CN115484917A - 包含单齿配体和多齿配体的口腔护理组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供包含锡、单齿配体和多齿配体的口腔护理组合物，该口腔护理组合物具有优化的锡与单齿配体与多齿配体摩尔比。本发明提供锡与单齿配体与多齿配体摩尔比为约1:0.5:0.5至约1:5:5的口腔护理组合物。本发明提供包含锡、单羧酸和三羧酸的口腔护理组合物。

Description

包含单齿配体和多齿配体的口腔护理组合物

技术领域

本发明涉及包含锡、单齿配体和多齿配体的口腔护理组合物。本发明还涉及用于稳定锡并增加氟化物摄取和/或可溶性锡的改善配体系统。

背景技术

口腔护理组合物已包含抗微生物剂诸如锡，以抵抗口腔细菌并预防和治疗由口腔中的细菌引起的病症，诸如牙斑和牙结石的形成。牙斑和牙结石的形成以及不能阻止其增殖是龋齿、齿龈炎、牙周病和牙缺失的主要原因。另外，锡离子可以沉积在口腔中的表面上以提供保护功能，诸如抗侵蚀、抗菌和/或抗敏感性有益效果。

然而，由于口腔护理组合物的锡与其它组分之间的反应性，故将锡恰当地配制在口腔护理组合物中可具有挑战。欠稳定或过稳定的锡可导致锡离子提供期望有益效果的可用性降低。例如，如果锡为欠稳定的，则锡可与口腔护理组合物的其它组分(诸如二氧化硅、水等)反应，这可导致可用锡离子量降低。另外，当递送到口腔时，剩余的欠稳定锡可以与不同的口腔表面发生过度反应，因此阻碍其它成分的作用或产生多余污渍。相比之下，如果锡为过稳定的或者螯合剂-锡的相互作用太强，则锡离子在递送到口腔时将被结合，这也可导致产生期望口腔护理有益效果的生物可用锡离子量降低。

因此，必须仔细平衡锡-螯合剂的比率以及结合亲和力以使可用锡离子量最大化。因此，需要如下口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含大量的可用锡离子，所述大量的可用锡离子对于期望产品有益效果具有最佳生物可用性。

发明内容

本文公开了一种口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含(a)锡；(b)单齿配体；以及(c)多齿配体，其中所述口腔护理组合物具有约1:0.5:0.5至约1:5:5的锡与单齿配体与多齿配体摩尔比。

本文还公开了一种具有出乎意料地高的氟化物摄取和/或出乎意料地高的可溶性锡量的口腔护理组合物。

本文还公开了一种口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含(a)锡；(b)单齿配体，所述单齿配体包括羧酸；以及(c)多齿配体，所述多齿配体包括二羧酸、三羧酸或它们的组合，其中所述口腔护理组合物具有约1:0.5:0.5至约1:5:5的锡与单齿配体与多齿配体摩尔比。

本文还公开了一种口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含(a)锡；(b)单齿配体，所述单齿配体包括羧酸；以及(c)多齿配体，所述多齿配体包括多磷酸盐，其中所述口腔护理组合物具有约1:1:1至约1:5:5的锡与单齿配体与多齿配体摩尔比。

本文还公开了一种口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含(a)氟化亚锡；(b)单齿配体；(c)多齿配体，其中所述口腔护理组合物具有约1:0.5:0.75至约1:5:5的锡与单齿配体与多齿配体摩尔比。

本文还公开了一种口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含(a)锡；(b)单齿配体；以及(c)多齿配体，其中所述口腔护理组合物具有约1:0.5:0.5至约1:5:5的锡与单齿配体与多齿配体摩尔比，并且所述组合物不含植酸。

本文还公开了一种口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含(a)锡；(b)单齿配体；以及(c)多齿配体，其中所述口腔护理组合物具有约1:0.5:0.5至约1:5:5的锡与单齿配体与多齿配体摩尔比，并且所述组合物具有大于约6的pH。

本文还公开了一种口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含(a)锡；(b)单齿配体；(c)多齿配体；以及(d)增稠剂，所述增稠剂包括黄原胶，其中所述口腔护理组合物具有约1:0.5:0.5至约1:5:5的锡与单齿配体与多齿配体摩尔比。

附图说明

图1示出了在向酸攻击引入用多种口腔护理组合物处理的羟基磷灰石粉末之后酸攻击的pH变化。

具体实施方式

本发明涉及如下口腔护理组合物，所述口腔护理组合物具有产生最佳生物可用性和货架稳定组合物的锡-螯合剂和/或锡-配体比率。因此，本发明提供了有效的口腔硬组织溶解性降低有益效果和氟化物摄取有益效果，同时提高在口腔护理组合物的整个货架期内的可溶性锡。这种成就是通过发现金属与单齿配体以及金属与产生期望稳定性和反应性结果的多齿配体的最佳比率来实现的。

螯合效应假定多齿配体与金属的络合物比齿状归一化当量的单齿配体稳定的金属络合物(例如，1摩尔二齿配体相比于2摩尔类似结构化的单齿配体)更稳定，因为二齿螯合物相对于单齿络合物的摩尔熵减小。

虽然不希望受理论束缚，但是在混合的多齿/单齿溶液中形成络合物的情况下，当使用常规稳定剂(例如，柠檬酸根阴离子)时，键合几何结构的构型限制通常会有利于金属-单齿-多齿络合物的形成。考虑了亚锡金属离子被柠檬酸根阴离子螯合的情况。Sn²⁺优选四面体键合几何结构。由于空间限制，三齿柠檬酸根阴离子仅占据该几何结构中与亚锡的四个配位位点中的两个。因此，单齿配体(例如，葡萄糖酸盐)可以在第三配位位点加入络合物。然后多余电子密度(一个电子，其来自三个配位羧酸根阴离子中的每个配位羧酸根阴离子减去2+形式锡化合价)在Sn键合轨道内分布到第四配位位点，所述第四配位位点可以在溶液中获取氢键合水或水合氢离子。

虽然不希望受理论束缚，但如果相反在先前的示例中，柠檬酸盐的摩尔比从1到2增加，并且不存在单齿配体，则金属螯合物将过稳定，从而导致降低Sn生物利用度并失去口腔护理有益效果。这是螯合效应的直接结果。另外，如果在混合或仅多齿的情况下使用过少的多齿配体，则金属络合物为欠稳定的，这也导致失去口腔护理有益效果。由于溶液中亚锡离子的独特性质(具有2+形式化合价的四面体键合几何结构)，并且在存在混合的单/多齿配体的情况下，Sn²⁺优选混合齿络合物。这是因为，尽管两个多齿配体可以形成螯合络合物，但所得电子密度分布不是有利的，因此提供了形成络合物的焓罚分。

最后，在仅单齿稳定的金属络合物的情况下，不存在螯合效应，并且稳定配体可以轻松地由具有更高结合亲和力的化学部分替代。这在组合物中产生了欠稳定的亚锡，并且随着时间的推移失去配方组分(例如，二氧化硅)。因此，出乎意料的是，需要单齿配位配体和多齿配位配体的最佳混合物以恰当地稳定金属离子而不妨碍其反应性。因此，本发明涉及如下口腔护理组合物，所述口腔护理组合物在口腔护理组合物的整个货架期内提供出乎意料地高的可溶性锡量，同时提供能够提供锡相关口腔护理有益效果而不干扰其它反应物质活性的最佳反应性亚锡。

在图1中，我们已经示出了羟基磷灰石溶解性的降低，这由5分钟的柠檬酸溶液接着引入经浆料上清液处理的HAP粉末之后的pH变化(ΔpH)而反映。在底部指示了不同金属配体比率。我们已经示出了最佳反应性区域，在该区域中，稳定Sn:单齿:多齿络合物既不太强(因此防止溶解性降低有益效果)也不太弱(因此抑制氟化物摄取)。最佳反应性区域由水平切过图的浅灰色带指示。各样品根据以下各项加上阴影：实验对照(白色条)；仅单齿配体(黑色条)；柠檬酸盐多齿(右对角线散列)；三聚磷酸盐多齿(水平散列)；焦磷酸盐多齿(左对角线散列)；草酸盐多齿(加点)；混合磷酸盐-柠檬酸盐多齿(竖直散列)；混合草酸盐-柠檬酸盐多齿(交叉散列)。缩写：CCP(Crest Cavity Protection,Procter&Gamble,Cincinnati,OH)；CPHAGP(Crest ProHealth Advanced Gum Protection,Procter&Gamble,Cincinnati,OH)；Sn(亚锡)；Gluc(葡萄糖酸盐)；Lac(乳酸盐)；Ortho(正磷酸盐)；Ox(草酸盐)；Cit(柠檬酸盐)；Tripoly(三聚磷酸盐)；Pyro(焦磷酸盐)。

定义

为了更清楚地定义本文所用的术语，提供了以下定义。除非另外指明，以下定义均适用于本公开。如果在本公开中使用术语但未在本文中具体定义，则可应用来自IUPACCompendium of Chemical Terminology第2版(1997)的定义，只要该定义不与本文应用的任何其他公开或定义相冲突，或者不使应用该定义的任何权利要求不确定或不能实现。

