CN115436494A - 尿液中甲醛含量与核糖含量的比值在认知功能障碍早期筛查或诊断中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种辅助筛查或诊断早期认知功能障碍的标志物即尿液中甲醛和核糖。尿液中甲醛/核糖的比值在SCS+SCD组和MCI组显著高于正常组，AD组的FA/rib与正常组相比没有显著性差异。本发明还提供了用于检测尿液中甲醛含量和/或核糖含量的产品在制备试剂盒中的应用；所述试剂盒的用途为如下(a1)‑(a3)中的至少一种：(a1)筛查或辅助筛查早期认知功能障碍；(a2)诊断或辅助诊断早期认知功能障碍；(a3)预测或辅助预测早期认知功能障碍的发生风险。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及尿液中甲醛含量与核糖含量的比值在认知功能障碍早期筛查或诊断中的应用。
背景技术
目前，我国老年痴呆症(AD)患者总数已达千万，约占全世界病例总数的1/3。AD致残率高，患者晚期丧失独立生活能力，给家庭和社会带来了沉重的负担。随着我国人口的老龄化，AD已成为严重危害老年人群健康和影响我国可持续发展的主要疾病之一。AD是慢性退行性中枢神经病变，表现为记忆缺失。对AD的临床诊断主要基于以排除为主结合神经心理学量表测试,如老年痴呆症诊断表(MMSE)、日常生活能力量表(ADL)，加上临床表现观测,很难排除主观因素影响,正确率不高,不能在临床症状出现之前做出预警,不能与正常的衰老做出有效的鉴别,这对早期干预十分不利。
本专利以对AD患者体液(尿液)标记物的研究，将有助于配合其他诊断指标实现AD痴呆前期的诊断。如果能够在AD痴呆前期进行早期诊断并予以积极干预，最终使得痴呆可防可治，减少痴呆的发生，不仅有重要的医学意义，更有不可估量的社会经济效益。
发明内容
本发明的目的是提供一种辅助筛查或辅助诊断早期认知功能障碍的标志物。早期认知功能障碍包括极微认知症状(SCS)、认知下降(SCD)、轻度认知损害(MCI)，诊断标准见实施例。
本发明所提供的辅助筛查或诊断早期认知功能障碍的标志物为尿液中甲醛和核糖。具体通过尿液中甲醛含量与核糖含量的比值进行判断。
本发明还提供了用于检测尿液中甲醛含量和/或核糖含量的产品在制备试剂盒中的应用；所述试剂盒的用途为如下(a1)-(a3)中的至少一种：
(a1)筛查或辅助筛查早期认知功能障碍；
(a2)诊断或辅助诊断早期认知功能障碍；
(a3)预测或辅助预测早期认知功能障碍的发生风险。
本发明还保护一种试剂盒，包括用于检测尿液中甲醛含量的产品和用于检测尿液中核糖含量的产品，所述试剂盒的用途为如下(a1)-(a3)中的至少一种：
(a1)筛查或辅助筛查早期认知功能障碍；
(a2)诊断或辅助诊断早期认知功能障碍；
(a3)预测或辅助预测早期认知功能障碍的发生风险。
上述试剂盒还包括记载如下至少一种方法的可读载体：
1)所示的方法包括如下步骤：检测待测尿液中甲醛含量和核糖含量，计算甲醛含量和核糖含量的比值，甲醛含量与核糖含量比值高的个体发生早期认知功能障碍的风险大于或候选大于甲醛含量与核糖含量比值的个体；
2)所示的方法包括如下步骤：检测待测尿液中甲醛含量和核糖含量，计算甲醛含量和核糖含量的比值，与无早期认知功能障碍的健康人相比，待测个体尿液中甲醛含量和核糖含量的比值显著升高，则判定待测个体为或疑似为早期认知功能障碍患者。
本发明还有一个目的是提供一种辅助筛查或辅助诊断早期认知功能障碍的方法。
所述方法包括下述步骤：检测待测个体尿液中甲醛含量和核糖含量，计算甲醛含量和核糖含量的比值，与无早期认知功能障碍的健康人相比，待测个体尿液中甲醛含量和核糖含量的比值显著升高，则判定待测个体为或疑似为早期认知功能障碍患者。
本发明中，所述用于检测尿液中甲醛含量的产品包括：对所述尿液中甲醛进行提取所需的试剂、对提取的甲醛样品用液相色谱进行测定所需的试剂。
