总量在0.1％w/w和100％w/w之间；并且其中脂质核心表面修饰有多于一个(纳米)颗粒，允许微粒在水性介质中稳定。

在一些实施方案中，制剂是控制释放制剂或延长释放制剂，表现出在至少一小时的时间段内脂质剂或至少一种脂溶性剂恒定释放到水性介质中。

在一些实施方案中，微粒具有期望的性质，包括：磁化、导电性、超疏水性、抗微生物活性、表面粘附性质、颜色、物理性质诸如光滑性、润滑性、粘附、金属性质、与光的相互作用(吸收或返回)和更多性质。当使用特定的纳米颗粒时，这些特征被嵌入到微粒的表面。通过使用混合物或纳米颗粒来制造颗粒，可以将几种特征或功能嵌入到颗粒的表面，因此颗粒可以具有一定的颜色、抗微生物、超疏水性和磁性。在纳米颗粒的混合物的情况下，纳米颗粒通过相同表面剂(例如壳聚糖或海藻酸盐)的吸收或化学结合被预包覆，以允许纳米颗粒的精确表面构成。

在一些实施方案中，制剂包含多于一种微粒，所述微粒中的每一个包含脂质核心，脂质核心包括(i)具有在25℃和99℃之间的熔化温度的一种或更多种脂质材料，和(ii)至少一种脂溶性剂或水不溶性剂(活性的或非活性的)；其中每个微粒中的至少一种脂溶性剂的总量在0.1％和100％之间；并且其中脂质核心表面修饰有多于一个(纳米)颗粒，允许微粒在水性介质中的稳定。

在一些实施方案中，制剂包含多于一种微粒，所述微粒中的每一个包含脂质核心，脂质核心包括(i)具有在25℃和99℃之间的熔化温度的一种或更多种脂质材料，和任选地(ii)至少一种其他剂(活性的或非活性的)；并且其中脂质核心表面修饰有多于一个(纳米)颗粒，允许微粒在水性介质中的稳定。

如本文所述，本发明的制剂通常包含如定义的微粒和水性介质。活性或非活性的剂可以被包含在以下的一种或更多种中：(i)脂质核心；(ii)修饰脂质核心的周边的(纳米)颗粒；和/或(iii)水性介质。因此，本发明的制剂可以用作几种活性组分或非活性组分的载体或媒介物，允许其在多种领域诸如医学、兽医学、化妆品、农业、化学或生物工业、食品科学和其他领域中的使用。

在一些实施方案中，剂包含在脂质核心中，其中脂质核心包含一定量的溶解脂溶性剂的脂质材料。在这样的实施方案中，剂是脂溶性剂，或以脂溶性形式存在。此外，在这样的情况下，脂质核心不含任何组成和性质的纳米颗粒，例如磁性纳米颗粒、聚合物纳米颗粒、金属纳米颗粒、陶瓷纳米颗粒、半导体纳米颗粒和其他纳米颗粒。

在一些实施方案中，剂是脂质核心，因此为脂质剂，其中不存在除脂质剂以外的脂质载体或基质材料。在这样的实施方案中，核心可以包含脂质剂或由脂质剂组成。在一些实施方案中，核心由单一脂质剂组成。在其他实施方案中，核心包含主脂质剂和任选地至少一种脂溶性剂。

在一些实施方案中，剂包含在修饰脂质核心的周边的(纳米)颗粒中。在这样的实施方案中，剂是亲水性剂或以水溶性形式存在。

在一些实施方案中，剂包含在水性介质中。在这样的实施方案中，剂是亲水性剂或水溶性剂或以水溶性形式存在。

在一些实施方案中，(纳米)颗粒的尺寸可以从几纳米至约10微米变化，其中颗粒越小，形成脂质微粒所需的量和/或微粒的尺寸越小。换句话说，颗粒越小，覆盖表面积越大，并且因此形成本发明的颗粒所需的(纳米)颗粒越少。

在一些实施方案中，(纳米)颗粒的表面可以被改性以改善(纳米)颗粒保持在脂质核心和水性介质之间的界面中的能力。这样的改性可以通过用活化的硅烷分子诸如3-氨基丙基三乙氧基硅烷进行化学改性或通过烷基胺、脂肪酸、氨基酸、多糖、聚乙二醇、丙烯酸聚合物和其他在(纳米)颗粒上的表面吸附来影响。具体实例包括硬脂胺、丙胺、四丁胺、己酸、乙醇胺、赖氨酸、苯丙氨酸、壳聚糖、海藻酸钠、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)共聚物和透明质酸。

嵌入不同性质的(纳米)颗粒的能力允许获得具有设计的和期望的性质的微粒。不同性质、尺寸和形状的(纳米)颗粒可以从不同来源商购可得，或者可以使用常见的学术和技术报告中公布的已用于制造具有不同表面功能的微粒的程序合成。包含表面可聚合残基诸如乙烯基基团、氨基基团和羧酸酯基团、异氰酸酯基团的(纳米)颗粒是通过化学结合到颗粒表面基团诸如与例如二异氰酸酯、丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯、反应性甲硅烷基分子等反应的羟基基团来制备的。这些表面反应性基团可以通过光、热或自由基聚合而极化。一种应用是在3D印刷油墨中，其中印刷的油墨通过光来聚合。另一种应用是在表面包覆后聚合，以改善粘附和耐久性。此外，具有金属表面的微粒可以通过加热或熔化来烧结或熔融，并且通过有机提取、蒸发或降解来去除内部核心。

在一些实施方案中，(纳米)颗粒的类型应适合于脂质核心，以便形成球形颗粒。因此，某些(纳米)颗粒可以与某种脂质材料形成期望的微粒，而其他(纳米)颗粒可能无法形成适当的微粒，并且需要进行表面改性以形成微粒。

根据本发明的主要方面，剂(活性的或非活性的)被包含在脂质核心中，并且任选地还包含在(纳米)颗粒和/或介质中或者与(纳米)颗粒和/或介质缔合。活性剂和非活性剂可以基于特定的使用领域而变化。通常来说，本发明的颗粒或包含该颗粒的介质可以用于药物应用、兽医学用途、作为食品组分和添加剂、作为着色剂和染料、用于化妆品应用、作为用于农业的剂，以及用于各种各样的其他应用中。例如，对于医学或兽医学用途，活性剂(脂溶性或亲水性的，视情况而定)可以在药学上可接受的药物中选择，其中其非限制性实例包括镇痛药、抗镇痛药、抗炎药、解热药、抗抑郁药、抗癫痫药、抗精神病药剂、神经保护剂、抗增殖剂，诸如抗癌剂、抗组胺药、抗偏头痛药、激素、前列腺素、抗微生物剂(包括抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂)、抗毒蕈碱剂、抗焦虑剂、抑菌剂、免疫抑制剂、镇静剂、催眠药、抗精神病药剂、支气管扩张剂、抗哮喘药、心血管药、麻醉剂、抗凝血剂、酶抑制剂、甾体剂、甾体或非甾体抗炎剂、皮质类固醇、多巴胺能剂、电解质、胃肠道药物、肌肉松弛剂、营养剂、维生素、拟副交感神经剂、兴奋剂、食欲抑制剂和抗嗜睡药。这样的材料的非限制性实例包括氧苯酮、利多卡因、布洛芬、酮洛芬、艾司西酞普兰和其他。

以类似的方式，在医学或兽医学中使用的(非活性)剂包括，以非限制性的方式，维生素、补充剂、天然成分和植物激素。

对于农业用途，剂可以是营养素、肥料、杀虫剂、杀生物剂、植物生长抑制剂、除草剂、激素和其他。

脂溶性剂(活性的或非活性的)是一种可混溶或可分散在脂质核心的材料中的剂。换句话说，脂溶性剂是水不溶性剂或疏水剂或具有LogP值大于3的剂。在其他情况下，剂在用于制造颗粒的水性介质中具有有限的溶解度，但在不同的水性介质中可以是可溶的。例如，在某些pH范围内是不溶的，但在其他pH范围内是可溶的剂；以一定离子强度不溶或不溶于水和溶剂(诸如乙醇或丙二醇)的混合物，但以不同离子强度可溶于水或溶剂组合物的剂。活性剂可以不溶于水性介质和脂质核心，但其粒度允许其作为分散剂掺入脂质核心中。例如，剂可以是分散在100微米的颗粒中的1微米的尺寸。