如本文所用，术语“口腔护理组合物”包括在普通使用过程中不是用于吞咽以用于特定治疗剂的全身给药的目的，而是在口腔中保留足够长的时间以接触牙齿表面或口腔组织的产品。口腔护理组合物的示例包括洁牙剂、牙胶、龈下凝胶、漱口水、摩丝、泡沫、口喷剂、锭剂、咀嚼片、口香糖、牙齿美白条、牙线和牙线涂层、口气清新可溶性条、或者义齿护理或粘合剂产品。口腔护理组合物还可掺入条或膜上以用于直接施用或附接到口腔表面。

除非另外指明，否则如本文所用，术语“洁牙剂组合物”包括牙齿或龈下糊剂、凝胶或液体制剂。洁牙剂组合物可以是单相组合物，或可以是两种或更多种单独洁牙剂组合物的组合。洁牙剂组合物可呈任何期望的形式，如深条纹的、浅条纹的、多层的、糊剂周围有凝胶的、或它们的任意组合。在包括两种或更多种单独洁牙剂组合物的洁牙剂中，每种洁牙剂组合物均可被包含于物理上独立的分配器隔室中，并且并排分配。

可用于本文中的活性成分和其他成分可根据其美容和/或治疗有益效果或其假定的作用或运行模式来在本文中分类或描述。然而应当理解，在一些情况下，可用于本文的活性物质和其他成分可提供多于一种美容和/或治疗有益效果，或者经由不止一种作用模式起作用或运行。因此，本文的分类只是为了方便起见，而并不旨在将成分限制在所列的具体指定的功能或活性。

术语“口部可接受的载体”包括一种或多种适用于局部口腔给药的相容的固体或液体赋形剂或稀释剂。如本文所用，所谓“相容的”是指组合物的组分能够混合但不相互作用，所述相互作用会显著降低组合物的稳定性和/或功效。本发明的载体或赋形剂可包括漱口水或漱口液的常见和常规组分，如下文中更全面描述：漱口水或漱口液载体材料通常包括但不限于水、醇、湿润剂、表面活性剂和接受改善剂(诸如调味剂、甜味剂、着色剂和/或凉爽剂)中的一种或多种。

如本文所用，术语“基本上不含”是指按此类组合物的总重量计，组合物中存在不超过0.05％、优选地不超过0.01％并且更优选地不超过0.001％的指定材料。

如本文所用，术语“实质上不含”是指所指示的材料不是被有意加入到组合物，或者优选地不以分析可检测的水平存在。这是指包括其中指示的材料仅作为有意加入的其他材料中的一种中的杂质而存在的组合物。

术语“口腔卫生方案”或“方案”可用于使用两个或更多个单独且不同的口腔健康处理步骤，例如牙膏、漱口水、牙线、牙签、喷剂、冲水器、按摩器。

如本文所用，术语“总水含量”是指游离水和不结合口腔护理组合物中其它成分的水。

出于本发明的目的，待使用的相关分子量(MW)是在制备组合物时添加的材料的相关分子量，例如，如果螯合剂是柠檬酸盐物质，则其可以以柠檬酸、柠檬酸钠或实际上其他盐形式提供，所用的MW是添加到组合物中的特定盐或酸的MW，但忽略可能存在的任何结晶水。

虽然本文以“包括”各种组分或步骤的方式描述组合物和方法，但除非另外指明，所述组合物和方法也可“基本上由”或“由”各种组分或步骤组成。

如本文所用，词语“或”当用作两个或更多个元素的连词时，是指包括单独的所述元素或所述元素的组合；例如X或Y，是指X或Y或两者。

如本文所用，冠词“一个”和“一种”被理解为受权利要求书保护的或描述的一种或多种材料，例如，“口腔护理组合物”或“漂白剂”。

除非另外指明，否则本文提及的所有测量均在约23℃(即室温)处进行。

一般来讲，使用Chemical and Engineering News,63(5),27,1985中公布的元素周期表的版本中所示的编号方案来指示元素族。在一些情况下，元素族可使用分配到该族的通用名称指示；例如，对于1族的碱金属元素、对于2族的碱土金属元素，诸如此类。

本发明公开了几种类型的范围。当公开或以权利要求书保护任何类型的范围时，其目的在于单独公开或以权利要求书保护此类范围可合理涵盖的每个可能数值，包括该范围的端点以及其中涵盖的任何子范围和子范围的组合。

术语“约”意指数量、尺寸、配方、参数以及其他数量和特性不是且不必是精确的，但可根据需要为近似和/或更大或更小，从而反映公差、转换因子、四舍五入、测量误差等等，以及本领域技术人员已知的其他因素。一般来讲，无论是否进行此类明确表述，数量、尺寸、配方、参数或其他量或特性均为“约”或“近似”。术语“约”还涵盖由于由特定初始混合物产生的对于组合物的不同平衡条件而不同的量。无论是否由术语“约”修饰，权利要求均包括数量的等同量。术语“约”可意指在报告数值10％内的值，优选在报告数值5％内的值。

口腔护理组合物可为任何合适的形式，诸如固体、液体、粉末、糊剂或它们的组合。口腔护理组合物可为洁牙剂、牙胶、龈下凝胶、漱口液、摩丝、泡沫、口喷剂、锭剂、咀嚼片、口香糖、牙齿美白条、牙线和牙线涂层、口气清新可溶性条或者义齿护理或粘合剂产品。可将口腔护理组合物的组分掺入到膜、条、泡沫或纤维基洁牙剂组合物中。

如本文所述，口腔护理组合物包含锡、单齿配体和多齿配体。另外，口腔护理组合物可以包括其他任选的成分，如下文所述。仅出于方便提供下面的部分标题。在一些情况下，化合物可以落入一个或多个部分内。例如，氟化亚锡可以是锡化合物和/或氟化物化合物。另外，例如，草酸或其盐可以是二羧酸、多齿配体和/或美白剂。

锡

本发明的口腔护理组合物包含锡，其可以由锡离子源提供。锡离子源可为任何合适的化合物，当将口腔护理组合物施用到口腔中时，该化合物可在口腔护理组合物中提供锡离子和/或将锡离子递送到口腔中。锡离子源可包含一种或多种含锡化合物，诸如氟化亚锡、氯化亚锡、溴化亚锡、碘化亚锡、氧化亚锡、草酸亚锡、硫酸亚锡、硫化亚锡、氟化锡、氯化锡、溴化锡、碘化锡、硫化锡和/或它们的混合物。锡离子源可包括氟化亚锡、氯化亚锡和/或它们的混合物。锡离子源也可以是不含氟的锡离子源，诸如氯化亚锡。

口腔护理组合物可以包含按该口腔护理组合物的重量计约0.0025％至约5％、约0.01％至约10％、约0.2％至约1％、约0.4％至约1％、或约0.3％至约0.6％的锡和/或锡离子源。

单齿配体

口腔护理组合物包含分子量(MW)小于1000g/mol的单齿配体。单齿配体具有可以与中心原子如锡离子相互作用的单个官能团。单齿配体必须适合用于口腔护理组合物中，可以包括在美国食品和药品管理局公认为安全的(GRAS)列表或所关注管辖范围内的其他合适列表中列出所述口腔护理组合物。

如本文所述，单齿配体可以包含可以与锡螯合、缔合和/或键合的单个官能团。可以与锡螯合、缔合和/或键合的合适官能团包括羰基、胺以及本领域普通技术人员已知的其他官能团。合适的羰基官能团可以包括羧酸、酯、酰胺或酮。

单齿配体可以包含单个羧酸官能团。包含羧酸的合适的单齿配体可以包括具有式R-COOH的化合物，其中R是任何有机结构。包含羧酸的合适的单齿配体还可以包括脂族羧酸、芳族羧酸、糖酸、它们的盐和/或它们的组合。

脂族羧酸可以包含连接到直链烃链、支链烃链和/或环状烃分子的羧酸官能团。脂族羧酸可以是完全饱和或不饱和的并且具有一个或多个烯烃和/或炔烃官能团。其他官能团可以存在并键合到烃链，包括烃链的卤化变体。脂族羧酸还可以包括羟基酸，其为相对于羧酸官能团在α、β或γ位置具有醇官能团的有机化合物。合适的α羟基酸包括乳酸和/或其盐。

芳族羧酸可以包含连接到至少一个芳族官能团的羧酸官能团。合适的芳族羧酸基团可以包括苯甲酸、水杨酸和/或它们的组合。

羧酸可以包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、抗坏血酸、苯甲酸、辛酸、胆酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、亚油酸、烟酸、油酸、丙酸、山梨酸、硬脂酸、葡萄糖酸、乳酸、碳酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、它们的盐和/或它们的组合。

口腔护理组合物可以包含按组合物的重量计约0.01％至约10％、约0.1％至约15％、约1％至约5％、或约0.0001％至约25％的单齿配体。

多齿配体

口腔护理组合物包含分子量(MW)小于1000g/mol的多齿配体。多齿配体具有至少两个可以与中心原子如锡离子相互作用的官能团。另外，多齿配体必须适合用于口腔护理组合物中，可以包括在美国食品和药品管理局公认为安全的(GRAS)列表或所关注管辖范围内的另一个合适列表中列出所述口腔护理组合物。