本发明中，所述用于检测尿液中核糖含量的产品包括：对所述尿液中核糖进行提取所需的试剂和设备、对提取的核糖样品用液相色谱进行测定所需的试剂和设备。
本发明还保护尿液中甲醛和核糖作为标记物在筛选早期认知功能障碍药物中的应用。
本发明所述的尿液中核糖含量具体为尿液中游离的核糖含量。
与现有技术现有，本发明具有如下有益效果：
样品容易获得；非侵入性操作，减少对人体的损伤，通过两项指标的分析结果即可辅助筛查或辅助诊断早期认知功能障碍。
附图说明
图1为实施例1中不同分组人群尿液样本中甲醛、核糖含量的比值FA/rib。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
实施例1、研究尿液甲醛、核糖含量的比值与认知功能障碍的关系
实验方法
1.采集尿液。尿液样本来自于上海市第六医院，由临床医生进行认知评估，分为认知功能正常(NC，108例)、极微认知症状(SCS，85例)、认知下降(SCD，76例)、轻度认知损害(MCI，105例)、痴呆(AD，121例)。
诊断标准如下：
NC：无主诉，无客观受损。
SCS：仅有健忘主诉；健忘+担心；仅一个记忆指标受损；仅一个语言指标受损；仅一个执行功能指标受损。
SCD：符合5条件：主观感觉记忆下降、起病<5年、对认知减退存在担忧、50岁后起病、自我感觉记忆力较同年龄人差；不同认知域2指标受损。
MCI：包括遗忘型轻度认知损害(单域或多域)和语义型轻度认知损害(单域或多域)。
AD：2011年NIA-AA标准。
具体见下表。
上表中的，1级、2级、3级是根据美国2011年NIA-AA的AD诊断标准，对最早可以测定的认知障碍的临床诊断的分级
2.检测尿液中的甲醛(FA)含量。
甲醛检测方法参考文章“Yu et al.,Uric formaldehyde levels arenegatively correlated with cognitive abilities in healthy olderadults.Neurosci Bull,2014,30(2):172-184”，具体如下：
样品制备：尿液样品经离心(4℃，12000rpm，10min)，取上清；取400μL上清和100μL2，4-二硝基苯肼溶液(1g/L，乙腈配置)、400μL乙腈、100μL10％三氯乙酸溶液混合。混匀后，60℃保温30min.离心(4℃，12000rpm，10min)，取上清；0.22μm的滤器过滤上清，转移至上样瓶等待上样。
高效液相色谱检测：HPLC仪器型号LC-20A，检测光源SPD-M20A，色谱柱为LiChrospher 100RP-18(250nm×4.6nm×5nm)；流动相：乙腈︰超纯水＝65︰35(v/v)，超声脱气30min；流速：0.8ml/min；进样量：20μL；检测波长：355nm；柱温：35℃。
3.检测尿液中游离核糖(rib)含量。
核糖检测方法参考文章“苏涛等.2型糖尿病患者尿核糖浓度显著高于正常.生物化学与生物物理进展.2013,40(9):816-825”，具体如下：
样品制备：尿液样品经离心(4℃，12000rpm，10min)，取上清；取400μL上清和600μLPMPA(1-(4-羧基苯基)-3-甲基-5-吡唑酮)试剂，混匀，离心；70℃水浴90min，4℃冷却中止反应；加入150μL的2mol/L的盐酸，混匀，离心(4℃，12000rpm，30min)，取上清；0.22μm的滤器过滤上清，转移至上样瓶等待上样。
高效液相色谱检测：HPLC仪器型号LC-20A，检测光源SPD-M20A，色谱柱为LiChrospher 100RP-18(250nm×4.6nm×5nm)；采用二元梯度洗脱的方法分离获得物质峰图；流动相A为10mmol/L己烷磺酸钠，pH＝2.5；流动相B为50％的乙腈，超声脱气30min；流动相配比时间：41％-60％B进行15min，100％B进行5min，41％B进行5min；上样量为20μL，检测波长为271nm，柱温箱温度45℃。
