CN115475249A - 一种光响应一氧化碳释放纳米凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种光响应一氧化碳释放纳米凝胶及其制备方法和应用，解决CO用于抗菌剂时，释放不可控、无法靶向释放以及生物利用率低的技术问题。光响应一氧化碳释放纳米凝胶由流体动力学平均粒径为130nm～160nm、多分散系数小于1的聚丙烯酰肼纳米凝胶与羧基官能化后的无金属、光响应一氧化碳释放分子偶联形成；在可见光下，一氧化碳缓慢释放纳米凝胶释放出CO，释放周期为1h～3h。

Description

一种光响应一氧化碳释放纳米凝胶及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药化学及材料技术领域，具体涉及一种光响应一氧化碳释放纳米凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
自抗生素被发现以来就被用作对抗细菌感染的有力武器。不可否认的是，作为细菌感染的常规治疗手段，抗生素已经拯救了无数人的生命。然而，大规模的临床剂量和长期使用抗生素不可避免地导致了耐药菌的出现，尤其是多药耐药菌。据预测，到2050年，耐药性感染可能每年造成1000万人死亡。非抗生素疗法为对抗耐药性感染提供了新的策略。
近年来，内源性气体信号分子，如一氧化碳(Carbon monoxide,CO)被认为是对抗耐药性感染的一种新型对策，并受到越来越多的关注。与传统的抗生素治疗相比，其显示出许多独特的优势，如无抗药性和低毒副作用。为了以安全和方便的方式提供CO，人们开发了能在特定条件下释放CO的CO 释放分子。尽管金属羰基一氧化碳释放分子是局部递送CO的有力工具，但其杀菌机制仍不明确，且无法避免不可控释放。此外，CO释放分子作为小分子存在着溶解性差、光稳定性差、组织积累性差等问题。由此可见，目前的CO递送方案应主要解决可控释放及提高生物利用率这两个方面。
鉴于此，亟需一种可实现CO的可控释放并能有效提高其生物利用率的递送方案。
发明内容
本发明的目的在于解决CO用于抗菌剂时，释放不可控、无法靶向释放以及生物利用率低的技术问题，而提供一种光响应一氧化碳释放纳米凝胶及其制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明所提供的技术解决方案是：
先提供了一种可以负载CO供体的载体，再在此基础上进一步地制备一种光响应一氧化碳释放纳米凝胶。
聚丙烯酰肼纳米凝胶，其特殊之处在于，分子结构式如下：
Figure BDA0003825013680000021
x，y分别为纳米凝胶两种重复单元的重复单元数，z为交联度；x，y，z 均为正数，x:y约等于4:1；
其流体动力学平均粒径为130nm～160nm(该粒径范围合适，小于100 nm在感染部位的富集差，而太大的粒径动力学上不稳定)、多分散系数小于 1。
上述聚丙烯酰肼纳米凝胶的制备方法，将有疏水纳米凝胶单体AH-Boc 与亲水单体聚乙二醇甲醚丙烯酸酯PEGA、交联剂MBA、引发剂APS在除氧环境中进行自由基乳液聚合，反应得到聚丙烯酰肼纳米凝胶；具体包括以下步骤：
A.制备聚丙烯酰肼纳米凝胶单体2-丙烯酰肼-1-羧酸叔丁酯(Tert-butyl 2-acryloylhydrazine-1-carboxylate，AH-Boc)
A1.将丙烯酸加入至肼基甲酸叔丁酯中均匀混合，并使用去离子水和四氢呋喃THF的混合溶液继续溶解，得到溶液1；
采用去离子水和四氢呋喃THF的混合溶液将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC溶解，得到溶液2；
将溶液2分三至五次逐滴加入溶液1中，常温下进行反应；
A2.对A1得到的反应液进行萃取、洗涤、干燥后，悬蒸除去溶剂，重结晶提纯得到聚丙烯酰肼纳米凝胶单体2-丙烯酰肼-1-羧酸叔丁酯AH-Boc；
B制备聚丙烯酰肼纳米凝胶
B1.将A2得到的AH-Boc、亲水单体PEGA、交联剂MBA和表面活性剂 SDS(用来稳定疏水单体的表面活性剂)加入Schlenk烧瓶中，并用去离子水溶解；用惰性气体(比如氩气)吹气30min以除去氧气并保持气密环境；
B2.将B1得到的混合物加热至70～75℃，待温度稳定后加入引发剂 APS水溶液引发反应，确保反应在70～75℃下进行4～6h，并通过冷却到 0℃停止；
B3.用去离子水透析B2反应后的溶液2～3天，透析水每天更换两至三次，得到聚丙烯酰肼纳米凝胶。
C制备聚丙烯酰肼纳米凝胶
C1.向B3得到的聚(丙烯酰肼-羧酸酯)纳米凝胶中加入盐酸，酸化该溶液使其的盐酸浓度为1mol/L并搅拌10～12h，以脱去甲酸叔丁酯基团的保护；
C2.向C1得到的溶液中加入NaOH溶液进行中和，搅拌30～60min；
C3.将C2所得溶液用去离子水透析2～3天，每天换两至三次透析水，得到聚丙烯酰肼纳米凝胶。
进一步地，A1中，去离子水和四氢呋喃按2:1的体积比例进行混合；