如本文所述，多齿配体可以包含至少两个可以与锡螯合、缔合和/或键合的官能团。多齿配体可以包括二齿配体(即，具有两个官能团)、三齿(即，具有三个官能团)、四齿(即，具有四个官能团)等。

可以与锡螯合、缔合和/或键合的合适官能团包括羰基、磷酸根、硝酸根、胺以及本领域普通技术人员已知的其他官能团。合适的羰基官能团可以包括羧酸、酯、酰胺或酮。

包含磷酸盐的合适化合物包括正磷酸盐、磷酸盐、多磷酸盐、它们的盐和/或它们的组合。合适的磷酸盐化合物包括磷酸盐、有机磷酸或它们的组合。合适的磷酸盐包括正磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、烷基化磷酸盐、多磷酸盐和/或它们的组合。

多齿配体可以包含两个或更多个羧酸官能团。包含羧酸的合适的多齿配体可以包括具有式HOOC-R-COOH的化合物，其中R是任何有机结构。包含两种或更多种羧酸的合适的多齿配体还可以包括二羧酸、三羧酸、四羧酸等。

其他合适的多齿配体包括包含至少两个磷酸官能团的化合物。因此，如本文所述，多齿配体可以包括多磷酸盐。

其他合适的多齿配体包括啤酒花β酸，诸如蛇麻酮、合蛇麻酮、聚蛇麻酮和/或它们的组合。啤酒花β酸可以合成衍生和/或从天然来源提取。

多齿配体可以包括草酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸、十六烷二酸、日本蜡酸、软木原酸、木贼二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、植酸、焦磷酸、三聚磷酸、四聚磷酸、六偏磷酸、它们的盐和/或它们的组合。

口腔护理组合物可以包含按组合物的重量计约0.01％至约10％、约0.1％至约15％、约1％至约5％、或约0.0001％至约25％的多齿配体。

锡与单齿配体与多齿配体的比率

如本文所述，口腔护理组合物包括锡与单齿配体与多齿配体的比率，其提供出人意料地高量的可溶性锡和/或优异的氟化物摄取。锡与单齿配体与多齿配体的合适比率可以是约1:0.5:0.5至约1:5:5、约1:0.5:0.75至约1:5:5、约1:1:1至约1:5:5、约1:1:0.5至约1:2.5:2.5、约1:1:1至约1:2:2、约1:0.5:0.5至约1:3:1、或约1:0.5:0.5至约1:1:3。

本文期望具有至少约1000ppm、2000ppm、4000ppm、至少约4500ppm、至少约5000ppm、至少约6000ppm和/或至少约8000ppm的可溶性Sn的口腔护理组合物。本文还期望在至少约9天、30天、65天、75天、100天、200天、365天和/或400天的时间段后具有至少约6.5μg/cm²、至少约7.0μg/cm²、至少约8.0μg/cm²或至少约9.0μg/cm²的氟化物摄取的口腔护理组合物。

总之，虽然不希望受理论束缚，但据信，可溶性Sn量与生物可用Sn相关，因为它可以自由利用以提供口腔健康有益效果。完全结合的Sn(即，过螯合的Sn)或沉淀的Sn(即不溶性锡盐，诸如Sn(OH)₂和/或Sn基污渍可以在Sn过螯合时形成)将不包括在可溶性Sn的测量中。另外，虽然不希望受理论束缚，但据信，Sn与单齿配体和多齿配体的仔细平衡的比率可以提供大量的生物可用的氟化物和Sn离子，而无需使用阳离子抗微生物剂，诸如表面染色。因此，进行另外的筛选实验以定量并鉴定单齿配体和多齿配体的范围和身份。

二羧酸

多齿配体可以包括二羧酸。二羧酸包括具有两个羧酸官能团的化合物。二羧酸可以包括由式I定义的化合物或其盐。

R可以是空的、烷基、烯基、烯丙基、苯基、苄基、脂族的、芳族的、聚乙二醇、聚合物、O、N、P、和/或它们的组合。

二羧酸可以包括草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸、十六烷二酸、日本蜡酸、软木原酸、木贼二酸、苹果酸、酒石酸、它们的盐或它们的组合。二羧酸可以包括二羧酸的合适盐，诸如单碱金属草酸盐、二碱金属草酸盐、单氢草酸单钾、草酸二钾、单氢草酸单钠、草酸二钠、草酸钛和/或草酸盐的其他金属盐。二羧酸还可以包括二羧酸的水合物和/或二羧酸的盐的水合物。

口腔护理组合物可包含按口腔护理组合物的重量计约0.01％至约10％、约0.1％至约15％、约1％至约5％、或约0.0001至约25％的二羧酸。

三羧酸

多齿配体可以包括三羧酸。三羧酸包括具有三个羧酸官能团的化合物。三羧酸可以包括由式II定义的化合物或其盐。

R可以是烷基、烯基、烯丙基、苯基、苄基、脂族的、芳族的、聚乙二醇、聚合物、O、N、P、和/或它们的组合。

三羧酸可以包括柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸、丙烷-1,2,3-三羧酸、均苯三甲酸、柠檬酸循环或克雷布斯循环中的任何三羧酸、它们的盐或它们的组合。三羧酸可以包括三羧酸的合适盐，诸如柠檬酸钠。

口腔护理组合物可包含按口腔护理组合物的重量计约0.01％至约10％、约0.1％至约15％、约1％至约5％、或约0.0001至约25％的三羧酸。

多磷酸盐

多齿配体可以包括多磷酸盐，其可以由多磷酸盐源提供。多磷酸盐源可包含一个或多个多磷酸盐分子。多磷酸盐是一类通过正磷酸盐脱水和缩合生成不同链长的直链和环状多磷酸盐而获得的物质，诸如植酸。因此，多磷酸盐分子通常以多磷酸盐分子的平均数(n)来标识，如下所述。尽管可存在一些环状衍生物，但通常认为多磷酸盐由主要以线性构型排列的两个或更多个磷酸盐分子组成。

优选的多磷酸盐是那些具有平均两个或更多个磷酸基团的多磷酸盐，以使得有效浓度的表面吸附产生足够的未结合的磷酸根官能团，这增强了阴离子表面电荷以及表面的亲水特性。本发明中优选的是具有下式的直链多磷酸盐：XO(XPO₃)_nX，其中X为钠、钾、铵、或任何其他碱金属阳离子，并且n平均为约2至约21、约2至约14、或约2至约7。碱土金属阳离子(诸如钙)不是优选的，因为它们趋于由包含氟离子和碱土金属阳离子的水溶液形成不溶性氟化物盐。因此，本文公开的口腔护理组合物可以不含或基本上不含焦磷酸钙。

合适的多磷酸盐分子的一些示例包括例如焦磷酸盐(n＝2)、三聚磷酸盐(n＝3)、四聚磷酸盐(n＝4)、多磷酸钠磷(n＝6)、六聚磷酸盐(n＝13)、苯多磷酸盐(n＝14)、六偏磷酸盐(n＝21)，其还被称为Glass H.多磷酸盐，可包括由FMC Corporation、ICLPerformance Products和/或Astaris生产的那些多磷酸盐化合物。

口腔护理组合物可包含按该口腔护理组合物的重量计约0.01％至约15％，约0.1％至约10％，约0.5％至约5％，约1％至约20％或约10％或更少的多磷酸盐源。或者，口腔护理组合物可以基本上不含、实质上不含或不含多磷酸盐。口腔护理组合物可以基本上不含、实质上不含或不含环状多磷酸盐。口腔护理组合物可以基本上不含、实质上不含或不含植酸，这可能导致不溶性锡和/或锌化合物。

氟化物

口腔护理组合物可以包含氟，其可以由氟离子源提供。氟化物离子源可包含一种或多种含氟化物的化合物，诸如氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、氟化胺、单氟磷酸钠、氟化锌和/或它们的混合物。

氟离子源和锡离子源可为相同的化合物，例如，氟化亚锡，其可生成锡离子和氟离子。另外，氟离子源和锡离子源可为单独的化合物，诸如当锡离子源为氯化亚锡并且氟离子源为单氟磷酸钠或氟化钠时。

氟离子源和锌离子源可为相同的化合物，例如，氟化锌，其可生成锌离子和氟离子。另外，氟离子源和锌离子源可为单独的化合物，诸如当锌离子源为磷酸锌并且氟离子源为氟化亚锡时。

氟离子源可实质上不含或不含氟化亚锡。因此，口腔护理组合物可包含氟化钠、氟化钾、氟化胺、单氟磷酸钠、氟化锌和/或它们的混合物。

口腔护理组合物可包含能够提供约50ppm至约5000ppm并且优选地约500ppm至约3000ppm的游离氟离子的氟离子源。为递送所期望量的氟离子，氟离子源可以按口腔护理组合物的重量计约0.0025％至约5％、约0.01％至约10％、约0.2％至约1％、约0.5％至约1.5％、或约0.3％至约0.6％的量存在于口腔护理组合物中。另选地，口腔护理组合物可包含小于0.1％、小于0.01％、实质上不含、基本上不含或不含氟化物离子源。

