CN115427569A

CN115427569A - 下气道疾病的治疗

Info

Publication number: CN115427569A
Application number: CN202080095604.2A
Authority: CN
Inventors: L·A·巴拉诺夫斯基; B·A·洛蒂; J·P·毕夏普; K·S·基尔戈; W·T·西蒙兹; S·A·瑞宁; J·E·哈施泰特; K·R·克里泽; M·帕拉西奥斯
Original assignee: Autowan Science Co ltd
Current assignee: Autowan Science Co ltd
Priority date: 2019-12-02
Filing date: 2020-12-02
Publication date: 2022-12-02
Also published as: KR20220164690A; WO2021113334A8; CA3159515A1; EP4069847A4; US20220409627A1; AU2020395766A1; EP4069847A1; JP2023529764A; WO2021113334A1; MX2022006636A

Abstract

描述了一种用于治疗有需要的人受试者的下气道炎性疾病的方法，所述方法包括将有效量的阿那白滞素直接施用于人受试者的下气道；其中阿那白滞素的有效量为每天约0.1mg至约200mg；并且其中所述炎性疾病选自有毒物吸入性肺损伤、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、非囊性纤维化支气管扩张、弥漫性泛细支气管炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、反应性气道功能障碍综合征(RADS)、闭塞性细支气管炎机化性肺炎(BOOP)和肺炎。

Description

下气道疾病的治疗

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2019年12月2日提交的美国序列号：62/942,424；于2020年3月4日提交的美国序列号62/985,167；和于2020年10月27日提交的美国序列号63/106,097的权益和优先权，其各自的内容在此通过引用整体并入本文。

本文引用的所有专利、专利申请和出版物均通过引用整体并入本文。这些出版物的全部公开内容在此通过引用并入本申请。

发明领域

本发明总体上涉及药物科学领域。更具体地，本发明涉及可用作治疗各种下气道疾病的药物的化合物和组合物。

背景技术

闭塞性细支气管炎综合征

闭塞性细支气管炎综合征(Bronchiolitis Obliterans Syndrome，BOS)是一种不可逆性肺病，其特征为小气道阻塞阻碍气流。BOS是肺或造血干细胞移植后最常见的并发症之一，也可在暴露于吸入性毒素和气体后发生。BOS患者会出现呼吸短促、参与日常活动的能力下降、疲劳和咳嗽。BOS诊断为肺功能测试(FEV1)下降并通过影像学(例如CT、X射线)确认。BOS疾病进展涉及同种免疫反应的激活和免疫细胞的浸润。此外，肺修复途径异常激活，导致成纤维细胞增殖、气道周围平滑肌的激活以及末端和远端细支气管内的管腔变窄。目前没有FDA批准的BOS疗法。处于后期临床研发阶段的其他药物(例如吸入性环孢素(cyclosporine))具有许多缺点、失败史并且可能不具有最佳机制(例如，患者通常已经接受钙调磷酸酶抑制剂)。

有毒物吸入性肺损伤

有毒物吸入性肺损伤涉及由毒剂引起的肺损伤，例如被带入下气道的化学物质和刺激物。有毒物吸入性肺损伤可导致不同程度的红斑、碳质沉积物、支气管粘液溢、严重炎症、大量碳质沉积物和/或支气管阻塞。在最严重的情况下，存在黏膜脱落、坏死和腔内闭塞的迹象。有毒物吸入性肺损伤可能与广泛的呼吸系统疾病有关，这取决于吸入的毒剂。

具有不同溶解度和粒径的毒剂对呼吸系统的不同部位具有不同的影响。具有高水溶性的吸入毒素可以定位于上气道(upper airways)，而具有低水溶性的吸入毒素倾向于更通常定位于下气道(lower airways)。较大粒径的毒素倾向于定位于上气道，而较小粒径的毒素穿透下气道。

目前对有毒物吸入性肺损伤的治疗策略因所涉及的毒剂的具体类型、暴露时间以及由此产生的损伤程度而异。治疗方案可包括切除烧伤组织以及皮肤移植物置换、施用常压氧、机械通气、复苏术和/或施用各种药剂。参见Dries等人,创伤复苏与急诊医学杂志(J.Trauma.Resuscitation.Emerg.Med.),2013,21,31–45。

已经证明，吸入二乙酰(Kreiss,K.等人,新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.),2002,347,330-338；Akpinar-Elci,M.,et al.,欧洲呼吸杂志(European RespiratoryJournal),2004,24,298-302)、乙醛和甲醛以及其他挥发性化合物是导致闭塞性细支气管炎(BO)的原因。近年来，在美国，这些化合物的吸入暴露发生在商业规模的工厂中，例如咖啡加工厂和爆米花生产厂，加工工人可能面临暴露于空气传播的二乙酰(2,3-丁二酮)、2,3-戊二酮和/或2,3-己二酮的风险，这些化合物与BO相关。

电子烟相关的肺损伤

电子烟相关的肺损伤是一般类别的有毒物吸入性肺损伤下新发现的一组特定综合征。现有的案例研究表明了肺炎形式的异质集合，包括急性嗜酸性细胞性肺炎、机化性肺炎、类脂性肺炎、弥漫性肺泡损伤、弥漫性肺泡出血、过敏性肺炎和/或巨细胞间质性肺炎。无论具体的肺炎形式如何，电子烟相关的肺损伤的病理生理学通常包括炎症、气道水肿和急性肺损伤。参见Butt等人,新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.),2019,318,1780-1781。

已在电子烟产品中发现了几种有毒化合物：调味剂(例如二乙酰)、尼古丁、羰基化合物、挥发性有机化合物(例如苯和甲苯)、微量金属元素、α-生育酚乙酸酯以及细菌内毒素和真菌葡聚糖。参见Christiani,D.,新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.),在线版(OnlineEditorial),September 6,2019年9月6日；可从https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1912032#article_citing_articles获得。目前尚无治疗电子烟相关的肺损伤的标准指南。入院的患者通常接受抗生素或类固醇治疗，但许多患者在短期随访期间仍表现出异常。参见Blagev等人，柳叶刀(The Lancet)，2019年11月8日；可从https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)32679-0/fulltext在线获取。

肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症(PLCH)

肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Pulmonary langerhans cell histiocytosis，PLCH)是一种罕见疾病，其主要感染吸烟者。PLCH是一种特定类型的组织细胞综合征，其特征是小气道中的朗格汉斯细胞(抗原递呈细胞)和其他炎症细胞聚集，导致结节性炎症病变的形成。更晚期阶段的特征在于囊性肺破坏、气道瘢痕性疤痕和肺血管重构。由于呼吸衰竭或恶性肿瘤，PLCH通常在几年内导致死亡。目前的治疗包括皮质类固醇，但尚不清楚这是否是一种有效的治疗方案。参见Murakami等人，细胞细胞通讯与信号传导(CellCommunication and Signaling),2015,13,1-15。

非囊性纤维化支气管扩张(Non-cystic Fibrosis Bronchiectasis)

支气管扩张症是一种异质性慢性肺部疾病，其特征是反复咳嗽、咳痰和反复呼吸道感染。超过95％的支气管扩张属于非囊性纤维化类型。死亡率很高，在约4年的观察期内从10％到16％不等。该疾病的病理学包括导致气道炎症和慢性细菌定植的支气管扩张。治疗通常包括多模式方法，包括气道清除、抗炎剂和吸入抗生素。一些患者对任何目前公认的治疗方法都没有充分反应，并且可能需要叶切除术或段切除术。参见Chalmers等人,分子免疫学(Molecular Immunology),2013,55,27–34。

弥漫性泛细支气管炎

弥漫性泛细支气管炎(Diffuse Panbronchiolitis)的特点是慢性鼻窦支气管感染、支气管周围炎症和气流显著减少。症状包括爆裂音、喘息、咳痰和慢性鼻窦炎。弥漫性泛细支气管炎对支气管扩张剂具有较大程度的抗性。一线治疗包括施用大环内酯类药物，所述药物有效地抑制细菌生长并减少炎症，但会导致一些不良副作用。参见Scambler等人,免疫学(Immunology),2018,154,563–573。

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)