肼基甲酸叔丁酯、丙烯酸以及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1:1；
每1mmol肼基甲酸叔丁酯对应加入2.5～3mL的去离子水和四氢呋喃的混合溶液；1mmol的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐用0.5～1 mL的去离子水和四氢呋喃的混合溶液溶解；
反应时间为5～6h；
A2具体为：在分液漏斗中用乙酸乙酯萃取A1得到的反应液多次，接着用0.05～0.1mol/L的碳酸钠水溶液洗两遍，最后用超纯水洗两遍；用无水硫酸钠干燥20min，悬蒸除去溶剂，并重结晶提纯得到产物聚丙烯酰肼纳米凝胶单体2-丙烯酰肼-1-羧酸叔丁酯；
B1中，纳米凝胶溶液中，AH-Boc、PEGA、MBA、SDS、APS的摩尔比为4:1:0.4:0.06:0.09；且每0.4mmol AH-Boc对应加入8mL的去离子水；其中，使用的MBA浓度为0.1mol/L，SDS浓度为0.06mol/L，APS水溶液的浓度为0.006mol/L；确保纳米凝胶溶液中交联剂MBA浓度为0.04mmol/L；引发剂APS浓度为0.009mmol/L；
B2中，反应时间为4h；
C2中，加入NaOH溶液的浓度为5mol/L。
上述聚丙烯酰肼纳米凝胶作为药物载体的应用。
一种光响应一氧化碳释放纳米凝胶(Carbon monoxide releasing nanogels，CORNs)，其特殊之处在于：
由上述流体动力学平均粒径为130nm～160nm、多分散系数小于1的聚丙烯酰肼纳米凝胶与羧基官能化后的无金属、光响应一氧化碳释放分子偶联形成；
在可见光下，一氧化碳缓慢释放纳米凝胶释放出CO，释放周期为1h～3 h；
其结构式如下：
Figure BDA0003825013680000061
x，y分别为纳米凝胶两种重复单元的重复单元数，z为交联度，n为负载了CORM的重复单元的重复单元数；x，y，z，n均为正数，x:y约等于 4:1，x:n约等于30～40:1。
本发明还提供了上述光响应一氧化碳释放纳米凝胶CORN的制备方法。
制备过程中使用的物质有：3-羟基-2-萘甲酸、甲基锂(LiMe)、过氧化氢(H2O2)、氢氧化钠(NaOH)、4-醛基苯甲酸、丙烯酸(Acrylic acid， AA)、肼基甲酸叔丁酯(Tert-Butylcarbazate，)、二甲基甲酰胺(N,N'- methylenebisacrylamide，NHS)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1- Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide，EDC)、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(4-Maleimidobutyricacid，MBA)、过硫酸铵(Ammonium persulfate，APS)。单体，平均Mn为480的聚乙二醇甲醚丙烯酸酯(Poly(ethylene glycol)methyl etheracrylate，PEGA)并在反应前通过一个填充有碱性氧化铝的柱子以除去阻聚剂、氢氧化钠(NaOH)、四氢呋喃(Tetrahydrofuran，THF)在溶剂纯化系统(Pure SolvTM)中纯化，二甲基甲酰胺 (Dimethylformamide，DMF)、乙酸乙酯(Ethyl acetate，EA)、石油醚 (Petroleumether，PE)、无水乙醇(Ethanol)、盐酸(Hydrochloride)、去离子水(Milli-Q water)。
包括以下步骤：
1)制备无金属、光响应一氧化碳释放分子CORM
无金属、光响应一氧化碳释放分子CORM(3-Hydroxy-2-(4- carboxy)phenyl-benzo[g]chromen-4-one)的制备方法如下：
将1-羟基-2-乙酰萘与4-醛基苯甲酸溶解在无水乙醇中，并在过氧化氢和氢氧化钠的催化下进行成环反应，得到羧基官能化的无金属、光响应一氧化碳释放分子CORM。
2)制备光响应一氧化碳释放纳米凝胶CORN
将上述聚丙烯酰肼纳米凝胶(制备方法与前述制备聚丙烯酰肼纳米凝胶的方案一致，且一氧化碳释放分子CORM和聚丙烯酰肼纳米凝胶的制备没有严格的顺序)脱去甲酸叔丁酯基团的保护，与步骤1)得到的无金属、光响应一氧化碳释放分子CORM溶解在二甲基甲酰胺以及水的混合溶液中，使用 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC和N-羟基琥珀酰亚胺NHS 催化反应得到无金属、光响应一氧化碳释放纳米凝胶CORN。其中，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC和N-羟基琥珀酰亚胺NHS组成的催化体系能够有效的催化羧基进行反应，提高偶联效率。
进一步地，步骤1)中，制备无金属、光响应一氧化碳释放分子CORM 的具体步骤如下：