金属

如本文所述的口腔护理组合物可以包含金属，所述金属可以由包含一种或多种金属离子的金属离子源提供。如本文所述，金属离子源可包含锡离子源和/或锌离子源或除锡离子源和/或锌离子源之外。合适的金属离子源包括具有金属离子的化合物，诸如但不限于Sn、Zn、Cu、Mn、Mg、Sr、Ti、Fe、Mo、B、Ba、Ce、Al、In和/或它们的混合物。金属离子源可为具有合适的金属和任何相伴配体和/或阴离子的任何化合物。

可与金属离子源配对的合适配体和/或阴离子包括但不限于乙酸根、硫酸铵、苯甲酸根、溴离子、硼酸根、碳酸根、氯离子、柠檬酸根、葡糖酸根、甘油磷酸根、氢氧根、碘离子、草酸根、氧化物、丙酸根、D-乳酸根、DL-乳酸根、正磷酸根、焦磷酸根、硫酸根、硝酸根、酒石酸根、和/或它们的混合物。

口腔护理组合物可以包含约0.01％至约10％、约1％至约5％、或约0.5％至约15％的金属和/或金属离子源。

锌

口腔护理组合物可以包含锌，其可以由锌离子源提供。锌离子源可包含一种或多种含锌化合物，诸如氟化锌、乳酸锌、氧化锌、磷酸锌、氯化锌、乙酸锌、六氟锆酸锌、硫酸锌、酒石酸锌、葡萄糖酸锌、柠檬酸锌、苹果酸锌、甘氨酸锌、焦磷酸锌、偏磷酸锌、草酸锌和/或碳酸锌。锌离子源可以是不含氟锌离子源，诸如磷酸锌、氧化锌和/或柠檬酸锌。

锌和/或锌离子源可以按洁牙剂组合物的重量计约0.01％至约10％、约0.2％至约1％、约0.5％至约1.5％、或约0.3％至约0.6％的量存在于总口腔护理组合物中。或者，口腔护理组合物可以基本上不含、实质上不含或不含锌。

pH

如本文所述的口腔护理组合物的pH可以是约4至约7、约4.5至约6.5、或约4.5至约5.5。如本文所述，口腔护理组合物的pH也可以是至少约6、至少约6.5或至少约7。漱口水溶液的pH可被确定为纯溶液的pH。洁牙剂组合物的pH可被确定为浆料pH，其为洁牙剂组合物与水的混合物(诸如洁牙剂组合物与水的1:4、1:3或1:2混合物)的pH。如本文所述的口腔护理组合物的pH具有约4至约10、约5至约9、约6至8、或约7的优选pH。

口腔护理组合物可包含一种或多种缓冲剂。如本文所用，缓冲剂是指可用于调节口腔护理组合物的浆料pH的试剂。这些缓冲剂包括碱金属氢氧化物、碳酸盐、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸盐、磷酸盐、咪唑以及它们的混合物。具体的缓冲剂包括磷酸一钠、磷酸三钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属碳酸盐、碳酸钠、咪唑、焦磷酸盐、柠檬酸和柠檬酸钠。口腔护理组合物可包含一种或多种缓冲剂，每种缓冲剂的含量为按本发明组合物的重量计约0.1％至约30％、约1％至约10％或约1.5％至约3％。

表面活性剂

口腔护理组合物可包含一种或多种表面活性剂。表面活性剂可用于使组合物在美容上更可接受。表面活性剂优选地为赋予组合物去污和发泡性质的去污材料。合适的表面活性剂是安全有效量的阴离子、阳离子、非离子、两性离子、两性甜菜碱表面活性剂，诸如：月桂基硫酸钠、月桂基羟乙基磺酸钠、月桂酰甲基羟乙基磺酸钠、椰油基谷氨酸钠、十二烷基苯磺酸钠、月桂酰肌氨酸、肉豆寇酰肌氨酸、棕榈酰肌氨酸、硬脂酰肌氨酸和油酰肌氨酸的碱金属盐或铵盐、聚氧乙烯山梨醇单硬脂酸酯、异硬脂酸酯和月桂酸酯、月桂基磺基乙酸钠、N-月桂酰肌氨酸、N-月桂酰基、N-肉豆蔻酰基或N-棕榈酰基肌氨酸的钠盐、钾盐和乙醇胺盐，烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、椰油酰氨基丙基甜菜碱、月桂酰氨基丙基甜菜碱、棕榈基甜菜碱、椰油基谷氨酸钠等。月桂基硫酸钠是优选的表面活性剂。口腔护理组合物可包含一种或多种表面活性剂，每种表面活性剂的含量为按口腔护理组合物的重量计约0.01％至约15％、约0.3％至约10％或约0.3％至约2.5％。

增稠剂

口腔护理组合物可包含一种或多种增稠剂。增稠剂可用于口腔护理组合物中以提供凝胶状结构使牙膏稳定防止相分离。合适的增稠剂包括多糖、聚合物和/或二氧化硅增稠剂。多糖的一些非限制性示例包括淀粉；淀粉甘油；树胶，诸如卡拉牙树胶(刺梧桐树胶)、黄蓍胶、阿拉伯胶、茄替胶、阿拉伯树胶、黄原胶、瓜尔胶和纤维素胶；硅酸镁铝(胶体硅酸镁铝)；角叉菜胶；藻酸钠；琼脂；果胶；明胶；纤维素化合物，诸如纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟甲基羧丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和硫酸化纤维素；天然和合成粘土，例如锂蒙脱石粘土；以及它们的混合物。

增稠剂可包括多糖。适用于本文的多糖包括角叉菜胶、结冷胶、刺槐豆胶、黄原胶、卡波姆、泊洛沙姆、改性纤维素、以及它们的混合物。角叉菜胶是衍生自海藻的多糖。存在几种类型的角叉菜胶，这些角叉菜胶可通过它们的海藻源和/或通过它们的硫酸化程度和位置来区分。增稠剂可包括κ-角叉菜胶、改性的κ-角叉菜胶、ι-角叉菜胶、改性的ι-角叉菜胶、λ-角叉菜胶、以及它们的混合物。适用于本文的角叉菜胶包括可以系列名称“Viscarin”从FMC公司(FMC Company)商购获得的那些，包括但不限于Viscarin TP 329、Viscarin TP388和Viscarin TP 389。

增稠剂可包含一种或多种聚合物。聚合物可为聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酸、来源于至少一种丙烯酸单体的聚合物、马来酸酐和甲基乙烯基醚的共聚物、交联的聚丙烯酸聚合物，其具有占口腔护理组合物的各种重量百分比以及各种范围的平均分子范围。聚合物可以包括聚丙烯酸酯交联聚合物，诸如聚丙烯酸酯交联聚合物-6。聚丙烯酸酯交联聚合物-6的合适来源可以包括可从Seppic商购获得的Sepimax Zen^TM。

增稠剂可包括无机增稠剂。合适的无机增稠剂的一些非限制性示例包括胶态硅酸镁铝、二氧化硅增稠剂。可用二氧化硅增稠剂的非限制性示例包括例如无定形沉淀二氧化硅，诸如

165二氧化硅。其他非限制性二氧化硅增稠剂包括

153、163和167以及

177和265二氧化硅产品(均购自赢创公司(EvonikCorporation))，以及

热解法二氧化硅。

口腔护理组合物可包含0.01％至约15％、0.1％至约10％、约0.2％至约5％或约0.5％至约2％的一种或多种增稠剂。

磨料

本发明的口腔护理组合物可包含研磨剂。可将磨料添加到口腔护理制剂中，以有助于去除牙齿上的表面污渍。优选地，磨料为钙磨料或二氧化硅磨料。

钙磨料可为任何合适的磨料化合物，当将口腔护理组合物施用到口腔中时，该磨料化合物可在口腔护理组合物中提供钙离子和/或将钙离子递送到口腔中。口腔护理组合物可包含约5％至约70％、约10％至约60％、约20％至约50％、约25％至约40％或约1％至约50％的钙磨料。钙磨料可包含一种或多种钙磨料化合物，诸如碳酸钙、沉淀碳酸钙(PCC)、研磨碳酸钙(GCC)、白垩、磷酸二钙、焦磷酸钙和/或它们的混合物。

口腔护理组合物还可包含二氧化硅摩擦剂，诸如硅胶(自身或任何结构)、沉淀二氧化硅、无定形沉淀二氧化硅(自身或任何结构)、二氧化硅水合物和/或它们的组合。口腔护理组合物可包含约5％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约20％至约50％、约25％至约40％或约1％至约50％的二氧化硅磨料。

口腔护理组合物还可包含另一种磨料，诸如膨润土、珍珠岩、二氧化钛、氧化铝、氧化铝水合物、煅烧氧化铝、硅酸铝、不溶性偏磷酸钠、不溶性偏磷酸钾、不溶性碳酸镁、硅酸锆、颗粒状热固性树脂以及其他合适的研磨材料。口腔护理组合物可包含约5％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约20％至约50％、约25％至约40％或约1％至约50％的另一种磨料。

