CN115429777A - 二甲亚砜防护肠型急性放射病的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及二甲亚砜在预防核辐射所引起的胃肠组织损伤中的用途，尤其是涉及二甲亚砜的单独或与其它药物组合应用来预防肠型急性放射病这的用途。二甲亚砜照前口服给药可明显改善肠型急性放射病的胃肠症状，显著提高存活率。
Description
技术领域
本发明关于使用二甲亚砜预防核辐射所引起的胃肠组织损伤的方法。更明确来说，本发明关于单独地或结合其它治疗方法，应用二甲亚砜来预防肠型急性放射病。
背景技术
肠型急性放射病(intestinal form of acute radiation sickness)是以呕吐、腹泻、血水便等胃肠道症状为主要特征的非常严重的急性放射病。机体全身或腹部短时间内受到大剂量照射后，小肠粘膜发生了广泛坏死脱落，病人出现反复呕吐，呕吐物多含胆汁或血性液体。严重腹泻是极期的突出表现，每天可达20～30次。腹泻以血水便为其特征，血水便中含肠粘膜脱落物。由于肠蠕动功能紊乱，肠套叠，肠梗阻、肠麻痹等发生率较高。肠型放射病死亡高峰在照后10天前后，保守治疗可延长生存期，但因缺乏特效的肠型放射病防治药物，迄今尚无治活的先例。
近些年报道对肠型急性放射病小鼠有效的防护剂种类较多，如周期蛋白依赖性激酶 (CDK)4/6抑制剂PD 0332991、神经酰胺(Ceramide)中和抗体、成纤维细胞生长因子(FGF)、脯氨酸羟化酶抑制剂DMOG、Toll样受体(TLR5)激动剂CBLB502等。由于存在物种的差异，目前还没有见到在比格犬、猕猴等大动物照射模型上报道对肠型急性放射病有效的放射防护剂。考虑到药物的副作用、疗效等因素，目前国内外还没有批准上市的肠型急性放射病防治药物。肠型急性放射病已然是核辐射损伤医学防护的瓶颈。
发明内容
一方面，本发明提供了二甲亚砜(Dimethyl sulfoxide，DMSO)在制备用于预防核辐射暴露人员胃肠组织损伤的药物组合物中的用途。
另一方面，本发明提供了DMSO或包含DMSO的药物组合物，其用于预防核辐射暴露人员胃肠组织损伤相关的肠型急性放射病。
再一方面，本发明提供了使用DMSO或包含DMSO的药物组合物预防急性放射病胃肠组织损伤的方法，包括以下步骤：对将可能受到核袭击后辐射暴露人员或进入核污染区执行任务的救援人员施用DMSO或包含DMSO的药物组合物。
在一个实施方式中，所述对象为将在8小时内，优选4小时内，更优选2小时内，最优选1小时内可能受到大剂量辐射暴露的人群或救援人员。
在一个实施方式中，所述药物组合物为适合于选自以下一种的给药方式的剂型：静脉注射给药、口腔黏膜给药、雾化吸入给药、经皮给药和口服给药。
在一个实施方式中，所述药物组合物为选自以下的一种剂型：输液剂、注射液、漱口剂，膜剂、气雾剂、片剂、粘附剂、贴剂、舌下剂、崩解剂、棒剂、粉剂、软膏、凝胶、水溶液、混悬液和胶囊剂。
在一个实施方式中，所述药物组合物的施用剂量为0.1-10.0g亚砜类化合物，优选0.2-5.0g亚砜类化合物，更优选0.4-2.0g亚砜类化合物，最优选1.0g亚砜类化合物，以每kg体重计。
在一个实施方式中，所述药物组合物可选地包括选自以下的一种或多种化合物：WR2721、PrC-210(aminothiol)、WR-1065、WR-3689、WR-151327、WR-638,WR-77913、 WR-44923、半胱胺、AET、硫辛酸、N,N-二乙基硫辛酰胺、Mn-SOD转基因制剂、 Cu.Zn-SOD制剂、Fe-SOD制剂、GC4419(M40403)、MnBuOE、AEOL10150、 MnTnHex-2-PyP5+(hexyl)、MnTE-2-PyP、EUK-207、EUK-189、EUK-134、褪黑素、维生素E及其衍生物、己酮可可碱、谷氨酰胺、Tempol (4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-N-oxyl)、依达拉奉(Edaravone)、维生素C及其衍生物、维生素A及其衍生物、D-蛋氨酸、乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine)、谷胱甘肽、 3,3'-二吲哚甲烷(3,3’-Diindolylmethane)、奥替普拉(Oltipraz)、四氢生物蝶呤 (Tetrahydrobiopterin)、二甲双胍(metformin)、β-葫萝卜素、FTY720、RPC1063、BAF312、 ACT-128800、KRP203、MT-1303、CBLB502、CBLB612、CBLB613、R-Spondin1、 Tat-Smad7、帕利夫明(Palifermin)、粒单系集落刺激因子(GM-CSF)，角质细胞生长因子(KGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF-β)、粒系集落刺激因子(G-CSF)、白介素-12、白介素-11、白介素-22、CDK4/6抑制剂如PD 0332991等、神经酰胺(ceramide)中和抗体、脯氨酸羟化酶抑制剂DMOG、TLR5激动剂CBLB502、TLR2激动剂、R-spondin1、Wnt信号通路激动剂如BCN057等、溶血磷脂酸受体LPA2激动剂如OTP等、糖皮质激素如口服二丙酸倍氯米松(BDP)等。
在一个实施方式中，所述核辐射包括可能受到以下射线的照射：α射线、β射线、γ射线、x射线、中子和其组合。
本发明证实DMSO对电离辐射引起的胃肠组织损伤有很好的预防作用。
附图说明
图1、DMSO预防给药对12.5Gy全腹部照射比格犬照后存活率的影响
结果显示，对照组7只动物6天内全部死亡，DMSO组10只动物有6只长期存活，与对照组相比存在统计学差异。
图2、DMSO预防给药对12.5Gy全腹部照射比格犬照后体重变化
结果显示，比格犬腹部照射后虽给予了支持治疗，体重逐天减轻，DMSO组与对照组差异不明显。DMSO组活存动物精神状态良好，进食尚可，但体重持续降低，40 天后趋于稳定，体重约是照前值的75％，说明长期存活动物的胃肠功能仍有所降低。
图3、12.5Gy全腹部照射对照组比格犬死亡动物胃肠组织大体病理解剖
对照组频死动物大体病理解剖显示，小肠空肠段和回肠段肠壁变薄，粘膜脱落，出现大面积肠段出血。
图4、12.5Gy全腹部照射DMSO预防组比格犬死亡动物胃肠组织大体病理解剖
DMSO预防组频死动物大体病理解剖显示，空肠段和回肠段出血面积相对较小，程度轻，4只死亡动物仅有一只动物肠壁变薄，有明显的粘膜脱落，整体病理变化较对照组明显好转。
具体实施方式
符合预防诸如核事故中的短时间大剂量照射，尤其是为事故发生后即将进入事故区域进行救援的人员提供预先药物防护，一直就是研究的难点。虽然本发明人之前有研究证实DMSO对于肿瘤病人放疗时候的一些放射损伤有保护作用，但是DMSO对于短时间大剂量照射引起的损伤，尤其是肺组织损伤有保护作用，这依旧是预想不到的。通常而言，骨髓造血组织对射线最为敏感，人体全身一次短时间内受照剂量仅>1Gy时，骨髓造血就会受到抑制，外周血细胞数量减少，达到了骨髓型急性放射病的最低损伤程度。口腔黏膜也容易受到射线损伤，放射引起的口腔粘膜炎可增加急性放射病病人感染的发生率，但不会直接导致病人死亡。而骨髓、胃肠、肺等重要脏器，一旦损毁，机体难以存活。相对骨髓造血系统，通常认为胃肠组织和肺组织对射线较为耐受，在正常使用肿瘤放疗剂量的射线照射时候一般无需特别防护。而且，由于造血、胃肠、肺和口腔粘膜等放射敏感器官的组织结构不同，细胞构成各异，对射线的敏感性存在明显差异，所以一般认为对于一个部位有效的放射保护剂不一定会对其他部位有效，尤其是对于放射敏感性明显有差异的组织器官。