脂溶性剂的实例包括药剂、兽医学剂、食品组分和添加剂、着色剂和染料、化妆品剂、农业中使用的剂、防腐蚀剂、抗结晶剂、化学剂、原料、生物材料和用于其他用途的剂。在一些实施方案中，脂溶性剂是以脂溶性形式配制或存在的剂。在这样的实施方案中，剂可以是例如水溶性的，但以脂溶性的形式存在。例如，剂可以用表面活性剂或包覆层预处理，以形成在固体脂质核心中的均匀分散体。

本发明的制剂通常在水性介质中形成。除了如所公开的包含在微粒或纳米颗粒中的那些之外，这样的介质可以包含活性成分，并且还可以包含一种或更多种添加剂，诸如稳定剂、pH调节剂、pH稳定剂、缓冲剂、去污剂、稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、表面活性剂、分散剂、着色剂、抗氧化剂、氧化材料、调味剂、水混溶有机溶剂诸如醇和酯、盐和其他。

在另一个方面，本发明提供了一种制备本发明的制剂的方法，该方法包括在允许制剂形成的条件下将(i)至少一种活性剂或非活性剂在熔化的脂质核心材料中的均匀溶液或分散体，和(ii)分散剂的(纳米)颗粒在水性介质中的分散体混合在一起。

在一些实施方案中，通过熔化脂质核心材料并在其中溶解(或分散)至少一种活性剂或非活性剂来获得均匀溶液或分散体。

在一些实施方案中，修饰(纳米)颗粒的分散体是通过将(纳米)颗粒分散在保持在高于室温(23℃-30℃)的温度的水性介质(例如，溶液)中获得的。在一些实施方案中，温度高于50℃。在一些实施方案中，温度比脂质核心的材料的熔化温度高50℃。

在其他实施方案中，负载有活性剂或与活性剂缔合的修饰(纳米)颗粒通过在有或没有表面活性剂的情况下将核心材料和修饰颗粒熔化或溶剂混合来制备，从而在添加到水溶液并剧烈混合后，获得均一的分散体。在一些情况下，混合物可以被加热至高于脂质熔点约5℃的温度。

在其他实施方案中，固体脂质纳米颗粒(脂质球)由高熔点脂质制备，其中形成的脂质乳液的热分散体被缓慢冷却至低于脂质核心的熔点5℃的温度以形成分散体。在此阶段，另一种脂质材料在低于脂质球的熔化温度约10℃或以下的温度熔化，以形成修饰有在第一阶段中形成的脂质球的第二脂质核心的乳液。将均一的乳液冷却至室温或室温以下以固化第二脂质核心，以形成修饰有脂质球颗粒的固体颗粒。

在一些实施方案中，在热时添加制剂并混合。

在一些实施方案中，将热的水性分散体添加到脂质核心的熔融材料中并混合直到形成均一的分散体。在一些实施方案中，所得到的均一分散体被进一步均匀化以减小形成的颗粒的粒度。

在一些实施方案中，在形成均一分散体之后，允许分散体冷却。冷却可以在室温或通过采用任何其他手段来实现。

根据本发明的颗粒可以通过本领域技术人员可得的任何手段从分散体中分离，所述手段包括例如离心和随后的分离，或者通过冻干或喷雾干燥。颗粒可以作为自由流动的粉末被分离，并且此后可以通过将一定量的颗粒添加到水性介质中来重构。

还提供了实施根据本发明的颗粒或制剂的产品。这样的产品可以是药物产品、化妆品产品、食品产品、农业产品、化学产品、生物产品、油墨和染料产品、调味产品和其他。

另外地，本发明的制剂可以通过改变颗粒的某些性质来实现在多种独特的条件和应用中使用：

-待掺入颗粒的固体脂质核心或表面包覆层颗粒中的活性剂(通过包含或缔合，如本文所公开的)是在制备制剂的水性介质中不溶或难溶的剂。在使活性剂在制备制剂的水性介质中的溶解度最小化时，能够控制活性剂从颗粒中的释放。根据本发明，可以设计制备方法和水性介质，使得在制备期间，剂不溶于介质。在水性介质中溶解的量取决于颗粒中期望的剂的量。例如，可溶于酸性介质而不溶于碱性介质的剂可以在碱性溶液中制备，使得活性剂保持在颗粒中。类似地，以某些离子强度不溶或不溶于水和醇(例如乙醇)的混合物的剂可以用于其不溶于的介质中。

-释放概况取决于介质和颗粒暴露的条件。例如，包含不溶于酸性介质的活性剂的颗粒不会在胃中而是当传递到小肠(具有更高的pH值)时释放这些剂。在另一个实例中，负载气味或空间消毒剂的颗粒应该在至少一个小时的时间段内释放它们的内容物到空气中。

-可以选择表面修饰(纳米)颗粒以赋予颗粒超疏水或超亲水性质、或与某些表面诸如肺或皮肤或者与某些金属或塑料材料的粘附性质。

本发明的颗粒可以掺入溶液、乳膏、悬浮液、包覆层材料、3D印刷油墨、包覆层材料、食品组合物、药物组合物等中。

附图简述

为了更好地理解本文公开的主题并且举例说明本文公开的主题可以如何在实践中实现，现在将参考附图通过仅非限制性实例的方式来描述实施方案，在附图中：

图1A-图1C是描绘Pickering分散体的分析在不同分辨率下的SEM照片。石蜡形成包覆有二氧化硅-NH₂纳米颗粒的固体核心，如图1C中示出的。

图2描绘了用胺改性的二氧化硅纳米颗粒修饰的固体蜡颗粒在用荧光胺染色后的荧光显微术(x10)。激发波长设置为365nm。

图3A-图3C是描绘根据本发明的某些实施方案的Pickering分散体的分析在不同分辨率下的SEM照片。

H32形成包覆有二氧化硅-NH₂纳米颗粒的固体核心，如图3C中示出的。

图4A-图4C是描绘根据本发明的某些实施方案的Pickering分散体的分析在不同分辨率下的SEM照片。氢化植物油形成包覆有二氧化硅-NH₂纳米颗粒的固体核心，如图4C中示出的。

图5A-图5C示出了描绘根据本发明的某些实施方案具有1％布洛芬的石蜡颗粒的分析在不同分辨率下的SEM照片。石蜡形成包覆有二氧化硅-NH₂纳米颗粒的固体核心，如图5C中示出的。

图6A-图6B展示了根据本发明的某些实施方案，在25℃从水性介质中的微粒的药物释放。

图7示出了氢化植物油Pickering颗粒的共聚焦显微术，尼罗红在核心中并且荧光胺在颗粒的表面。

图8示出了用TiO₂-NH₂修饰的氢化植物油的横截面SEM分析。蜡形成修饰有TiO₂-NH₂纳米颗粒的固体核心。

图9A-图9F呈现出由脂质核心和壳聚糖纳米颗粒制备的颗粒的照片。图9E和图9F是颗粒的表面和横截面。

图10A-图10D示出了嵌入脂质微球的表面的壳聚糖纳米颗粒的荧光胺标志。

图11A-图11D示出了微粒的荧光标志，两种标志物以区分核心脂质和表面纳米颗粒。

图12描绘了利多卡因从20％负载的用壳聚糖纳米颗粒修饰的蜂蜡微粒中的释放。释放在37℃磷酸缓冲液中进行，利多卡因的释放通过HPLC确定。

图13描绘了布洛芬从20％负载的用淀粉纳米颗粒修饰的蜂蜡微粒中的释放。释放在水或磷酸缓冲液中进行，布洛芬的释放通过UV确定。

图14示出了负载在用直径约20微米的改性二氧化硅纳米颗粒修饰的氢化植物油中的氟啶胺，当在室温浸没在水中时不断释放氟啶胺。

图15展示了使用光学显微术在X10分辨率下用各种比的苯丙氨酸-二氧化硅和氢化油形成的微球。

具体实施方式

实施例1：具有表面胶体二氧化硅的固体蜡颗粒

材料：石蜡(m.p.36-38℃)、二氧化硅～14nm(Aerosil 200,批号157010913)从Evonik获得，荧光胺从Sigma Aldrich获得，丙酮(干燥)、(3-氨基丙基)-三乙氧基硅烷(APTES)从Sigma Aldrich获得。

方法：

1.二氧化硅的官能化：方法是从Yakoov等人(ACS Omega 2018,3,14294-14301)获得的。二氧化硅纳米颗粒通过(3-氨基丙基)-三乙氧基硅烷(APTES)官能化，以将胺官能化基团引入颗粒(二氧化硅-NH₂)。将二氧化硅(1g)添加到40mL甲醇中并且搅拌用于完全分散。然后，将APTES(99％Sigma-Aldrich)缓慢地添加到溶液中使最终浓度为0.5M。反应在环境温度进行持续45分钟。在硅烷化后，通过离心(9000rpm，10分钟)收集颗粒，并用过量甲醇冲洗四次。之后，将二氧化硅-NH₂颗粒在室温在真空下干燥过夜。