氨基酸

口腔护理组合物可包含氨基酸。如本文所述，氨基酸可以包括一个或多个氨基酸、肽和/或多肽。

如式II所示，氨基酸是含有胺官能团、羧基官能团和每个氨基酸特有的侧链(式III中的R)的有机化合物。合适的氨基酸包括例如具有正或负侧链的氨基酸、具有酸性或碱性侧链的氨基酸、具有极性不带电荷侧链的氨基酸、具有疏水侧链的氨基酸和/或它们的组合。合适的氨基酸还包括例如精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、硒代半胱氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、它们的盐和/或它们的组合。

合适的氨基酸包括由式III、天然存在的或合成衍生的化合物。基于R基团和环境，氨基酸可以是两性离子、中性的、带正电的或带负电的。氨基酸的电荷以及特定官能团是否可以在特定pH条件下与锡相互作用，这是本领域普通技术人员众所周知的。

合适的氨基酸包括一种或多种碱性氨基酸、一种或多种酸性氨基酸、一种或多种中性氨基酸或它们的组合。

口腔护理组合物可包含按口腔护理组合物的重量计约0.01％至约20％、约0.1％至约10％、约0.5％至约6％或约1％至约10％的氨基酸。

如本文所用，术语“中性氨基酸”不仅包括天然存在的中性氨基酸，诸如丙氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸，还包括等电点在pH 5.0至7.0范围内的生物学上可接受的氨基酸。生物学优选的可接受的中性氨基酸在分子或其功能衍生物中具有单个氨基基团和羧基基团，诸如具有改变的侧链的功能衍生物，尽管具有相似或基本上相似的物理化学特性。在另一个实施方案中，中性氨基酸将至少是部分水溶性的，并且在25℃下1g/1000ml的水性溶液中提供小于7的pH。

因此，适用于本发明的中性氨基酸包括但不限于丙氨酸、氨基丁酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、它们的盐、或它们的混合物。优选地，用于本发明的组合物中的中性氨基酸可包括天冬酰胺、谷氨酰胺、甘氨酸、它们的盐、或它们的混合物。中性氨基酸在25℃下的水性溶液中可具有如下等电点：5.0、或5.1、或5.2、或5.3、或5.4、或5.5、或5.6、或5.7、或5.8、或5.9、或6.0、或6.1、或6.2、或6.3、或6.4、或6.5、或6.6、或6.7、或6.8、或6.9、或7.0。优选地，中性氨基酸选自脯氨酸、谷氨酰胺或甘氨酸，更优选地为其游离形式(即，未配合的)。如果中性氨基酸为其盐形式，则合适的盐包括本领域已知的药学上可接受的盐，该盐在所提供的量和浓度下被认为是生理上可接受的。

美白剂

口腔护理组合物可包含按口腔护理组合物的重量计约0.1％至约10％、约0.2％至约5％、约1％至约5％、或约1％至约15％的美白剂。美白剂可为适于美白口腔中的至少一颗牙齿的化合物。美白剂可以包括过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、过硫酸盐、二羧酸以及它们的组合。合适的过氧化物包括固体过氧化物、过氧化氢、过氧化脲、过氧化钙、过氧化苯甲酰、过氧化钠、过氧化钡、无机过氧化物、氢过氧化物、有机过氧化物、以及它们的混合物。合适的金属亚氯酸盐包括亚氯酸钙、亚氯酸钡、亚氯酸镁、亚氯酸锂、亚氯酸钠和亚氯酸钾。其他合适的美白剂包括过硫酸钠、过硫酸钾、Peroxydone复合物(聚乙烯吡咯烷酮和过氧化氢)、6-苯二甲酰亚氨基过氧己酸、邻苯二甲酰亚胺过氧己酸、或者它们的混合物。

湿润剂

口腔护理组合物可以包含一种或多种湿润剂，具有低含量的湿润剂，或不含湿润剂。湿润剂用于增加口腔护理组合物或洁牙剂的稠度或“口感”以及防止洁牙剂变干。合适的湿润剂包括聚乙二醇(具有多种不同的分子量)、丙二醇、甘油(glycerin、glycerol)、赤藓醇、木糖醇、山梨醇、甘露糖醇、丁二醇、乳糖醇、氢化淀粉水解物和/或它们的混合物。口腔护理组合物可包含一种或多种湿润剂，每种湿润剂的含量为按该口腔护理组合物的重量计0％至约70％、约5％至约50％、约10％至约60％或约20％至约80％。

水

本发明的口腔护理组合物可为无水洁牙剂组合物、低水制剂或高水制剂。总体而言，口腔护理组合物可包含按组合物的重量计0％至约99％、约20％或更多、约30％或更多、约50％或更多、至多约45％或至多约75％的水。优选地，水为USP水。

在高水洁牙剂制剂中，洁牙剂组合物包含按组合物的重量计约45％至约75％的水。高水洁牙剂组合物可包含按组合物的重量计约45％至约65％、约45％至约55％或约46％至约54％的水。可将水添加到高水洁牙剂制剂中，并且/或者水可因包含其他成分而进入组合物中。

在低水洁牙剂制剂中，洁牙剂组合物包含按组合物的重量计约10％至约45％的水。低水洁牙剂组合物可包含按组合物的重量计约10％至约35％、约15％至约25％或约20％至约25％的水。可将水添加到低水洁牙剂制剂中，并且/或者水可因包含其他成分而进入组合物中。

在无水洁牙剂制剂中，洁牙剂组合物包含按组合物的重量计小于约10％的水。无水洁牙剂组合物包含按组合物的重量计小于约5％、小于约1％或0％的水。可将水添加到无水制剂中，并且/或者水可因包含其他成分而进入洁牙剂组合物中。

洁牙剂组合物还可包含其他口腔可接受载体材料，诸如醇、湿润剂、聚合物、表面活性剂和接受改善剂(诸如调味剂、甜味剂、着色剂和/或凉爽剂)。

口腔护理组合物还可为漱口水制剂。漱口液制剂可包含约75％至约99％、约75％至约95％或约80％至约95％的水。

其他成分

口腔护理组合物可包含多种其他成分，诸如调味剂、甜味剂、着色剂、防腐剂、缓冲剂或适用于口腔护理组合物中的其他成分，如下所述。

还可将调味剂添加到口腔护理组合物中。合适的调味剂包括冬青油、胡椒薄荷油、留兰香油、丁香芽油、薄荷醇、对丙烯基茴香醚、水杨酸甲酯、桉油精、肉桂、乙酸1-薄荷酯、鼠尾草、丁子香酚、欧芹油、羟苯基丁酮、α-紫罗兰酮、甘牛至草、柠檬、橙、丙烯基乙基愈创木酚、桂皮、香兰素、乙基香兰素、天芥菜精、4-顺式-庚烯醛、丁二酮、对叔丁基苯乙酸甲酯、以及它们的混合物。冷却剂也可以是调味剂体系的一部分。本发明组合物中优选的冷却剂是对孟烷氨基甲酰试剂，诸如N-乙基-对孟烷-3-甲酰胺(商业上称为“WS-3”)或N-(乙氧羰基甲基)-3-对薄荷烷甲酰胺(商业上称为“WS-5”)以及它们的混合物。调味剂体系通常以按口腔护理组合物的重量计约0.001％至约5％的含量用于组合物中。这些调味剂通常包含醛、酮、酯、酚、酸以及脂族、芳族和其他醇的混合物。

可将甜味剂添加到口腔护理组合物中以赋予产品令人愉悦的味道。合适的甜味剂包括糖精(如糖精钠、糖精钾或糖精钙)、环磺酸盐(如钠盐、钾盐或钙盐)、安赛蜜-K、非洲甜果素、新橙皮苷二氢查耳酮、氨化甘草素、右旋糖、左旋糖、蔗糖、甘露糖、三氯蔗糖、甜菊糖和葡萄糖。

添加着色剂以改善产品的美学外观。合适的着色剂包括但不限于由相应监管机构诸如FDA批准的那些着色剂和欧洲食品和药品指令中列出的那些着色剂，并且包括色素诸如TiO₂，以及颜色诸如FD&C和D&C染料。

还可将防腐剂添加到口腔护理组合物中以防止细菌生长。可以安全有效量添加被批准用于口腔组合物中的合适防腐剂，诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸和苯甲酸钠。

二氧化钛也可添加到本发明的组合物中。二氧化钛是能给组合物增加不透明度的白色粉末。二氧化钛通常占按口腔护理组合物的重量计约0.25％至约5％。

口腔护理组合物中可使用其他成分，诸如脱敏剂、康复剂、其他防龋剂、螯合剂/多价螯合剂、维生素、氨基酸、蛋白质、其他抗牙斑/抗牙结石剂、遮光剂、抗生素、抗酶、酶、pH控制剂、氧化剂、抗氧化剂等。