例如，对人体而言，全身(或腹部)一次短时间内受照剂量>6Gy时，表现胃肠组织损伤症状，给予对症治疗后可自愈；当全身(或腹部)一次短时间内受照剂量>10Gy 时，胃肠组织才会出现严重损伤，出现难以控制的血水样便，最终导致病人死亡，称为肠型急性放射病。人体肺组织的放射敏感性与胃肠组织相近，但当人全身(或胸部)一次短时间内受照剂量>10Gy时通常才可出现放射性肺炎症状，称为肺型急性放射病。
本发明人的其它实验也表明，对于比格犬，腹部一次短时间内受照剂量>10Gy时，即呈现明显的胃肠损伤的症状，给予输液等纠正酸碱平衡的对症治疗，部分动物可存活；当腹部一次短时间内受照剂量>12.5Gy时，胃肠组织损伤已不可逆，即使给予充分的输液治疗，动物仍因脱水而死亡，达到了肠型急性放射病的损伤程度。对于小鼠，胸部一次短时间内受照剂量>15Gy时，于照后180天左右出现明显的放射性肺炎症状，因肺组织放射损伤已不可逆，动物在照后300天内全部死亡，达到了肺型急性放射病的损伤程度。由此可知，不同组织器官对射线的敏感性存在明显差异，出现(不可逆)病理性变化所需的照射剂量组织器官间相差甚大，表现出不同的病理生理进程，因此防治各组织器官放射损伤的措施明显不同。肠型急性放射病病程段(人的病程为15天，比格犬为7天)，症状重，出现典型的喷射状血水样便，机体很快因严重脱水而死亡，这导致肠型急性放射病病的防护更加困难，更难寻找对于胃肠组织有效的放射保护剂。
本发明人应用肠型急性放射病比格犬模型进行放射防护剂筛选研究的时候，意外发现，二甲亚砜(DMSO)照前口服给药可显著提高肠型急性放射病比格犬的存活率(生理盐水对照组7只动物6天内全部死亡，而DMSO预防组10只动物有6只长期存活)。相比啮齿类动物，比格犬与人类进化上更为接近，因此，比格犬照射动物模型也是核辐射防护剂评价中最有参考价值的模型之一。这个意外的发现使得本发明人认识到DMSO可用于核袭击、大型核事故时急性放射病病人胃肠组织损伤的防护。
一方面，本发明提供了二甲亚砜(Dimethyl sulfoxide，DMSO)在制备用于预防核辐射暴露人员胃肠组织损伤的药物组合物中的用途。
另一方面，本发明提供了DMSO或包含DMSO的药物组合物，其用于预防核辐射暴露人员胃肠组织损伤相关的肠型急性放射病。
再一方面，本发明提供了使用DMSO或包含DMSO的药物组合物预防急性放射病胃肠组织损伤的方法，包括以下步骤：对将可能受到核袭击后辐射暴露人员或进入核污染区执行任务的救援人员施用DMSO或包含DMSO的药物组合物。
术语“对象”是指包括人和非人的哺乳动物，包括但不限于人、猪、狗、兔子、猴子、猫等。本发明的对象选自可能受到核辐射暴露的人群。在一个实施方式中，所述对象为人。在本文中，除非特殊说明，术语“对象”、“人群”、“机体”和“人员”可以互换。
术语“急性放射病”是指机体在短时间内(6小时内)受到大剂量(>10Gy)电离辐射照射引起的全身性疾病，称为急性放射病(Acute Radiation Sickness,ARS)，或统称为急性放射综合症(Acute Radiation Syndrome,ARS)。根据受损器官的不同，急性放射病分为骨髓型、肠型和脑型三型。
术语“肠型急性放射病”(Gastrointestinal form of acute radiationsickness,GI-ARS)是指以呕吐、腹泻、血水便等胃肠道症状为主要特征的非常严重的急性放射病。机体全身或腹部受到大剂量照射后，小肠粘膜发生了广泛坏死脱落，病人出现反复呕吐，呕吐物多含胆汁或血性液体。严重腹泻是极期的突出表现，每天可达20～30次。腹泻以血水便为其特征，血水便中含肠粘膜脱落物。由于肠蠕动功能紊乱，肠套叠，肠梗阻、肠麻痹等发生率较高。
术语“急性放射病胃肠组织损伤”是指伴有呕吐、腹泻、血水便等胃肠道症状的重症急性放射病。