2.颗粒的制备：将0.5％w/v二氧化硅-NH₂添加到2mL去离子水中，并在90℃加热。将混合物在22,000rpm均匀化持续30秒，以获得均一的二氧化硅分散体。添加100μL的熔化蜡，并且继续均匀化持续30秒，以获得均一的O/W乳液。形成的热乳液通过浸没在冰水中而冷却至室温，同时继续混合。分散体在室温是稳定的。通过离心和倾析水、过滤或冻干以形成固体解冻物(solid thaw)来分离颗粒。

3.仪器：均匀化：POLYTRON匀浆器，型号PT 2100用于制备O/WPickering乳液。扫描电子显微术(SEM)：使用扫描电子显微镜Magellan TM400L场发射扫描电子显微镜分析Pickering颗粒。荧光显微术：使用Olympus FluoView FV10i-共聚焦激光扫描显微镜在荧光胺染料的存在下分析微粒。

结果：

1.形成的分散体可以保持为分散体，或者形成的颗粒可以通过沉淀和过滤、离心和倾析水相或冻干来分离。在空气干燥后获得干燥粉末，使用SEM进一步表征该干燥粉末。

2.SEM分析揭示了尺寸范围在30μm-50μm之间的分散良好的颗粒。此外，如图1中表示的，颗粒的近视图揭示了在颗粒的表面处的二氧化硅纳米颗粒。

3.为了确认蜡固体核心是由二氧化硅-NH₂支撑的，使用荧光胺染料。荧光胺与胺相互作用并变成荧光的。将干燥的颗粒分散在荧光胺水性介质中持续10分钟并进行分析。考虑仪器规格，染料的激发波长设置为365nm。

颗粒发出绿色荧光，如图2中示出的。这指示二氧化硅-NH₂在蜡颗粒的表面处。如果NH₂基团在表面处不可得，则颗粒在荧光显微术下将不是可见的，如通过分析不含染料的颗粒证实的。

使用蜡和改性的二氧化硅-NH₂纳米颗粒制备均一、分散和球形的固体颗粒。使用APTES对二氧化硅的改性不会干扰纳米颗粒的分散能力或尺寸。SEM分析揭示了具有表面嵌入的二氧化硅-NH₂纳米颗粒的～50μm的蜡颗粒作为固体核心的形成。在共聚焦显微镜下，通过荧光胺与二氧化硅颗粒的结合进一步证实了表面二氧化硅。

实施例2：

H32(m.p.37℃)和氢化植物油(60-70℃)二氧化硅纳米颗 粒包覆的颗粒的制备

使用在实施例1中描述的制备方法，用

H32代替蜡作为固体核心。SEM分析揭示了尺寸范围在30μm-50μm之间的分散良好的颗粒(图3)。类似地，制备具有氢化植物油固体核心和表面嵌入的NH₂-二氧化硅纳米颗粒的颗粒。SEM分析揭示了尺寸范围在5μm-40μm之间的分散良好的颗粒(图4)。

开发的方法是功能性的，并且可以应用于各种固体脂质和蜡。通过调整固体脂质和二氧化硅-NH₂之间的比，可以调节颗粒的尺寸分布。

实施例3：负载药物的纳米壳固体颗粒

选择布洛芬用于掺入颗粒中。将适当量的药物在90℃的熔融油中溶解，并且此后按照如实施例1中详述的相同程序进行。

具有1％布洛芬的石蜡颗粒：形成分散体并将其干燥以形成通过SEM可视化的粉末。SEM分析揭示了与不含药物的颗粒相似的颗粒，具有范围在30μm-50μm之间的分散良好的尺寸(图5)。

进一步制备：布洛芬(1％和5％)、酮洛芬(1％和5％)和艾司西酞普兰(5％)在蜡、

H 32和氢化植物油中。

药物从颗粒中释放：在pH 7.2的10mM磷酸盐缓冲液中制备药物的标准曲线。将10mg的负载药物的冻干的Pickering颗粒添加到2mL缓冲液中，并通过UV分析周期性分离的溶液。在室温检查释放。这样做的目的是为了检查Pickering颗粒的药物释放性质。对初始30分钟释放的分析被认为是药物从颗粒中的突发释放(图6)。

布洛芬从1％(w/w)负载药物的Pickering分散体中的释放。通过UV在223nm的波长下监测布洛芬的释放。观察到几乎所有药物在水溶液中在30分钟内释放(图6A)。

酮洛芬从1％(w/w)负载药物的Pickering分散体中的释放。在pH 7.2的10mM磷酸盐缓冲液中在260nm的波长制备酮洛芬的标准曲线。观察到几乎所有药物在水溶液中在30分钟内释放。

类似地制备在分散体中5％的布洛芬、酮洛芬和艾司西酞普兰负载。

表1总结了在30分钟后颗粒中剩余的药物。

表1：根据本发明的颗粒中药物的包封效率(encapsulation efficiency)

随着时间的推移检查颗粒的药物释放。图6提供了负载药物的Pickering颗粒在缓冲介质中的释放。药物以持续的方式释放。此外，包封效率似乎取决于药物与固体脂质之间的相容性。

实施例4：在荧光染料-尼罗红和荧光胺的存在下颗粒的特性

将200μg尼罗红溶解在熔化蜡中，以制备固体核心。如实施例1中描述的制备分散体。将分散体冻干以获得完全分散的干燥粉末。

使用荧光胺在丙酮中的储备溶液制备荧光胺200μg/mL的荧光胺水溶液。向1mL的荧光胺稀释的样品中添加30mg的含尼罗红的分散体，并且保持摇动持续5分钟并冻干。荧光胺是水溶性的并且具有与伯胺结合的性质；因此，它仅与Pickering颗粒的外表面中的二氧化硅-NH₂相互作用。

荧光成像分析：在Olympus IX83倒置显微镜下分析颗粒。相同颗粒的荧光染料在显微镜中使用默认设置被分别激发。尼罗红激发揭示了红色颗粒，并且荧光胺激发揭示了绿色颗粒。然后使用Image J软件处理获得的图像，该软件将尼罗红图像和荧光胺图像两者合并为一个。

在荧光显微镜下分析氢化植物油颗粒。将颗粒分散在水中，并且然后在载玻片上添加一滴并用盖玻片覆盖。图7展示了荧光成像。

图7提供了关于染料对颗粒的选择性的信息。图像中的黑色背景指示在水性介质中没有染料的游离聚集体。在图中可以容易地看出两种染料的偏好。因此，尼罗红偏好蜡核心，并且荧光胺偏好与二氧化硅-NH₂结合。由于是固体核心，很难在红色荧光和绿色荧光之间区分；然而，在组成时，看出没有二氧化硅-NH₂的区域红色更强。

在水性分散体中不存在尼罗红染料指示颗粒容纳疏水性分子的包封效率。这在图6中通过观察布洛芬和艾司西酞普兰在释放介质中从Pickering微粒中的持续释放来观察到。

通过检测用二氧化硅、壳聚糖和氧化铁制备的颗粒的横截面中的纳米颗粒来确定纳米颗粒在微粒的核心和表面内的分布。用EDX进行的SEM分析没有在横截面中检测到纳米颗粒，而只在颗粒的表面上检测到纳米颗粒，如图8示出的。

实施例5：本发明的所有脂质(纳米)颗粒修饰的颗粒

基于脂质的颗粒的形成，其中表面颗粒以及核心为脂质的，如下获得：在第一步骤中，通过熔化方法或预浓缩法制备高熔点脂质诸如硬脂酸、三硬脂精(tristearin)或巴西棕榈蜡的固体脂质纳米颗粒，然后通过熔化方法，使用在低于表面的脂质的熔点的温度熔化的脂质核心制备微粒的第二步骤。这在以下展示：

步骤1：将三硬脂精与硬脂胺和/或硬脂醇和/或硬脂酸和/或磷脂或表面活性剂诸如吐温和/或Span混合。将混合物在约90℃的温度熔化，并良好混合。向熔体中添加包含少量表面活性剂的>90℃热水，并使其均匀化以形成均匀乳液。将乳液在均匀化的同时冷却，直到获得固体分散体。这种分散体的平均粒度应小于2微米，由制备条件、水性介质与脂质介质的比、表面活性剂与脂质的比和其他可能掺入的添加剂控制。这些颗粒包含溶解或分散在这种分散体的脂质核心中的脂质活性剂。

