CN116887805A - 包含草酸的口腔组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了包含草酸以及按口腔护理组合物的重量计小于1％的纤维素衍生物的口腔护理组合物。本发明也公开了包含草酸以及按口腔护理组合物的重量计小于1％的羧甲基纤维素的口腔护理组合物。本发明还公开了包含草酸且不含羧甲基纤维素的口腔护理组合物。

Description

包含草酸的口腔组合物

技术领域

本发明涉及包含草酸以及按口腔护理组合物的重量计小于1％的纤维素衍生物的口腔护理组合物。本发明涉及包含草酸以及按口腔护理组合物的重量计小于1％的羧甲基纤维素的口腔护理组合物。本发明涉及包含草酸且基本上不含、实质上不含或不含羧甲基纤维素的口腔护理组合物。

背景技术

人类牙齿的四种主要组分是牙釉质、牙骨质、牙髓和牙本质。牙齿的牙本质层包括被称为牙本质小管的微通道，其从牙髓延伸至外部牙骨质层(牙龈线以下)或外部牙釉质层(牙龈线以上)。

由牙釉质或牙骨质自然保护和密封的牙本质层可通过牙龈退缩、牙釉质磨损和/或侵蚀而暴露。一旦牙本质层暴露，温度、触感和/或渗透损伤的变化便可引起流体通过暴露的牙本质小管的快速脉冲。流体的快速脉冲刺激牙髓神经并导致口腔中的短暂疼痛，这通常被称为牙齿敏感。

牙齿敏感可通过在暴露的牙本质上产生化学屏障和/或用固体材料填充牙本质小管来治疗。可将亚锡离子加入到口腔护理组合物中以通过将亚锡离子沉积在牙本质和/或牙釉质的表面上来缓解牙齿敏感。然而，由亚锡离子提供的牙齿敏感缓解仅是暂时的，因为亚锡离子仅在牙齿表面上保留数小时。

通过使固体材料在牙本质小管中沉淀和/或结晶可以实现更持久的牙齿敏感。材料结晶到牙本质小管中可以是优选的，因为结晶材料在沉积在牙本质小管内之后可对随后的溶解更有抗性。然而，口腔护理组合物的某些常见组分可干扰材料结晶到牙本质小管中。

因此，需要不抑制材料(例如草酸盐)结晶到牙本质小管中的口腔护理组合物。

发明内容

本文公开了可将材料结晶到牙本质小管中的口腔护理组合物。所公开的口腔护理组合物可在少至单次口腔护理治疗应用中在暴露的牙本质小管中产生结晶材料，并且可在多次使用循环后产生结晶材料的更广泛沉积。

本文公开了一种口腔护理组合物，该口腔护理组合物包含：(a)草酸；以及(b)按口腔护理组合物的重量计小于约1％的纤维素衍生物。

本文公开了一种口腔护理组合物，该口腔护理组合物包含：(a)草酸；以及(b)按口腔护理组合物的重量计小于约1％的羧甲基纤维素。

本文还公开了使用所公开的口腔护理组合物来预防、治疗和/或减轻口腔中牙齿和/或牙龈敏感的方法。

附图说明

图1以示意图形式示出了在搅拌的反应溶液或浆料中保持钙离子恒定组成同时测量由草酸钙晶体生长导致的钙消耗的实验装置。

图2A示出了当钙浓度的小偏差被快速逆转以恢复恒定组成时钙离子浓度对时间的曲线图的理论示例。

图2B是在向亚稳草酸钙溶液中添加成核晶体后，由草酸钙晶体生长引发的钙离子消耗的曲线图的理论示例。

图3示出了由草酸钙晶体生长产生的钙离子消耗的曲线图的理论比较，其中在实验的晶体生长阶段期间引入晶体生长抑制剂。与晶体生长抑制剂相关联的曲线图的斜率的急剧变化表示抑制剂对晶体生长的定量影响。

图4示出了由草酸钙晶体生长导致的钙消耗的曲线图的实验示例，其中在约6分钟时将羧甲基纤维素加入到搅拌的反应浆料中。

图5示出了由草酸钙晶体生长导致的钙消耗的曲线图的实验示例，其中在约6分钟时将两种潜在的晶体生长抑制剂加入到搅拌的反应浆料中。

图6是基于表面等离子体的实验装置的示意图，该基于表面等离子体的实验装置用于直接测量溶液和抑制剂组合物对结合到传感器表面的草酸钙晶体生长的影响。

图7是用于测量图6中所示的草酸钙晶体生长的光学装置的特写示意图。(为清楚起见省略了液体池)

图8示出了时间对附着于传感器表面的“种子”晶体层顶部的草酸钙晶体生长的曲线图的实验示例。在这种情况下，在时间零点将草酸钙的亚稳溶液引入到种晶中，这引发了晶体生长，如通过光学传感器所测量的。在约13分钟的运行时间引入羧甲基纤维素的等分试样。

图9是示出定量抑制对稀释的测试溶液中不同浓度的羧甲基纤维素的曲线图。作为参考，还示出了纯产品中羧甲基纤维素的浓度。

具体实施方式

本发明涉及口腔护理组合物，其可将材料结晶到牙本质小管中以降低受影响个体的口腔中的牙齿敏感。已知草酸及其盐通过草酸盐诸如草酸钙的沉淀和/或结晶而部分或完全阻塞牙本质小管来提供敏感性有益效果。

不希望受理论束缚，已发现某些常见口腔护理组分可抑制草酸盐结晶到牙本质小管中。不希望受理论束缚，已经发现纤维素和纤维素衍生物诸如羧甲基纤维素可抑制草酸盐结晶到牙本质小管中。因此，所公开的口腔护理组合物包含草酸或其盐以及按口腔护理组合物的重量计小于1％的纤维素衍生物诸如羧甲基纤维素。

定义

为了更清楚地定义本文所用的术语，提供了以下定义。除非另外指明，以下定义均适用于本公开。如果在本公开中使用术语但未在本文中具体定义，则可应用来自IUPACCompendium of Chemical Terminology第2版(1997)的定义，只要该定义不与本文应用的任何其他公开或定义相冲突，或者不使应用该定义的任何权利要求不确定或不能实现。

如本文所用，术语“口腔护理组合物”包括在普通使用过程中不是用于吞咽以用于特定治疗剂的全身给药的目的，而是在口腔中保留足够长的时间以接触牙齿表面或口腔组织的产品。口腔护理组合物的示例包括洁牙剂、牙胶、龈下凝胶、漱口水、摩丝、泡沫、口喷剂、锭剂、咀嚼片、口香糖、牙齿美白条、牙线和牙线涂层、口气清新可溶性条、或者义齿护理或粘合剂产品。口腔护理组合物还可掺入条或膜上以用于直接施用或附接到口腔表面。

除非另外指明，否则如本文所用，术语“洁牙剂组合物”包括牙齿或龈下糊剂、凝胶或液体制剂。洁牙剂组合物可以是单相组合物，或可以是两种或更多种单独洁牙剂组合物的组合。洁牙剂组合物可呈任何期望的形式，如深条纹的、浅条纹的、多层的、糊剂周围有凝胶的、或它们的任意组合。在包括两种或更多种单独洁牙剂组合物的洁牙剂中，每种洁牙剂组合物均可被包含于物理上独立的分配器隔室中，并且并排分配。