在本发明中，术语“短时间内受到大剂量电离辐射照射”应理解为是在大型核事故中、核武器袭击以及钴源辐照作业时意外受到不希望的辐射，不包括人们希望的受照射的情况，例如肿瘤治疗中的放疗。在一个实施方式中，肺型急性放射病不包括因肿瘤放疗的辐射。肿瘤放疗辐射时采用的是低剂量，且辐射时间每次受控，但是多个放疗周期累积的辐射时长较长。区别于肿瘤放疗辐射，大型核事故中、核武器袭击以及钴源辐照时候产生的辐射是一种大剂量的、短时间的意外辐射。这种辐射是爆炸最初十几秒内放射出来的人眼看不见的射线。早期核辐射作用于人体时无特殊感觉，能破坏人的组织细胞，使人得急性放射病。急性放射病病人受照后数小时内出现恶心、呕吐等症状，因此大剂量意外照射时间不会超过通常几十分钟，最长几个小时。
在本发明的一个实施方式中，短时间(例如6小时内)受到大剂量电离辐射照射是指电离辐射照射为全身或胸部受到剂量>8Gy电离辐射照射，优选>10Gy电离辐射照射，优选>12Gy电离辐射照射。在一个实施方式中，本发明预防所针对的对象是将受到剂量>8Gy电离辐射照射，优选>10Gy电离辐射照射的人群，优选>12Gy电离辐射的人群。
术语“预防”包括降低患有、感染或经历疾病、障碍、病症或病征、其发展和/或进展、和/或其症状的风险。预防的效果可包括潜在疾病的部分的或完全的预防。在本发明中，术语预防无意指疾病被完全避免。在本发明中，术语“预防”不包括对于疾病的治疗。在本发明中，DMSO以及包含其的药物需要在疾病发作之前被施用，具体为在对象接受放射暴露前被施用。
在一个实施方式中，所述对象为将在8小时至1小时内可能受到核袭击或进入核污染区执行任务的救援人员受到辐射暴露的对象。在一个实施方式中，所述对象为将在6 小时内可能受到辐射暴露的对象。在一个实施方式中，所述对象为将在5小时内可能受到辐射暴露的对象。在一个实施方式中，所述对象为将在4小时内可能受到辐射暴露的对象。在一个实施方式中，所述对象为将在3小时内可能受到辐射暴露的对象。
在一个实施方式中，所述对象为将在2小时内可能受到辐射暴露的对象。在一个实施方式中，所述对象为将在1小时内可能受到辐射暴露的对象。在一个实施方式中，所述对象为将在30分钟内可能受到辐射暴露的对象。
术语“辐射暴露”指机体受到核辐射场γ射线和中子照射以及继发的α射线、β射线、 x射线等射线的照射。
术语“剂量”以向对象施用的DMSO或药物/药物组合物中所含的DMSO的含量计。剂量可根据本领域已知的因素例如待预防的人的疾病状态、年龄、性别和体重而变化。
在一个实施方式中，依据对象的体重确定DMSO的剂量。在一个实施方式中， DMSO的施用剂量为0.1-10.0g/kg体重。在一个实施方式中，DMSO的施用剂量为0.2-5.0 g/kg体重。在一个实施方式中，DMSO的施用剂量为0.4-2.0g/kg体重。在一个实施方式中，DMSO的施用剂量为0.5g/kg体重。在一个实施方式中，DMSO的施用剂量为 1.0g/kg体重。
在本发明中，DMSO可进一步与其它已知对急性放射病或急性放射病胃肠损伤有预防和/或治疗有效或可能有效的化合物组合施用。此化合物包括选自以下的一种或多种化合物：WR2721、PrC-210(aminothiol)、WR-1065、WR-3689、WR-151327、WR-638, WR-77913、WR-44923、半胱胺、AET、硫辛酸、N,N-二乙基硫辛酰胺、Mn-SOD转基因制剂、Cu.Zn-SOD制剂、Fe-SOD制剂、GC4419(M40403)、MnBuOE、AEOL10150、 MnTnHex-2-PyP5+(hexyl)、MnTE-2-PyP、EUK-207、EUK-189、EUK-134、褪黑素、维生素E及其衍生物、己酮可可碱、谷氨酰胺、Tempol (4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-N-oxyl)、依达拉奉(Edaravone)、维生素C及其衍生物、维生素A及其衍生物、D-蛋氨酸、乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine)、谷胱甘肽、 