急性呼吸窘迫综合征(Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS)是一种急性呼吸衰竭综合征，伴有进行性动脉低氧血症、呼吸困难和/或气喘。ARDS的发病机制包括富含蛋白质和中性粒细胞性肺水肿在肺部的积累，并伴有明显的炎症。ARDS危及生命，需要立即进行气管插管和正压通气以防止肺衰竭。药物治疗与通气相结合具有潜在作用，例如使用糖皮质激素、表面活性剂、吸入性一氧化氮、抗氧化剂、蛋白酶抑制剂和各种其他抗炎剂。然而，目前可用的ARDS治疗方案尚未显示足够有效。参见Park等人,美国呼吸与重症医学杂志(Am.J.Respir.Crit.Care.Med.),2001,164,1896–1903。

反应性气道功能障碍综合征(RADS)

反应性气道功能障碍综合征(Reactive airways dysfunction syndrome，RADS)是一种持续性哮喘样疾病，其在单次急性暴露于吸入性刺激物后突然发作。与RADS相关的化学刺激物可包括氯、甲苯二异氰酸酯(TDI)、氮氧化物、吗啉、硫酸、氨和光气。常规哮喘治疗可用于RADS，包括皮质类固醇和支气管扩张剂。然而，目前对于持续性RADS患者没有有效的治疗方案。参见Shakeri等人,职业医学(Occupational Med.),2008,58,205–211。

闭塞性细支气管炎机化性肺炎(BOOP)

闭塞性细支气管炎机化性肺炎(bronchiolitis obliterans organizingpneumonia，BOOP)是一种以亚急性或慢性呼吸道疾病症状为特征的综合征。BOOP患者可表现出持续性干咳、活动后呼吸困难(effort dyspnea)、低度发热和/或不适。病理上，BOOP患者可在细支气管腔、肺泡管和肺泡内有肉芽组织，并伴有不同程度的炎症。目前BOOP的治疗方案有限，通常包括口服皮质类固醇治疗。少数对标准治疗无反应的患者可能需要肺移植。参见Al-Ghanem等人,胸科医学年鉴(Ann.Thorac.Med.),2008,3,67–75。

发明内容

在一个方面，描述了一种用于治疗下气道炎性疾病的方法。在某些实施方案中，该方法包括将有效量的阿那白滞素(anakinra)直接施用于人受试者的下气道以治疗下气道(例如肺)的炎症，从而有效地治疗炎性疾病。

在一个方面，描述了一种用于治疗有需要的人受试者的下气道炎性疾病的方法，其包括将有效量的阿那白滞素直接施用于人受试者的下气道；其中阿那白滞素的有效量为每天约0.1mg至约200mg；并且其中所述炎性疾病选自有毒物吸入性肺损伤、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、非囊性纤维化支气管扩张、弥漫性泛细支气管炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、反应性气道功能障碍综合征(RADS)、闭塞性细支气管炎机化性肺炎(BOOP)和肺炎。

在本文所述的任一个实施方案中，有毒物吸入性肺损伤是由吸入一种或多种化学战剂引起的。

在本文所述的任一个实施方案中，化学战剂选自氯气和硫芥。

在本文所述的任一个实施方案中，有毒物吸入性肺损伤是由吸入一种或多种环境和/或工业毒剂引起的。

在本文所述的任一个实施方案中，环境和工业毒剂选自异氰酸酯、氮氧化物、吗啉、硫酸、氨、光气、二乙酰、2,3-戊二酮、2,3-己二酮、粉煤灰、玻璃纤维、二氧化硅(silica)、煤尘(coal dust)、石棉(asbesto)、氰化氢、镉、丙烯醛、乙醛、甲醛、铝、铍、铁、棉花、氧化锡、铝土矿(bauxite)、汞、二氧化硫、氯化锌、聚合物烟雾(polymer fume)和金属烟雾(metal fume)。

在本文所述的任一个实施方案中，其中所述有毒物吸入性肺损伤是尘肺病(pneumoconiosis)或闭塞性细支气管炎。

在本文所述的任一个实施方案中，有毒物吸入性肺损伤是电子烟相关的肺损伤(vaping-associated lung injury)。

在本文所述的任一个实施方案中，电子烟相关的肺损伤是由吸入一种或多种选自以下的试剂引起的：二乙酰、2,3-戊二酮、α-生育酚乙酸酯、尼古丁、羰基化合物(carbonyls)、苯、甲苯、金属、细菌内毒素(bacterial endotoxins)和真菌葡聚糖(fungalglucans)。

在本文所述的任一个实施方案中，所述炎性疾病选自肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、非囊性纤维化支气管扩张、弥漫性泛细支气管炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、反应性气道功能障碍综合征(RADS)、闭塞性细支气管炎机化性肺炎(BOOP)和肺炎。在本文所述的任一个实施方案中，ARDS与由病毒引起的病毒感染引起的并发症有关，所述病毒选自SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、229E、NL63、OC43和HKU1。

在本文所述的任一个实施方案中，所述炎性疾病是肺部的炎性疾病。

在本文所述的任一个实施方案中，阿那白滞素通过吸入或通过直接滴注到下气道中进行施用。

在本文所述的任一个实施方案中，阿那白滞素通过选自喷雾器、吸入器和超小型雾化器的递送装置施用。

在本文所述的任一个实施方案中，递送装置是网孔喷雾器。

在本文所述的任一个实施方案中，递送装置是雾化喷雾器(aerosolizednebulizer)。

在本文所述的任一个实施方案中，阿那白滞素以包含阿那白滞素和药学上可接受的载体的药物组合物施用。

在本文所述的任一个实施方案中，药学上可接受的载体选自盐水、林格溶液、葡萄糖溶液及它们组合。

在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物是喷雾剂、气溶胶剂、凝胶剂、溶液剂、乳剂或混悬剂。

在本文所述的任一个实施方案中，阿那白滞素的有效量为每天约0.1mg至约100mg、每天约0.1mg至约50mg、或每天约0.1mg至约10mg。

在本文所述的任一个实施方案中，阿那白滞素的有效量为每天约0.125mg至5.0mg。

在本文所述的任一个实施方案中，该方法还包括将第二治疗剂与阿那白滞素结合施用于患有下气道炎性疾病的人受试者。

在本文所述的任一个实施方案中，第二治疗剂选自抗炎剂、抗病毒剂、抗菌剂、抗生素、抗真菌化合物和粘液调节剂(mucoregulator)。

在本文所述的任一个实施方案中，第二治疗剂是罗达司他乙酯(rodatristatethyl)。

在本文所述的任一个实施方案中，阿那白滞素以药物组合物的形式施用，所述药物组合物包含拮抗剂和一种或多种附加组分，所述附加组分各自选自缓冲剂、稳定剂和张力调节剂。

在另一个方面，描述了一种药物组合物，其包括白介素-1受体拮抗剂(例如，阿那白滞素)和一种或多种附加组分，所述附加组分各自选自缓冲剂、稳定剂和张力调节剂。

在本文所述的任一个实施方案中，白介素-1受体拮抗剂是阿那白滞素。

在本文所述的任一个实施方案中，缓冲剂选自柠檬酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、组氨酸、谷氨酸盐、焦磷酸盐、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid，HEPES)及它们的组合。

在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物是包含浓度为约0.5mM至20mM的柠檬酸盐的液体组合物。

在本文所述的任一个实施方案中，柠檬酸盐的浓度为约20mM。

在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物是包含浓度为约1mM至50mM的磷酸盐的液体组合物。

在本文所述的任一个实施方案中，磷酸盐的浓度为约10mM。

在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物是包含浓度为约5mM至50mM的组氨酸的液体组合物。

在本文所述的任一个实施方案中，组氨酸的浓度为约10mM。

在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物是包含浓度为约1mM至50mM的谷氨酸盐的液体组合物。

在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物是包含浓度为约1mM至50mM的焦磷酸盐的液体组合物。

在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物是包含浓度为约10mM至50mM的4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)的液体组合物。

在本文所述的任一个实施方案中，4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)的浓度为约10mM。

在本文所述的任一个实施方案中，稳定剂选自表面活性剂、螯合剂、糖及它们的组合。

在本文所述的任一个实施方案中，表面活性剂选自聚山梨醇酯80(polysorbate80)、聚山梨醇酯20、聚氧乙烯(23)月桂基醚(polyoxyethylene(23)lauryl ether)(Brij^TM35)、山梨糖醇三油酸酯(sorbitan trioleate)(Span^TM85)及它们的组合。