可用于本文中的活性成分和其他成分可根据其美容和/或治疗有益效果或其假定的作用或运行模式来在本文中分类或描述。然而应当理解，在一些情况下，可用于本文的活性物质和其他成分可提供多于一种美容和/或治疗有益效果，或者经由不止一种作用模式起作用或运行。因此，本文的分类只是为了方便起见，而并不旨在将成分限制在所列的具体指定的功能或活性。

术语“口部可接受的载体”包括一种或多种适用于局部口腔给药的相容的固体或液体赋形剂或稀释剂。如本文所用，所谓“相容的”是指组合物的组分能够混合但不相互作用，所述相互作用会显著降低组合物的稳定性和/或功效。本发明的载体或赋形剂可包括漱口水或漱口液的常见和常规组分，如下文中更全面描述：漱口水或漱口液载体材料通常包括但不限于水、醇、湿润剂、表面活性剂和接受改善剂(诸如调味剂、甜味剂、着色剂和/或凉爽剂)中的一种或多种。

如本文所用，术语“基本上不含”是指按此类组合物的总重量计，组合物中存在不超过0.05％、优选地不超过0.01％并且更优选地不超过0.001％的指定材料。

如本文所用，术语“实质上不含”是指所指示的材料不是被有意加入到组合物，或者优选地不以分析可检测的水平存在。这是指包括其中指示的材料仅作为有意加入的其他材料中的一种中的杂质而存在的组合物。

术语“口腔卫生方案”或“方案”可用于使用两个或更多个单独且不同的口腔健康处理步骤，例如牙膏、漱口水、牙线、牙签、喷剂、冲水器、按摩器。

如本文所用，术语“总水含量”是指游离水和不结合口腔护理组合物中其他成分的水。

出于本发明的目的，待使用的相关分子量(MW)是在制备组合物时添加的材料的相关分子量，例如，如果螯合剂是柠檬酸盐物质，则其可以以柠檬酸、柠檬酸钠或实际上其他盐形式提供，所用的MW是添加到组合物中的特定盐或酸的MW，但忽略可能存在的任何结晶水。

虽然本文以“包括”各种组分或步骤的方式描述组合物和方法，但除非另外指明，所述组合物和方法也可“基本上由”或“由”各种组分或步骤组成。

如本文所用，词语“或”当用作两个或更多个元素的连词时，是指包括单独的所述元素或所述元素的组合；例如X或Y，是指X或Y或两者。

如本文所用，冠词“一个”和“一种”被理解为受权利要求书保护的或描述的一种或多种材料，例如，“口腔护理组合物”或“漂白剂”。

除非另外指明，否则本文提及的所有测量均在约23℃(即室温)处进行。

一般来讲，使用Chemical and Engineering News,63(5),27,1985中公布的元素周期表的版本中所示的编号方案来指示元素族。在一些情况下，元素族可使用分配到该族的通用名称指示；例如，对于1族的碱金属元素、对于2族的碱土金属元素，诸如此类。

本发明公开了几种类型的范围。当公开或以权利要求书保护任何类型的范围时，其目的在于单独公开或以权利要求书保护此类范围可合理涵盖的每个可能数值，包括该范围的端点以及其中涵盖的任何子范围和子范围的组合。

术语“约”意指数量、尺寸、配方、参数以及其他数量和特性不是且不必是精确的，但可根据需要为近似和/或更大或更小，从而反映公差、转换因子、四舍五入、测量误差等等，以及本领域技术人员已知的其他因素。一般来讲，无论是否进行此类明确表述，数量、尺寸、配方、参数或其他量或特性均为“约”或“近似”。术语“约”还涵盖由于由特定初始混合物产生的对于组合物的不同平衡条件而不同的量。无论是否由术语“约”修饰，权利要求均包括数量的等同量。术语“约”可意指在报告数值10％内的值，优选在报告数值5％内的值。

洁牙剂组合物可为任何合适的形式，诸如固体、液体、粉末、糊剂或它们的组合。口腔护理组合物可为洁牙剂、牙胶、龈下凝胶、漱口液、摩丝、泡沫、口喷剂、锭剂、咀嚼片、口香糖、牙齿美白条、牙线和牙线涂层、口气清新可溶性条或者义齿护理或粘合剂产品。可将洁牙剂组合物的组分掺入到膜、条、泡沫或纤维基洁牙剂组合物中。

如本文所述的口腔护理组合物包含草酸以及按口腔护理组合物的重量计小于1％的纤维素衍生物。另外，口腔护理组合物可以包括其他任选的成分，如下文所述。仅出于方便提供下面的部分标题。在一些情况下，化合物可以落入一个或多个部分内。例如，氟化亚锡可以是锡化合物和/或氟化物化合物。另外，草酸或其盐可以是二羧酸、多齿配体和/或美白剂。

草酸

口腔护理组合物包含草酸。草酸可以包括草酸的合适盐，诸如单碱金属草酸盐、二碱金属草酸盐、单氢草酸单钾、草酸二钾、单氢草酸单钠、草酸二钠、三氢二草酸单钾、三氢二草酸单钠、草酸钛和/或草酸根的其他金属盐。草酸还可以包括草酸的水合物和/或草酸的盐的水合物。

口腔护理组合物可以包含约0.01％至约10％、约0.1％至约15％、约0.1％至约5％、或约0.0001％至约25％的草酸。

增稠剂

口腔护理组合物可包含一种或多种增稠剂。增稠剂可用于口腔护理组合物中以提供凝胶状结构使牙膏稳定防止相分离。合适的增稠剂包括多糖、聚合物和/或二氧化硅增稠剂。多糖的一些非限制性示例包括淀粉；淀粉甘油；树胶，诸如卡拉牙树胶(刺梧桐树胶)、黄蓍胶、阿拉伯胶、茄替胶、阿拉伯树胶、黄原胶、瓜尔胶和纤维素胶；硅酸镁铝(胶体硅酸镁铝)；角叉菜胶；藻酸钠；琼脂；果胶；明胶；纤维素化合物，诸如纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟甲基羧丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和硫酸化纤维素；天然和合成粘土，例如锂蒙脱石粘土；以及它们的混合物。

增稠剂可包括多糖。适用于本文的多糖包括角叉菜胶、结冷胶、刺槐豆胶、黄原胶、卡波姆、泊洛沙姆、改性纤维素、以及它们的混合物。角叉菜胶是衍生自海藻的多糖。存在几种类型的角叉菜胶，这些角叉菜胶可通过它们的海藻源和/或通过它们的硫酸化程度和位置来区分。增稠剂可包括κ-角叉菜胶、改性的κ-角叉菜胶、ι-角叉菜胶、改性的ι-角叉菜胶、λ-角叉菜胶、以及它们的混合物。适用于本文的角叉菜胶包括可以系列名称“Viscarin”从FMC公司(FMC Company)商购获得的那些，包括但不限于Viscarin TP 329、Viscarin TP388和Viscarin TP 389。