口腔护理组合物形式

用于递送锡、单齿配体和/或多齿配体的合适组合物包括乳液组合物如美国专利申请公开2018/0133121(该专利申请公开以引用的方式整体并入本文)的乳液组合物、单位剂量组合物如美国专利申请公开2019/0343732(该专利申请公开以引用的方式整体并入本文)的单位剂量组合物、免洗型口腔护理组合物、堵塞乳液、洁牙剂组合物、口腔冲洗组合物、漱口水组合物、牙胶、龈下凝胶、漱口水、摩丝、泡沫、口腔喷雾剂、锭剂、咀嚼片剂、口香糖、牙齿美白条、牙线和牙线涂层、口气清新可溶解条、义齿护理产品、义齿粘合剂产品或它们的组合。

实施例

以下实施例进一步说明了本发明，这些实施例不应以任何方式被理解为对本发明的范围施加限制。在阅读本文的说明书之后，在不脱离本发明的精神或所附权利要求书的范围的下，可向本领域的普通技术人员提出它们自己的各种其他方面、修改和其等同形式。

氟化物摄取

FDA方法40的釉质氟化物摄取是用于测定递送至脱矿质釉质样本的氟化物量的方法，所述脱矿质釉质样本来自1:3洁牙剂浆料上清液的单一30分钟处理。

从整个人牙齿提取直径为3-4mm的优质人釉质的芯。将芯安装在亚克力棒上，并且使用600号粒度磨削表面。然后用0.05μ抛光剂(氧化铝悬浮液γB，MetLab Corp，目录号M303-128)抛光芯。将样本储存在标准实验室冰箱(约2-4℃)中少量去离子水(约1-5mL)上方气密容器中。

检查每个釉质样本，并且丢弃具有大裂纹或不均匀钙化的样品。使用0.05μ抛光剂将样本再次抛光10分钟。用超声波破碎仪将样品在去离子水中超声处理15-30分钟。然后用标准去离子水冲洗釉质样本，并且擦拭以去除任何残余抛光剂。

然后将釉质样本脱矿质。对于每个样本，将25mL的MHDP(N-2-羟乙基,甲烷羟基二膦酸盐)脱矿质溶液(0.025M乳酸，2×10^-4M MHDP)置于30mL塑料小瓶中。将釉质样本置于每个小瓶的盖上。将每个盖置于小瓶顶部以将釉质样本浸没在MHDP脱矿质溶液中。不允许釉质样本接触小瓶的底部。在环境条件下使样本在脱矿质溶液中保留48小时以形成人造龋齿损害。每天轻敲棒两次以去除任何气泡。48小时后，将样本从脱矿质溶液中取出，并且用去离子水充分冲洗。

如果样品为糊剂洁牙剂，则将10g洁牙剂置于50mL的三角可倾倒塑料烧杯中。将30mL去离子水加入到烧杯中。将x形搅拌棒置于每个烧杯中洁牙剂顶部上，并且将烧杯置于磁力搅拌板上。用木棍打碎洁牙剂，直至搅拌棒能够以300-400rpm自由旋转。将洁牙剂浆料搅拌20分钟。将浆料转移到离心管中并以11,000rpm离心30分钟。

将浆料上清液滗析到50mL的三角可倾倒塑料烧杯中。将x形搅拌棒置于烧杯中，并且将烧杯置于磁力搅拌板上。将搅拌板调至300-400rpm。将病变的釉质样本悬浮到每个处理中。将每个样品处理30分钟。30分钟后，用去离子水冲洗每个样品。将样品储存在标准实验室冰箱(约2-4℃)中少量去离子水(约1-5mL)上方气密容器中。

通过在钻至50微米深后收集一部分经碾磨的釉质粉末，将釉质溶解于酸中，然后将其中和并缓冲，来分析样品的氟化物含量分析。在从釉质样本钻出样品时，记录钻出的釉质面积。

使用氟离子特异性电极(Thermo Scientific,Orion,96-09-00,Waltham,MA)直接测量氟化物摄取。将每个样本样品置于电极的端部上。记录mV值。通过使用所准备的氟化物标准物的标准曲线，将该值转化成ppm氟。氟化物摄取通过将以μg计的氟化物质量除以用微钻活检取样的总面积来计算。

釉质氟化物摄取方法基于FDA测试方法#40。本文中提供了釉质氟化物摄取的结果。

可溶性Sn

此方法适用于测定来自水性浆料上清液中约5ppm至约5,000ppm Sn的口腔护理牙膏或洁牙剂组合物中的可溶性锡。通过将1份牙膏与3份水混合来制备浆料。对于每种测量的牙膏，对浆料的等分试样进行酸消化、稀释、并且通过电感耦合等离子体光学发射光谱(ICP-OES)进行分析。结果在此报告为牙膏和/或洁牙剂的纯水相中的ppm。

在分析开始之前制备几种标准物和试剂。通过使用带刻度的量筒将100mL浓缩的HCl和浓缩的HNO₃分别转移到含有约1L超纯18MΩ(DI)水的2L容量瓶中，制备5％盐酸/5％硝酸冲洗溶液。使溶液涡旋以混合并稀释至带刻度的烧瓶的标记，然后通过重复的烧瓶倒置来充分混合。

购买1000mg/L锡和1000mg/L镓标准溶液(Sigma Aldrich，德国达姆施塔特默克集团(Merck KGaA,Darmstadt,Germany))，用于制备根据表1的标准溶液。使用移液管将准确量的标准物转移到50mL容量瓶中，同时将带刻度的量筒用于浓缩酸。转移后，将容量瓶用DI水填充到刻度线并充分混合。

表1.可溶性Sn标准溶液组合物

通过将2.00克样品称重到含有10个玻璃珠的配衡圆底38mL离心管中制备浆料。将重量记录为最少0.001g。在即将浆化之前，将6.0mL DI水转移到管中。将管封盖并放置在涡旋机上，将样品以1200rpm混合60分钟。在完成混合循环后立即从涡旋机中取出管并将其置于离心机中。将它们以21,000个相对离心力(RCF)离心10分钟。离心完成后立即移除管，通过缓慢翻转三次轻轻混合上清液，确保离心管底部的固体塞不受干扰，然后滗析样品。然后将上清液滗析到15mL螺旋盖样品管中，确保大部分上清液被转移。

然后通过将上清液的0.5mL等分试样精确称重(精确到0.001g)到50mL Falcon管中，将上清液样品消化。然后加入2.5mL浓缩的HCl和HNO₃。用聚丙烯表面皿覆盖管，并在90℃下放置在预热的块消化器中30分钟。将样品从加热中取出，用ID水(每次约1mL)冲洗表面皿三次，并将冲洗液加入消化的上清液。将镓标准物(0.2mL)移液到消化的上清液中，然后用DI水将上清液样品稀释至50mL。封盖管并进行混合。使用0.5mL DI水代替上清液以相同的方式制备消化方法空白。如果制备的样品多于一次性装入热块的数量，则为每组热块消解准备并分析方法空白。

ICP-OES(Perkin-Elmer 8300，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆(Waltham,MA,USA))由经过训练并且合格的操作员进行操作，该操作员具有运行仪器并准确测定口腔护理组合物中锡的量的能力。根据制造商的说明，基于模型和配置选择ICP-OES操作参数。根据以下协议分析样品：

1.根据制造商指南预热和优化ICP-OES。执行建议的系统检查。在进行分析之前，通过样品引入系统运行HCl/HNO₃冲洗溶液，将系统调节30分钟。

2.将用于在制造商推荐的波长、积分时间和观察模式下使用镓内标物确定锡的方法加载到操作计算机中。

3.5％ HCl/5％ HNO₃冲洗溶液用于在每个空白、标准或测试溶液的分析之间冲洗样品引入系统。

4.在分析期间，记录所有溶液的三至五个读数。

5.分析校准空白。

6.测量10ppm Sn标准物。

7.测量5ppm Sn标准物。

8.测量0.5ppm LLOQ锡标准物。

9.测量方法空白。

10.测量测试溶液。

11.在每个第六测试溶液之后和最后一个样品之后重新测量5ppm Sn标准物。制备足够的标准物以完成分析。

12.在样品分析结束时测量0.5ppm LLOQ锡标准物。

如果10ppm锡标准物和5ppm锡标准物的重复读数的相对标准偏差％小于约3％，则认为分析成功。5ppm检查标准物在其值的96％-104％内。LLOQ在其值的75％-125％内。方法空白显示比LLOQ样品更低的锡信号强度。在每个分析的溶液中的内标物的回收在其值的90％-130％内。

可溶性锡根据下式确定：

HAP溶解

HAP溶解方法被设计成测试所选测试洁牙剂的酸保护作用。在用测试洁牙剂浆料处理羟基磷灰石粉末(HAP)后，将HAP加入到酸性介质中，并且pH的变化为表面吸附程度和/或防酸保护的指标。

针对所有处理组合物制备了洁牙剂浆料(1:3糊剂:水)。具体地，在具有搅拌棒的50mL容器中，将10g洁牙剂糊剂与30g去离子水混合。用小铲打碎洁牙剂，直至搅拌棒以300-400rpm自由活动。将浆料在搅拌板上混合10-20分钟和/或直到形成均匀的浆料。将糊剂浆料以15,000rpm离心15分钟，以将固体组分与上清液分离。

