CN115429816A - 一种顺铂键合前药及其制备方法和应用 - Google Patents

一种顺铂键合前药及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种顺铂键合前药及其制备方法和应用，所述顺铂键合前药包含疏水性烷基链、药物分子单元和亲水性聚乙二醇链，具有如式1所示的分子结构：
Figure DDA0003859434330000011
疏水性烷基链通过连接单元与药物分子相连；药物分子单元为顺铂衍生物；亲水性聚乙二醇链通过连接单元L与药物分子连接，其中，连接单元L为

Description

一种顺铂键合前药及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种顺铂键合前药及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤已成为目前人类健康最大的威胁之一，而肿瘤治疗的几大方案中化学治疗有着举足轻重的地位。铂类是广泛应用于肿瘤化疗的药物，其分子结构是以铂为中心的配合物。据估计，至少有50％的肿瘤患者都接受过铂类抗肿瘤药物的治疗。以铂类为基础的联合化疗对大多数实体瘤例如肺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌等均具有显著的临床疗效。目前临床使用的小分子化疗药物顺铂，虽然在单独化疗和联合化疗中都有很好的疗效，但是存在非特异性作用明显、无靶向性、体内代谢半衰期短、药物利用率低、系统毒性大和易产生耐药性等问题。
随着纳米技术的兴起，大量拥有生物降解性以及生物相容性的高分子材料被开发研制出来，进而带动了基于高分子纳米技术的药物输送体系应用于抗肿瘤药物的研发，并可以有效地解决顺铂上述缺点。如专利CN106076345，顺铂配位化合物的液体组合物；专利CN106581683，一种聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料及其制备方法。以上这些发明中都利可降解大分子材料加载顺铂，制成纳米制剂实现高效递送。但顺铂分子结构简单，水溶性好，常规的包载方式易造成泄露，难以实现临床应用。
发明内容
本发明针对上述现有技术存在的不足，提供一种顺铂键合前药及其制备方法和应用。
具体技术方案如下：
本发明的第一个目的在于，提供一种顺铂键合前药，由聚乙二醇修饰顺铂药物分子得到，包含疏水性烷基链、药物分子单元和亲水性聚乙二醇链，具有如式1所示的分子结构：
Figure BDA0003859434310000021
其中，疏水性烷基链端的m为整数，范围4-32；m优选12、14、16、18；
聚乙二醇链端的n为整数，范围10-500；n优选11、22、45、113；
药物分子单元为顺铂衍生物，其中L为连接单元，包含
Figure BDA0003859434310000022
或者-O-。
进一步，聚乙二醇化顺铂键合前药可单独在水中自组装形成胶束，其中，所述胶束的流体力学直径为10-300nm。
进一步，聚乙二醇化顺铂键合前药还可在有其他辅料的条件下形成复合胶束，其中，所用辅料包括不同聚合度的DSPE-PEG、PEG-PLGA、中链甘油三酯、长链甘油三酯，蛋黄卵磷脂PL100。
本发明的第二个目的在于，提供上述顺铂键合前药的制备方法，包括如下步骤：
步骤a：氧化顺铂的制备
Figure BDA0003859434310000024
取顺铂适量，以1:1-1:100的摩尔比加入1％-30％双氧水，置于0-40℃之间的任意一个恒定温度避光反应1-24h，旋转蒸发除去溶剂，加入适宜洗涤溶剂，洗除杂质，离心收集沉淀，真空干燥氧化顺铂；其中，所述洗涤溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种；
步骤b：单羧基化顺铂的制备
Figure BDA0003859434310000031
取步骤a中制得的氧化顺铂溶于二甲基亚砜中，加入0.8-2.0摩尔当量的丁二酸酐，在0-40℃之间的任意恒定温度反应1-24h后；加入溶剂析出产物，所述溶剂选自乙酸乙酯、石油醚、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种混合溶剂；产物析出后离心收集沉淀，所得沉淀用同等溶剂洗涤，真空干燥即得单羧基化顺铂；
步骤c：单羧基化并烷基化顺铂的制备
Figure BDA0003859434310000032
将单羧基化顺铂溶于反应溶剂中，按照1:1-10:1的摩尔比向溶液中加入烷基化试剂，在20-60℃之间的任意恒定温度反应1-24h后，旋转蒸发浓缩，所得物质用析出溶剂洗涤，离心收集沉淀，真空干燥，即得单羧基化并烷基化顺铂；
其中，所述烷基化试剂选自不同烷基异腈酸酯，或者饱和及不饱和酸酐中的一种；反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种，析出溶剂选自甲醇、乙醇、水、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、乙醚中的至少一种；
步骤d：聚乙二醇化顺铂的制备
Figure BDA0003859434310000033