增稠剂可包含一种或多种聚合物。聚合物可为聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酸、来源于至少一种丙烯酸单体的聚合物、马来酸酐和甲基乙烯基醚的共聚物、交联的聚丙烯酸聚合物，其具有占口腔护理组合物的各种重量百分比以及各种范围的平均分子范围。聚合物可以包括聚丙烯酸酯交联聚合物，诸如聚丙烯酸酯交联聚合物-6。聚丙烯酸酯交联聚合物-6的合适来源可以包括可从Seppic商购获得的Sepimax Zen^TM。

增稠剂可包括无机增稠剂。合适的无机增稠剂的一些非限制性示例包括胶态硅酸镁铝和/或二氧化硅增稠剂。可用二氧化硅增稠剂的非限制性示例包括例如无定形沉淀二氧化硅，诸如165二氧化硅。其他非限制性二氧化硅增稠剂包括153、163和167以及177和265二氧化硅产品(均购自赢创公司(Evonik Corporation))，以及热解法二氧化硅。

口腔护理组合物可基本上不含、实质上不含或不含纤维素衍生物诸如羧甲基纤维素。口腔护理组合物可以包含按口腔护理组合物的重量计小于约1％、小于约0.5％、或小于约0.25％的纤维素衍生物诸如羧甲基纤维素。虽然不希望受理论束缚，但据信纤维素衍生物诸如羧甲基纤维素可防止和/或减缓草酸在牙本质小管中的结晶。

口腔护理组合物可包含0.01％至约15％、0.1％至约10％、约0.2％至约5％或约0.5％至约2％的一种或多种增稠剂。

pH缓冲剂

口腔护理组合物可以包含pH缓冲剂，其可调节pH，但也提供缓冲能力。pH缓冲剂可以具有约4至约6.5、约4.5至约6、约5至约6、或约4至约7的pK_a。

pH缓冲剂可以包括单羧酸、二羧酸、三羧酸、四羧酸或它们的组合。

单羧酸可以包含单个羧酸官能团。合适的化合物可以包括具有式R-COOH的化合物，其中R是任何有机结构。合适的单羧酸还可以包括脂族羧酸、芳族羧酸、糖酸、它们的盐和/或它们的组合。

脂族羧酸可以包含连接到直链烃链、支链烃链和/或环状烃分子的羧酸官能团。脂族羧酸可以是完全饱和或不饱和的并且具有一个或多个烯烃和/或炔烃官能团。其他官能团可以存在并键合到烃链，包括烃链的卤化变体。脂族羧酸还可以包括羟基酸，其为相对于羧酸官能团在α、β或γ位置具有醇官能团的有机化合物。合适的α羟基酸包括乳酸和/或其盐。

芳族羧酸可以包含连接到至少一个芳族官能团的羧酸官能团。合适的芳族羧酸基团可以包括苯甲酸、水杨酸和/或它们的组合。

羧酸可以包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、抗坏血酸、苯甲酸、辛酸、胆酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、亚油酸、烟酸、油酸、丙酸、山梨酸、硬脂酸、葡萄糖酸、乳酸、碳酸、氯乙酸

pH缓冲剂可以包括二羧酸。二羧酸包括具有两个羧酸官能团的化合物。

二羧酸可以包括由式I-A、式I-B和/或式I-C定义的化合物或其盐。

R可以是烷基、烯基、烯丙基、苯基、苄基、乙酰基、脂族的、芳族的、聚乙二醇、聚合物、O、N、P、或它们的组合。R还可以另外用一个或多个官能团官能化，诸如-OH、-NH₂和/或烷基、烯基、芳族的或它们的组合。

R可以是烷基、烯基、烯丙基、苯基、苄基、乙酰基、脂族的、芳族的、聚乙二醇、聚合物、O、N、P、或它们的组合。R还可以另外用一个或多个官能团官能化，诸如-OH、-NH₂和/或烷基、烯基、芳族的或它们的组合。

X₁和X₂可以独立地为H、碱金属、碱土金属、过渡金属或它们的组合。合适的碱金属包括锂、钠、钾或它们的组合。合适的碱土金属包括镁、钙、钡或它们的组合。合适的过渡金属包括钛、铬、铁、镍、铜、锌、锡、金、银或它们的组合。

R₁可以是烷基、烯基、烯丙基、苯基、苄基、乙酰基、脂族的、芳族的、聚乙二醇、聚合物、O、N、P、或它们的组合。R还可以另外用一个或多个官能团官能化，诸如-OH、-NH₂和/或烷基、烯基、芳族的或它们的组合。

X₁和X₂可以独立地为H、碱金属、碱土金属、过渡金属或它们的组合。合适的碱金属包括锂、钠、钾或它们的组合。合适的碱土金属包括镁、钙、钡或它们的组合。合适的过渡金属包括钛、铬、铁、镍、铜、锌、锡、金、银或它们的组合。

二羧酸可以作为中性酸(如式I-A中所示)或作为二羧酸单盐(其中羧酸官能团中的一个羧酸官能团为盐且另一个羧酸官能团为中性)、二羧酸二盐(其中羧酸官能团中的两个羧酸官能团均为盐)或它们的组合加入到制剂中。另外，如本领域普通技术人员所熟知的，二羧酸的羧酸官能团中的一个或两个羧酸官能团在溶液中是否为中性或带电荷可以受溶液的pH影响。例如，可以将中性二羧酸加入到水性溶液中，并且如果pH低于羧酸官能团的pKa，则可以除去来自两个羧酸官能团的一个或两个质子，如下式I-D所示。

二羧酸可以包括丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸、十六烷二酸、日本蜡酸、软木原酸、木贼二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、邻苯二甲酸、甲基丙二酸、二甲基丙二酸、羟基丙二酸、中草酸、二羟基丙二酸、二羟基丙二酸、富马酸、对苯二甲酸、戊二酸、它们的盐、或它们的组合。二羧酸可以包括二羧酸的合适盐，诸如，当二羧酸包括草酸的盐时：单碱金属草酸盐、二碱金属草酸盐、单氢草酸单钾、草酸二钾、单氢草酸单钠、草酸二钠、草酸钛和/或草酸根的其他金属盐。二羧酸还可以包括二羧酸的水合物和/或二羧酸的盐的水合物。合适的二羧酸化合物包括由式I-A描述的二羧酸，其中R为不存在、包括具有一个或两个取代基的亚甲基或亚乙基、和/或乙酰基基团。

其他合适的pH缓冲剂包括己二酸、戊二酸、琥珀酸、丙二酸、谷氨酸、抗坏血酸、柠檬酸和/或它们的组合。

口腔护理组合物可以包含约0.01％至约10％、约0.1％至约15％、约1％至约5％、或约0.0001％至约25％的pH缓冲剂。

pH

如本文所述的口腔护理组合物的pH可以是约4至约7、约4至约6.5、约4.5至约6、约4.5至约5.5、或约4至约5.5。漱口水溶液的pH可被确定为纯溶液的pH。洁牙剂组合物的pH可被确定为浆料pH，其为洁牙剂组合物与水的混合物(诸如洁牙剂组合物与水的1:4、1:3或1:2混合物)的pH。