在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物是包含浓度为约0.01％至1％(w/v)的聚山梨醇酯80的液体组合物。

在本文所述的任一个实施方案中，聚山梨醇酯80的浓度为约0.1％(w/v)。

在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物是包含浓度为约0.00001％至1％(w/v)或约0.00001％至0.01％(w/v)的聚山梨醇酯20的液体组合物。在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物是包含浓度为约0.00001％(w/v)、0.0001％(w/v)或0.001％(w/v)的聚山梨醇酯20的液体组合物。

在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物是包含浓度为约0.00001％至0.01％(w/v)的聚氧乙烯(23)月桂基醚(Brij^TM 35)的液体组合物。

在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物是包含浓度为约0.1％至5.0％(w/v)、约0.8(w/v)、0.85(w/v)、或0.86％(w/v)的山梨糖醇三油酸酯(Span^TM 85)的液体组合物。

在本文所述的任一个实施方案中，螯合剂为乙二胺四乙酸(EDTA)二钠。

在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物是包含浓度为约0.05mM至1mM的乙二胺四乙酸(EDTA)二钠的液体组合物。

在本文所述的任一个实施方案中，乙二胺四乙酸(EDTA)的浓度为约0.5mM。

在本文所述的任一个实施方案中，糖选自海藻糖、蔗糖、甘油、山梨糖醇及它们的组合。

在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物是液体组合物并且糖的浓度大于约40％(w/v)。

在本文所述的任一个实施方案中，张力调节剂选自氯化钠、甘露醇、牛磺酸、羟脯氨酸、脯氨酸及它们的组合。

在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物是包含浓度为约120mM至180mM的氯化钠的液体组合物。

在本文所述的任一个实施方案中，氯化钠的浓度为约140mM。

在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物是包含浓度为约5mg/mL至50mg/mL的甘露醇的液体组合物。

在本文所述的任一个实施方案中，甘露醇的浓度为约10mg/mL。

在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物是包含浓度为约15mg/mL至50mg/mL的牛磺酸的液体组合物。

在本文所述的任一个实施方案中，牛磺酸的浓度为约30mg/mL。

在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物是包含浓度为约15mg/mL至50mg/mL的羟脯氨酸的液体组合物。

在本文所述的任一个实施方案中，羟脯氨酸的浓度为约26mg/mL。

在本文所述的任一个实施方案中，附加组分包含柠檬酸盐、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。

在本文所述的任一个实施方案中，附加组分包含磷酸盐、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。

在本文所述的任一个实施方案中，附加组分包含磷酸盐、甘露醇、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠和氯化钠。

在本文所述的任一个实施方案中，附加组分包含磷酸盐、甘露醇、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。

在本文所述的任一个实施方案中，附加组分包含磷酸盐、甘露醇、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯20和氯化钠。

在本文所述的任一个实施方案中，附加组分包含磷酸盐、甘露醇、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、山梨糖醇三油酸酯(Span^TM 85)和氯化钠。

在本文所述的任一个实施方案中，附加组分包含磷酸盐、海藻糖、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。

在本文所述的任一个实施方案中，附加组分包含磷酸盐、蔗糖、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。

在本文所述的任一个实施方案中，附加组分包含磷酸盐、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、张力调节剂和氯化钠。

在本文所述的任一个实施方案中，附加组分包含磷酸盐、甘露醇、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80、张力调节剂和氯化钠。

在本文所述的任一个实施方案中，附加组分包含磷酸盐、海藻糖、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯20、张力调节剂和氯化钠。

在本文所述的任一个实施方案中，附加组分包含磷酸盐、蔗糖、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、山梨糖醇三油酸酯(Span^TM 85)、张力调节剂和氯化钠。

在本文所述的任一个实施方案中，附加组分包含磷酸盐、张力调节剂和氯化钠。

在本文所述的任一个实施方案中，张力调节剂选自牛磺酸、羟脯氨酸及它们的组合。

在本文所述的任一个实施方案中，附加组分包含柠檬酸盐、磷酸盐、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。

在本文所述的任一个实施方案中，附加组分包含柠檬酸盐、海藻糖、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。

在本文所述的任一个实施方案中，附加组分包含谷氨酸盐、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。

在本文所述的任一个实施方案中，附加组分包含谷氨酸盐、甘露醇、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。

在本文所述的任一个实施方案中，附加组分包含磷酸盐、甘露醇和氯化钠。

在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物是液体组合物。

在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物是固体组合物。

在本文所述的任一个实施方案中，固体组合物是冻干物(lyophilisate)。

在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物由冻干物重构。

在另一个方面，公开了一种试剂盒，其包括根据本文所述的任一个实施方案的药物组合物和适于将该药物组合物直接施用至患者呼吸道的递送装置。

在本文所述的任一个实施方案中，呼吸道包括下气道。

在本文所述的任一个实施方案中，呼吸道包括上气道。

在本文所述的任一个实施方案中，递送装置配置为通过吸入递送有效量的药物组合物。

在本文所述的任一个实施方案中，递送装置配置为通过直接滴注递送有效量的药物组合物。

在本文所述的任一个实施方案中，递送装置选自喷雾器、吸入器和雾化器。

在本文所述的任一个实施方案中，递送装置选自喷射喷雾器、超声喷雾器、计量吸入器(metered dose inhaler)和干粉吸入器。

在本文所述的任一个实施方案中，喷雾器选自飞利浦InnoSpire Go喷雾器和Aerogen Solo VM喷雾器。

在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物是液体组合物并且递送装置配置为递送所述液体组合物。

在本文所述的任一个实施方案中，液体组合物的pH为约5至8。

在本文所述的任一个实施方案中，液体组合物的克分子渗透压重量浓度(osmolality)为约200mOsm/kg至400mOsm/kg。

在本文所述的任一个实施方案中，克分子渗透压重量浓度为约300mOsm/kg。

在本文所述的任一个实施方案中，由递送装置产生的液体组合物的液滴尺寸(droplet size)的直径为约0.5μm至10μm。

在本文所述的任一个实施方案中，由递送装置产生的液体组合物的液滴尺寸适于优先靶向下气道。

在本文所述的任一个实施方案中，由递送装置产生的液体组合物的液滴尺寸的直径为约5μm至50μm。

在本文所述的任一个实施方案中，由递送装置产生的液体组合物的液滴尺寸适于优先靶向上气道。

在本文所述的任一个实施方案中，液体组合物的电导率(conductivity)小于2.5μS/cm。

在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物是固体组合物并且递送装置配置为递送所述固体组合物。

在本文所述的任一个实施方案中，固体组合物包含质量中值空气动力学直径(mass median aerodynamic diameter，MMAD)为约0.1μm至20μm的颗粒。

在本文所述的任一个实施方案中，颗粒的MMAD小于约5μm。

在本文所述的任一个实施方案中，颗粒的MMAD小于约3.5μm。

在本文所述的任一个实施方案中，固体组合物包含质量中值直径(mass mediandiameter，MMD)为约0.1μm至20μm的颗粒。

在本文所述的任一个实施方案中，固体组合物包含质量中值空气动力学直径(MMAD)为约1μm至5μm且质量中值直径(MMD)为约5μm至30μm的颗粒。

在本文所述的任一个实施方案中，MMD与MMAD的比率为约2至30。

在本文所述的任一个实施方案中，MMD与MMAD的比率为约5至30。

在本文所述的任一个实施方案中，固体组合物的振实密度(tap density)小于约1g/cm³。

在本文所述的任一个实施方案中，固体组合物的粗糙度(rugosity)为约1至6。

在本文所述的任一个实施方案中，固体组合物包含多孔颗粒。

在本文所述的任一个实施方案中，固体组合物包含可膨胀颗粒。

在本文所述的任一个实施方案中，多孔颗粒包含可生物降解的聚合物。

在本文所述的任一个实施方案中，所述固体组合物还包含脂肪酸的盐或其衍生物。

在本文所述的任一个实施方案中，所述盐选自硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠、硬脂基乳酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁及它们的组合。