3,3'-二吲哚甲烷(3,3’-Diindolylmethane)、奥替普拉(Oltipraz)、四氢生物蝶呤 (Tetrahydrobiopterin)、二甲双胍(metformin)、β-葫萝卜素、FTY720、RPC1063、BAF312、 ACT-128800、KRP203、MT-1303、CBLB502、CBLB612、CBLB613、R-Spondin1、 Tat-Smad7、帕利夫明(Palifermin)、粒单系集落刺激因子(GM-CSF)，角质细胞生长因子(KGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF-β)、粒系集落刺激因子(G-CSF)、白介素-12、白介素-11、白介素-22、CDK4/6抑制剂如PD 0332991等、神经酰胺(ceramide)中和抗体、脯氨酸羟化酶抑制剂DMOG、TLR5激动剂CBLB502、TLR2激动剂、R-spondin1、Wnt信号通路激动剂如BCN057等、溶血磷脂酸受体LPA2激动剂如OTP等、糖皮质激素如口服二丙酸倍氯米松(BDP)等。
在本发明中，DMSO可以被制备成为适用于不同施用方式的药物剂型。在一个实施方式中，所述药物为选自适用于以下的一种或多种给药方式的剂型：静脉注射给药、口腔黏膜给药、雾化吸入给药、经皮给药和口服给药。
术语“静脉注射剂型”又称为输液剂，是指由静脉滴注输入人体内大剂量注射液。
在一个实施方式中，所述药物通过静脉注射给药。在一个实施方式中，DMSO静脉给药浓度范围为1％-100％，优选5％-50％，再优选10-20％，最优10％。在一个实施方式中，包含DMSO的静脉注射剂型可进一步包含注射稀释剂，所述注射稀释剂可选自碳酸氢钠注射液，氯化钠注射液，葡萄糖注射液，枸橼酸钠注射液，甘油磷酸钠注射液，优选1.4％碳酸氢钠注射液。在一个实施方式中，包含DMSO的静脉注射剂型可进一步包含注射附加剂，所述注射附加剂可选自渗透压调节剂(葡萄糖、氯化钠、磷酸盐或枸橼酸盐等)；pH调节剂(盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠(钾)、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等)；助悬剂(丙二醇、甘油、吐温-80、司盘-85、普流罗尼F-68，羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、甘露醇、山梨醇、单硬脂酸铝、硅油等)；和止痛剂(苯甲醇(1％左右)、盐酸普鲁卡因(0.5％-2.0％)、盐酸利多卡因 (0.2％-1.0％)、三氯叔丁醇(0.3％-0.5％))。
术语“雾化吸入给药”是利用高速氧气气流，使药液形成雾状，再由呼吸道吸入，达到治疗的目的。
在一个实施方式中，所述药物通过雾化吸入给药。在一个实施方式中，DMSO雾化吸入给药浓度范围为1％-100％，优选5％-80％，再优选50％。在一个实施方式中，包含DMSO的雾化吸入剂型可进一步包含注射稀释剂，所述注射稀释剂可选自无菌水，碳酸氢钠注射液，氯化钠注射液，葡萄糖注射液，枸橼酸钠注射液，甘油磷酸钠注射液。在一个实施方式中，包含DMSO的雾化吸入剂型可进一步包含注射附加剂，所述注射附加剂可选自渗透压调节剂(葡萄糖、氯化钠、磷酸盐或枸橼酸盐等)；pH调节剂(盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠(钾)、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等)；助悬剂 (丙二醇、甘油、吐温-80、司盘-85、普流罗尼F-68，羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、甘露醇、山梨醇、单硬脂酸铝、硅油等)；和止痛剂(苯甲醇(1％左右)、盐酸普鲁卡因(0.5％-2.0％)、盐酸利多卡因(0.2％-1.0％)、三氯叔丁醇 (0.3％-0.5％))。