由于草酸和pH缓冲剂的pKa，如本文所述的口腔护理组合物的pH具有低于约7或低于约6的优选pH。虽然不希望受理论束缚，但据信，当pH低于约7或低于约6时，草酸显示出独特的性质，但口腔中的表面也可能对低pH敏感。另外，在高于约pH 7的pH值处，金属离子源可以与水和/或氢氧根离子反应以形成不溶性金属氧化物和/或金属氢氧化物。这些不溶性化合物的形成可以限制二羧酸稳定口腔护理组合物中的金属离子的能力并且/或者可以限制二羧酸与口腔中目标金属离子的相互作用。

另外，在小于4的pH值处，通过酸溶解损坏牙齿的可能性大大增加。因此，如本文所述，包含草酸的口腔护理组合物优选地具有约4至约7、约4至约6、约4.5至约6.5、约4.5至约5.5、或约4至约5.5的pH，以最小化金属氢氧化物/金属氧化物的形成以及对口腔硬组织的任何损伤(牙釉质、牙本质和牙骨质)。

氟化物

口腔护理组合物可以包含氟，其可以由氟离子源提供。氟化物离子源可包含一种或多种含氟化物的化合物，诸如氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、氟化胺、单氟磷酸钠、氟化锌和/或它们的混合物。

氟离子源和锡离子源可为相同的化合物，例如，氟化亚锡，其可生成锡离子和氟离子。另外，氟离子源和锡离子源可为单独的化合物，诸如当锡离子源为氯化亚锡并且氟离子源为单氟磷酸钠或氟化钠时。

氟离子源和锌离子源可为相同的化合物，例如，氟化锌，其可生成锌离子和氟离子。另外，氟离子源和锌离子源可为单独的化合物，诸如当锌离子源为磷酸锌并且氟离子源为氟化亚锡时。

氟离子源可实质上不含或不含氟化亚锡。因此，口腔护理组合物可包含氟化钠、氟化钾、氟化胺、单氟磷酸钠、氟化锌和/或它们的混合物。

口腔护理组合物可包含能够提供约50ppm至约5000ppm并且优选地约500ppm至约3000ppm的游离氟离子的氟离子源。为递送所期望量的氟离子，氟离子源可以按口腔护理组合物的重量计约0.0025％至约5％、约0.01％至约10％、约0.2％至约1％、约0.5％至约1.5％、或约0.3％至约0.6％的量存在于口腔护理组合物中。另选地，口腔护理组合物可包含小于0.1％、小于0.01％、实质上不含、基本上不含或不含氟化物离子源。

金属

如本文所述的口腔护理组合物可以包含金属，所述金属可以由包含一种或多种金属离子的金属离子源提供。如本文所述，金属离子源可包含锡离子源和/或锌离子源或除锡离子源和/或锌离子源之外。合适的金属离子源包括具有金属离子的化合物，诸如但不限于Sn、Zn、Cu、Mn、Mg、Sr、Ti、Fe、Mo、B、Ba、Ce、Al、In和/或它们的混合物。金属离子源可为具有合适的金属和任何相伴配体和/或阴离子的任何化合物。

可与金属离子源配对的合适配体和/或阴离子包括但不限于乙酸根、硫酸铵、苯甲酸根、溴离子、硼酸根、碳酸根、氯离子、柠檬酸根、葡糖酸根、甘油磷酸根、氢氧根、碘离子、草酸根、氧化物、丙酸根、D-乳酸根、DL-乳酸根、正磷酸根、焦磷酸根、硫酸根、硝酸根、酒石酸根、和/或它们的混合物。

口腔护理组合物可以包含约0.01％至约10％、约1％至约5％、或约0.5％至约15％的金属和/或金属离子源。

锡

本发明的口腔护理组合物可以包含锡，其可以由锡离子源提供。锡离子源可为任何合适的化合物，当将口腔护理组合物施用到口腔中时，该化合物可在口腔护理组合物中提供锡离子和/或将锡离子递送到口腔中。锡离子源可包含一种或多种含锡化合物，诸如氟化亚锡、氯化亚锡、溴化亚锡、碘化亚锡、氧化亚锡、草酸亚锡、硫酸亚锡、硫化亚锡、氟化锡、氯化锡、溴化锡、碘化锡、硫化锡和/或它们的混合物。锡离子源可包含氟化亚锡、氯化亚锡和/或它们的混合物。锡离子源也可以是不含氟的锡离子源，诸如氯化亚锡。

口腔护理组合物可以包含按该口腔护理组合物的重量计约0.0025％至约5％、约0.01％至约10％、约0.2％至约1％、约0.4％至约1％、或约0.3％至约0.6％的锡和/或锡离子源。或者，口腔护理组合物可以实质上不含、基本上不含或不含锡。

锌

口腔护理组合物可以包含锌，其可以由锌离子源提供。锌离子源可包含一种或多种含锌化合物，诸如氟化锌、乳酸锌、氧化锌、磷酸锌、氯化锌、乙酸锌、六氟锆酸锌、硫酸锌、酒石酸锌、葡萄糖酸锌、柠檬酸锌、苹果酸锌、甘氨酸锌、焦磷酸锌、偏磷酸锌、草酸锌和/或碳酸锌。锌离子源可以是不含氟锌离子源，诸如磷酸锌、氧化锌和/或柠檬酸锌。

锌和/或锌离子源可以按洁牙剂组合物的重量计约0.01％至约10％、约0.2％至约1％、约0.4％至约1％、或约0.3％至约0.6％的量存在于总口腔护理组合物中。或者，口腔护理组合物可以实质上不含、基本上不含或不含锌。

多磷酸盐

口腔护理组合物可以包含多磷酸盐，其可以由多磷酸盐源提供。多磷酸盐源可包含一个或多个多磷酸盐分子。多磷酸盐是一类通过正磷酸盐脱水和缩合生成不同链长的直链和环状多磷酸盐而获得的物质。因此，多磷酸盐分子通常以多磷酸盐分子的平均数(n)来标识，如下所述。尽管可存在一些环状衍生物，但通常认为多磷酸盐由主要以线性构型排列的两个或更多个磷酸盐分子组成。

优选的多磷酸盐是那些具有平均两个或更多个磷酸基团的多磷酸盐，以使得有效浓度的表面吸附产生足够的未结合的磷酸根官能团，这增强了阴离子表面电荷以及表面的亲水特性。本发明中优选的是具有下式的直链多磷酸盐：XO(XPO₃)_nX，其中X为钠、钾、铵或任何其他碱金属阳离子，并且n平均为约2至约21。碱土金属阳离子(诸如钙)不是优选的，因为它们趋于由包含氟离子和碱土金属阳离子的水溶液形成不溶性氟化物盐。因此，本文公开的口腔护理组合物可以不含或基本上不含焦磷酸钙。

合适的多磷酸盐分子的一些示例包括例如焦磷酸盐(n＝2)、三聚磷酸盐(n＝3)、四聚磷酸盐(n＝4)、多磷酸钠磷(n＝6)、六聚磷酸盐(n＝13)、苯多磷酸盐(n＝14)、六偏磷酸盐(n＝21)，其还被称为Glass H。多磷酸盐可包括由FMC Corporation、ICL PerformanceProducts和/或Astaris生产的那些多磷酸盐化合物。