在本文所述的任一个实施方案中，固体组合物包含具有均匀粒度分布的颗粒。

在本文所述的任一个实施方案中，固体组合物包含具有不均匀粒度分布的颗粒。

在本文所述的任一个实施方案中，固体组合物包含具有双峰粒度分布的颗粒(bimodal particle size distribution)。

在本文所述的任一个实施方案中，所述固体组合物中的白介素-1拮抗剂的质量百分比为约1％至40％、40％至70％、或大于70％。

在本文所述的任一个实施方案中，固体组合物包含封装在多个容器中的多个颗粒。

在本文所述的任一个实施方案中，容器选自胶囊、泡罩和覆膜容器。

在本文所述的任一个实施方案中，递送装置适于将药物组合物直接施用至细支气管。

在本文所述的任一个实施方案中，递送装置适于将药物组合物直接施用至肺泡组织。

在又一个方面，公开了一种治疗呼吸道炎性疾病的方法，包括向有需要的患者施用根据本文所述的任一个实施方案的药物组合物。

在本文所述的任一个实施方案中，呼吸道炎性疾病是上气道炎性疾病。

在本文所述的任一个实施方案中，所述炎性疾病选自有毒物吸入性肺损伤、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、非囊性纤维化支气管扩张、弥漫性泛细支气管炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、反应性气道功能障碍综合征(RADS)、闭塞性细支气管炎机化性肺炎(BOOP)、闭塞性细支气管炎综合征(BOS)、特发性肺纤维化(IPF)、肺炎、原发性移植物功能障碍(PGD)和再灌注损伤。

在本文所述的任一个实施方案中，所述有毒物吸入性肺损伤是氯诱发的闭塞性细支气管炎综合征(BOS)和硫芥诱发的闭塞性细支气管炎综合征(BOS)。

在本文所述的任一个实施方案中，环境和工业毒剂选自异氰酸酯、氮氧化物、吗啉、硫酸、氨、光气、二乙酰、2,3-戊二酮、2,3-己二酮、粉煤灰、玻璃纤维、二氧化硅、煤尘、石棉、氰化氢、镉、丙烯醛、乙醛、甲醛、铝、铍、铁、棉花、氧化锡、铝土矿、汞、二氧化硫、氯化锌、聚合物烟雾和金属烟雾。

在本文所述的任一个实施方案中，所述有毒物吸入性肺损伤是尘肺病或闭塞性细支气管炎。

在本文所述的任一个实施方案中，有毒物吸入性肺损伤是电子烟相关的肺损伤。

在本文所述的任一个实施方案中，电子烟相关的肺损伤是由吸入一种或多种选自以下的试剂引起的：二乙酰、α-生育酚乙酸酯、2,3-戊二酮、尼古丁、羰基化合物、苯、甲苯、金属、细菌内毒素和真菌葡聚糖。

在本文所述的任一个实施方案中，呼吸道炎性疾病是下气道炎性疾病。

在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物在肺上皮衬液(lung epitheliallining fluid)中的持续暴露为约15小时至约100小时。在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物在肺上皮衬液中的持续暴露为至少24小时。

在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物以约每周一次至约每天三次施用。在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物以每天约一次或两次施用。

在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物通过吸入施用约3分钟至约20分钟。

在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物以约0.5mg/kg至约2mg/kg的剂量施用。

在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物以与内源性IL-1β配体基本上相似的亲和力结合IL-1的1型受体。

附图说明

以下附图描述了本发明的示例性实施方案。

图1说明了rhIL-1Ra的作用机制，其靶向由IL-1信号传导介导的先天性和适应性免疫反应。

图2显示了ALTA-2530制剂的各种实施方案的棋盘格(checkerboard table)。

图3说明了ALTA-2530预制剂研究的分级方法。

图4说明了在健康志愿者和BOS患者中使用单次和/或多次递增剂量(SAD/MAD)的ALTA-2530的1期研究方案。

图5说明了ALTA-2530在BOS患者中的2b/3期研究，有12周的POC中间期。

图6是显示对大鼠单次给药后ELF和血清中rhIL-1Ra的浓度对时间曲线的图示。

具体实施方式

定义

以下是本说明书中使用的术语的定义。除非另有说明，否则本文针对一个组或术语提供的初始定义在整个本说明书中单独地或作为另一组的一部分适用于该组或术语。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。

在本文中使用时，术语“上气道”或“上呼吸道”是指或描述包括从喇叭口(flare)或鼻孔到软腭的通道的解剖区域，并且包括鼻窦。

在本文中使用时，术语“下气道”或“下呼吸道”是指或描述喉部下方的包括气管和肺的解剖区域。

如本文所用，术语“治疗”(“treating,”“treatment,”)和“疗法”(“therapy”)是指尝试减少或改善疾病的进展、严重性和/或持续时间，或尝试改善由施用一种或多种方式(例如，一种或多种治疗剂，例如本发明的化合物或组合物)引起的一个或多个症状。

如本文所用，术语“防止”和“预防”(“prevent,”“preventing”and“prevention”)是指预防或抑制受试者中由于施用治疗(例如，预防剂或治疗剂)或施用联合治疗(例如，预防剂或治疗剂的结合)而导致的疾病或其症状的复发、发作或发展。

如本文所用，“治疗有效量”或“有效量”是指实现或促进所需结果所必需或足够的任何量。在一些情况下，有效量是治疗有效量。治疗有效量是在受试者中促进或实现所需生物反应所必需或足够的任何量。任何特定应用的有效量可根据诸如所治疗的疾病或病症、所施用的特定药剂、受试者的体型大小或疾病或病症的严重程度等因素而变化。本领域普通技术人员可凭经验确定特定试剂的有效量，而无需过度实验。

如本文所用，术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。术语“受试者”是指动物，优选哺乳动物，包括非灵长类动物和灵长类动物(例如，猴子(如猕猴)、黑猩猩和人)，更优选人。术语“动物”还包括但不限于伴侣动物，例如猫和狗；动物园动物；野生动物；养殖动物或运动动物，如反刍动物、非反刍动物、家畜和家禽(例如，马、牛、羊、猪、火鸡、鸭和鸡)；和实验室动物，例如啮齿动物(例如，小鼠、大鼠)、兔子；和豚鼠，以及通过基因或其他方式克隆或改造的动物(例如，转基因动物)。

如本文所用，除非另有明确说明，否则“一”或“一个”(“a”or“an”)意指至少一。除非另有说明，否则术语“约”是指高于或低于该术语所修饰的值不超过10％的值。例如，术语“约5％(w/w)”意指4.5％(w/w)至5.5％(w/w)的范围。

如本文所用，除非另有说明，否则术语“组合物”和“本发明的组合物”可互换使用。除非另有说明，否则这些术语旨在涵盖但不限于含有药物(例如，阿那白滞素)的药物组合物和营养组合物。该组合物还可包含一种或多种“赋形剂”，所述赋形剂是在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防或影响人体结构或任何功能方面没有药理活性或其他直接作用的非活性成分或化合物。

如本文所用，术语“赋形药(vehicle)”是指与本发明的化合物或组合物一起储存、运输和/或施用的稀释剂、佐剂、赋形剂、载体或填料。

如本文所用，短语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的药学上可接受的有机盐或无机盐。

如本文所用，术语“药学上可接受的溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的缔合。形成药学上可接受的溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、生理盐水(saline)、水-盐混合物、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、聚乙二醇和乙醇胺。

如本文所用，术语“药学上可接受的”意指由联邦或州政府的监管机构批准或在美国药典(U.S.Pharmacopeia)或其他公认的药典中列出用于动物，更特别是用于人。

治疗炎性疾病的方法

在一个方面，描述了一种用于治疗炎性疾病的方法。在某些实施方案中，该方法包括将有效量的阿那白滞素直接施用于人受试者的下气道。阿那白滞素是人白介素-1受体拮抗剂蛋白(rhIL-1ra)的重组和修饰形式。在一些实施方案中，该方法包括施用有效量的ALTA-2530，其是本文所述的阿那白滞素的新制剂。在一些实施方案中，ALTA-2530是阿那白滞素的吸入性制剂。

IL-1受体活性诱导大量的次级炎症介质，包括前列腺素、细胞因子和趋化因子。阿那白滞素通过竞争性抑制IL-1α和IL-1β与白介素-1的I型受体(IL-1RI)的结合来阻断内源性IL-1α和IL-1β细胞因子的生物学活性，这些细胞因子是白介素-1家族(“IL-1”)的一部分。