可选择地，可以通过将选择的固体脂质溶解在表面活性剂、Cremophor和水混溶溶剂的混合物中来制备分散体，该表面活性剂诸如吐温、Span、LipoPEG和磷脂，水混溶溶剂诸如乙醇、丙二醇、异丙醇、乳酸乙酯和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。将这种均匀溶液在室温添加到水中以形成纳米分散体，其中粒度由预浓缩组合物以及预浓缩物混合进入的水性介质的性质和量控制。

步骤2：选择用于核心材料的脂质，该脂质在低于步骤1的颗粒的熔点约10℃的温度熔化。实例为Witepsol、蜡、三月桂酸甘油酯、三癸酸甘油酯和在低于50℃的温度熔化的其他脂质。选择的脂质与选择的活性剂一起熔化以掺入到核心中。对于该熔体，步骤1的分散体，其固体量为熔化脂质的10％w/w或更少，在热的水溶液中稀释并添加到熔体中，同时充分混合或均匀化以形成均匀的乳化分散体。继续混合同时冷却分散体以形成微球，其中核心是该步骤的脂质并且表面颗粒来自步骤1。

形成用脂质颗粒修饰的颗粒的能力取决于第一步骤的颗粒的表面性质。该表面应允许与脂质熔体相互作用，但不掺入熔体中。步骤1的颗粒的表面性质可以通过在脂质上添加具有不同亲水性结构的亲水性头诸如羧酸、胺或PEG链，例如：脂肪酸、脂肪胺或脂肪醇、PEG-脂肪酸或磷脂来改性。最终颗粒的尺寸可以基于脂质的组成、表面活性剂、水性介质的性质、脂质与颗粒的比和制备条件来设计。

实施例6：用纳米颗粒修饰的脂质微粒用于剂的控制释放

这项工作利用由天然脂质(蜂蜡)和天然多糖、壳聚糖和淀粉组成的天然材料作为纳米颗粒用于包封作为模型药物的利多卡因(L)和布洛芬(I)。这些活性剂被选择为具有碱性(利多卡因)或酸性(布洛芬)性质的水溶性差的药物。在不使用任何表面活性剂、有机溶剂或苛刻条件的情况下，通过熔化分散方法制备了负载利多卡因的壳聚糖-NP稳定的蜂蜡微球和负载布洛芬的淀粉-NP稳定的蜂蜡微球。这些微球被充分表征并获得了药物释放概况。

材料和方法

白色蜂蜡从Nature’s Oil Company,Ohio获得。壳聚糖从Primex Company获得。可溶性马铃薯淀粉从S.D.Fine-Chem.,Mumbai获得。利多卡因、异硫氰酸荧光素和荧光胺购自Sigma Aldrich,Rehovot,Israel。布洛芬从Ethyl Corporation,Orangeburg获得。乙酸和乙醇购自GADOT Group,Netanya,Israel。氢氧化钠小球购自J.T.Baker。所有试剂均为分析级。

壳聚糖纳米颗粒的制备

通过调节pH值成功合成了壳聚糖胶体纳米颗粒。典型的制备程序如下：将0.6g乙酸添加到100mL去离子水中以形成0.1M溶液。将0.2g壳聚糖添加到20mL乙酸溶液中并将混合物在室温连续搅拌持续4小时，直至获得澄清溶液。通过添加NaOH(1M)溶液来改变pH值，直到透明的壳聚糖溶液变化为乳白色(例如，每2mL的壳聚糖溶液添加180μL的NaOH溶液)。此时，分散体的pH为6.5，壳聚糖纳米颗粒分散在该溶液中。该纳米颗粒分散体立即用于固体脂质微球的制备。

淀粉纳米颗粒的制备

通过纳米沉淀方法制备淀粉纳米颗粒。将可溶性马铃薯淀粉(2.5gr)添加到50mL去离子水中，并将所得到的混合物在90℃连续搅拌持续1小时。关闭加热并使用另外的漏斗逐滴添加50mL的乙醇。在添加乙醇期间开始形成白色沉淀。在分散体达到室温后，逐滴添加另一部分的50mL乙醇。将所得到的混合物在9000rpm离心持续5分钟。在去除上清液后，添加20mL乙醇，并离心混合物。这些用乙醇的洗涤循环再进行两次，以便去除水。将剩余的白色固体在减压下干燥。

用壳聚糖NP稳定的负载利多卡因的固体脂质微球(SLM)的制备

使用熔化分散方法制备了负载利多卡因的颗粒。将蜂蜡在油浴中在90℃加热和熔化，并且在搅拌时添加固体利多卡因(碱形式)以形成蜂蜡-利多卡因澄清混合物(利多卡因10％w/w)。单独地，在相同的油浴中加热壳聚糖-NP在水中的分散体，在1000rpm搅拌。随后，在不断搅拌下将蜂蜡中的利多卡因的熔化混合物以一份添加到壳聚糖分散体中，并继续搅拌持续3分钟以上(向每2mL的1％壳聚糖分散体中添加70μL的熔化混合物)。将所得到的混合物在水浴中在搅拌下冷却直至达到室温。在冷却期间形成微球。使用相同的方法但在不添加药物的情况下制备空白SLM。

用淀粉NP稳定的负载布洛芬的固体脂质微球(SLM)的制备

使用相同的方法制备布洛芬负载的颗粒。将蜂蜡在油浴中在90℃熔化，并在搅拌时添加固体布洛芬以形成蜂蜡-布洛芬澄清混合物(布洛芬22％w/w)。单独地，对淀粉-NP进行精确称重，并添加去离子水。将所得到的混合物进行声处理持续5分钟，以制造均一分散体。将该分散体在相同的油浴中加热，在1000rpm搅拌持续5分钟。随后，将蜂蜡中的布洛芬的熔化混合物以一份添加到淀粉-NP分散体中，并继续搅拌持续8分钟以上(向每4mL的包含80mg干淀粉-NP的淀粉分散体中添加70μL的熔化混合物)。将所得到的混合物在冰水浴中在搅拌下冷却。在冷却期间形成微球。使用相同的方法但在不添加药物的情况下制备空白颗粒。

颗粒表征

平均粒度测量

通过使用ZetaSizer NANO(Malvern Instruments,UK)确定壳聚糖和淀粉纳米颗粒的平均粒度。壳聚糖NP和淀粉NP分散体用去离子水稀释，并且平衡至室温持续2分钟。1cm路径长度

一次性UV透明比色皿用于粒度测量。所有测量都在25℃的恒定温度进行。

扫描电子显微术

使用扫描电子显微镜FEI Quanta 200SEM(Brno,Czech Republic)在室温以合适的放大倍数拍摄SEM照片。观察这些照片的形态和结构特征，并确认微粒的球形性质。使用双面胶带将样品安装在铝柱上，并在真空下使用溅射包覆器((SC7620，Spatter coater,UK)进行Pd/Au包覆持续60秒。从SEM研究中记录了微球的平均粒度。

透射电子显微术

微粒的形态观察结果是通过使用日本JEM-1400PLUS，JEOL’s新的PC控制的TEM范围内的120kV模型获得的。将一滴NP分散体放置在碳包覆的铜网格上，然后使用滤纸去除过量的分散体。然后使用NanoVan(Nanoprobes，USA)或乙酸铀酰(2％)进行阴性染色，并在室温空气干燥持续30分钟。然后准备好网格以在TEM下进行检查。

荧光显微术

在Nikon Spinning Disk显微镜上进行荧光显微术成像。系统包括具有宽视野的Yokogawa W1 Spinning Disk。两个圆盘集成有25μm和50μm的针孔，用于不同物镜的最佳成像。将系统安装在新型Nikon电动荧光显微镜Ti2E上，并配备有405/488/561/638nm激光器。该系统包括用于多维实验的NIS Elements软件包，其中JOBS用于高含量的采集和分析、去卷积、跟踪、3D自动测量。

用于成像的荧光固体脂质微球的制备

将干燥的蜂蜡-壳聚糖和蜂蜡-淀粉微球(10mg-20mg)添加到2mL的ddH₂O中，然后添加50μL的异硫氰酸荧光素/荧光胺溶液(1mg/ml，在DMSO中)。将混合物在室温在黑暗中摇动持续1小时。去除液体并且将剩余的颗粒用水洗涤5次，以去除所有未反应的染料。获得的微球使用Nikon Spinning Disk显微镜成像。