口腔护理组合物可包含按该口腔护理组合物的重量计约0.01％至约15％，约0.1％至约10％，约0.5％至约5％，约1％至约20％或约10％或更少的多磷酸盐源。或者，口腔护理组合物可以实质上不含、基本上不含或不含多磷酸盐。

表面活性剂

口腔护理组合物可包含一种或多种表面活性剂。表面活性剂可用于使组合物在美容上更可接受。表面活性剂优选地为赋予组合物去污和发泡性质的去污材料。合适的表面活性剂是安全有效量的阴离子、阳离子、非离子、两性离子、两性甜菜碱表面活性剂，诸如：月桂基硫酸钠、月桂基羟乙基磺酸钠、月桂酰甲基羟乙基磺酸钠、椰油基谷氨酸钠、十二烷基苯磺酸钠、月桂酰肌氨酸、肉豆寇酰肌氨酸、棕榈酰肌氨酸、硬脂酰肌氨酸和油酰肌氨酸的碱金属盐或铵盐、聚氧乙烯山梨醇单硬脂酸酯、异硬脂酸酯和月桂酸酯、月桂基磺基乙酸钠、N-月桂酰肌氨酸、N-月桂酰基、N-肉豆蔻酰基或N-棕榈酰基肌氨酸的钠盐、钾盐和乙醇胺盐，烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、椰油酰氨基丙基甜菜碱、月桂酰氨基丙基甜菜碱、棕榈基甜菜碱、椰油基谷氨酸钠等。月桂基硫酸钠是优选的表面活性剂。口腔护理组合物可包含一种或多种表面活性剂，每种表面活性剂的含量为按口腔护理组合物的重量计约0.01％至约15％、约0.3％至约10％或约0.3％至约2.5％。

磨料

本发明的口腔护理组合物可包含磨料。可将磨料添加到口腔护理制剂中，以有助于去除牙齿上的表面污渍。优选地，磨料为钙磨料或二氧化硅磨料。

钙磨料可为任何合适的磨料化合物，当将口腔护理组合物施用到口腔中时，该磨料化合物可在口腔护理组合物中提供钙离子和/或将钙离子递送到口腔中。口腔护理组合物可包含约5％至约70％、约10％至约60％、约20％至约50％、约25％至约40％或约1％至约50％的钙磨料。钙磨料可包含一种或多种钙磨料化合物，诸如碳酸钙、沉淀碳酸钙(PCC)、研磨碳酸钙(GCC)、白垩、磷酸二钙、焦磷酸钙和/或它们的混合物。

口腔护理组合物还可包含二氧化硅磨料，诸如硅胶(自身或任何结构)、沉淀二氧化硅、无定形沉淀二氧化硅(自身或任何结构)、二氧化硅水合物和/或它们的组合。口腔护理组合物可包含约5％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约20％至约50％、约25％至约40％或约1％至约50％的二氧化硅磨料。

口腔护理组合物还可包含另一种磨料，诸如膨润土、珍珠岩、二氧化钛、氧化铝、氧化铝水合物、煅烧氧化铝、硅酸铝、不溶性偏磷酸钠、不溶性偏磷酸钾、不溶性碳酸镁、硅酸锆、颗粒状热固性树脂以及其他合适的研磨材料。口腔护理组合物可包含约5％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约20％至约50％、约25％至约40％或约1％至约50％的另一种磨料。

氨基酸

口腔护理组合物可包含氨基酸。如本文所述，氨基酸可以包括一个或多个氨基酸、肽和/或多肽。

如式II所示，氨基酸是含有胺官能团、羧基官能团和每个氨基酸特有的侧链(式II中的R)的有机化合物。合适的氨基酸包括例如具有正或负侧链的氨基酸、具有酸性或碱性侧链的氨基酸、具有极性不带电荷侧链的氨基酸、具有疏水侧链的氨基酸和/或它们的组合。合适的氨基酸还包括例如精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、硒代半胱氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、它们的盐和/或它们的组合。

合适的氨基酸包括由式II、天然存在的或合成衍生的化合物。基于R基团和环境，氨基酸可以是两性离子、中性的、带正电的或带负电的。氨基酸的电荷以及特定官能团是否可以在特定pH条件下与锡相互作用，这是本领域普通技术人员众所周知的。

合适的氨基酸包括一种或多种碱性氨基酸、一种或多种酸性氨基酸、一种或多种中性氨基酸或它们的组合。

口腔护理组合物可包含按口腔护理组合物的重量计约0.01％至约20％、约0.1％至约10％、约0.5％至约6％或约1％至约10％的氨基酸。

如本文所用，术语“中性氨基酸”不仅包括天然存在的中性氨基酸，诸如丙氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸，还包括等电点在pH 5.0至7.0范围内的生物学上可接受的氨基酸。生物学优选的可接受的中性氨基酸在分子或其功能衍生物中具有单个氨基基团和羧基基团，诸如具有改变的侧链的功能衍生物，尽管具有相似或基本上相似的物理化学特性。在另一个实施方案中，中性氨基酸将至少是部分水溶性的，并且在25℃下1g/1000ml的水性溶液中提供小于7的pH。

因此，适用于本发明的中性氨基酸包括但不限于丙氨酸、氨基丁酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、它们的盐、或它们的混合物。优选地，用于本发明的组合物中的中性氨基酸可包括天冬酰胺、谷氨酰胺、甘氨酸、它们的盐、或它们的混合物。中性氨基酸在25℃下的水性溶液中可具有如下等电点：5.0、或5.1、或5.2、或5.3、或5.4、或5.5、或5.6、或5.7、或5.8、或5.9、或6.0、或6.1、或6.2、或6.3、或6.4、或6.5、或6.6、或6.7、或6.8、或6.9、或7.0。优选地，中性氨基酸选自脯氨酸、谷氨酰胺或甘氨酸，更优选地为其游离形式(即，未配合的)。如果中性氨基酸为其盐形式，则合适的盐包括本领域已知的药学上可接受的盐，该盐在所提供的量和浓度下被认为是生理上可接受的。

美白剂

口腔护理组合物可包含按口腔护理组合物的重量计约0.1％至约10％、约0.2％至约5％、约1％至约5％、或约1％至约15％的美白剂。美白剂可为适于美白口腔中的至少一颗牙齿的化合物。美白剂可以包括过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、过硫酸盐、二羧酸以及它们的组合。合适的过氧化物包括固体过氧化物、过氧化氢、过氧化脲、过氧化钙、过氧化苯甲酰、过氧化钠、过氧化钡、无机过氧化物、氢过氧化物、有机过氧化物、以及它们的混合物。合适的金属亚氯酸盐包括亚氯酸钙、亚氯酸钡、亚氯酸镁、亚氯酸锂、亚氯酸钠和亚氯酸钾。其他合适的美白剂包括过硫酸钠、过硫酸钾、Peroxydone复合物(聚乙烯吡咯烷酮和过氧化氢)、6-苯二甲酰亚氨基过氧己酸、邻苯二甲酰亚胺过氧己酸、或它们的混合物。