令人惊讶地已发现，阿那白滞素可直接施用于患有本文公开的炎性疾病的人受试者的下气道(例如肺)，以有效地治疗所述炎性疾病。在一些实施方案中，本文公开的炎性疾病与下气道相关或至少部分相关。不希望受任何特定理论的束缚，据信在患有本文公开的炎性疾病的人受试者中，IL-1α和IL-1β与引发炎症的IL-1的I型受体结合，并且阿那白滞素阻断下气道局部这些IL-1细胞因子的活性，从而有效治疗炎症和炎性疾病。

因此，在一个方面，描述了一种用于治疗有需要的人受试者的下气道炎性疾病的方法，包括将有效量的阿那白滞素直接施用于人受试者的下气道；并且其中炎性疾病选自有毒物吸入性肺损伤、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、非囊性纤维化支气管扩张、弥漫性泛细支气管炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、反应性气道功能障碍综合征(RADS)、闭塞性细支气管炎机化性肺炎(BOOP)和肺炎。在一些实施方案中，炎性疾病是肺部的炎性疾病。在一些实施方案中，炎性疾病是肺炎或尘肺病。在一些实施方案中，阿那白滞素的有效量为每天约0.1mg至约200mg。

如本文所用，有毒物吸入性肺损伤包括由于吸入一种或多种外来剂和/或毒剂而对肺造成的任何损伤(例如，炎症或损害)。在一些实施方案中，具有有毒物吸入性肺损伤的受试者患有由IL-1α和IL-1β介导的炎症，并且阿那白滞素阻断下气道局部这些细胞因子的活性，从而有效治疗炎症和中有毒物吸入性肺损伤。

在一些实施方案中，有毒物吸入性肺损伤是由一种或多种化学战剂的吸入引起的。化学战剂的非限制性实例包括氯气和硫芥。硫芥吸入性损伤没有批准的治疗方法。芥子气会引起急性影响，例如肺部出血/起泡、粘膜损伤和肺水肿；以及慢性影响，例如实质纤维化和BOS。考虑了本领域已知的化学战剂的其他实例。氯气会引起急性影响，例如急性肺水肿、气道高反应性和炎症小体激活；以及慢性影响，例如气道高反应性和BOS。在一些实施方案中，有毒物吸入性肺损伤是氯诱导的BOS。在一些实施方案中，有毒物吸入性肺损伤是芥子气诱导的BOS。

在其他实施方案中，有毒物吸入性肺损伤是由一种或多种环境和/或工业毒剂的吸入引起的。环境(天然或人工)和工业环境中存在各种毒剂。人受试者可接触并吸入这些试剂(例如，在工作时)并遭受导致炎症的肺部损伤。环境和工业毒剂的非限制性实例包括异氰酸酯(例如，甲苯二异氰酸酯)、氮氧化物、硫酸、氨、光气、二乙酰、2,3-戊二酮、2,3-己二酮、粉煤灰、玻璃纤维、二氧化硅、煤尘、石棉、氰化氢、镉、丙烯醛、乙醛、甲醛、铝、铍、铁、棉花、氧化锡、铝土矿、汞、二氧化硫、氯化锌、聚合物烟雾和金属烟雾(例如，由铜、镁、镍、银或锌产生的烟雾)。在一些具体实施方案中，有毒物吸入性肺损伤是尘肺病。如本文所用，尘肺病是指由吸入各种固体颗粒引起的一类间质性肺病。在一些具体实施方案中，有毒物吸入性肺损伤是闭塞性细支气管炎，通常称为“爆米花肺”。在一些具体实施方案中，闭塞性细支气管炎是由吸入一种或多种选自乙醛、甲醛、二乙酰、2,3-戊二酮和2,3-己二酮的工业毒剂引起的。

在其他实施方案中，有毒物吸入性肺损伤是电子烟相关的肺损伤。吸电子烟或使用电子烟可导致用户吸入有害化学物质并导致肺损伤。近年来，美国报告的电子烟相关的肺损伤病例显著增加。在一些实施方案中，电子烟使用者吸入电子烟液体中发现的有害化学物质(例如二乙酰)，其引起肺部损伤，例如烧伤、炎症。电子烟中引起电子烟相关的肺损伤的有害化学物质的其他非限制性实例包括2,3-戊二酮、尼古丁、羰基化合物、挥发性有机化合物(例如苯和甲苯)、微量金属元素、α-生育酚乙酸酯，以及细菌内毒素和真菌葡聚糖。在一些实施方案中，电子烟相关的肺损伤是肺炎。在一些具体实施方案中，电子烟相关的肺损伤是闭塞性细支气管炎，通常称为“爆米花肺”。

在其他实施方案中，炎性疾病选自肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、非囊性纤维化支气管扩张、弥漫性泛细支气管炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、反应性气道功能障碍综合征(RADS)、闭塞性细支气管炎机化性肺炎(BOOP)和肺炎。

肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症是一种更常见于吸烟者的肺部疾病。在一些实施方案中，患有肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症的受试者遭受由IL-1介导的炎症，并且阿那白滞素阻断下气道局部IL-1α和IL-1β的活性，从而有效治疗肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症。

在非囊性纤维化支气管扩张和弥漫性泛细支气管炎疾病中，各种生物途径被激活，从而导致肺部炎症。在一些实施方案中，患有下气道非囊性纤维化支气管扩张的受试者遭受由IL-1介导的炎症，并且阿那白滞素阻断下气道局部IL-1α、IL-1β的活性，从而有效治疗非囊性纤维化支气管扩张。在其他实施方案中，患有下气道弥漫性泛细支气管炎的受试者遭受由IL-1介导的炎症，并且阿那白滞素阻断下气道局部IL-1α、IL-1β的活性，从而有效治疗弥漫性泛细支气管炎。

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种危及生命的疾病，需要立即进行机械通气以防止肺衰竭。在一些实施方案中，ARDS与由SARS-CoV-2、SARS-CoV、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)、229E、NL63、OC43和HKU1引起的病毒感染引起的并发症有关。在一些实施方案中，患有ARDS的受试者遭受由IL-1介导的炎症，并且阿那白滞素阻断下气道局部的IL-1α、IL-1β的活性，从而有效治疗ARDS。

在一些实施方案中，待治疗的人受试者患有反应性气道功能障碍综合征(RADS)，其是指由单次急性暴露于吸入刺激物引起的持续性哮喘样病症。在一些实施方案中，患有RADS的受试者患有由IL-1介导的炎症，阿那白滞素阻断下气道局部的IL-1α、IL-1β的活性，从而有效治疗RADS。

在一些实施方案中，待治疗的人受试者患有闭塞性细支气管炎机化性肺炎(BOOP)，这是一种由侵入肺细支气管(穿过肺部的小气道)和肺泡(小气囊)的机化性肺炎引起的肺部疾病。BOOP引起肺细支气管和肺泡的炎症。在一些实施方案中，患有BOOP的受试者遭受由IL-1介导的炎症，并且阿那白滞素阻断下气道局部IL-1α、IL-1β的活性，从而有效治疗BOOP。

在一些实施方案中，待治疗的人受试者患有BOS。在BOS中，宿主T细胞识别外来抗原，并浸润肺部以诱导急性排斥反应。BOS发生在T细胞、B细胞和先天免疫细胞的慢性排斥和浸润之后。免疫细胞促进纤维化和气道阻塞。损伤会激活DAMPs/PAMPs，从而诱导炎性小体激活和IL-1释放。IL-1驱动先天免疫反应，增加巨噬细胞、树突状细胞和肥大细胞的炎性细胞因子产生。IL-1还增加中性粒细胞募集和效应器功能，并刺激NK细胞释放IFN-y。IL-1还刺激适应性免疫，包括促进CD8+T细胞的产生和细胞毒性颗粒酶B的释放。IL-1在适应性免疫中的作用还增加了CD4+T细胞群及其向Th17辅助T细胞的分化，有助于记忆T细胞的功能和T细胞启动，并促进细胞毒性细胞因子的释放。

在一些实施方案中，向患有BOS的人受试者的下气道施用rhIL-1Ra(如阿那白滞素)。在一些实施方案中，阿那白滞素的制剂是ALTA-2530。在一些实施方案中，rhIL-1Ra抑制IL-1信号传导，其阻断IL-α和IL-1β信号传导。图1描绘了rhIL-1Ra(例如ALTA-2530)的作用机制，其先天性和适应性免疫反应均由IL-1信号传导(IL-α和IL-1β信号传导)介导。