通过UV测定利多卡因和布洛芬

利多卡因和布洛芬的量使用紫外分光光度计(UV-可见分光光度计，Ultrospec2100pro，Amersham Biosciences)通过UV吸光度来测量。在10mM PBS中在215nm的波长测量利多卡因，并且在氯仿中在242nm的波长测量。标准曲线在10mM PBS中在5-25μg/mL的浓度范围内构建，R²值为0.99，并且在氯仿中在7–100μg/mL的浓度范围内构建，R²值为0.995。在10mM PBS或水中在223nm的波长测量布洛芬，并且在氯仿中在264nm的波长测量。标准曲线在10mM PBS中在3-70μg/mL的浓度范围内构建，R²值为0.9993，并且在氯仿中在15–800μg/mL的浓度范围内构建，R²值为0.9935。

包封效率和负载容量的确定

包封效率是与初始使用量相关的包封在微球中的药物的百分比。将10mg的微球溶解在4mL的氯仿中。在适当稀释后使用UV–VIS分光光度计测量药物的吸光度，以达到校准曲线浓度。然后通过使用标准校准曲线将测量的吸光度转换为药物的量。

体外药物释放

使用10mM PBS或ddH₂O作为溶解介质，在37℃，150rpm(使用摇动培养箱)研究了利多卡因和布洛芬从微球的体外释放。将10mg的微球与5mL的H₂O或缓冲液混合并放置在培养箱中。每种制剂的三个样品在相同条件下运行。以预定的时间间隔抽取3mL样品，并更换相等体积的新鲜溶解介质。将收集的样品适当稀释，并且然后通过测量在10mM PBS中的利多卡因样品在215nm处的吸光度和布洛芬样品在223nm处的吸光度来分析药物含量。使用H₂O或10mM PBS中每种药物的校准曲线计算测试样品中利多卡因和布洛芬的浓度。

结果与讨论

负载利多卡因的蜂蜡-壳聚糖微球

壳聚糖水溶液的透光率随pH值增加而降低。在高pH(壳聚糖的pKa接近6.6)，壳聚糖的胺变得去质子化，并且壳聚糖可以经历互聚缔合，这导致纳米颗粒形成。这些纳米颗粒的TEM图像揭示了具有范围在200nm和800nm之间的直径的球形颗粒。

这种纳米颗粒分散体用作用于形成固体脂质微球的稳定材料。为了获得最大收率的球形形式，研究了几个参数。这些参数包括：添加到壳聚糖NP的水性分散体中的蜡的量、影响pH的添加的碱(NaOH)的量(其本身影响沉淀的壳聚糖NP的浓度)、混合所有成分的油浴的温度、搅拌速度和搅拌时间。蜂蜡的量与壳聚糖NP的浓度之间的适当比能够使形成的颗粒的收率最大，而没有任何残余的未反应的蜡。为了比较，在不添加壳聚糖纳米颗粒的情况下，该过程失败并导致固体蜡的聚集饼状物的形成。这可能是由于疏水性蜡质材料与外部水相之间的高界面张力所产生的排斥。

收集形成的球形微粒并在露天干燥。使用相同的程序用于制备负载利多卡因的微球。为了此目的，将利多卡因(mp 68.5℃)与蜂蜡在90℃混合，该温度允许两种成分以它们的熔化形式出现，并且因此加速混合。将该熔化的混合物以与添加纯蜡相同的方式添加到壳聚糖纳米颗粒分散体中。重要的是要注意，与蜡混合的利多卡因药物的量对形成的微球的收率具有巨大的影响。因此，当利多卡因的百分比增加时，形成的颗粒的收率降低。出于这个原因，熔化的混合物包含10％的利多卡因，这允许合理的形成收率。使用SEM检查含有或不含有利多卡因药物的合成微粒的形态结构。发现在形状、尺寸和它们的表面形态上没有明显的差异。SEM照片示出蜡微球为球形性质，并具有光滑的表面及300μm-600μm的尺寸分布。

放大的图像揭示了独特的“波浪”形表面。为了了解内部相和外部相之间的差异，成功切割了其中一个球形颗粒。SEM图像指示，核心具有更均匀的性质，而外部相非常多孔，质地粗糙，这是多糖的特征。图12中给出了利多卡因从颗粒中的体外释放。

负载布洛芬的蜂蜡-淀粉微球

商购可得的可溶性马铃薯淀粉由光滑的椭圆形微粒组成。为了在脂质微球制品中用作稳定材料，需要淀粉纳米颗粒。这些淀粉纳米颗粒是通过纳米沉淀方法从商业微粒制备的。根据DLS测量，形成的颗粒的形状为球形，并且具有306nm的平均直径。

这些纳米球用于进一步的脂质微球制备。淀粉NP在水中的混合物在使用前进行声处理，以得到均匀的分散体。已经研究了可以影响颗粒形成的几个因素——淀粉NP的量、蜂蜡的量、搅拌速率、温度和搅拌时间。已认识到，最后一个参数对颗粒收率具有的重要性最大。因此，只有当对蜡和淀粉的混合给予足够的时间(10分钟而不是通常的3分钟)时，冷却后才能形成良好的球形颗粒。使用相同的程序用于制备负载布洛芬的微球。为了此目的，将布洛芬(mp 75-78℃)与蜂蜡在90℃混合，该温度允许两种成分以它们的熔化形式出现，并且因此加速混合。在这种情况下，可以制备包含20％布洛芬的相当浓缩的混合物，并且仍能获得良好的微粒收率，而没有任何残余的蜡。这些微球通过SEM成像来表征。SEM照片示出了蜡微球为球形性质，并具有光滑表面及300μm-600μm的尺寸分布。

固体脂质微球的荧光标记

近年来，用于多糖标记的荧光标记方法已经被广泛研究。荧光标志物异硫氰酸荧光素(FITC)与壳聚糖分子缀合，并且用于研究壳聚糖-粘蛋白相互作用以及壳聚糖在小鼠内的生物降解和分布。通过共价键合，壳聚糖的伯氨基团与异硫氰酸荧光素的异硫氰酸酯基团(N＝C＝S)结合，以标记壳聚糖。异硫氰酸荧光素标记的壳聚糖具有高的荧光强度、光稳定性和固体结合。在这项工作中，使用这种荧光标记化合物，以便使制备的固体脂质微球的多糖包覆层可视化。因此，允许微粒与染料溶液混合，用水强烈洗涤以去除未反应的染料，并立即通过荧光显微镜可视化(图10)。

为了区分蜡核心和多糖包覆层，使用两种不同的荧光染料对微球进行荧光标记。在形成微球之前，将尼罗红染料掺入蜂蜡中以标记核心。在使用壳聚糖NP作为稳定剂形成这些颗粒后，将它们用FITC染料着色。当用FITC处理的颗粒在两个波长(561nm和488nm)激发时，荧光图像揭示了红色核心和绿色包覆层(图11A-图11B)。为了证实壳聚糖包覆层的存在，用不同染料荧光胺对获得的微球进行处理。荧光胺是由Weigele等人开发的一种用于氨基酸分析的着色试剂。这种分子本身不是荧光的，但与伯胺反应后形成荧光产物。因此，如果壳聚糖的纳米颗粒存在于蜂蜡的表面，则荧光胺应与存在于壳聚糖中的NH₂基团反应，形成荧光产物，其在390nm具有激发最大值。这些颗粒使用405nm激光成像以可视化用荧光胺标记的表面包覆层(蓝色，图11C)，并且使用两个激光(405nm和561nm)以可视化蜡核心和壳聚糖包覆层(红色和蓝色，图11D)。

固体脂质微球的药物包封及负载容量

负载容量通常表示为包封药物的重量与脂质和包覆层颗粒的总重量的以百分比计的比率。影响药物在脂质中的负载容量的一些因素是药物在脂质熔体中的溶解度、药物与脂质熔体的混溶性、药物的化学和物理性质。因此，如果药物的熔点与脂质的熔点相似，就有可能将它们熔化在一起，这大大提高了负载容量。在这项工作中，我们选择使用与蜂蜡具有相似或接近熔点的药物。因此，在程序条件90℃下，蜡和药物材料两者都熔化(蜂蜡熔点为62-64℃，利多卡因熔点为68℃，布洛芬熔点为75-77℃)，允许良好的混合。发现利多卡因在蜂蜡-壳聚糖MS中的负载容量为4.9％，并且布洛芬在蜂蜡-淀粉MS中的负载容量为15.7％(对于每种制剂，三个独立实验的平均值)。