术语“口腔粘膜给药剂型”是指药物经口腔黏膜吸收后直接进入循环系统的给药剂型。药物经口腔粘膜给药可发挥局部和全身的治疗作用。
在本发明中，适用于口腔粘膜给药的剂型包括局部治疗剂型：漱口剂，膜剂、气雾剂和片剂，优选漱口剂和膜剂；全身治疗剂型：粘附片、贴膏、舌下片和口腔崩解片，优选粘附片和贴膏。
在一个实施方式中，适用于口腔粘膜给药的剂型选自以下：漱口剂，膜剂、气雾剂、片剂、粘附片、贴膏、舌下片和口腔崩解片。
在一个实施方式中，所述药物为选自以下的一种或多种剂型：漱口剂(Mouthwash，或Oral Rinse)、膜剂、气雾剂、片剂、粘附片、贴膏、舌下片、口腔崩解片、棒剂、粉剂、软膏、混悬液、胶囊剂、凝胶、透粘膜贴剂(Transmucosal patches)、透粘膜胶质 (Transmucosalpectin)、胶片(Films)、喷雾剂、胶剂(Colloid)、乳剂(Emulsion)，药膏(Ointment)、橡胶膏剂(Rubber plaster)、海绵剂(Sponge)、霜剂(Cream)、乳膏剂(Ointment)、糊剂(Paste)、涂膜剂和泡沫剂(Foam)。
在一个实施方式中，DMSO口腔黏膜给药浓度范围为1％-100％，优选5％-90％，再优选10-70％，最优10-50％。
术语“经皮给药”(Transdermal drug delivery，TDD)是以皮肤为给药途径，连续地将药物传递到皮肤表面或循环系统中，从而发挥皮肤局部或全身治疗的作用的给药方式。
术语“经皮给药系统”(Transdermal drug delivery system TDDS)是指在皮肤表面给药，使药物以恒定速度(或接近恒定速度)通过皮肤各层，进入体循环产生全身或局部治疗作用的剂型。
经皮给药系统的剂型包括但不限于膏药、搽剂、涂膜剂、巴布剂、骨架型贴片、膜控型贴片、微乳、脂质体、包合物、前体药物与低并融物等，这些药物可以施用在皮肤较薄的部位，如耳后、臂内侧、胸前区、阴囊等处。
在一个实施方式中，适用于经皮给药的剂型可以选自以下一种或多种：膏药、搽剂、涂膜剂、巴布剂、骨架型贴片、膜控型贴片、微乳、脂质体和包合物。
在一个实施方式中，适用于经皮给药的剂型可以施用在皮肤较薄的部位，如耳后、臂内侧、胸前区、阴囊等处。
经皮给药系统优选基于纳米载体的被动经皮给药系统。在一个实施方式中，基于纳米载体的被动经皮给药系统可以选自以下一种或多种：纳米囊泡(Vesicles)、脂质纳米粒(Lipid nanoparticles)、微乳(Microemulsion)及聚合物类纳米粒(Polymericnanoparticles)。
促进药物透皮渗透的方法有化学方法与物理方法。化学方法主要是透皮吸收促进剂，物理方法包括超声波法，离子导入法，电穿孔法等。
促渗剂是指能帮助药物穿过皮肤角质层和表皮扩散的物质，或称为透皮促进剂、吸收促进剂等。
在一个实施方式中，包含DMSO的药物可进一步包含促渗剂。促渗剂可分为亲脂性溶酶类、表面活性剂类、二组分及多组分系统类。在一个实施方式中，所述促渗剂选自以下一种或多种：桂氮卓酮(Azone)、亚油酸、尿素、α-吡咯烷酮、丙二醇、丁二醇、二甲基甲酰胺、油酸(OA)、十二醇(LA)等；中药促修剂有薄荷油、桉叶油、冰片、松节油、薄荷醇、樟脑、薄荷脑等；N，N-二甲氨基异丙酸十二烷酯(DDAIP)和N，N－二甲氨基乙酸十二烷酯(DDAA)。
在一个实施方式中，DMSO经皮给药浓度范围为1％-100％，优选5％-90％，再优选25-70％，最优60％。
术语“口服给药剂型”包括水溶液、水性混悬液、片剂和胶囊剂。在一个实施方式中，包含DMSO的口服给药剂型可进一步包含矫味剂、抑菌剂等附加剂。术语“矫味剂”是指药品中用以改善或屏蔽药物不良气味和味道，使病人难以觉察药物的强烈苦味(或其它异味如辛辣、刺激等等)的药用辅料，一般包括甜味剂、芳香剂、胶浆剂和泡腾剂四类。