湿润剂

口腔护理组合物可以包含一种或多种湿润剂，具有低含量的湿润剂，或不含湿润剂。湿润剂用于增加口腔护理组合物或洁牙剂的稠度或“口感”以及防止洁牙剂变干。合适的湿润剂包括聚乙二醇(具有多种不同的分子量)、丙二醇、甘油(glycerin、glycerol)、赤藓醇、木糖醇、山梨醇、甘露糖醇、丁二醇、乳糖醇、氢化淀粉水解物和/或它们的混合物。口腔护理组合物可包含一种或多种湿润剂，每种湿润剂的含量为按该口腔护理组合物的重量计0％至约70％、约5％至约50％、约10％至约60％或约20％至约80％。

水

本发明的口腔护理组合物可为无水洁牙剂组合物、低水制剂或高水制剂。总体而言，口腔护理组合物可包含按组合物的重量计0％至约99％、约20％或更多、约30％或更多、约50％或更多、至多约45％或至多约75％的水。优选地，水为USP水。

在高水洁牙剂制剂中，洁牙剂组合物包含按组合物的重量计约45％至约75％的水。高水洁牙剂组合物可包含按组合物的重量计约45％至约65％、约45％至约55％或约46％至约54％的水。可将水添加到高水洁牙剂制剂中，并且/或者水可因包含其他成分而进入组合物中。

在低水洁牙剂制剂中，洁牙剂组合物包含按组合物的重量计约10％至约45％的水。低水洁牙剂组合物可包含按组合物的重量计约10％至约35％、约15％至约25％或约20％至约25％的水。可将水添加到低水洁牙剂制剂中，并且/或者水可因包含其他成分而进入组合物中。

在无水洁牙剂制剂中，洁牙剂组合物包含按组合物的重量计小于约10％的水。无水洁牙剂组合物包含按组合物的重量计小于约5％、小于约1％或0％的水。可将水添加到无水制剂中，并且/或者水可因包含其他成分而进入洁牙剂组合物中。

洁牙剂组合物还可包含其他口腔可接受载体材料，诸如醇、湿润剂、聚合物、表面活性剂和接受改善剂(诸如调味剂、甜味剂、着色剂和/或凉爽剂)。

口腔护理组合物还可为漱口水制剂。漱口液制剂可包含约75％至约99％、约75％至约95％或约80％至约95％的水。

其他成分

口腔护理组合物可包含多种其他成分，诸如调味剂、甜味剂、着色剂、防腐剂、缓冲剂或适用于口腔护理组合物中的其他成分，如下所述。

还可将调味剂添加到口腔护理组合物中。合适的调味剂包括冬青油、胡椒薄荷油、留兰香油、丁香芽油、薄荷醇、对丙烯基茴香醚、水杨酸甲酯、桉油精、肉桂、乙酸1-薄荷酯、鼠尾草、丁子香酚、欧芹油、羟苯基丁酮、α-紫罗兰酮、甘牛至草、柠檬、橙、丙烯基乙基愈创木酚、桂皮、香兰素、乙基香兰素、天芥菜精、4-顺式-庚烯醛、丁二酮、对叔丁基苯乙酸甲酯、以及它们的混合物。冷却剂也可以是调味剂体系的一部分。本发明组合物中优选的冷却剂是对孟烷氨基甲酰试剂，诸如N-乙基-对孟烷-3-甲酰胺(商业上称为“WS-3”)或N-(乙氧羰基甲基)-3-对薄荷烷甲酰胺(商业上称为“WS-5”)以及它们的混合物。调味剂体系通常以按口腔护理组合物的重量计约0.001％至约5％的含量用于组合物中。这些调味剂通常包含醛、酮、酯、酚、酸以及脂族、芳族和其他醇的混合物。

可将甜味剂添加到口腔护理组合物中以赋予产品令人愉悦的味道。合适的甜味剂包括糖精(如糖精钠、糖精钾或糖精钙)、环磺酸盐(如钠盐、钾盐或钙盐)、安赛蜜-K、非洲甜果素、新橙皮苷二氢查耳酮、氨化甘草素、右旋糖、左旋糖、蔗糖、甘露糖、三氯蔗糖、甜菊糖和葡萄糖。

添加着色剂以改善产品的美学外观。合适的着色剂包括但不限于由相应监管机构诸如FDA批准的那些着色剂和欧洲食品和药品指令中列出的那些着色剂，并且包括色素诸如TiO₂，以及颜色诸如FD&C和D&C染料。

还可将防腐剂添加到口腔护理组合物中以防止细菌生长。可以安全有效量添加被批准用于口腔组合物中的合适防腐剂，诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸和苯甲酸钠。

二氧化钛也可添加到本发明的组合物中。二氧化钛是能给组合物增加不透明度的白色粉末。二氧化钛通常占按口腔护理组合物的重量计约0.25％至约5％。

口腔护理组合物中可使用其他成分，诸如脱敏剂、康复剂、其他防龋剂、螯合剂/多价螯合剂、维生素、氨基酸、蛋白质、其他抗牙斑/抗牙结石剂、遮光剂、抗生素、抗酶、酶、pH控制剂、氧化剂、抗氧化剂等。

口腔护理组合物形式

用于递送草酸的合适组合物包含乳液组合物诸如美国专利申请公布2018/0133121号(其全文以引用的方式并入本文)的乳液组合物、单位剂量组合物诸如美国专利申请公布2019/0343732号(其全文以引用的方式并入本文)的单位剂量组合物、免洗型口腔护理组合物诸如美国专利申请16/899,834号(其全文以引用的方式并入本文)的免洗型口腔护理组合物、堵塞乳液诸如美国专利10,780,032号(其全文以引用的方式并入本文)的堵塞水包油乳液组合物、洁牙剂组合物、口腔冲洗组合物、漱口水组合物、牙胶、龈下凝胶、漱口水、摩丝、泡沫、口喷剂、锭剂、咀嚼片、口香糖、牙齿美白条、牙线和牙线涂层、口气清新可溶性条、义齿护理产品、义齿粘合剂产品或它们的组合。

口腔护理方案

草酸可以与锡和/或氟化物相同的组合物递送，或者草酸可以单独的组合物递送。例如，第一组合物可以包含锡和/或氟化物，并且第二组合物可以包含草酸和pH缓冲剂。第一组合物和第二组合物可以同时递送，诸如以双相组合物的形式或依序从离散组合物递送。

口腔护理套件可以包括包含锡和/或氟化物的第一组合物以及包含草酸和pH缓冲剂的第二组合物。口腔护理套件还可以包括指示使用者将第一组合物施用至使用者的口腔，随后将第二组合物施用至使用者的口腔的说明书。可以在施用第二组合物之前吐出第一组合物，或者可以在从口腔中吐出第一组合物之前施用第二组合物。

整个口腔护理方案可以具有一分钟至约三分钟的持续时间，每个施用步骤具有约30秒至约2分钟或约1分钟的持续时间。

组分可以同时或依序地递送到口腔。最简单的情况是在单一口腔护理期间同时、连续递送等量的两种组分或恒定比例的组分。两种组分可以单独提供，诸如在两相组合物中以两种单独组合物提供，并且然后同时递送至口腔。刷洗持续时间足够短，使得组分不会失活。另一种用于同时、连续递送的用途是包括两种组分的系统，所述两种组分反应相对缓慢，并且在刷牙后将保留在口腔中以被牙齿和/或牙龈吸收。