药物包封效率(entrapment efficiency)

计算药物包封效率以便确定实际保留在微粒中的药物的量，该量与颗粒形成前与脂质混合的药物的量相关，并且通常以百分比表示。药物的化学性质，如水溶性或分子中碱性基团或酸性基团的存在，可以影响包封效果。因此，在使用壳聚糖纳米颗粒形成固体脂质颗粒的情况下，分散体的pH为6.5，因此，包含酸性基团的药物如布洛芬将变得去质子化，导致它们的盐形成和增加的水溶性。以这种方式，在颗粒制备期间，部分药物将从脂质扩散到水性介质中，导致包封效率下降。另外，随着药物的水溶性增加，使用热熔化法包封的效果下降。因此，从蜂蜡和淀粉获得的负载布洛芬的微球以良好的包封效率(71％)形成，因为布洛芬仅极微溶于水(21mg/L,25℃)并且药物在颗粒形成期间保持其中性形式。利多卡因分子包含碱性基团(叔胺)，其在使用蜂蜡-壳聚糖(pH 6.5)形成颗粒期间保持中性，但具有较高的水溶性(在30℃为410mg/L)，导致较低的包封效果(49％)。

从固体脂质微球药物释放的研究

在5ml的10mM磷酸盐缓冲溶液pH 7.4或ddH₂O中在37℃研究了获得的微球的体外药物释放。利多卡因从蜂蜡-壳聚糖中的释放概况

释放概况符合对数函数，在第一个24h具有初始突发释放，其中约70％的药物被释放，并且剩余量的药物在至少一周期间释放。图13图示了三个不同实验的平均值。

在37℃，在缓冲液PBS和ddH₂O两种溶解介质中研究了布洛芬从蜂蜡-淀粉MS中的释放概况。由于布洛芬具有酸性基团-COOH，溶液的pH对其释放速率具有非常重要的影响。因此，可以通过观察图13中描绘的两个释放概况来证明这一陈述。两个图都遵循对数行为，具有在第一天期间药物的爆发释放。但可以认识到，在颗粒溶解在PBS pH 7.4的情况下，大部分药物在4天期间释放，而在使用水而不是缓冲液的情况下，释放继续持续7天以上。因此，通过改变溶解介质(或制剂)，可以控制药物从这些微粒中释放的速率，导致期望的释放速率，这取决于应用。

总结：通过熔体分散技术制备天然颗粒稳定的固体脂质微球。使用天然脂质熔体和来自天然来源的纳米颗粒，产生了球形微粒。这些微球也是使用药物-脂质熔体制备的，用于产生负载药物的微粒。蜂蜡、壳聚糖和淀粉由于它们较低的毒性，在生产过程中不存在溶剂、表面活性剂或乳化剂，可以适用于包覆需要以控制速率释放的药物。

实施例7：通过TiO₂纳米壳稳定的负载氧苯酮的固体脂质微粒

使用TiO₂纳米颗粒(纳米壳)作为稳定材料，使用热熔化均匀技术从三种不同类型的固体脂质(大豆蜡、鲸蜡醇和三月桂酸甘油酯)制备微粒，这些固体脂质已被批准用于化妆品应用。

在这种方法中，不应用表面活性剂，而是替代地使用TiO₂纳米颗粒作为稳定材料，导致形成微米尺寸(10-50微米)的固体球形颗粒。使用三种脂质获得微粒：负载四种不同氧苯酮浓度：20％、25％、33.3％和50％的大豆蜡、鲸蜡醇和三月桂酸甘油酯。总收率>90％，由于颗粒分离期间材料的损失，分离的粉末的收率在70％-85％的范围内。负载与入口负载(entry loading)相似，并且所有颗粒的平均粒度在23微米至35微米的范围内。

制备了包含10％的乳膏制剂，并送去进行SPF(防晒系数)评价。使用水、可可脂、大豆卵磷脂、HPMC、PG和对羟基苯甲酸丙酯制备乳膏。

早些时候，还使用三肉豆蔻精和改性的TiO₂制备了另一种负载氧苯酮的微粒，还对其进行表征并测量它们的SPF值。乳膏中游离氧苯酮或不含氧苯酮的氧化钛-脂质微粒的SPF在2.9-3.4的范围内，而包含负载有氧苯酮和氧化钛纳米壳的颗粒的所有乳膏样品展示出在7-8.5的范围内的SPF。

实施例8：用金属氧化物修饰的脂质颗粒

使用二氧化钛(TiO₂)制备微粒。制备并检查了石蜡和氢化植物油的微粒。在冻干后获得了细的自由流动的干燥粉末，使用SEM对其进行进一步表征。SEM分析揭示了尺寸在10μm-50μm之间的分散良好的颗粒。

在蜡微粒中的药物包封：研究了5％的布洛芬、酮洛芬和艾司西酞普兰的包封和释放。药物的包封效率在从50％至95％的范围。

使用SEM检查氢化植物油颗粒上TiO₂-NH₂的横截面。该分析证明，修饰TiO₂纳米颗粒只保留在表面并且没有在核心中。

用氧化铁修饰的颗粒：使用氧化铁纳米颗粒制备微粒。使用硅烷对氧化铁的表面进行改性。硅烷改性的金属氧化物缩写为Fe₂O₃-NH₂。制备方法与以上描述的方法相同。在冻干后获得了作为细的干燥粉末的用氧化铁修饰的石蜡和氢化植物油的微粒，使用SEM对其进行进一步表征。SEM分析揭示了尺寸在10μm-50μm之间的分散良好的颗粒。

实施例9：磁性微粒

不同尺寸、形状和组成的磁性纳米颗粒可以是商购可得的或以大规模氧化铁或铁金属纳米颗粒合成。

抗微生物微粒

有色微粒

导电微粒。

实施例10：载体中微粒的制剂

本发明的微粒通过将颗粒与聚(乙烯吡咯烷酮)或聚乙烯醇水溶液混合制成大颗粒，在水蒸发后获得大颗粒。颗粒的尺寸可以通过工艺或通过研磨大颗粒来定制。微粒可以是微粒与不同活性剂的混合物或/和在造粒之前与惰性颗粒固体诸如粘土、微晶纤维素、淀粉等混合。在典型的制备中，

药物负载：DEET驱虫剂30％(w/w):将30％w/w的DEET负载到微粒中。30％药物含量的选择是基于DEET溶解在熔融油中并且然后冷却。检查1:1、1:2、1:10和1:20的比的SiO₂-NH₂:氢化植物油的DEET负载。检查了以1:10比负载的DEET，通过重量损失测试了负载DEET的颗粒。使用50℃的促进温度。将称重的样品加热到50℃并监测重量损失持续1h。观察到负载DEET的微粒的重量损失减少了2％。

30％(w/w)氟啶胺:将30％w/w的氟啶胺负载到颗粒中。30％药物含量的选择是基于药物溶解在熔融油中并且然后冷却。通过取～10mg的药物负载的颗粒材料并在5％吐温20水溶液中强烈涡旋持续15分钟，检查1:1、1:2、1:10和1:20的比的SiO₂-NH₂:氢化植物油的药物负载。氟啶胺释放在图13中示出。

实施例11：通过物理吸附对二氧化硅纳米颗粒的改性及对固体脂质微粒形成的确 定

目的是使用物理改性的纳米颗粒(NP)来研究固体脂质形成。NP的表面改性应通过吸附阳离子或阴离子的多糖、氨基酸、脂肪、PEG等来完成。使用二氧化硅纳米颗粒，并通过物理吸附诸如壳聚糖、海藻酸盐、胆固醇、氨基酸的材料来进行表面改性。

材料：二氧化硅～14nm(Aerosil 200,批号157010913)从Evonik获得；胆固醇；低摩尔重量壳聚糖；中等粘度海藻酸钠；DL-苯丙氨酸。

材料选择：选择包覆层材料使得它们在水性条件下实际上不溶。这将减少包覆层在pickering制备时从二氧化硅纳米颗粒擦除的机会。

方法：

二氧化硅NP的表面改性：除非特别说明，否则在总材料中使用5％w/w的包覆层剂。

NP上的胆固醇包覆层：将50mg的胆固醇溶解在50mL乙醇中。此后，通过涡旋混合持续30分钟来分散950mg的二氧化硅NP。然后使用旋转蒸发器真空干燥混合物。

NP上的DL苯丙氨酸包覆层：将50mg的苯丙氨酸溶解在50mL乙醇中。此后，通过涡旋混合持续30分钟来分散950mg的二氧化硅NP。然后使用旋转蒸发器真空干燥混合物。