对于每个处理，包括水对照，将0.300g羟基磷灰石粉末(HAP)置于具有4个4mm玻璃珠的50mL圆底离心管中。对于用洁牙剂糊剂处理，将24mL制得的洁牙剂上清液添加到HAP中。将每个经处理的HAP样品以2500rpm立即涡旋混合2分钟。然后将所有样品以15,000rpm离心15分钟。将液相滗出离心管，这留下HAP粒料。通过以下步骤来冲洗剩余的HAP粒料：加入去离子水，以2500rpm涡旋混合1分钟来使粒料完全分散，以15,000rpm离心15分钟，以及将液相滗出离心管然后丢弃。将此冲洗步骤再重复两次以上。将经处理的HAP粒料在55℃烘箱中干燥过夜。

分析HAP样品的ΔpH。将25mL 10mM柠檬酸(1L去离子水中1.9212g柠檬酸)加入到具有搅拌棒的50mL烧杯中。将该烧杯置于搅拌板(Metrohm,Herisau,Switerland，型号728)上并开启。将Titrano pH电极(Metrohm,Herisau,Switzerland，型号719S)置于含有柠檬酸的搅拌烧杯中。在柠檬酸溶液平衡后(直至30秒内的pH读数为2.5±0.001pH)，将50mg经干燥的HAP粉末加入到柠檬酸溶液中。在5分钟内记录pH。通过从紧接在添加经处理的HAP粉末之前获得的稳定pH读数中减去5分钟处pH读数来确定ΔpH。

表2.组合物

表2描述了测试氟化物摄取和可溶性Sn的组合物。实施例1是具有氟化亚锡和氯化亚锡的洁牙剂组合物。实施例1包含用于Sn的至少两种配体：多齿配体(柠檬酸盐)和单齿配体(葡萄糖酸盐)。柠檬酸根离子由柠檬酸锌提供。葡萄糖酸根离子由葡萄糖酸钠提供。在实施例1中，Sn:单齿:多齿摩尔比为1:1:0.33。

实施例2包含单齿配体(葡萄糖酸盐)和多齿配体(柠檬酸盐)。通过添加柠檬酸钠，实施例2包含附加量的多齿配体。Sn:单齿:多齿摩尔比为1:1:0.67。实施例3包含单齿配体(葡萄糖酸盐)和多齿配体(柠檬酸盐)。通过添加柠檬酸钠，实施例3包含附加量的多齿配体。Sn:单齿:多齿摩尔比为1:1:1。实施例4包含单齿配体(葡萄糖酸盐和乳酸盐)和多齿配体(柠檬酸盐)。Sn:单齿:多齿摩尔比为1:2:1，其中具有附加量的单齿配体。附加单齿配体由乳酸锌提供。

表3示出了在多种配体比率下的实施例1-4的氟化物摄取。氟化物摄取随着附加量的配体而增加。例如，当Sn与单齿与多齿配体比率从1:1:0.33(实施例1)增加到1:1:1(实施例3)时，氟化物摄取从在9天处6.31μg/cm²增加到7.61μg/cm²。此结果在230天处甚至更明显，其中对于1:1:0.33(实施例1)，氟化物摄取为5.86μg/cm²，但对于1:1:1(实施例3)，氟化物摄取为11.82μg/cm²。在添加乳酸锌时(实施例4)，氟化物摄取增加到9.08μg/cm²。总之，氟化物摄取增加趋势在至少一年内是一致的。这些氟化物摄取增加是出乎意料的，因为氟化物的量保持恒定。相反，唯一的配制变化是配体的平衡。

表3.氟化物摄取(以μg/cm²计)

实施例	Sn:Mono:Poly<sup>a</sup>	～9d	～30d	～65d	～85d	～230d	～400d
								1	1:1:0.33	6.31	5.82	6.91	6.75	5.86	5.29
2	1:1:0.67	6.69	7.6	8.08	7.36	7.74	6.22
								3	1:1:1	7.61	9.44	8.93	7.51	11.82	5.95
4	1:2:1	9.08	9.15	9.81	8.11	9.51	5.83

^aSn:单齿配体:多齿配体摩尔比

虽然不希望受理论束缚，但是我们认为实施例1中欠稳定的Sn导致Sn与釉质表面发生过度反应，并在表面上沉积干扰氟化物摄取的层。已知Sn沉积到釉质表面上为抵抗牙斑和膳食酸的方式。如果此类层形成太厚或太快，则可能干扰氟化物渗透到龋齿病变中。据信，Sn与单齿配体和多齿配体的仔细平衡的比率可以在不对使用阳离子抗微生物剂造成一些负面影响的情况下提供大量的生物可用的氟化物和Sn离子。

表4.可溶性Sn(ppm)

实施例	Sn:Mono:Poly<sup>a</sup>	～15d	～45d	～75d	～100d	～200d	～365d
								1	1:1:0.33	3871	3314	2970	2863	2657	2653
2	1:1:0.67	4368	3894	3722	3203	3020	3268
								3	1:1:1	4715	4276	4085	3856	3474	3299
4	1:2:1	5349	4200	4352	3856	3604	3429

^aSn:单齿配体:多齿配体摩尔比

表4出乎意料地显示，提供附加量的多齿配体将导致可溶性Sn增加，尽管Sn的量保持恒定。虽然不希望受理论束缚，但据信，可溶性Sn量与生物可用Sn相关，因为它可以自由利用以提供口腔健康有益效果。完全结合的Sn(即，过螯合的Sn)或沉淀的Sn(即，不溶性锡盐，诸如Sn(OH)₂和/或Sn基污渍可以在Sn过螯合时形成)将不包括在可溶性Sn的测量中。例如，当Sn与单齿与多齿配体比率从1:1:0.33(实施例1)增加到1:1:1(实施例3)时，可溶性Sn量在15天处从3871ppm增加到4715ppm。可溶性Sn的这种增加在365天处仍然显而易见，其中可溶性Sn量从2653ppm(实施例1)增加到3299ppm(实施例4)。当添加附加单齿配体至1:1:1比率(实施例4)时，也存在增加量的可溶性Sn。实施例4的可溶性Sn量在15天处为5349ppm，并且在365天处为3429ppm。

虽然不希望受理论束缚，但据信，Sn与单齿配体和多齿配体的仔细平衡的比率可以在不对使用阳离子抗微生物剂造成一些负面影响(诸如表面染色或干扰氟化物摄取)的情况下提供大量的生物可用的氟化物和Sn离子。因此，进行另外的筛选实验以定量并鉴定单齿配体和多齿配体的范围和身份。

与可能需要数月的氟化物摄取和/或可溶性Sn测量相反，HAP溶解方法允许具有在仅几天内筛选巨大数量条件的能力。HAP溶解方法测量沉积在羟基磷灰石(HAP)粉末表面上的材料量。在用酸攻击处理经预处理的羟基磷灰石粉末时监测ΔpH。ΔpH更低指示了沉积在HAP粉末颗粒表面上的材料更多，因为酸不能溶解涂覆有F和/或Sn的HAP。相比之下，ΔpH更高与沉积在HAP粉末表面上的材料更少相关，因为酸能够溶解未涂覆的HAP。

合适的组合物应至少胜过(即，沉积更多的材料)ΔpH小于约0.9的阳性对照

Cavity Protection(1100ppm NaF，无Sn离子)。此性能将指示Sn为非过稳定的。然而，欠稳定的组合物可以与HAP粉末发生过度反应，从而导致HAP粉末表面上形成厚厚的膨胀性耐酸涂层，这指示未来干扰氟化物摄取到釉质中。因此，ΔpH不应小于约0.4。此性能(即，ΔpH<约0.4)将指示Sn为欠稳定的。因此，总之，对于已经用大约1100ppm氟化物配制的组合物，通过大于约0.4但小于约0.9的HAP溶解中ΔpH来指示用于Sn稳定的优化或金凤花范围。该范围可以取决于氟化物含量而偏移；然而，含Sn组合物的ΔpH应小于其Sn安慰剂并且大于约0.4。图1中示出了相对于对照配方的优选区域。

表5.葡萄糖酸盐和柠檬酸盐螯合

表5示出了包含Sn和葡萄糖酸-柠檬酸盐螯合系统的水性溶液的HAP溶解结果。阳性对照

Cavity Protection(CCP)(包含1100ppm NaF，不含任何螯合系统)具有约0.95的ΔpH。其它比较组合物包含SnF₂以及一种或多种配体(诸如单齿配体和/或多齿配体)。在Sn:葡萄糖酸盐为1:1摩尔比时，ΔpH被确定为约0.29，而增加单齿配体的量至1:2比率导致约0.31的相对无变化的ΔpH。如本文所论述，极低的ΔpH指示欠稳定的Sn，该欠稳定的Sn与HAP表面发生过度反应，并且将干扰氟化物功效，如通过减少的氟化物摄取所观察到的。出乎意料的是，当将单齿配体与多齿配体组合时(诸如在Sn:葡萄糖酸盐:柠檬酸盐中)，此ΔpH小于Crest Cavity Protection的指示表面保护的ΔpH，但不低于仅单齿络合物。这表明Sn被恰当地稳定以维持高可溶性Sn，而不与釉质表面发生过度反应。1:1:1的Sn:葡萄糖酸盐:柠檬酸盐摩尔比具有约0.64的ΔpH。虽然不希望受理论束缚，但据信当单齿/多齿配体系统与Sn的量恰当地平衡时，存在最大量的生物可用Sn，而不会产生污渍或干扰氟化物摄取。