Figure BDA0003859434310000041
单羧基化并烷基化顺铂溶于反应溶剂中，加催化剂活化1小时，加入0.8-10摩尔当量的聚乙二醇,0-40℃之间的任意一个恒定温度避光反应2-48h，旋转蒸发除去溶剂，加入适宜溶剂溶解，加0.15-5倍体积的水萃取杂质，收集有机溶剂层，再次旋转蒸发除去溶剂，真空干燥即得目标产物；
其中，反应路线4的聚乙二醇选择适宜分子量的单甲氧基聚乙二醇或甲氧基氨基聚乙二醇；以上反应中的催化剂选自碳二亚胺盐酸盐、二甲基氨基吡啶、二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、二异丙基乙基胺，三乙胺中的一种或几种；有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种；萃取溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种。
本发明的第三个目的在于，提供上述顺铂键合前药在制备抗癌药物领域的应用。
进一步，癌症类型包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及骨肉瘤。
附图说明
图1为本申请实施例1中制备的单羧基化顺铂的质谱图；
图2为本申请实施例2中制备的单羧基并烷基化顺铂质谱图；
图3为本申请实施例3中制备的聚乙二醇化单顺铂的核磁共振氢谱；
图4为本申请实施例4中聚乙二醇化单顺铂径分布图和透射电子显微镜照片；
图5为本申请实验中聚乙二醇化顺铂胶束在A549和H460细胞株上的细胞毒性实验结果图。
具体实施方式
以下结合实例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
材料：实施例中所用的单甲氧基氨基聚乙二醇(数均分子量分别为2k，简写为mPEG2k-NH2)购自浙江博美生物有限公司，十六烷基异腈酸酯购自西格玛奥德里奇(中国)公司。顺铂购自山东铂源公司。丁二酸酐、碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑，N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜购自上海百灵威科技有限公司。A549非小细胞肺癌细胞、H460大细胞肺癌细胞购自美国ATCC细胞库，细胞培养用RPIM1640培养基和胎牛血清均购自Gibco公司。
本申请中，如无特殊说明，其余所用试剂和溶剂均购自国药集团(上海)化学试剂有限公司。
本申请中，如无特殊说明，所用设备及测试方法均为本领域常规的设备和方法。核磁共振氢谱由JOEL-ECS400M核磁共振波谱仪测得；质谱由Waters QDA质谱仪测得；胶束的流体力学粒径由MALVERN NANO SIZER型激光粒径测定仪测得。
实施例1单羧基化顺铂(CIS-COOH)的制备
取1g顺铂，加10％双氧水2mL，室温搅拌4h，反应液由深黄色变成淡黄色，无泡沫产生。终止反应，40℃旋干，加5mL甲醇超声混旋，6000rpm离心3min，收集沉淀甲醇洗3遍，真空干燥12h即得氧化顺铂。
取1g氧化顺铂，加10mL DMSO混旋，反应液呈现黄色混悬液，加入1.3摩尔当量的丁二酸酐，室温搅拌反应12h后，6000rpm离心3min，收集上清，加入200mL丙酮析出淡黄色沉淀，离心收集沉淀，乙醚洗三次，真空干燥12h即得单羧基化顺铂。所得物质采用质谱表征，结果如图1所示。
所得物质所测分子量为433与CIS-COOH理论分子量一致，证明成功制备出CIS-COOH。
实施例2单羧基化并烷基化顺铂(CIS-C16)的制备
取1g CIS-COOH，加8mL DMSO溶解，反应液呈现黄色澄清溶液，至变成黄色混悬液。过0.45um滤膜收集下清液，加入15倍体积的纯化水析出产物，离心收集沉淀，晾干后，真空干燥12h即得单羧基化并烷基化顺铂。所得物质采用核磁氢谱和质谱表征，结果如图2所示。
所得物质所测分子量为701与CIS-C16理论分子量一致，证明成功制备出CIS-C16。
实施例3聚乙二醇化顺铂(PEG-CIS)的制备
取1g CIS-C16，加20mL DMF超声溶解，反应液呈现黄色澄清溶液，加入1.5摩尔当量的mPEG2k-NH2和1.5摩尔当量的碳二亚胺盐酸盐，室温搅拌反应10h。反应完成后，40℃旋转蒸发除去溶剂，加入50mL二氯甲烷溶解，每次加20ml纯化水萃取三次，收集二氯甲烷层，加无水硫酸钠干燥1h，旋转蒸发除去二氯甲烷，加入乙醚析出沉淀，真空干燥12h，即得聚乙二醇化顺铂。所得物质用核磁氢谱表征，结果如图3所示。
如图3核磁图谱所示，a、b峰为疏水性烷基链，f、h峰为顺铂衍生物烷基链特征峰，证明成功制备出聚乙二醇化顺铂前药。
实施例4聚乙二醇化顺铂前药胶束的制备
取实施例3中制备的聚乙二醇化顺铂(PEG-CIS)前药21mg，溶解于2ml乙醇溶液中，缓慢旋转蒸发除去溶剂，加2ml去离子水溶解，即得PEG-CIS胶束。所得胶束采用粒度仪测定粒径，结果如图4所示。
聚乙二醇化顺胶束的流体力学粒径由MALVERN NANO SIZER型激光粒径测定仪测得，结果显示两亲性顺铂前药胶束的直径为22nm。
实验聚乙二醇化顺铂前药胶束的细胞毒性评价