NP上的壳聚糖包覆层：将50mg的低摩尔重量壳聚糖溶解在50mL pH4的酸性水中。此后，通过涡旋混合持续30分钟来分散950mg的二氧化硅NP。然后使用冻干机将混合物冷冻干燥。

NP上的海藻酸钠包覆层：将25mg的中等粘度海藻酸钠盐溶解在50mL水中。由于海藻酸钠的高粘度，使用25mg的包覆层材料。此后，通过涡旋混合持续30分钟来分散975mg的二氧化硅NP。然后使用冻干机将混合物冷冻干燥。

微粒分散体的制备：

步骤1.将各种w/w比的表面改性的二氧化硅添加到2mL水中，并在90℃加热。将混合物在22,000rpm均匀化持续35秒，以获得均一的NP分散体。

步骤2.在单独的小瓶中，将固体脂质在90℃加热。将100μL的熔化蜡添加到2mL的热分散体中，并在22,000rpm均匀化持续35秒以获得均一的O/w乳液。

步骤3.将来自步骤2的O/w乳液在室温冷却，并且然后空气干燥以进一步分析。

结果：获得的表面改性的二氧化硅NP是粉末状材料，在涡旋时或在剪切力下(诸如在匀浆器下)容易分散在水中。

胆固醇-二氧化硅+石蜡：选择各种比的NP与脂质。没有形成微粒。

胆固醇-二氧化硅+鲸蜡醇：选择各种比的NP与脂质。由胆固醇-二氧化硅和鲸蜡醇以1:50、1:20和1:10的比制备的制剂获得了良好的微粒。

胆固醇-二氧化硅+氢化植物油：选择各种比的NP与脂质。在胆固醇-二氧化硅和氢化植物油之间的1:50、1:20、1:10和1:5的比观察到良好的微粒形成。

苯丙氨酸-二氧化硅+石蜡：选择各种比的NP与脂质。在苯丙氨酸-二氧化硅和石蜡之间的1:50的比观察到良好的微粒形成。

苯丙氨酸-二氧化硅+鲸蜡醇：选择各种比的NP与脂质。在苯丙氨酸-二氧化硅和鲸蜡醇之间的1:50、1:20、1:10和1:5的比观察到良好的微粒形成。

苯丙氨酸-二氧化硅+氢化植物油；选择各种比的NP与脂质。在苯丙氨酸-二氧化硅和氢化植物油之间的1:50、1:20和1:10的比观察到良好的微粒形成。

表2：根据本发明制备的颗粒的非限制性实例。++成功的微粒形成；+良好的微粒形成；-未获得制剂

该研究指示，纳米颗粒的表面包覆提高了它们形成纳米壳微粒的能力。

实施例12：来自不同纳米颗粒和脂质内部核心的纳米壳包覆的微粒。

组合物的作用

提出的研究的目的：文献揭示了具有油和固体颗粒的Pickering乳液。这意味着，无论是水包油还是油包水乳液，内部核心都是由固体颗粒的表面层支撑的液体。

在此，我们提出使用固体蜡、脂肪或脂质与胶体二氧化硅或固体颗粒的组合，以产生具有固体核心和控制尺寸的Pickering分散体。固体脂质颗粒在食品工业、化妆品和医疗领域发现广泛的应用。

方法：将各种量的纳米颗粒(2mg、5mg、10mg、20mg、50mg)添加到2mL水中，并在90℃加热。将混合物在22,000rpm均匀化持续35秒，以获得均一的分散体。在单独的小瓶中，将固体脂质在90℃加热。将100μL的熔化蜡添加到2mL热分散体中，并在22,000rpm均匀化持续35秒以获得均一的O/w乳液。将O/w乳液在室温冷却，并且然后干燥以进一步分析。NP与脂质的比被认为是1:50、1:20、1:10、1:5和1:2。

仪器

均匀化：POLYTRON匀浆器，型号PT 2100用于制备O/w Pickering乳液。

扫描电子显微术(SEM)：然后使用扫描电子显微镜Magellan TM400L场发射扫描电子显微镜分析Pickering颗粒。

二氧化硅-纳米颗粒表面的化学改性：该方法是从Yakoov等人(ACS Omega 2018,3,14294-14301)获得的。二氧化硅纳米颗粒通过(3-氨基丙基)-三乙氧基硅烷(APTES)官能化，以将胺官能化基团引入颗粒(二氧化硅-NH₂)上。将二氧化硅(1g)添加到40mL的甲醇中，并且搅拌用于完全分散。然后，将APTES(99％ Sigma-Aldrich)缓慢地添加到溶液中使最终浓度为0.5M。反应在环境温度进行持续45分钟。通过离心(9000rpm，10分钟)收集颗粒，并用过量甲醇冲洗四次。之后，将二氧化硅-NH₂颗粒在室温在真空下干燥过夜。

表3：测试的脂质的列表

测试的纳米颗粒的列表：二氧化硅、氧化锌、粘土、氢氧化镁、氧化铁、氧化铝、二氧化钛、氧化铜、纤维素、淀粉、壳聚糖等。另一方面，通过物理改性和化学改性的表面改性的纳米颗粒在以上实施例中被测试和报道。

结果的总结(SUMMARY OF THE FINDINGS)

使用扫描电子显微镜(SEM)证实了纳米壳微粒的形成。形成微粒的能力取决于纳米颗粒表面活性、脂质核心、纳米颗粒:脂质的比、制备条件(未示出)。

表4：根据本发明的颗粒

实施例13：具有多功能表面性质的微粒

嵌入不同性质的纳米颗粒的能力允许获得具有设计的和期望的性质的微粒。不同性质、尺寸和形状的纳米颗粒从不同来源商购可得，或者可以使用常见的学术和技术报告中公布的已用于制造具有不同表面功能的微粒的程序合成。因此，例如，FePt磁性纳米颗粒(J.Nano Research第1卷(2008)第23-29页)和Zn/Cu共混纳米颗粒被用于制备具有一系列脂质核心(包括：氢化植物油、鲸蜡醇、棕榈酸鲸蜡酯和固体石蜡)的微粒。该颗粒是磁性的、抗微生物的和催化性的。

包含表面可聚合残基诸如乙烯基基团、氨基基团和羧酸酯基团、异氰酸酯基团的纳米颗粒是通过化学结合到颗粒表面基团诸如与例如二异氰酸酯、丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯、反应性甲硅烷基分子等反应的羟基基团来制备的。这些表面反应性基团可以通过光、热或自由基聚合而极化。一种应用是在3D印刷油墨中，其中印刷的油墨通过光来聚合。另一种应用是在表面包覆后聚合，以改善粘附和耐久性。此外，具有金属表面的微粒可以通过加热或熔化来烧结或熔融，并通过有机提取、蒸发或降解去除内部核心。

实施例14：具有不同尺寸的纳米颗粒的微粒

尺寸为20纳米、50纳米、100纳米和600纳米的二氧化硅纳米颗粒被用于制备具有氢化植物油作为核心脂质的微粒。使用实施例1-3中描述的方法来制备颗粒。所有颗粒在应用前都用苯丙氨酸包覆。在所有的制品中，纳米颗粒与脂核心的重量比保持恒定为1:10。100nm或以下的二氧化硅颗粒产生直径在20微米-50微米范围内的颗粒，而更大的微粒产生更大的颗粒(>50微米)。

Claims (54)

1.一种颗粒，包含固体脂质核心，所述核心的周边表面修饰有至少一种稳定材料的多于一个(纳米)颗粒，所述固体脂质核心包含至少一种脂溶性活性剂或脂分散性活性剂或者由至少一种脂溶性活性剂或脂分散性活性剂组成，并且其中所述(纳米)颗粒的至少一部分包含至少一种活性材料或非活性材料或者与至少一种活性材料或非活性材料缔合，其中所述至少一种脂溶性活性剂或脂分散性活性剂与所述至少一种活性材料相同或不同。

2.根据权利要求1所述的颗粒，其中所述固体脂质核心具有范围从0.3微米至200微米的尺寸。

3.根据权利要求1所述的颗粒，其中所述脂质核心不含纳米颗粒。

4.根据前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中修饰所述脂质核心的表面的所述(纳米)颗粒的密度不超过15％。

5.根据前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中所述脂质核心包括在25℃和100℃之间的温度为固体的固体脂质或水不溶性固体聚合物。