在一个实施方式中，DMSO口服给药浓度范围为1％-100％，优选10％-90％，再优选20-70％，最优50％。
在一个实施方式中，所述药物的施用剂量为0.1-10.0g DMSO/kg体重，优选0.2-5.0 g DMSO/kg体重，更优选0.4-2.0g DMSO/kg体重，最优选0.5-1.0g DMSO/kg体重。
在本发明中，包含DMSO的药物可以进一步包含药学上可接受的辅料。在一个实施方式中，所述药学上可接受的辅料选自以下的一种或多种：D-泛醇(Dexpanthenol)、海藻酸钠、聚维酮碘(Povidone iodine)，透明质酸钠，果胶、粘稠木聚糖和硫糖铝 (Sucralfate)。在本文中，除非特殊说明，术语“药物”和“药物组合物”可以互换。
本发明证实了DMSO照前口服给药可改善12Gy腹部照射比格犬胃肠症状，纠正因胃肠损伤引起的机体电解质紊乱，显著提高肠型急性放射病比格犬的存活率。
实施例：
二甲亚砜对12.5Gy全腹部60Coγ线照射比格犬胃肠损伤的防护作用研究
1研究背景
国内外在研的放射防护剂种类众多。由于放射损伤发病机制复杂，涉及到DNA、蛋白质、脂类等生物大分子的结构与功能变化，以及细胞代谢和功能的紊乱，大量的实例表明，在体外细胞学水平评价有效的放射防护剂并不能提示在体内动物模型评价中有效；多数放射防护剂对受照射的啮齿类(如小鼠、大鼠等)动物有防护效果，由于存在动物进化上的差异，仅有少数放射防护剂报道在大动物(如猕猴、比格犬)照射模型上有效。肠型急性放射病是核辐射损伤医学防治的瓶颈，目前还没有见到在比格犬、猕猴等大动物照射模型上报道对肠型急性放射病有效的放射防护剂。本实验室建立了12.5 Gy全腹部60Coγ线照射比格犬的肠型急性放射病模型，并开展了放射防护剂的筛选研究，意外发现，二甲亚砜(DMSO)照前口服给药可明显改善肠型急性放射病比格犬的胃肠症状，显著提高受照动物的存活率。
2实验材料与动物
二甲亚砜，HPLC Grade，99.9+％溶液(简称DMSO，Alfa Aesar)。比格犬，13只，雄性，6～8月，12.0±1.0kg，购于北京玛斯生物技术有限公司(SCXK(京)2016-0001)和江苏兆生源生物技术有限公司(SCXK(苏)2018-0005)。饲养于军事医学科学院实验动物中心普通级犬实验室内(SYXK-(军)2017-0023)，24h负压通风换气，室温18～24℃，相对湿度40％～70％，10h日光灯照明，14h黑暗，每天冲洗清洁笼具两次。动物到达后单笼单养，饲以军事医学研究院实验动物中心配制的犬用标准块料，消毒凉水置笼内自由饮用。
3实验分组与给药方案
依据动物的体重和外周血白细胞计数将13只动物分为照射对照(IR，n＝5)、 DMSO(n＝8)共2组。DMSO原液按照3g/kg给药剂量，加入等量的生理盐水，配制成 50％DMSO溶液。DMSO 3g/kg，照射前1.5小时经口灌胃一次。照射对照组给予等体积生理盐水
4 60Coγ射线放射源照射
采用军事医学科学院放射与辐射医学研究所的60Coγ射线放射源，照射前12h禁食不禁水，给药后将动物固定在自制比格犬照射盒中，置于照射架上，照射盒与放射源见垒铅砖墙，在腹部位置留25cm×16cm(长×高)照射窗。照射采取全腹部照射方式，左右两侧1:1照射，总剂量12.5Gy，照射距离3.0m，照射剂量率60.4～62.12cGy/min。
5综合对症治疗：动物经大剂量γ射线腹部照射后，胃肠组织受到广泛严重损伤，为防止因水电解质平衡紊乱导致动物死亡，按照国际实验动物伦理要求，给予预防水电解质平衡紊乱和营养支持的综合对症治疗(表一)。
表一.肠型急性放射病比格犬综合对症治疗方案
注：口服补液盐:NaCl 1.75g,KCl 0.75g,枸橼酸钠1.45g,无水葡萄糖10g/500ml
6检测指标及时间