在顺序递送的情况下，两种组分可在单个口腔护理疗程期间递送，例如单个刷牙疗程或其他单个治疗疗程期间(由特定使用者单次使用，开始至结束，通常约0.1分钟至5分钟)，或另选地，组分可以在多个口腔护理疗程中单独递送。许多组合是可能的，例如在第一口腔护理疗程期间递送两种组分和在第二口腔护理疗程期间仅递送组分中的一种组分。

在单个口腔护理疗程期间的顺序递送可以采用多种形式。在一种情况下，两种组分交替递送，如在刷牙期间的几个相对长持续时间的循环(A BA B)，或许多急速交替(A BA B A B A B A B....A B)。

在另一种情况下，在单个口腔护理疗程期间一个接一个地递送两种或更多种组分，在该口腔护理疗程期间没有后续的交替递送(A之后是B)。例如，可以首先递送包含氟化物和/或锡的第一组合物，以开始刷牙并提供清洁，然后递送包含草酸的第二组合物。

实施例

以下实施例进一步说明了本发明，这些实施例不应以任何方式被理解为对本发明的范围施加限制。在阅读本文的说明书之后，在不脱离本发明的精神或所附权利要求书的范围的下，可向本领域的普通技术人员提出它们自己的各种其他方面、修改和其等同形式。

表1.实施例组合物

表1包括各种示例性口腔护理组合物。实施例1包含草酸钾一水合物和柠檬酸(pH缓冲剂)。实施例2包含草酸钾一水合物和柠檬酸(pH缓冲剂)。实施例3包含草酸钾一水合物、柠檬酸(pH缓冲剂)和单氟磷酸钠。实施例4包含草酸钾一水合物、柠檬酸(pH缓冲剂)、柠檬酸钠(pH缓冲剂)和氟化钠。实施例5包含草酸钾一水合物、柠檬酸(pH缓冲剂)和单氟磷酸钠。实施例6草酸钾一水合物、柠檬酸钠(pH缓冲剂)和氟化亚锡。

草酸钙晶体生长的定量体外模型

为了评估产品赋形剂抑制草酸钙晶体生长的程度，采用两个独立模型来定量地比较在存在和不存在单个成分的情况下的晶体生长程度。这些模型是(1)恒定组成模型和(2)直接表面生长模型。

恒定组成模型

采用恒定组成模型来定量地比较在含草酸根的口腔护理产品中存在和不存在每种成分的情况下的晶体生长速率。该模型由Sheehan和Nancollas(Invest Urol,1980；17(6):446-50)描述的类似模型调整而来，并且涉及图1中示意性示出的组件。使用配有50ml注射器(Hamilton Gastight Syringe Model 1050TLL)的注射器泵(Harvard Apparatusmodel 70-2219)将等体积的含钙和草酸根的溶液单独递送至搅拌器反应容器以保持恒定饱和状态。由商业软件包(National Instruments LabView)提供的反馈控制器控制从由配有来自Cole-Parmer Instrument Company的钙离子选择电极(ISE)(p/nEW-27504-06)的仪表(Oakton model pH 450)提供的实时钙浓度计算出来的瞬时泵流率。图2A是当钙浓度的小偏差被反馈控制器系统快速逆转以恢复和保持恒定组成时钙离子浓度对时间的曲线图的假设图示。

根据Doherty等人(Cryst Res Technol.1994；29(4):517-524)公开的程序的调整方案来制备草酸钙二水合物的种晶，其中将4.1mM草酸钠的196ml水性溶液快速加入到由26.1mM氯化钙和16.8mM柠檬酸钠组成的快速搅拌溶液中。将晶体采集在0.22um过滤器上，在乙醇中洗涤2次，并在使用前干燥。通过引入3ml草酸钙晶体浆料(晶种浆料)来引发晶体生长，由如图2B所示的稳定钙消耗假设表示。通过将3ml纯化水快速混合到20mg草酸钙种晶中持续10秒，之后立即引入到反应溶液中来制备草酸钙晶种浆料。

当在数据采集期间将化合物或混合物注入溶液中时，通过测量晶体生长速率的变化来确定单个化合物或混合物对产物性能的有害影响的评价。定量地，试剂可抑制晶体生长的程度以公式1表示，

其中％I是观察到的抑制百分比，Ro是由添加抑制剂之前的晶体生长曲线中的斜率测量的天然晶体生长速率，并且Ri是在存在抑制剂的情况下的晶体生长速率或斜率。因此，90％的抑制百分比表明，相对于在不存在抑制剂的情况下的生长速率，在存在抑制剂的情况下的晶体生长减慢了10倍。图3是在不含抑制剂(对照)的测试溶液中的晶体生长速率与在引入大量晶体生长抑制剂的溶液中的晶体生长速率的假设比较。

按照Scheehan和Nancollas的示例，选择测试溶液中的钙和草酸根浓度以超过草酸钙的溶度积常数，但足够低以确保异质晶体生长主要发生在种晶的表面上，而不是经由溶液中的自发均相沉淀。该浓度窗口代表纯产品的基本稀释，并且被认为是生理学相关的，假定(1)由于草酸根离子逆着牙髓流体的对流流动从唾液扩散到牙本质小管中而预期草酸根离子的基本稀释，和(2)在产品施用后在牙本质小管中观察到的相对大的草酸钙晶体的形态与草酸钙的非均相沉淀一致(参见Hare TC等人，Compend Contin Educ Dent.2016；37(spec iss 1):13-20)。选择潜在抑制剂(例如羧甲基纤维素(CMC)钠)的浓度以匹配在典型产品制剂中发现的1.5的草酸根/抑制剂浓度比(草酸根阴离子/CMC钠)，参见表1中“实施例1”1％ CMC组合物。表2列出了在恒定组成和直接表面生长模型中稀释的测试溶液中的稀释因子以及草酸和CMC钠浓度。

表2：稀释的测试溶液中的草酸根和CMC浓度

*纯产品中的重量％当量

图4示出了由草酸钙晶体生长导致的钙消耗的曲线图，其中在约6分钟时将CMC加入到搅拌的反应浆料中。在这种情况下，钙和草酸根浓度分别保持在0.131mM和0.365mM，并且添加小体积的相对浓缩的CMC以实现溶液中23ppm CMC的浓度。在这种情况下测得的％I为98.9％，这表明在这些条件下CMC是草酸钙晶体生长的实质性抑制剂，使生长速率减慢了几乎两个数量级。相反，图5示出了由草酸钙晶体生长导致的钙消耗的曲线图的实验示例，其中两种潜在的晶体生长抑制剂(黄原胶和山梨醇)当加入到反应溶液中时没有显著改变晶体生长曲线图的斜率，因此显示不是显著的晶体生长抑制剂。

使用表面等离子体共振的直接生长模型

直接跟踪晶体生长的效用

如果螯合剂存在于溶液中，则晶体生长的间接测量(例如通过恒定组成经由ISE监测溶液中钙的损失)可以是富于挑战性的。尽管不希望被理论所束缚，但据信可能难以区分由晶体生长导致的钙消耗与由螯合导致的钙活性降低。使该挑战进一步复杂化的是一些晶体生长抑制剂与钙离子形成相对较强的配合物的事实。实时直接跟踪晶体生长可以减轻区分各种钙阱的挑战，并且另外提供关键产品成分的晶体生长抑制的独立确认。