S1制备一氧化碳释放分子前体1-羟基-2-乙酰萘1-(3-hydroxynaphthalen- 2-yl)ethan-1-one
S1.1在室温下，将3-羟基-2-萘甲酸加入至溶剂纯化系统的四氢呋喃THF 中，搅拌均匀溶解后通入惰性气体(比如氩气)至少30min，保持气密环境 (确保后续反应在除氧惰性环境中进行)，随后使用冰水浴将反应温度降至 0℃(由于甲基锂会放热，所以需要提前降到0℃来避免放热过多)，并逐滴加入的甲基锂进行反应；
S1.2向S1.1反应后的溶液中加入0.5mol/L～1mol/L的盐酸至无气泡产生，确保未反应完的甲基锂反应完全；真空除去四氢呋喃THF后继续加入 0.5mol/L～1mol/L的盐酸将溶液pH调至中性；用二氯甲烷萃取酸化后的溶液多次，收集下层有机层；向有机层中加入无水硫酸钠进行干燥(至少 20min)，过滤除去硫酸钠，悬蒸提高溶液浓度并确保无晶体析出；此处使用盐酸，主要因为其没有氧化性，不会影响反应产物；
S1.3使用纯乙酸乙酯与石油醚作为洗脱剂，硅胶作为固定相，利用快速柱层析法除去S1.2所得溶液中的杂质；之后加入无水硫酸钠干燥溶液，过滤除去硫酸钠，悬蒸除去溶剂，干燥得到一氧化碳释放分子前体1-羟基-2-乙酰萘；
S2制备无金属、光响应一氧化碳释放分子CORM(3-Hydroxy-2-(4- carboxy)phenyl-benzo[g]chromen-4-one)
S2.1将S1.3得到的一氧化碳释放分子前体1-羟基-2-乙酰萘加入至至避光的反应容器(用于保护反应过程中生成的目标产物)中，先加入无水乙醇搅拌均匀，后加入5mol/L的NaOH水溶液(采用高浓度的NaOH水溶液，主要是因为CORM不溶于水，加入NaOH浓度过低的话，会影响溶解度)；在室温下搅拌30min～60min，后加入4-醛基苯甲酸，随后在遮光条件下搅拌5～6h；用冰水浴使溶液降至0℃(抑制后续加入的H2O2分解)，并逐滴加入30wt％的H2O2(为了便于定量添加，最好采用市售规格的H2O2)；
S2.2将S2.1的反应液在冰水浴下搅拌10～12h，随后使其逐步恢复室温，在避光条件下加入0.5mol/L～1mol/L的盐酸水调节溶液pH至6.5；在避光条件下抽滤，并用冰无水乙醇冲洗，随后用真空干燥箱干燥，得到无金属、光响应一氧化碳释放分子CORM。
进一步地，步骤2)具体为：
将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和步骤1)制备的无金属、光响应一氧化碳释放分子CORM溶于二甲基甲酰胺中，向混合溶液中加入聚丙烯酰肼纳米凝胶溶液；在室温下反应12-14h后，悬浮液变成橙红色；使用去离子水透析2～3天，每天换两至三次透析水，除去二甲基甲酰胺和未反应的反应物；过滤悬浮液，得到光响应一氧化碳释放纳米凝胶CORN。
进一步地，S1.1中，每1mmol 3-羟基-2-萘甲酸对应加入4～5mL四氢呋喃，以及1.9～2.0mL的1.6mol/L的甲基锂；
保持气密环境30min，反应时间为4-5h；
S1.3中，乙酸乙酯与石油醚的比例在1:1.5～3；
S2.2中，每1mmol 1-羟基-2-乙酰萘对应加入2～3mL无水乙醇、5 mol/L的NaOH水溶液1ml，30wt％的H2O2 0.9～1ml；且其中，1-羟基-2- 乙酰萘与4-醛基苯甲酸的摩尔比为1:1；避光的反应容器是指包裹有锡纸的棕色反应容器；使用F号砂芯漏斗进行抽滤。
进一步地，步骤2中，一氧化碳释放分子CORM、聚丙烯酰肼纳米凝胶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐以及N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为12～16:1:60～80:60～80；且每0.1mmol一氧化碳释放分子 CORM对应加入4mL～5mL的DMF。
本发明还提供了上述光响应一氧化碳释放纳米凝胶在制备抗菌剂中的应用，以及其应用产品抗菌剂。
本发明的优点是：
1.本发明选用无金属、光响应的CO释放分子，避免了过渡金属离子的潜在毒性问题，同时实现了CO的可控释放(即光响应释放)。无金属的CO 释放分子避免了在金属羰基CO释放分子在人体内不可控释放以及过渡金属离子的潜在毒性问题。此外，为了更为智能地控制CO的释放行为以满足体内应用，使聚合物CO释放系统在体内循环中保持足够的稳定性，而在感染部位特异性地释放CO应为其核心的设计目标刺激响应性的纳米载体为调控CO释放提供了理想的解决方案。光是一种理想的外源性刺激，能够以对重要生理参数影响极小的方式较为精确地调控CO的释放时间和剂量(在对伤口部分局部光照射实现局部可控释放)。另外，生理友好的可见光能够克服应用紫外光对人体的副作用,在调控CO释放中更具优势。