在一些实施方案中，阿那白滞素通过吸入或通过直接滴注到下气道中进行施用。在某些实施方案中，递送装置用于将阿那白滞素直接施用于下气道。递送装置的非限制性实例包括喷雾器、吸入器和超小型雾化器。在一些具体实施方案中，递送装置是干粉吸入器。在一些具体实施方案中，递送装置是网孔雾化器。

第二治疗剂

在一些实施方案中，本文所述的方法还包括将第二治疗剂与阿那白滞素结合施用于患有下气道炎性疾病的人受试者。在一些实施方案中，第二治疗剂选自抗炎剂、抗病毒剂、抗菌剂、抗生素、抗真菌化合物、阿米洛利(amiloride)、抗组胺剂、抗胆碱能剂、粘液溶解剂和类固醇。在一些具体实施方案中，第二治疗剂是罗达司他乙酯。

在一个实施方案中，促炎细胞因子抑制剂(例如，阿那白滞素)还可与其他活性剂或药剂(例如UTP、阿米洛利、抗生素、抗组胺剂、抗胆碱能剂、抗炎剂和粘液溶解剂(例如n-乙酰半胱氨酸))一起施用。还可能有用的是施用促炎细胞因子抑制剂(例如阿那白滞素)以及其他治疗性人类蛋白质，包括但不限于丝氨酸和其他蛋白酶抑制剂、γ-干扰素、脑啡肽酶、核酸酶、集落刺激因子、白蛋白和抗体。促炎细胞因子抑制剂可以与一种或多种其他药剂顺序或同时施用。促炎细胞因子抑制剂(例如阿那白滞素)和药剂的量取决于例如使用何种类型的药物、治疗的下气道炎性疾病的类型，以及施用的时间安排和途径。在向哺乳动物(例如人)施用促炎细胞因子抑制剂后，哺乳动物的生理状况可以以本领域普通技术人员熟知的各种方式监测。

在另一个实施方案中，用于治疗下气道疾病的组合物可包含促炎细胞因子抑制剂(例如阿那白滞素或ALTA-2530)和其他化合物，包括但不限于粘膜调节化合物、皮质类固醇、表面活性剂、抗胆碱能化合物、支气管扩张剂、核酸酶、抗生素、抗病毒剂和抗血管生成剂。第二治疗剂的其他实例公开于U.S.8,940,683，第23-32和47-51栏，其内容通过引用明确并入本文。

白介素-1受体拮抗剂的组成

在某些实施方案中，描述了包含IL1-ra的新型药物组合物，本文称为ALTA-2530。在一些实施方案中，ALTA-2530通过吸入直接递送至靶组织，这解决了LT后患者的灌注受损并限制了全身副作用。在一些实施方案中，ALTA-2530具有靶向BOS的先天免疫反应的新作用机制。在一些实施方案中，基于成功的早期临床经验，ALTA-2530表现出很强的安全性。

在某些实施方案中，描述了一种药物组合物，其包括白介素-1受体拮抗剂和一种或多种附加组分，所述附加组分各自选自缓冲剂、稳定剂和张力调节剂。

在一些实施方案中，白介素-1受体拮抗剂是阿那白滞素。考虑了其他白介素-1受体拮抗剂。在某些实施方案中，本文所述的药物组合物是用于雾化递送的阿那白滞素制剂的实例。

在一些实施方案中，缓冲剂选自柠檬酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、组氨酸、谷氨酸盐、焦磷酸盐、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)及它们的组合。在一些实施方案中，药物组合物是包含浓度为约0.5mM至20mM的柠檬酸盐的液体组合物。

在一些实施方案中，柠檬酸盐的浓度为约20mM。在一些实施方案中，药物组合物是包含浓度为约1mM至50mM或约10mM的磷酸盐的液体组合物。

在一些实施方案中，药物组合物是包含浓度为约5mM至50mM或约10mM的组氨酸的液体组合物。

在一些实施方案中，药物组合物是包含浓度为约1mM至50mM的谷氨酸盐的液体组合物。在一些实施方案中，药物组合物是包含浓度为约1mM至50mM的焦磷酸盐的液体组合物。

在一些实施方案中，药物组合物是包含浓度为约10mM至50mM或约10mM的4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)的液体组合物。

在一些实施方案中，稳定剂选自表面活性剂、螯合剂、糖及它们的组合。在一些实施方案中，表面活性剂选自聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、聚氧乙烯(23)月桂基醚(Brij^TM35)、山梨糖醇三油酸酯(Span^TM 85)及它们的组合。

在一些实施方案中，药物组合物是包含浓度为约0.01％至1％(w/v)或约0.1％(w/v)的聚山梨醇酯80的液体组合物。

在一些实施方案中，药物组合物是包含浓度为约0.00001％至1％(w/v)或约0.00001％至0.01％(w/v)的聚山梨醇酯20的液体组合物。在本文所述的任一个实施方案中，药物组合物是包含浓度为约0.00001％(w/v)、0.0001％(w/v)或0.001％(w/v)的聚山梨醇酯20的液体组合物。

在一些实施方案中，药物组合物是包含浓度为约0.00001％至0.01％(w/v)的聚氧乙烯(23)月桂基醚(Brij^TM 35)的液体组合物。在一些实施方案中，药物组合物是包含浓度为约0.1％至5.0％(w/v)、约0.8(w/v)、0.85(w/v)或0.86％(w/v)的山梨糖醇三油酸酯(Span^TM 85)的液体组合物。

在一些实施方案中，螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)二钠。在一些实施方案中，药物组合物是包含浓度为约0.05mM至1mM或约0.5mM的乙二胺四乙酸(EDTA)二钠的液体组合物。

在一些实施方案中，糖选自海藻糖、蔗糖、甘油、山梨糖醇及它们的组合。在一些实施方案中，药物组合物是液体组合物并且糖的浓度大于约40％(w/v)。

在一些实施方案中，张力调节剂选自氯化钠、甘露醇、牛磺酸、羟脯氨酸、脯氨酸及它们的组合。在一些实施方案中，药物组合物是包含浓度为约120mM至180mM或约140mM的氯化钠的液体组合物。

在一些实施方案中，药物组合物是包含浓度为约5mg/mL至50mg/mL或约10mg/mL的甘露醇的液体组合物。

在一些实施方案中，药物组合物是包含浓度为约15mg/mL至50mg/mL或约30mg/mL的牛磺酸的液体组合物。

在一些实施方案中，药物组合物是包含浓度为约15mg/mL至50mg/mL或约26mg/mL的羟脯氨酸的液体组合物。

在一些实施方案中，附加组分包含柠檬酸盐、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。在一些实施方案中，附加组分包含磷酸盐、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。

在一些实施方案中，附加组分包含磷酸盐、甘露醇、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠和氯化钠。在一些实施方案中，附加组分包含磷酸盐、甘露醇、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。

在一些实施方案中，附加组分包含磷酸盐、甘露醇、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯20和氯化钠。在一些实施方案中，附加组分包含磷酸盐、甘露醇、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、山梨糖醇三油酸酯(Span^TM 85)和氯化钠。

在一些实施方案中，附加组分包含磷酸盐、海藻糖、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。在一些实施方案中，附加组分包含磷酸盐、蔗糖、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。

在一些实施方案中，附加组分包含磷酸盐、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、张力调节剂和氯化钠。在一些实施方案中，附加组分包含磷酸盐、甘露醇、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80、张力调节剂和氯化钠。

在一些实施方案中，附加组分包含磷酸盐、海藻糖、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯20、张力调节剂和氯化钠。在一些实施方案中，附加组分包含磷酸盐、蔗糖、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、山梨糖醇三油酸酯(Span^TM 85)、张力调节剂和氯化钠。

在一些实施方案中，附加组分包含磷酸盐、张力调节剂和氯化钠。在某些实施方案中，张力调节剂选自：牛磺酸、羟脯氨酸及它们的组合。

在一些实施方案中，附加组分包含柠檬酸盐、磷酸盐、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。在一些实施方案中，附加组分包含谷氨酸盐、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。

在一些实施方案中，附加组分包含柠檬酸盐、海藻糖、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。

在一些实施方案中，附加组分包含谷氨酸盐、甘露醇、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。在一些实施方案中，附加组分包含磷酸盐、甘露醇和氯化钠。