6.根据权利要求1所述的颗粒，其中所述脂质核心是选自以下的材料：固体甘油三酯、蜡脂肪酯、固体石蜡、聚合物或者能够溶解或分散所述脂溶性活性剂或水不溶性活性剂的固体材料。

7.根据权利要求1所述的颗粒，其中所述脂质核心由所述脂溶性活性剂或不溶性活性剂组成。

8.根据权利要求1所述的颗粒，其中所述脂质核心是选自蜡、蜂蜡、石蜡、氢化植物油、长链固体脂肪醇和长链固体脂肪酸的材料。

9.根据权利要求8所述的颗粒，其中所述长链固体脂肪醇或长链固体脂肪酸是鲸蜡醇、硬脂酸或Witepsol H32。

10.根据权利要求1所述的颗粒，其中所述脂质核心是具有高达15的羟基值的脂肪材料。

11.根据权利要求10所述的颗粒，其中所述脂肪材料是甘油三酯组合物，所述甘油三酯组合物具有至多15％的甘油二酯和不超过1％的单酸甘油酯的部分。

12.根据前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中所述(纳米)颗粒是具有通常在纳米范围内的尺寸(直径)的颗粒材料。

13.根据权利要求12所述的颗粒，其中所述(纳米)颗粒具有范围从20nm至1,000nm的直径。

14.根据前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中所述(纳米)颗粒的所述稳定材料选自水不溶性材料。

15.根据权利要求14所述的颗粒，其中所述水不溶性材料选自金属氧化物、水不溶性金属氢氧化物、水不溶性金属碳酸盐、水不溶性金属硫酸盐、炭黑、二氧化硅和粘土。

16.根据权利要求14所述的颗粒，其中所述水不溶性材料选自氧化锌、氧化铁、氧化铜、二氧化钛、氧化铝、碳酸钙、沉淀二氧化硅、火成二氧化硅、羟基磷灰石或其混合物。

17.根据权利要求14至16中任一项所述的颗粒，其中所述(纳米)颗粒的所述稳定材料是官能化材料。

18.根据权利要求17所述的颗粒，其中所述(纳米)颗粒是胺官能化的。

19.根据前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中所述(纳米)颗粒的表面与选自硅烷、烷基胺、脂肪酸、氨基酸、多糖、聚乙二醇和丙烯酸聚合物的材料缔合。

20.根据权利要求19所述的颗粒，其中所述材料选自硬脂胺、丙胺、四丁胺、己酸、乙醇胺、赖氨酸、苯丙氨酸、壳聚糖、海藻酸钠、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)共聚物和透明质酸。

21.根据权利要求14所述的颗粒，其中所述水不溶性材料被至少一种可聚合的残基官能化。

22.根据权利要求21所述的颗粒，其中所述至少一种可聚合的残基选自乙烯基基团、氨基基团、羧酸酯基团、异氰酸酯基团、羟基基团、二异氰酸酯基团、丙烯酰基基团、甲基丙烯酰基基团和甲硅烷基基团。

23.根据前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中所述至少一种脂溶性活性剂或脂分散性活性剂和所述至少一种活性材料相同或不同，各自独立地选自药剂、兽医学剂、食品组分或添加剂、着色剂和染料、化妆品剂和农药。

24.根据权利要求23所述的颗粒，其中所述至少一种脂溶性活性剂或脂分散性活性剂和所述至少一种活性材料相同或不同，各自独立地选自药剂或兽医学剂。

25.根据权利要求24所述的颗粒，其中所述剂是药学上可接受的剂。

26.根据权利要求25所述的颗粒，其中所述药学上可接受的剂选自镇痛药、抗镇痛药、抗炎药、解热药、抗抑郁药、抗癫痫药、抗精神病药剂、神经保护剂、抗增殖剂，诸如抗癌剂、抗组胺药、抗偏头痛药、激素、前列腺素、抗微生物剂、抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、抗毒蕈碱剂、抗焦虑剂、抑菌剂、免疫抑制剂、镇静剂、催眠药、抗精神病药剂、支气管扩张剂、抗哮喘药、心血管药、麻醉剂、抗凝血剂、酶抑制剂、甾体剂、甾体或非甾体抗炎剂、皮质类固醇、多巴胺能剂、电解质、胃肠道药物、肌肉松弛剂、营养剂、维生素、拟副交感神经剂、兴奋剂、食欲抑制剂和抗嗜睡药。

27.根据权利要求26所述的颗粒，其中所述药学上可接受的剂是氧苯酮、利多卡因、布洛芬、酮洛芬或艾司西酞普兰。

28.根据权利要求24所述的颗粒，其中所述药剂或兽医学剂选自维生素、补充剂、天然成分和植物激素。

29.根据权利要求24所述的颗粒，其中所述农药选自营养素、肥料、杀虫剂、杀生物剂、植物生长抑制剂、除草剂和激素。

30.根据前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中包含在所述(纳米)颗粒的至少一部分中的所述活性剂是水溶性活性剂、或两亲性活性剂或非亲脂性剂。

31.一种颗粒，所述颗粒包含脂质核心，所述核心的周边表面修饰有至少一种稳定材料的多于一个(纳米)颗粒，所述脂质核心为活性材料或者包含至少一种脂溶性活性材料或脂分散性活性材料，并且其中所述(纳米)颗粒任选地包含至少一种活性材料或与至少一种活性材料缔合。

32.一种颗粒，所述颗粒包含脂质核心，所述核心的周边表面修饰有至少一种稳定材料的多于一个(纳米)颗粒，所述脂质核心为活性材料或者包含至少一种脂溶性活性材料或脂分散性活性材料，其中所述脂质核心不含或基本上不含纳米颗粒，并且其中所述多于一个(纳米)颗粒任选地包含至少一种活性材料或与至少一种活性材料缔合。

33.根据权利要求1至32中任一项所述的颗粒，用于制备药物组合物。

34.根据权利要求1至32中任一项所述的颗粒，用于制备兽医制剂。

35.根据权利要求1至32中任一项所述的颗粒，用于制备化妆品制剂。

36.根据权利要求1至32中任一项所述的颗粒，用于制备农业制剂。

37.根据权利要求1至32中任一项所述的颗粒，用于制备控制释放制剂或缓慢释放制剂。

38.根据权利要求1至32中任一项所述的颗粒，用于递送至少一种活性材料。

39.根据权利要求1至32中任一项所述的颗粒，用作将至少一种活性材料递送到药物靶或兽医靶、化妆品靶或农业靶的载体。

40.一种水性分散体，包含多于一个根据权利要求1至39中任一项所述的颗粒。

41.根据权利要求40所述的分散体，还包含至少一种另外的活性剂。

42.根据权利要求40所述的分散体，包含至少一种选自以下的添加剂：稳定剂、pH调节剂、pH稳定剂、缓冲剂、去污剂、稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、表面活性剂、分散剂、着色剂、抗氧化剂、氧化材料、调味剂、水混溶性有机溶剂和盐。

43.一种产品，包括至少一个根据权利要求1至30中任一项所述的颗粒或根据权利要求40至42中任一项所述的分散体。

44.根据权利要求43所述的产品，所述产品为药物产品、化妆品产品、食品产品、农业产品、化学产品、生物产品、油墨和染料产品或调味产品。

45.根据权利要求44所述的产品，所述产品呈乳膏、悬浮液、包覆层材料、3D印刷油墨、食品组合物、药物剂型或兽医剂型的形式。

46.一种制备根据权利要求40所述的分散体的方法，所述方法包括在允许形成所述分散体的条件下混合(i)至少一种活性剂在熔化的脂质核心材料中的均匀溶液或分散体和(ii)分散剂的(纳米)颗粒在水性介质中的分散体。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述均匀溶液或所述分散体通过熔化所述脂质核心材料并在其中溶解(或分散)所述至少一种活性剂来获得。

48.根据权利要求47所述的方法，其中所述(纳米)颗粒的分散体通过将所述(纳米)颗粒分散在保持在高于室温(23℃-30℃)的温度的水性介质中来获得。

49.根据权利要求48所述的方法，其中所述温度高于50℃。

50.根据权利要求48所述的方法，其中所述温度比所述脂质核心的材料的熔化温度高50℃。

51.根据权利要求46至50中任一项所述的方法，包括将所述颗粒分离为自由流动的粉末的步骤。

52.根据权利要求51的方法，包括将所述自由流动的粉末再分散在水性介质中。

53.根据权利要求48所述的方法，其中所述(纳米)颗粒包含至少一种活性材料。

54.根据权利要求46所述的方法，其中所述(纳米)颗粒包含至少一种活性材料或与至少一种活性材料缔合。

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