2.本发明选用聚丙烯酰肼纳米凝胶作为纳米载体负载CO释放分子，提高了CO释放分子的溶解度、光稳定性、生物利用率，延长了释放周期。纳米凝胶是一种以纳米颗粒(粒径在1nm-1000nm)形式存在的分子内交联聚合物凝胶，其内部结构为典型的网络结构，能够在水溶液中分散成纳米尺寸的水凝胶颗粒。相对于其他凝胶来说，纳米凝胶具有一些独特的优势，尺寸小，容易被细胞吞噬；容易穿透人体中的各种保护膜，可以实现深度递送药物；载药效率高等。本发明中纳米凝胶的酰肼官能团可以在温和条件下迅速与一系列其他官能团反应，实现CORM的负载。此外，酸性条件下质子化后的酰肼基团具有细菌靶向特性。由于细菌细胞膜带负电荷，细菌感染的微环境呈微酸性。这种带负电荷的细菌细胞壁和带正电荷的纳米凝胶的粘附促进了CO在CO近距离的释放。为了平衡瞄准能力和隐身特性，使用了PEGA，从而延长药代动力学并改善颗粒的生物分布。该纳米凝胶负载的 CORM释放周期约为1h～3h，且在黑暗中无释放，有效延长了CO的作用时间，提高了光稳定性，实现了CO的可控释放。
3.本发明的纳米凝胶经过了细致的工艺优化过程，粒径分布均一，形貌可控，具有低的溶血率以及良好的生物相容性。本发明设计并优化两种单体的比例、交联剂的浓度、引发剂的浓度和时间等因素的影响，探究出最优的纳米凝胶配方(纳米凝胶溶液中，疏水单体：亲水单体＝4:1；交联剂浓度为 0.04mmol/L；引发剂浓度为0.009mmol/L；反应时间为4h)，从而得到了粒径约为160nm，多分散系数<1，呈单分散的纳米凝胶。通过实验证实，该CORN在光照后对MRSA以及ER能达到99％以上的杀菌率。同时，通过使用兔子的血红细胞进行了血液相容性检测，纳米凝胶以及CORN与阴性对照相比无显著性差异，显示出良好的血液相容性，在生物医用材料方面显示出重要的应用前景。
附图说明
图1为本发明提供的制备聚丙烯酰肼纳米凝胶及CORN的简明工艺流程图，及其在可见光下释放出CO从而杀菌的效果图；
图2为本发明中涉及的各步产物的1H NMR谱图；(a)CORM；(b) CORN；(c)聚丙烯酰肼纳米凝胶；(d)聚(丙烯酰肼-羧酸酯)纳米凝胶；
图3为本发明制备纳米凝胶的配方优化过程，其中，(a)为不同配方纳米凝胶的动力学直径及PDI；(b)为聚(丙烯酰肼-羧酸酯)纳米凝胶的SEM 图；(c)为聚丙烯酰肼纳米凝胶的SEM图；
图4为本发明对实施例中涉及的聚丙烯酰肼纳米凝胶、CORN、以及用 410nm光照1h后的CORN的DLS测试；
图5为本发明提供的CORN的抗菌效果图；其中，(a)CORN在黑暗及光照条件下对MRSA及ER的杀灭效果；(b)为CORN在黑暗及光照条件下对MRSA及ER的杀菌率；
图6为本发明中聚丙烯酰肼纳米凝胶、CORN在无光照条件下、以及 CORN在光照条件下的血液相容性测试图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明的内容作进一步的详细描述：
实施例一：
产品的制备
一种光响应一氧化碳释放纳米凝胶的制备方法，如图1所示，可以看出整个合成流程按顺序依次是聚丙烯酰肼纳米凝胶的合成、聚丙烯酰肼纳米凝胶与一氧化碳释放分子CORM的偶联。那么具体包括如下步骤：
1)制备一氧化碳释放分子前体1-羟基-2-乙酰萘(1-(3- hydroxynaphthalen-2-yl)ethan-1-one)
将3-羟基-2-萘甲酸(0.940g，5mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20mL) 中，让混合物在0℃的氩气环境下搅拌30min。用注射器向该混合物中滴加二乙氧基甲烷中的甲基锂溶液(9.4ml，1.6mol/L，15.04mmol)。得到的混合物在0℃下搅拌5小时。用0.5mol/L的HCI对溶液进行酸化，直到没有气泡产生。然后在减压下除去溶剂，将残余物加入0.5mol/L HCl(30mL)。悬浮液的有机相用二氯甲烷萃取三次。提取物的溶剂在减压下被除去。然后，通过闪蒸柱色谱法(以乙酸乙酯为洗脱剂)纯化粗品，得到黄色的目标产品(产率为0.655g，69％)。
2)制备一氧化碳释放分子CORM
向1-羟基-2-乙酰萘(0.186g，1mmol)在乙醇(3mL)中的悬浮液中加入氢氧化钠(1mL，5mol/L，5mmol)，并在室温下将混合物搅拌30min。然后，将4-醛基苯甲酸(0.15g，1mmol)加入到该混合物中，让反应在室温下搅拌5h。将得到的混合物冷却到0℃，并滴加过氧化氢(2.00mL， 30％)。然后将反应物搅拌过夜并逐渐升温至室温。之后，向溶液中加入0.5 mol/L盐酸，直到pH＝6.5，通过过滤分离出形成的黄色沉淀，用冷乙醇洗涤，得到产品(产率为0.212g，64％)。
3)制备纳米凝胶单体AH-Boc
将肼基甲酸叔丁酯(1.586g，12mmol)和丙烯酸(0.7mL，10mmol) 溶解在THF：水(1：2，25mL)的混合物中。将EDC(2.108g，11 mmol)溶于混合溶剂(5mL)，并分次加入反应中。混合物在25℃下搅拌5 h，然后用乙酸乙酯(30mL×3)提取，用碳酸钠溶液(0.1M，30mL×3)和去离子水(30mL×3)洗涤。产品用无水硫酸钠干燥，并在减压下冷凝，形成粗的白色固体。通过从乙酸乙酯中重结晶得到目标产品(产率为1.165 克，31.2％)。