在一些实施方案中，药物组合物是液体组合物。在一些实施方案中，药物组合物是固体组合物。

在一些实施方案中，固体组合物是冻干物。在一些实施方案中，药物组合物由冻干物重构。

在一些实施方案中，呼吸道包括下气道或上气道。

在一些实施方案中，递送装置配置为通过吸入递送有效量的药物组合物。在一些实施方案中，递送装置配置为通过直接滴注递送有效量的药物组合物。

在一些实施方案中，递送装置选自喷雾器、吸入器和雾化器。在一些实施方案中，递送装置选自喷射喷雾器、超声喷雾器、计量吸入器和干粉吸入器。在一些实施方案中，喷雾器选自飞利浦InnoSpire Go喷雾器、AeroEclipse II喷射喷雾器和Aerogen Solo VM喷雾器。

在一些实施方案中，药物组合物是使用飞利浦InnoSpire Go振动网(VM)喷雾器递送的用于雾化的溶液。在一些实施方案中，药物组合物是用于雾化的溶液，其将使用临床前喷雾器(Aerogen Solo VM喷雾器)递送。在一些实施方案中，药物组合物是临时制备的用于雾化的溶液制剂，其可在临床前和临床研究地点制备并且在给药期间和最少24小时的使用期间内是雾化稳定的。在一些实施方案中，药物组合物是在冷藏温度下储存的用于雾化的溶液。在一些实施方案中，为GLP毒理学和GMP临床研究研发的药物组合物将优选是相同的或相当的，以避免任何桥接研究(例如，赋形剂不会不同，并且比率不会超过GLP限定水平)。在一些实施方案中，雾化GMP临床制剂的药物组合物的杂质谱将类似于并且不会超过GLP临床前研究中限定的杂质限度。在一些实施方案中，药物组合物是临床制剂溶液，其浓度适于使用VM喷雾器在少于5分钟内并且理想地使用飞利浦InnoSpire Go喷雾器在2-3分钟内递送10-40mg(表示为雾化器的药物量(drug charge))。在一些实施方案中，药物组合物可重复地递送，并且肺剂量支持临床方案，如在使用期间和预期给药持续时间期间的化学和气溶胶性能稳定性所证明的。在一些实施方案中，药物组合物具有与临床前冷冻/解冻研究中限定的阈值相似或更高的耐受性。在一些实施方案中，药物组合物基于临床前压力稳定性研究是稳定的。在一些实施方案中，药物组合物满足基于临床前过滤器相容性研究的纯度标准。在一些实施方案中，药物组合物不超过基于过滤器相容性临床前研究的含量损失阈值。在一些实施方案中，雾化GMP临床制剂的药物组合物的稳定性类似于或大于临床前研究中限定的稳定性阈值。在一些实施方案中，雾化GMP临床制剂的药物组合物的使用期类似于临床前研究中限定的使用期。在一些实施方案中，雾化GMP临床制剂的药物组合物的储存条件类似于临床前研究中限定的储存条件。在一些实施方案中，药物组合物的pH、渗透压和外观类似于临床前研究中限定的测量值。在一些实施方案中，药物组合物的蛋白质浓度类似于临床前研究中限定的浓度。在一些实施方案中，药物组合物的纯度类似于在RPHPLC、SE-HPLC、还原和非还原CE-SDS以及IEX-HPLC临床前研究中限定的测量值。在一些实施方案中，药物组合物中外来物质和颗粒物质以及亚可见颗粒的水平类似于临床前研究中限定的水平。在一些实施方案中，药物组合物中外来物质和颗粒物质以及亚可见颗粒的水平类似于临床前研究中限定的水平。在一些实施方案中，通过NGI对雾化GMP临床制剂的药物组合物的气溶胶粒度分布类似于USP 601中列出的粒度分布。在一些实施方案中，在整个给药期间，使用呼吸模拟器的药物组合物的递送剂量类似于USP 1601和USP 601中列出的剂量。在一些实施方案中，药物组合物的效力类似于在临床前基于细胞的生物测定研究中限定的效力。在一些实施方案中，药物组合物的圆二色谱、粘度、表面张力、制剂密度、液滴尺寸和分布(例如，如通过Malvern Spraytec或等效物测量的)、动态光散射(DLS)和浊度的测量将类似于临床前研究中限定的测量。

在一些实施方案中，药物组合物是液体组合物并且递送装置配置为递送液体组合物。在一些实施方案中，液体组合物的pH为约5至8。

在一些实施方案中，液体组合物的克分子渗透压重量浓度为约200mOsm/kg至400mOsm/kg。在一些实施方案中，渗透压为约300mOsm/kg。

在一些实施方案中，由递送装置产生的液体组合物的液滴尺寸的直径为约0.5μm至10μm。在一些实施方案中，由递送装置产生的液体组合物的液滴尺寸适于优先靶向下气道。

在一些实施方案中，由递送装置产生的液体组合物的液滴尺寸的直径为约5μm至50μm。在一些实施方案中，由递送装置产生的液体组合物的液滴尺寸适于优先靶向上气道。在一些实施方案中，液体组合物的电导率小于2.5μS/cm。

在一些实施方案中，药物组合物是固体组合物并且递送装置配置为递送固体组合物。在一些实施方案中，固体组合物包含质量中值空气动力学直径(MMAD)为约0.1μm至20μm的颗粒。在一些实施方案中，颗粒的MMAD小于约5μm。在一些实施方案中，颗粒的MMAD小于约3.5μm。

在一些实施方案中，固体组合物包含质量中值直径(MMD)为约0.1μm至20μm的颗粒。在一些实施方案中，固体组合物包含质量中值空气动力学直径(MMAD)为约1μm至5μm且质量中值直径(MMD)为约5μm至30μm的颗粒。在一些实施方案中，MMD与MMAD的比率为约2至30。在一些实施方案中，MMD与MMAD的比率为约5至30。

在一些实施方案中，固体组合物的振实密度小于约1g/cm³。在一些实施方案中，固体组合物的粗糙度为约1至6。

在一些实施方案中，固体组合物包含多孔颗粒。在一些实施方案中，固体组合物包含可膨胀颗粒。

在一些实施方案中，多孔颗粒包含可生物降解的聚合物。在一些实施方案中，固体组合物还包含脂肪酸盐或其衍生物。

在一些实施方案中，盐选自硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠、硬脂基乳酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁及它们的组合。在一些实施方案中，固体组合物包含具有均匀粒度分布的颗粒。

在一些实施方案中，固体组合物包含具有不均匀粒度分布的颗粒。

在一些实施方案中，固体组合物包含具有双峰粒度分布的颗粒。

在一些实施方案中，固体组合物中白介素-1拮抗剂的质量百分比为约1％至40％、40％至70％、或大于70％。

在一些实施方案中，固体组合物包含封装在多个容器中的多个颗粒。在一些实施方案中，容器选自胶囊、泡罩和覆膜容器。在一些实施方案中，递送装置适于将药物组合物直接施用至细支气管。在一些实施方案中，递送装置适于将药物组合物直接施用至肺泡组织。

在一些实施方案中，呼吸道炎性疾病是上气道炎性疾病。在一些实施方案中，所述炎性疾病选自有毒物吸入性肺损伤、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、非囊性纤维化支气管扩张、弥漫性泛细支气管炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、反应性气道功能障碍综合征(RADS)、闭塞性细支气管炎机化性肺炎(BOOP)、闭塞性细支气管炎综合征(BOS)、特发性肺纤维化(IPF)、肺炎、原发性移植物功能障碍(PGD)和再灌注损伤。

在一些实施方案中，有毒物吸入性肺损伤是由一种或多种化学战剂的吸入引起的。在一些实施方案中，化学战剂选自氯气和硫芥。在一些实施方案中，有毒物吸入性肺损伤是氯诱发的闭塞性细支气管炎综合征(BOS)和硫芥诱发的闭塞性细支气管炎综合征(BOS)。

在一些实施方案中，有毒物吸入性肺损伤是由一种或多种环境和/或工业毒剂的吸入引起的。在一些实施方案中，环境和工业毒剂选自异氰酸酯、氮氧化物、吗啉、硫酸、氨、光气、二乙酰、2,3-戊二酮、2,3-己二酮、粉煤灰、玻璃纤维、二氧化硅、煤尘、石棉、氰化氢、镉、丙烯醛、乙醛、甲醛、铝、铍、铁、棉花、氧化锡、铝土矿、汞、二氧化硫、氯化锌、聚合物烟雾和金属烟雾。