直接生长测量

为了直接测量草酸钙晶体生长，开发了基于表面等离子体共振光谱法的实验系统并将该实验系统示于图6和图7中。如图7所示，通过依次用铬金属粘附层、支持表面等离子体共振的金层、基于羧酸盐的自组装单层和最后唾液或蛋白质薄膜涂布平坦表面，在具有高折射率的清洁半柱面透镜(例如Schott LaSFN9)的顶部制备传感器。使用常规溅射涂布机分别以2.5nm和47.5nm沉积铬层和金层。通过将铬和金覆盖的透镜浸入11-巯基十一烷酸在乙醇中的1mM溶液中持续30-60分钟，然后在乙醇中清洗来沉积自组装单层(SAM)。然后将SAM覆盖的传感器储存在75mM NaCl中直到使用。

以合适的间隔在线性2048像素CCD相机上获得沉积数据以跟踪平均晶体生长速率的进程。如图6和图7所示，使用来自632nm LED的p偏振光的内部反射楔形来激发传感器表面中的表面等离子体共振。使用Labview软件识别在相机上采集的反射光谱中的最小位置(像素最小值)。因为反射率最小值的角位置的变化对传感器顶部的薄层的平均厚度的变化敏感并且与之近似线性相关，所以可以从像素最小值对时间的曲线图的斜率的变化容易地近似计算出分级结晶生长速率降低。从晶体层厚度对时间的斜率的变化更精确地计算晶体生长速率的变化，其中晶体层的近似平均厚度直接从菲涅耳方程计算(参见Electromagnetic Surface Modes,1982,John Wiley&Sons,pp 143-200.Boardman,A D,Ed.)。在这种情况下，从实验几何计算与每个像素最小值相关联的角度。

通过将SAM覆盖的表面暴露于pH 7的钙和草酸根的新鲜合并溶液(各0.375mM在150mM NaCl和10mM HEPES缓冲液中)持续至少90分钟，将草酸钙的种晶沉积在薄膜覆盖的传感器表面上。一旦在传感器表面上建立了一层草酸钙种晶，就在饱和阈值下用草酸钙溶液冲洗传感器表面，之后在进行晶体生长速率测量之前将传感器放置在清洁室中。

为了获得计算由潜在抑制剂引起的分级晶体生长速率降低所必需的数据，在引入测试组分之前和之后的线性晶体生长期间采集数据。通常通过合并等体积的1.0mM氯化钙和1.0mM草酸钠溶液以获得0.5mM钙和0.5mM草酸的饱和溶液来引发晶体生长。两种溶液都含有150mM NaCl以维持恒定的离子强度。

图8示出了当(1)通过在传感器上合并40mL的1.0mM氯化钙和40mL的1.0mM草酸钠，随后在13分钟处引入470μL的0.5％CMC溶液而引发晶体生长时采集的结果。从斜率的急剧降低(其对应于96.4％的测量抑制值)明显看出，羧甲基纤维素钠在这些条件下是基本的晶体生长抑制剂。

如图9所示，观察到CMC诱导的抑制是浓度依赖性的。抑制随着羧甲基纤维素浓度增加到至少30ppm。尽管在稀释至30ppb的浓度下一些抑制是明显的，但这被确定在正常使用中可能是不显著的，因为CMC引入与观察到的抑制之间的延迟显著长于典型的60秒产品施用窗口。作为参考，表2列出了稀释的测试溶液和等效的纯产品制剂的稀释因子和沿着图9中的横坐标轴示出的草酸根/CMC钠浓度比。

使用两种互补的动力学模型，发现纤维素衍生物诸如羧甲基纤维素是草酸钙晶体生长的显著抑制剂。特别地，低至0.3ppm的浓度导致晶体生长速率降低数倍。假设体内羧甲基纤维素和草酸根离子的稀释度相等，这对应于约0.01％及以上的纯的、施用的产品浓度。

本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个此类量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。

除非明确排除或以其他方式限制，本文中引用的每一篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或专利申请以及本申请对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利，均据此全文以引用方式并入本文。对任何文献的引用不是对其作为与本发明的任何所公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其自身或与任何一个或多个参考文献的组合提出、建议或公开任何此类发明的认可。此外，当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文献中相同术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。

虽然已举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出各种其他变化和修改。因此，本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (15)

1.一种口腔护理组合物，包含：

(a)草酸或其盐；以及

(b)按所述口腔护理组合物的重量计小于约1％的纤维素衍生物，优选地其中所述纤维素衍生物包括羧甲基纤维素。

2.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物基本上不含、实质上不含或不含纤维素衍生物。

3.根据权利要求1或2所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物包含pK_a为约4至约6.5的pH缓冲剂，优选地其中所述pH缓冲剂包含具有至少一种羧酸或其盐的化合物，更优选地其中所述pH缓冲剂包含具有至少两种羧酸或其盐的化合物，或者更优选地其中所述pH缓冲剂包含己二酸、戊二酸、琥珀酸、丙二酸、谷氨酸、抗坏血酸、柠檬酸、它们的盐或它们的组合。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述草酸包括草酸、单氢草酸单钠、草酸二钠、单氢草酸单钾、草酸二钾、草酸钙或它们的组合。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述pH缓冲剂具有约4.5至约6的pK_a，优选地其中所述口腔护理组合物被配置为在使用者的口腔中维持约4至约6的pH。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物包含氟化物，优选地其中所述氟化物包括氟化钠、单氟磷酸钠、氟化胺、氟化亚锡或它们的组合。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物包含金属，优选地其中所述金属包括锡、锌、铜或它们的组合，或者更优选地其中所述锡包括氟化亚锡、氯化亚锡或它们的组合并且/或者所述锌包括柠檬酸锌、氧化锌、磷酸锌、乳酸锌或它们的组合。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物不含、实质上不含或基本上不含锌。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物包含增稠剂，所述增稠剂包含按所述口腔护理组合物的重量计小于1％的纤维素衍生物，优选地其中所述增稠剂包括多糖、聚合物、二氧化硅增稠剂或它们的组合。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物包含多磷酸盐，优选地其中所述多磷酸盐包括焦磷酸盐、三聚磷酸盐、四聚磷酸盐、六偏磷酸盐或它们的组合。

11.根据权利要求1至9中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物不含、实质上不含或基本上不含多磷酸盐。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物包含磨料，优选地其中所述磨料包括二氧化硅磨料、钙磨料或它们的组合，更优选地其中所述二氧化硅磨料包括沉淀二氧化硅并且/或者所述钙磨料包括碳酸钙、焦磷酸钙、磷酸钙、羟基磷灰石或它们的组合。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物具有约4至约6.5、约4至约6、或约4至约5.5的pH。

14.一种预防、治疗或减轻使用者口腔中敏感的方法，所述方法包括：

(a)指导所述使用者向所述口腔中的至少一颗牙齿施用根据权利要求1至13中任一项所述的口腔护理组合物持续约30秒至约2分钟的施用时间；以及

(b)指导所述使用者在所述施用时间后吐出所述口腔护理组合物。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述口腔护理组合物在所述口腔中不形成膜、清漆或它们的组合。