4)制备聚丙烯酰肼纳米凝胶(最优配方合成路线)
在一个Schlenk烧瓶中，AH-Boc(0.075g，0.4mmol)、PEGA(0.045 ml，0.1mmol)、MBA(0.4ml，0.1mol/L，0.04mmol)和SDS(0.1mL， 0.06mol/L，0.006mmol)用去离子水(8mL)溶解，用Ar其气吹气30min 以除去氧气。然后将混合物加热至70℃，加入APS水溶液(1.5mL，0.006 mol/L，0.009mmol)启动。让反应在70℃下进行4h，并通过冷却到0℃停止反应，得到聚(丙烯酰肼-羧酸酯)纳米凝胶溶液。10mL的聚(丙烯酰肼 -羧酸酯)纳米凝胶被盐酸酸化至1mol/L并搅拌过夜，以脱去保护肼基的甲酸叔丁酯。加入NaOH溶液以中和该混合物并回收氨基。搅拌一小时后，将前述溶液用去离子水透析2天，透析水每天更换两次。
5)合成CORN
将EDC(0.155g，1mmol)、NHS(0.115g，1mmol)和CORM(0.066 g，0.2mmol)溶于DMF(5ml)。向前面的混合物中加入超滤离心后的聚丙烯酰肼纳米凝胶(14.25mg，0.0125mmol)。在室温下反应一天后，悬浮液变成橙红色。通过用去离子水透析3天，除去DMF和未反应的反应物。过滤除去CORN中析出的多余的CORM，得到最终产品。
为了获得粒径均一的产品，本发明中对聚丙烯酰肼纳米凝胶的工艺(上述步骤4)进行了如下优化，如图3所示：
图3为本发明在制备聚丙烯酰肼纳米凝胶所使用的配方在具体优化过程中的效果图，其中，(a)为聚丙烯酰肼纳米凝胶的工艺优化过程(凝胶的流体动力学直径及PDI由DLS测得)；(b)为聚(丙烯酰肼-羧酸酯)纳米凝胶的 SEM图；(c)为聚丙烯酰肼纳米凝胶的SEM图；
聚丙烯酰肼纳米凝胶由单体AH-Boc、PEGA，使用MBA作为交联剂，使用APS作为引发剂。它在所有的pH条件下都容易溶解于水，因此有助于提高CORM的细胞相容性和可溶性。AH-Boc中的羰基酰肼官能团可以在温和的条件下迅速与一系列其他官能团发生反应，使CORM的负载成为可能。此外，在酸性条件下质子化后的酰肼基团具有针对细菌的功能。然而，它使药物更容易被粘附、识别和清除。为了平衡靶向能力和隐身特性，本发明使用了PEGA。隐身功能使粒子的药代动力学得到延长，生物分布得到改善。
聚丙烯酰肼纳米凝胶是通过乳液自由基聚合合成的，采用的是快速和简单的合成路线。为了更好地控制部分尺寸和分子量分布，研究了改变两种单体的比例、交联剂的浓度、引发剂的浓度和时间等因素的影响。聚丙烯酰肼纳米凝胶的流体力学直径是通过DLS测定的。
带有酰肼基团的AH-Boc是疏水的，而PEGA是亲水的，本发明研究了这两种单体的比例，以确定疏水单体的数量，从而得到最佳的纳米凝胶分布和最高的活性功能度比例。本发明首先在固定浓度的交联剂、引发剂和反应时间下，以不同摩尔比的AH-Boc和PEGA制备聚丙烯酰肼纳米凝胶。当单体AH-Boc的比例较低时，聚丙烯酰肼纳米凝胶的直径和PDI值变得非常大。随着AH-Boc单体比例的增加，其直径和PDI值趋于稳定。当AH-Boc 和PEGA的比例等于4:1时，PDI值为0.088，低于0.1，显示出单分散的尺寸分布。随着AH-Boc比例的继续增加，PDI值也稍微增加到0.098。就粒度和单分散性而言，AH-Boc：PEGA的最佳摩尔比为4:1。此外，结果表明， AH-Boc的加入可以很好地优化聚丙烯酰肼纳米凝胶的性能。
在确定单体比例后，接下来探讨了APS的浓度对部分尺寸和分子量分布的影响。APS作为一种引发剂，决定了单体的转化率，当转化率高时，分散聚合的动力学就会稳定。在保持单体比例、交联剂浓度和反应时间不变的情况下，首先在不同浓度的APS下制备聚丙烯酰肼纳米凝胶。DLS结果表明，当APS的浓度低于0.9时，单体没有完全转化，导致颗粒尺寸变小。到 0.9mM时，PDI值达到最小，平均粒径为161.3nm左右。
由于交联剂MBA对纳米凝胶的分散性有不可忽视的影响，在固定的单体比例、交联剂浓度和反应时间下，进一步探讨了MBA的浓度。在不同的 MBA浓度下合成的纳米凝胶的尺寸和PDI值的结果显示，MBA对纳米凝胶尺寸的影响并不像前两个变量那样显著。在MBA浓度为4mM时，纳米凝胶的PDI值为最佳。
为了优化纳米凝胶的合成过程，本发明还探讨了反应时间对纳米凝胶的影响。本发明通过DLS跟踪颗粒生长与时间的关系。由于纳米凝胶是通过自由基聚合合成的，聚合开始时是不稳定的，测得的尺寸和PDI值是非常不确定的。随着时间的增加，聚合反应趋于结束，纳米凝胶的尺寸趋于稳定。反应时间为4小时时，获得了最佳的单分散性。
根据研究讨论，4:1的单体比例、0.9mM的APS、4mM的MBA和4小时的反应时间可以用于进一步的实验，因为它具有适当的颗粒大小和最佳的单分散性。纳米凝胶配方的优化进步促进了药物的控制释放。
从图3的(a)可以看出随着亲疏水单体比例、MBA浓度、APS浓度、反应时间的变化粒径的大小会随着变化；同时观察(b)、(c)可以看到脱保护的过程对凝胶的形貌无显著影响。