4.计算甲醛、核糖含量的比值FA/rib：样品甲醛浓度/样品核糖浓度。
实验结果
如图1所示，尿液中甲醛/核糖的比值FA/rib在SCS+SCD组和MCI组显著高于正常组，AD组的FA/rib与正常组相比没有显著性差异。FA/rib值在认知功能障碍早期明显升高，随着认知损伤的加重，FA/rib值逐渐降低。尿FA/rib可作为认知功能的标记。
Claims (9)
1.用于检测尿液中甲醛含量和核糖含量的产品在制备试剂盒中的应用；所述试剂盒的用途为如下(a1)-(a3)中的至少一种：
(a1)筛查或辅助筛查早期认知功能障碍；
(a2)诊断或辅助诊断早期认知功能障碍；
(a3)预测或辅助预测早期认知功能障碍的发生风险。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述用于检测尿液中甲醛含量的产品包括：对所述尿液中甲醛进行提取所需的试剂、对提取的甲醛样品用液相色谱进行测定所需的试剂；
所述用于检测尿液中核糖含量的产品包括：对所述尿液中核糖进行提取所需的试剂、对提取的核糖样品用液相色谱进行测定所需的试剂。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述早期认知功能障碍包括极微认知症状(SCS)、认知下降(SCD)、轻度认知损害(MCI)。
4.一种试剂盒，包括用于检测尿液中甲醛含量的产品和用于检测尿液中核糖含量的产品，所述试剂盒的用途为如下(a1)-(a3)中的至少一种：
(a1)筛查或辅助筛查早期认知功能障碍；
(a2)诊断或辅助诊断早期认知功能障碍；
(a3)预测或辅助预测早期认知功能障碍的发生风险。
5.根据权利要求4所述的试剂盒，其特征在于：所述试剂盒还包括记载如下至少一种方法的可读载体：
1)所示的方法包括如下步骤：检测待测尿液中甲醛含量和核糖含量，计算甲醛含量和核糖含量的比值，甲醛含量与核糖含量比值高的个体发生早期认知功能障碍的风险大于或候选大于甲醛含量与核糖含量比值的个体；
2)所示的方法包括如下步骤：检测待测尿液中甲醛含量和核糖含量，计算甲醛含量和核糖含量的比值，与无早期认知功能障碍的健康人群相比，待测个体尿液中甲醛含量和核糖含量的比值显著升高，则判定待测个体为或疑似为早期认知功能障碍患者。
6.根据权利要求4或5所述的试剂盒，其特征在于：
所述用于检测尿液中甲醛含量的产品包括：对所述尿液中甲醛进行提取所需的试剂、对提取的甲醛样品用液相色谱进行测定所需的试剂；
所述用于检测尿液中核糖含量的产品包括：对所述尿液中核糖进行提取所需的试剂、对提取的核糖样品用液相色谱进行测定所需的试剂。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的试剂盒，其特征在于：所述早期认知功能障碍包括极微认知症状(SCS)、认知下降(SCD)、轻度认知损害(MCI)。
8.尿液中甲醛和核糖作为标志物在筛选或辅助筛选早期认知功能障碍药物中的应用。
9.一种筛查或辅助筛查早期认知功能障碍的方法，包括下述步骤：检测待测个体尿液中甲醛含量和核糖含量，计算甲醛含量和核糖含量的比值；与无早期认知功能障碍的健康人群相比，若待测个体尿液中甲醛含量和核糖含量的比值显著升高，则判定待测个体为或疑似为早期认知功能障碍患者。
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- 2021-06-03 CN CN202110619034.9A patent/CN115436494A/zh active Pending
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