观察实验动物的一般临床表现，如活动、体位、体重、饮水情况、呕吐量、呕吐次数、呕吐物性状、大便量、大便次数、大便性状等，2次/天。采用原装试剂按操作规程在MEK-7222K血细胞自动分析仪上检测外周血象。检测频次为照射后6小时、1～8 天每天1次，照射后10～21天2～3天1次，照射后32天、48天和60天各1次。对在 60天观察期内出现的濒死或死亡动物即时解剖肉眼观察器官或组织外观、颜色和质地等改变，并拍照记录，取主要脏器组织，用中性福尔马林固定，以备常规制片、切片和染色后光镜下观察。
7数据分析及评价
所得数据采用SPSS19.0统计软件分析，各组指标在照射前后的差异比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。以P<0.05为差异显著，P<0.01为差异非常显著。作图采用GraphPad Prism 6软件。
8实验结果
8.1肠型急性放射病比格犬模型建立
铅砖墙屏蔽比格犬头胸及部分髂骨，在腹部位置留25cm×16cm(长×高)照射窗，应用60Coγ射线放射源，全腹部照射比格犬，照射剂量率60.4～62.12cGy/min。预实验发现，11.0Gy全腹部照射比格犬，给予输液等支持治疗，受照3只比格犬全部存活；12.0 Gy全腹部照射比格犬，支持治疗后部分存活。最后确定总照射剂量为12.5Gy，即使按照表1方式，给予最佳的支持治疗，7只对照组动物于照后4-6天全部死亡，死亡动物大体病理解剖显示，小肠空肠段和回肠段肠壁变薄，出现大面积出血，为典型的肠型急性放射病病理变化。
8.2DMSO对肠型急性放射病比格犬胃肠症状及存活的影响
比格犬照前12小时禁食，DMSO(3g/kg)照前1.5h灌胃给药，60Coγ射线全腹部照射，照后按表28进行支持治疗，并记录胃肠道症状(表2)，死亡动物进行解剖，观察胃肠道组织大体变化，取材做病理检测。
如表2所示，受照动物照后30分钟即开始频繁呕吐，照后6小时终止，DMSO组与对照组无明显差异。照后1天为假愈期，2天出现稀水便或软便；3天出现呕吐、血水便，为典型的肠型急性放射病症状；4天症状进一步加重，部分动物死亡；5天DMSO 组部分动物胃肠症状有所好转，少部分动物死亡，而对照组动物胃肠症状进一步加重，大部分动物死亡；第6天DMSO组活存动物胃肠症状进一步好转，第7天已能进食，10 只动物6只长期存活，而对照组7只动物于照后6天内全部死亡(图1)。
比格犬腹部照射后虽给予了支持治疗，体重逐天减轻，DMSO组与对照组差异不明显。DMSO活存动物精神状态良好，进食尚可，但体重持续降低，40天后趋于稳定，体重约是照前值的75％，说明存活动物的胃肠的吸收功能有所降低(图2)。
Claims (7)
1.二甲基亚砜在制备用于预防将受到电离辐射照射的对象免患肠型急性放射病的药物组合物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中所述肠型急性放射病包括因短时间内受到大剂量电离辐射照射所导致的呕吐、腹泻和/或血水便的症状。
3.根据权利要求1或2的用途，其中所述电离辐射照射为全身或腹部受到剂量>10Gy电离辐射照射，优选>12Gy电离辐射照射。
4.根据权利要求1或2的用途，其中所述电离辐射照射包括受到选自以下一种或多种射线的照射：α射线、β射线、γ射线、x射线、中子和其组合。
5.根据权利要求1或2的用途，其中所述对象为将在4小时内可能受到辐射暴露的对象，优选将在1小时内可能受到辐射暴露的对象，优选将在30分钟内可能受到辐射暴露的对象。
6.根据权利要求1或2的用途，其中所述对象为核袭击后辐射暴露受害人群或进入核污染区执行任务的救援人群。
7.根据权利要求1或2的用途，其中所述药物组合物选自：口服剂型、静脉注射剂、口腔黏膜给药的剂型、雾化吸入的剂型和经皮给药的剂型。
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