产品的确认：
本发明对实施例中涉及的CORM、CORN、聚(丙烯酰肼-羧酸酯)纳米凝胶、以及聚丙烯酰肼纳米凝胶进行了核磁共振氢谱测试。图2为本发明中涉及产品和中间产物的核磁共振氢谱图，其中，其中，(a)为CORM溶于 DMSO测定的1H NMR谱图；(b)为CORN溶于DMSO测定的1H NMR谱图；(c)为聚丙烯酰肼纳米凝胶溶于DMSO测定的1H NMR谱图；(d)为聚 (丙烯酰肼-羧酸酯)纳米凝胶溶于DMSO测定的1H NMR谱图。图2中的 (d)证实了聚(丙烯酰肼-羧酸酯)纳米凝胶的成功合成(如1.38ppm的特征峰为甲酸叔丁酯上的氢)。比较图2中的(c)和(d)可以观察到特征峰在1.38 ppm处的甲酸叔丁酯基团被有效地除去，证实通过酸化的聚(丙烯酰肼-羧酸酯)纳米凝胶的已被有效的脱去甲酸叔丁酯基的保护，得到聚丙烯酰肼纳米凝胶；比较(a)和(b)可以观察到特征峰在7ppm至9ppm的CORM谱图在两组核磁中均有表现，表明聚丙烯酰肼纳米凝胶已经成功与CORM偶联。
随后对本发明对实施例中涉及的聚丙烯酰肼纳米凝胶、CORN、以及用 410nm光照1h后的CORN进行了DLS测试，如图4所示。与纳米凝胶相比，CORN的平均直径从161nm增加到420nm,PDI值也略有增加。410nm 辐照1小时后，CORN的纳米结构得到保留，平均直径从420nm略微减小到409nm，证明CORN中的CORM已发生光氧化反应，释放出CO。
抗菌效果测试：
图5为本发明提供的CORN的性能效果图；其中，(a)CORN在黑暗及光照条件下对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及耐四环素的大肠杆菌 (ER)的杀灭效果；(b)为CORN在黑暗及光照条件下对MRSA及ER的杀菌率。具体实验步骤如下：
为验证CORN的杀菌效果进行了细菌实验，分别将耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及耐四环素的大肠杆菌(ER)与PBS以及CORN共同孵育20min后，取PBS以及CORN各一组分别进行410nm的光照射30min，而后将这四组(PBS-无光照，PBS-有光照，CORN-无光照，CORN-有光照)再孵育涂抹在培养基上，随后在温室中培养过夜，得到图5的(a)，结果显示CORN在光照后对MRSA及耐ER均有显著的杀灭效果。
为进一步验证其杀菌效果，通过细菌点板的方式计算了CORN在光照后对两种耐药菌的杀菌率。抗菌能力通过标准的菌落形成单位计数方法进行研究，其中ER和MRSA被用作代表细菌菌株。具体来说，将不同浓度的 CORN与细菌PBS悬浮液共同孵育20min，然后在410nm光照下照射30 min。之后，将20μL的细菌分散液铺在胶状的TSB琼脂板上进行菌落形成。通过计算细菌菌落的数量来计算杀菌效率，得到图5的(b)，通过(b)中的数据可知CORN在光照后对两种耐药菌的杀菌率都达到99％以上。
血液相容性：
图6为本发明中聚丙烯酰肼纳米凝胶、CORN在无光照条件下、以及 CORN在光照条件下的血液相容性测试图。具体实验步骤如下：
溶血试验使用兔子的红细胞，首先，红细胞分散体以2000rpm离心10 分钟，用PBS重悬细胞三次以去除血红蛋白。分别用PBS中1％的Triton X-100作为阳性对照和纯PBS作为阴性对照，将等体积的红细胞悬液和6g/L 的CORN，在37℃下培养1小时。在2000rpm下离心10分钟后，将上清液 (100μL)转移到96孔板中，收集576nm处的吸光度，用以下公式计算溶 血百分比：溶血％＝(A576，实验组-A576，空白)/(A576，对照组-A576，空白)×100％) 从图6可以看出，纳米凝胶以及CORN均具有良好的血液相容性。
实施例二：
产品的制备
一种光响应一氧化碳释放纳米凝胶的制备方法，具体包括如下步骤：
1)制备一氧化碳释放分子前体1-羟基-2-乙酰萘(1-(3- hydroxynaphthalen-2-yl)ethan-1-one)
将3-羟基-2-萘甲酸(0.940g，5mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20mL) 中，让混合物在0℃的氩气环境下搅拌30min。用注射器向该混合物中滴加二乙氧基甲烷中的甲基锂溶液(9.4ml，1.6mol/L，15.04mmol)。得到的混合物在0℃下搅拌5小时。用0.5mol/L的HCI对溶液进行酸化，直到没有气泡产生。然后在减压下除去溶剂，将残余物加入0.5mol/L HCl(30mL)。悬浮液的有机相用二氯甲烷萃取三次。提取物的溶剂在减压下被除去。然后，通过闪蒸柱色谱法(以乙酸乙酯为洗脱剂)纯化粗品，得到黄色的目标产品(产率为0.655g，69％)。
2)制备一氧化碳释放分子CORM