按照实施例4中制备的制备方法，制备出1mM的聚乙二醇化顺铂胶束溶液，然后用培养基按照十倍释法依次配制6个梯度浓度。A549和H460癌细胞接种于96孔细胞培养板中(3000细胞/孔)，每孔加入0.1ml RPIM1640培养基(含10％血清)。培养24h后换液，补加培养基(180μL/孔)，在细胞培养板中加入20μL配制好的的梯度溶液(100μM、10Μm、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM)，与癌细胞共同孵育48h后利用标准MTT法测定细胞代谢活性。结果如图5所示。
结果表明在A549细胞株上，前药胶束有一定的抑制活性，但略小于顺铂原药。在H460细胞株上，前药胶束效果明显，具有与顺铂相当的抑制活性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种顺铂键合前药，其特征在于，由聚乙二醇修饰顺铂药物分子得到，包含疏水性烷基链、药物分子单元和亲水性聚乙二醇链，具有如式1所示的分子结构：
Figure FDA0003859434300000011
其中，疏水性烷基链端的m为整数，范围4-32；
聚乙二醇链端的n为整数，范围10-500；
药物分子单元为顺铂衍生物，其中L为连接单元，包含
Figure FDA0003859434300000012
或者-O-。
2.根据权利要求1所述的顺铂键合前药，其特征在于，聚乙二醇化顺铂键合前药可单独在水中自组装形成胶束，其中，所述胶束的流体力学直径为10-300nm。
3.根据权利要求2所述的顺铂键合前药，其特征在于，聚乙二醇化顺铂键合前药还可在有其他辅料的条件下形成复合胶束，其中，所用辅料包括不同聚合度的DSPE-PEG、PEG-PLGA、中链甘油三酯、长链甘油三酯，蛋黄卵磷脂PL100。
4.一种如权利要求1～3任一项所述的顺铂键合前药的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤a：氧化顺铂的制备
Figure FDA0003859434300000013
取顺铂，以1:1-1:100的摩尔比加入1％-30％双氧水，置于0-40℃之间的恒定温度避光反应1-24h，旋转蒸发除去溶剂，加入洗涤溶剂，洗除杂质，离心收集沉淀，真空干燥氧化顺铂；其中，所述洗涤溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种；
步骤b：单羧基化顺铂的制备
Figure FDA0003859434300000021
取步骤a中制得的氧化顺铂溶于二甲基亚砜中，加入0.8-2.0摩尔当量的丁二酸酐，在0-40℃之间的恒定温度反应1-24h后；加入溶剂析出产物，所述溶剂选自乙酸乙酯、石油醚、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种混合溶剂；产物析出后离心收集沉淀，所得沉淀用同等溶剂洗涤，真空干燥即得单羧基化顺铂；
步骤c：单羧基化并烷基化顺铂的制备
Figure FDA0003859434300000022
将单羧基化顺铂溶于反应溶剂中，按照1:1-10:1的摩尔比向溶液中加入烷基化试剂，在20-60℃之间的恒定温度反应1-24h后，旋转蒸发浓缩，所得物质用析出溶剂洗涤，离心收集沉淀，真空干燥，即得单羧基化并烷基化顺铂；
其中，所述烷基化试剂选自不同烷基异腈酸酯或者饱和及不饱和酸酐中的一种；反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种，析出溶剂选自甲醇、乙醇、水、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、乙醚中的至少一种；
步骤d：聚乙二醇化顺铂的制备
Figure FDA0003859434300000023
Figure FDA0003859434300000031
单羧基化并烷基化顺铂溶于反应溶剂中，加催化剂活化1小时，加入0.8-10摩尔当量的聚乙二醇，在0-40℃之间的恒定温度避光反应2-48h，旋转蒸发除去溶剂，加入溶剂溶解，加0.15-5倍体积的水萃取杂质，收集有机溶剂层，再次旋转蒸发除去溶剂，真空干燥即得目标产物；
其中，反应路线4的聚乙二醇选择分子量的单甲氧基聚乙二醇或甲氧基氨基聚乙二醇；以上反应中的催化剂选自碳二亚胺盐酸盐、二甲基氨基吡啶、二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、二异丙基乙基胺，三乙胺中的一种或几种；有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种；萃取溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种。
5.一种如权利要求1～3任一项所述的顺铂键合前药在制备抗癌药物领域的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，癌症类型包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及骨肉瘤。
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