表6.乳酸盐螯合系统

表6示出了添加另一种单齿配体(乳酸盐)的影响。如用葡萄糖酸盐观察到的，在Sn:单齿摩尔比中使用单齿配体(诸如乳酸盐)具有极低的ΔpH，这可能指示Sn染色和/或氟化物摄取减少。重要的是，添加更多的单齿配体(诸如Sn:单齿摩尔比为1:2)并未导致ΔpH值在必要范围内。另外，具有两种不同单齿配体并未导致合适的值(在Sn:葡萄糖酸盐:乳酸盐为1:1:1时导致约0.32的ΔpH)。然而，出乎意料的是，单齿配体和多齿配体的组合导致合适的ΔpH值。例如，1:1:1的Sn:乳酸盐:柠檬酸盐导致约0.64的ΔpH值，而1:1:1:1的Sn:葡萄糖酸盐:乳酸盐:柠檬酸盐(即，Sn:单齿:多齿为1:2:1)具有约0.62的ΔpH值。因此，需要单齿配体和多齿配体两者以仔细平衡生物可用Sn的量。

表7.多磷酸盐作为多齿配体

表7示出了其它合适单齿配体包括基于磷酸盐的化合物，并且其它合适的多齿配体包括多磷酸盐。如使用柠檬酸盐所观察到的，使用多齿配体(诸如磷酸盐多齿配体(Ortho、Pyro、Tripoly))以Sn:单齿:多齿摩尔比已出乎意料地导致合适的ΔpH值。例如，Sn:Gluc:Tripoly 1:2:1具有约0.82的ΔpH，其在期望范围内。如果恰当地平衡，则多个单齿配体和多个多齿配体的更复杂的系统也是有益的。

表8.草酸盐螯合系统

表8示出了草酸盐和其它二羧酸也可以充当合适的多齿配体。例如，Sn:Gluc:草酸盐1:1:1具有约0.50的ΔpH，其在优选范围内。

表9示出了具有多种Sn:Mono:Poly比率的其它溶液组合物。实施例A是以1:1:0.33的Sn:Mono:Poly比率含有葡萄糖酸盐和柠檬酸盐的SnF₂/SnCl₂洁牙剂。实施例B与实施例A相比添加附加柠檬酸根离子(多齿配体)并且具有1:1:0.67的Sn:Mono:Poly比率。实施例C添加甚至更多的柠檬酸根离子(多齿配体)并且具有1:1:1的Sn:Mono:Poly比率。实施例D通过添加磷酸根离子(多齿配体)而不同于实施例A并且具有1:1.5:0.73的Sn:Mono:Poly比率。实施例E通过添加甚至更多的磷酸根离子(多齿配体)而不同于实施例D并且具有1:1:1.63的Sn:Mono:Poly比率。

表10示出了Sn:Mono:Poly比率对可溶性Sn量和氟化物摄取的影响。出乎意料的是，在添加多齿配体但不增加单齿配体的量时，氟化物摄取增加。例如，当Sn:Mono:Poly比从1:1:0.33增加到1:1:0.67再增加到1:1:1时，氟化物摄取从6.72μg/cm²增加到7.18μg/cm²再增加到8.00μg/cm²。与此同时，可溶性Sn的量仍然很高(至少约8000ppm Sn)。相比之下，当Sn:Mono:poly比率从1:1:0.33增加到1:1:0.73再增加到1:1:1.63时，氟化物摄取仍然从6.72μg/cm²增加到6.99μg/cm²再增加到10.83μg/cm²，但是，可溶性Sn显著下降(在1:1:0.73时从至少约8000ppm下降到3700ppm)。这指示了虽然氟化物保持生物可用，但是存在的过多磷酸盐多齿过螯合了Sn离子。

表9.溶液组合物

	实施例A	实施例B	实施例C	实施例D	实施例E
						山梨醇	66.0179	65.6252	65.2694	65.7145	65.8512
水	29.0759	28.8945	28.7450	28.9588	29.0093
						SnF<sub>2</sub>	0.6240	0.6200	0.6169	0.6213	0.6225
SnCl<sub>2</sub><sup>a</sup>	0.7725	0.7675	0.7633	0.7691	0.7705
						葡萄糖酸钠	1.7857	1.7759	1.7653	1.7795	1.7819
NaOH<sup>b</sup>	0.9914	0.8918	0.7574	1.0165	-
						柠檬酸锌	0.7326	0.7287	0.7240	0.7294	0.7307
SnCl<sub>2</sub><sup>c</sup>	-	-	-	-	-
						NaF	-	-	-	-	-
柠檬酸钠	-	0.6963	1.3587	-	-
						NaH<sub>2</sub>PO<sub>4</sub>	-	-	-	0.4109	1.2339
Sn:Mono:Poly	1:1:0.33	1:1:0.67	1:1:1	1:1:0.73	1:1.163

^a10％二氧化硅共混物

^b50％水溶液

^c纯固体

表10.氟化物摄取和可溶性Sn

^aSn:单齿配体:多齿配体摩尔比

总之，如本文所述，可以极其复杂地配制基于氟化亚锡的组合物。在中性pH下，包含单齿配体和多齿配体的螯合剂系统可仔细平SnF₂的螯合，而不会导致Sn表面染色或牺牲氟化物摄取值。

如表2-10所示，本文期望的组合物包括包含锡、单齿配体和多齿配体的组合物，其中锡与单齿配体与多齿配体的比率(锡:单齿:多齿)为约1:0.5:0.5至约1:5:5、约1:1:0.5:约1:2.5:2.5、约1:1:1至约1:2:2、约1:0.5:0.5至约1:3:1、或约1:0.5:0.5至约1:1:3。

本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个此类量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。

除非明确排除或以其他方式限制，否则本文中引用的每一篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或专利申请以及本申请对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利，均据此全文以引用方式并入本文。对任何文献的引用不是对其作为与本发明的任何所公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其自身或与任何一个或多个参考文献的组合提出、建议或公开任何此类发明的认可。此外，当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文献中相同术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。

虽然已举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出各种其他变化和修改。因此，本文旨在于所附权利要求书中涵盖属于本发明范围内的所有此类变化和修改。

Claims (15)

1.一种口腔护理组合物，包含：

(a)锡，优选地其中所述锡包括氟化亚锡、氯化亚锡或它们的组合；

(b)单齿配体，优选地其中所述单齿配体包括羧酸或其盐；和

(c)多齿配体，优选地其中所述多齿配体包括羧酸、磷酸盐、多磷酸盐或它们的组合，

其中所述口腔护理组合物具有约1:0.5:0.5至约1:5:5、约1:1:1至约1:5:5、或约1:1:1至约1:2.5:2.5的锡与单齿配体与多齿配体摩尔比。

2.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述单齿配体包括包含能够螯合锡的单个官能团的化合物。

3.根据权利要求1或2所述的口腔护理组合物，其中所述羧酸包括脂族羧酸、芳族羧酸、糖酸、它们的盐、或它们的组合，优选地其中所述糖酸包括醛糖酸、乌索酸、糖尾酸、醛糖二酸、它们的盐、或它们的组合，或者更优选地其中所述糖酸包括葡萄糖酸盐。

4.根据权利要求3所述的口腔护理组合物，其中所述脂族羧酸包括直链饱和羧酸、直链不饱和羧酸、α羟基酸、β羟基酸、γ羟基酸、氨基酸、它们的盐、或它们的组合，优选地其中所述氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、瓜氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸或它们的组合。

5.根据权利要求4所述的口腔护理组合物，其中所述α羟基酸包括乳酸。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述多齿配体包括包含能够螯合锡的至少两个官能团的化合物。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述磷酸盐包括磷酸盐、有机磷酸盐或它们的组合，优选地其中所述磷酸盐包括正磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐或它们的组合。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述羧酸包括二羧酸、三羧酸、它们的盐、或它们的组合。

9.根据权利要求8所述的口腔护理组合物，其中所述二羧酸包括具有式HO₂C-R-CO₂H的化合物，优选地其中R为脂族的、芳族的、或它们的组合。

10.根据权利要求8或9所述的口腔护理组合物，其中所述二羧酸包括草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸、十六烷二酸、日本蜡酸、软木原酸、木贼二酸、它们的盐、或它们的组合。

11.根据权利要求8所述的口腔护理组合物，其中所述三羧酸包括柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸、丙烷-1,2,3-三羧酸、均苯三甲酸、它们的盐、或它们的组合。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述多磷酸盐包括焦磷酸盐、三聚磷酸盐、四聚磷酸盐、六偏磷酸盐或它们的组合。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含锌，优选地其中所述锌包括柠檬酸锌、乳酸锌、氧化锌、磷酸锌或它们的组合。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物不含添加的水、包含水、或者包含按所述组合物的重量计至多45％的水。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物包括洁牙剂组合物、单位剂量口腔护理组合物、乳液组合物、免洗型口腔护理组合物或它们的组合。

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