向1-羟基-2-乙酰萘(0.186g，1mmol)在乙醇(3mL)中的悬浮液中加入氢氧化钠(1mL，5mol/L，5mmol)，并在室温下将混合物搅拌30min。然后，将4-醛基苯甲酸(0.15g，1mmol)加入到该混合物中，让反应在室温下搅拌5h。将得到的混合物冷却到0℃，并滴加过氧化氢(2.00mL， 30％)。然后将反应物搅拌过夜并逐渐升温至室温。之后，向溶液中加入0.5 mol/L盐酸，直到pH＝6.5，通过过滤分离出形成的黄色沉淀，用冷乙醇洗涤，得到产品(产率为0.212g，64％)。
3)制备纳米凝胶单体AH-Boc
将肼基甲酸叔丁酯(1.586g，12mmol)和丙烯酸(0.7mL，10mmol) 溶解在THF：水(1：2，25mL)的混合物中。将EDC(2.108g，11 mmol)溶于混合溶剂(5mL)，并分次加入反应中。混合物在25℃下搅拌5 h，然后用乙酸乙酯(30mL×3)提取，用碳酸钠溶液(0.1M，30mL×3)和去离子水(30mL×3)洗涤。产品用无水硫酸钠干燥，并在减压下冷凝，形成粗的白色固体。通过从乙酸乙酯中重结晶得到目标产品(产率为1.165 克，31.2％)。
4)制备聚丙烯酰肼纳米凝胶(最优配方合成路线)
在一个Schlenk烧瓶中，AH-Boc(0.075g，0.4mmol)、PEGA(0.045 ml，0.1mmol)、MBA(0.4ml，0.1mol/L，0.04mmol)和SDS(0.1mL， 0.06mol/L，0.006mmol)用去离子水(8mL)溶解，用Ar其气吹气30min 以除去氧气。然后将混合物加热至70℃，加入APS水溶液(1.5mL，0.006 mol/L，0.009mmol)启动。让反应在70℃下进行4h，并通过冷却到0℃停止反应，得到聚(丙烯酰肼-羧酸酯)纳米凝胶溶液。10mL的聚(丙烯酰肼 -羧酸酯)纳米凝胶被盐酸酸化至1mol/L并搅拌过夜，以脱去保护肼基的甲酸叔丁酯。加入NaOH溶液以中和该混合物并回收氨基。搅拌一小时后，将前述溶液用去离子水透析3天，透析水每天更换两次。
5)合成CORN
将EDC(0.1116g，0.75mmol)、NHS(0.086g，0.75mmol)和CORM (0.050g，0.15mmol)溶于DMF(4ml)。向前面的混合物中加入超滤离心后的聚丙烯酰肼纳米凝胶(14.25mg，0.0125mmol)。在室温下反应一天后，悬浮液变成橙红色。通过用去离子水透析3天，除去DMF和未反应的反应物。过滤除去CORN中析出的多余的CORM，得到最终产品。
鉴于上述对产品的性能及用途验证，可使用该光响应一氧化碳释放纳米材料杀灭细菌，用其制备抗菌剂。
以上所述，仅为本发明的最优具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明公开的技术范围内，可轻易想到各种等效的修改或替换，这些修改或替换都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.聚丙烯酰肼纳米凝胶，其特征在于，结构式如下：
Figure FDA0003825013670000011
x，y分别为纳米凝胶两种重复单元的重复单元数，z为交联度；x，y，z均为正数；
其流体动力学平均粒径为130nm～160nm、多分散系数小于1。
2.权利要求1所述聚丙烯酰肼纳米凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A.制备聚丙烯酰肼纳米凝胶单体2-丙烯酰肼-1-羧酸叔丁酯AH-Boc
A1.将丙烯酸加入至肼基甲酸叔丁酯中混合均匀，并使用去离子水和四氢呋喃的混合溶液继续溶解，得到溶液1；
采用去离子水和四氢呋喃的混合溶液将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶解，得到溶液2；
将溶液2分三至五次逐滴加入溶液1中，常温下进行反应；
A2.对A1得到的反应液进行萃取、洗涤、干燥后，悬蒸除去溶剂，重结晶提纯得到聚丙烯酰肼纳米凝胶单体2-丙烯酰肼-1-羧酸叔丁酯AH-Boc；
B制备聚(丙烯酰肼-羧酸酯)纳米凝胶
B1.将A2得到的AH-Boc与亲水单体聚乙二醇甲醚丙烯酸酯PEGA、交联剂N,N'-亚甲基双丙烯酰胺MBA、表面活性剂十二烷基磺酸钠SDS加入Schlenk烧瓶中，并用去离子水溶解；用惰性气体吹气以除去氧气并保持气密环境；
B2.将B1得到的混合物加热至70～75℃，待温度稳定后加入引发剂APS水溶液引发反应，确保反应在70～75℃下进行4～6h，并通过冷却到0℃停止；
B3.用去离子水透析B2反应后的溶液2～3天，透析水每天更换两至三次，得到聚(丙烯酰肼-羧酸酯)纳米凝胶；
C制备聚丙烯酰肼纳米凝胶
C1.向B3得到的聚(丙烯酰肼-羧酸酯)纳米凝胶中加入盐酸，酸化该溶液使其的盐酸浓度为1mol/L并搅拌10～12h，以脱去甲酸叔丁酯基团的保护；
C2.向C1得到的溶液中加入NaOH溶液进行中和，搅拌30～60min；
C3.将C2所得溶液用去离子水透析2～3天，每天换两至三次透析水，得到聚丙烯酰肼纳米凝胶。
3.根据权利要求2所述聚丙烯酰肼纳米凝胶的制备方法，其特征在于：
A1中，去离子水和四氢呋喃按2:1的体积比例进行混合；
肼基甲酸叔丁酯、丙烯酸以及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1:1；
每1mmol肼基甲酸叔丁酯对应加入2.5～3mL的去离子水和四氢呋喃的混合溶液；1mmol的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐用0.5～1mL的去离子水和四氢呋喃的混合溶液溶解；
反应时间为5～6h；
A2具体为：在分液漏斗中用乙酸乙酯萃取A1得到的反应液多次，接着用0.05～0.1mol/L的碳酸钠水溶液洗两遍，最后用超纯水洗两遍；用无水硫酸钠干燥20min，悬蒸除去溶剂，并重结晶提纯得到产物聚丙烯酰肼纳米凝胶单体2-丙烯酰肼-1-羧酸叔丁酯；
B1中，AH-Boc、PEGA、MBA、SDS、APS的摩尔比为4:1:0.4:0.06:0.09；且每0.4mmol AH-Boc对应加入8mL的去离子水；其中，使用的MBA浓度为0.1mol/L，SDS浓度为0.06mol/L，APS水溶液的浓度为0.006mol/L；
B2中，反应时间为4h；
C2中，加入NaOH溶液的浓度为5mol/L。
4.权利要求1所述聚丙烯酰肼纳米凝胶作为药物载体的应用。
5.一种光响应一氧化碳释放纳米凝胶CORN，其特征在于：由权利要求1所述聚丙烯酰肼纳米凝胶与羧基官能化后的无金属、光响应一氧化碳释放分子偶联形成；
在可见光下，一氧化碳释放纳米凝胶释放出CO；
其结构式如下：
Figure FDA0003825013670000041
x，y分别为纳米凝胶两种重复单元的重复单元数，z为交联度，n为负载了CORM的重复单元的重复单元数；x，y，z，n均为正数，x:y等于4:1，x:n等于30～40:1。
6.权利要求5所述光响应一氧化碳释放纳米凝胶CORN的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)制备无金属、光响应一氧化碳释放分子CORM
将1-羟基-2-乙酰萘与4-醛基苯甲酸溶解在无水乙醇中，并在过氧化氢和氢氧化钠共同催化下进行反应，得到羧基官能化的无金属、光响应一氧化碳释放分子CORM；
2)制备光响应一氧化碳释放纳米凝胶CORN
将权利要求1所述聚丙烯酰肼纳米凝胶与步骤1)得到的无金属、光响应一氧化碳释放分子CORM溶解在二甲基甲酰胺以及水的混合溶液中，使用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺催化反应得到无金属、光响应一氧化碳释放纳米凝胶CORN。
7.根据权利要求6所述光响应一氧化碳释放纳米凝胶CORN的制备方法，其特征在于，步骤1)具体为：
S1制备一氧化碳释放分子前体1-羟基-2-乙酰萘
S1.1在室温下，将3-羟基-2-萘甲酸加入至四氢呋喃中，搅拌溶解后通入惰性气体，保持气密环境，随后将反应温度降至0℃，并逐滴加入的甲基锂进行反应；
S1.2向S1.1反应后的溶液中加入0.5mol/L～1mol/L的盐酸至无气泡产生；真空除去四氢呋喃后继续加入0.5mol/L～1mol/L的盐酸将溶液pH调至中性；用二氯甲烷萃取酸化后的溶液多次，收集有机层；向有机层中加入无水硫酸钠进行干燥，过滤除去硫酸钠，悬蒸提高溶液浓度并确保无晶体析出；
S1.3使用纯乙酸乙酯与石油醚作为洗脱剂，利用快速柱层析法除去S1.2所得溶液中的杂质；之后加入无水硫酸钠干燥溶液，过滤除去硫酸钠，悬蒸除去溶剂，干燥得到一氧化碳释放分子前体1-羟基-2-乙酰萘；
S2制备无金属、光响应一氧化碳释放分子CORM
S2.1将S1.3得到的一氧化碳释放分子前体1-羟基-2-乙酰萘加入至避光的反应容器中，先加入无水乙醇搅拌均匀，后加入5mol/L的NaOH水溶液；在室温下搅拌30min～60min，后加入4-醛基苯甲酸，随后在遮光条件下搅拌5～6h；将反应溶液降至0℃，并逐滴加入H2O2；
S2.2将S2.1的反应液在冰水浴下搅拌10～12h，随后使其逐步恢复室温，在避光条件下加入0.5mol/L～1mol/L的盐酸水调节溶液pH至6.5；在避光条件下抽滤，并用冰无水乙醇冲洗，随后干燥，得到无金属、光响应一氧化碳释放分子CORM。
8.根据权利要求7所述光响应一氧化碳释放纳米凝胶CORN的制备方法，其特征在于，步骤2)具体为：
将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和步骤1)制备的无金属、光响应一氧化碳释放分子CORM溶于二甲基甲酰胺中，向混合溶液中加入聚丙烯酰肼纳米凝胶溶液；在室温下反应12-14h后，悬浮液变成橙红色；使用去离子水透析2～3天，每天换两至三次透析水，除去二甲基甲酰胺和未反应的反应物；过滤悬浮液，得到光响应一氧化碳释放纳米凝胶CORN。
9.权利要求5所述光响应一氧化碳释放纳米凝胶在制备抗菌剂中的应用。
10.一种抗菌剂，其特征在于：其有效成分为权利要求5所述光响应一氧化碳释放纳米凝胶。
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