在一些实施方案中，有毒物吸入性肺损伤是尘肺病或闭塞性细支气管炎。在一些实施方案中，有毒物吸入性肺损伤是电子烟相关的肺损伤。在一些实施方案中，电子烟相关的肺损伤是由吸入一种或多种选自二乙酰、α-生育酚乙酸酯、2,3-戊二酮、尼古丁、羰基化合物、苯、甲苯、金属、细菌内毒素和真菌葡聚糖的试剂引起的。

在一些实施方案中，炎性疾病是肺炎性疾病。在一些实施方案中，呼吸道炎性疾病是下气道炎性疾病。

在一些实施方案中，药物组合物在肺上皮衬液中的持续暴露为约15小时至约100小时。在一些实施方案中，药物组合物在肺上皮衬液中的持续暴露是至少24小时。

在一些实施方案中，药物组合物以约每周一次至约每天三次施用。在一些实施方案中，药物组合物每天施用约一次或两次。

在一些实施方案中，药物组合物通过吸入施用约3分钟至约20分钟。

在一些实施方案中，药物组合物以约0.5mg/kg至约2mg/kg的剂量施用。

在一些实施方案中，药物组合物以与内源性IL-1β配体基本上相似的亲和力结合IL-1的1型受体。

药物组合物

本公开还提供了一种药物组合物，其包含促炎细胞因子抑制剂(例如阿那白滞素)和药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，阿那白滞素以包含阿那白滞素和药学上可接受的载体的药物组合物形式施用。在一些实施方案中，药物组合物是喷雾剂、气溶胶剂、凝胶剂、溶液剂、乳剂或混悬剂。

该组合物优选在药学上可接受的载体中施用于哺乳动物。通常，在一些实施方案中，在制剂中使用适量的药学上可接受的盐以使制剂等渗。

在一些实施方案中，药学上可接受的载体选自生理盐水(saline)、林格溶液(Ringer's solution)、葡萄糖溶液及它们的组合。考虑了本领域已知的其他合适的药学上可接受的载体。合适的载体及其制剂描述于雷明顿药学大全(Remington'sPharmaceutical Sciences),2005,马克出版公司(Mack Publishing Co.)。溶液的pH值优选为约5至约8，更优选约7至约7.5。该制剂还可以包含冻干粉末。其他载体包括缓释制剂，例如固体疏水聚合物的半透性基质，该基质是成型制品的形式，例如薄膜、脂质体或微粒。对本领域技术人员而言显而易见的是，某些载体可为更优选的，这取决于例如施用途径和施用的阿那白滞素的浓度。

如本文所用，短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或赋形药，例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其参与将本主题的药剂从身体的一个器官或一部分携带或运输至身体的另一个器官或一部分。在与制剂的其他成分相容且对患者无害的意义上，每种载体都是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丁二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和其他用于药物制剂的无毒相容物质。术语“载体”表示有机或无机的天然的或合成的成分，活性成分与其结合以促进应用。药物组合物的组分还能够以不存在会显著损害所需药效的相互作用的方式与本发明的化合物混合并彼此混合。该组合物还可包括另外的试剂，例如等渗剂、防腐剂、表面活性剂和二价阳离子，优选锌。

该组合物还可包括赋形剂，或用于稳定至少一种促炎细胞因子抑制剂(例如阿那白滞素)组合物的试剂，例如缓冲剂、还原剂、大量蛋白质(bulk protein)、氨基酸(例如，甘氨酸或脯氨酸(praline))或碳水化合物。可用于配制至少一种促炎细胞因子抑制剂组合物蛋白质的大量蛋白质包括白蛋白。用于配制阿那白滞素的典型碳水化合物包括但不限于蔗糖、甘露醇、乳糖、海藻糖或葡萄糖。

表面活性剂还可用于防止组合物中包括的蛋白质的可溶性和不溶性聚集和/或沉淀。合适的表面活性剂包括但不限于山梨糖醇三油酸酯、大豆卵磷脂和油酸。在某些情况下，优选使用溶剂(例如乙醇)的溶液气溶胶。因此，包括阿那白滞素的制剂还可包括表面活性剂，其可减少或防止由溶液雾化形成气溶胶引起的表面诱导的阿那白滞素聚集。可使用各种常规的表面活性剂，例如聚氧乙烯脂肪酸酯和醇，以及聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯。用量通常为制剂重量的0.001％至4％。用于本发明目的的特别优选的表面活性剂是聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20。本领域已知的其他试剂还可包括在组合物中。

在一些实施方案中，药物组合物和剂型还包含一种或多种降低活性成分衰变速率或使组合物性质改变的化合物。所谓的“稳定剂”或“防腐剂”可包括但不限于氨基酸、抗氧化剂、pH缓冲剂或盐缓冲剂。抗氧化剂的非限制性实例包括丁基化羟基茴香醚(BHA)、抗坏血酸及其衍生物、生育酚及其衍生物、丁基化羟基茴香醚和半胱氨酸。防腐剂的非限制性实例包括对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯；以及苯扎氯铵。氨基酸的其他非限制性实例包括甘氨酸或脯氨酸。

本发明还教导了在中性pH值或低于中性pH值的情况下，通过使用包括脯氨酸或甘氨酸在内的氨基酸，在具有或没有产生在室温下稳定或优选用于药物施用的澄清或几乎澄清溶液的二价阳离子的情况下，含有促炎细胞因子抑制剂(例如阿那白滞素)的稳定化(防止或最小化抑制剂蛋白质的热或机械诱导的可溶性或不溶性聚集和/或沉淀)。

在一个实施方案中，该组合物是单个单位或多个单位剂型的药物组合物。本发明的单个单位或多个单位剂型的药物组合物包含预防或治疗有效量的一种或多种组合物(例如，本发明的化合物或其他预防剂或治疗剂)，通常是一种或多种赋形药、载体或赋形剂、稳定剂和/或防腐剂。优选地，赋形药、载体、赋形剂、稳定剂和防腐剂是药学上可接受的。

在一些实施方案中，药物组合物和剂型包括无水药物组合物和剂型。本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或含低水分的成分和低水分或低湿度条件来制备。如果预期在制造、包装和/或储存期间与水分和/或湿气大量接触，则包含乳糖和至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。应制备和储存无水药物组合物以保持其无水性质。因此，无水组合物优选使用已知防止暴露于水的材料进行包装，使得它们可包括在合适的处方药盒中。合适的包装实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和条形包装。

合适的赋形药是药学领域的技术人员熟知的，合适的赋形药的非限制性实例包括葡萄糖、蔗糖、淀粉、乳糖、明胶、大米、硅胶、甘油、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、丙二醇、水、硬脂酸钠、乙醇和本领域熟知的类似物质。盐水溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液还可用作液体赋形药。特定赋形药是否适于掺入药物组合物或剂型取决于本领域熟知的多种因素，包括但不限于将剂型施用于患者的方式和剂型中特定的活性成分。药物赋形药可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。

本发明的药物组合物配制成与其预期的施用途径相容。下气道内施用途径的实例包括但不限于口服或鼻吸入(例如，吸入足够小的颗粒以特定沉积在下气道)。在各种实施方案中，药物组合物或单个单位剂型是无菌的，并且为适于施用于受试者、优选动物受试者、更优选哺乳动物受试者并且最优选人受试者的形式。

本发明剂型的组成、形状和类型通常会根据它们的用途而变化。剂型的非限制性实例包括粉剂；溶液剂；气溶胶剂(例如喷雾剂、计量或非计量雾化器、口腔或鼻吸入器，包括计量吸入器(MDI)；适于患者粘膜施用的液体剂型，包括混悬剂(例如，水性或非水性液体混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液剂和无菌固体(例如结晶或无定形固体)，它们还可重构以提供适于下气道施用的液体剂型。粉末或颗粒形式的制剂可使用上述成分以常规方式使用例如混合器、流化床设备或喷雾干燥设备制备。

本发明还提供药物组合物可包装在示出量的密封容器中，例如安瓿瓶或小袋(sachette)。在一个实施方案中，药物组合物可以干燥灭菌的冻干粉末形式在适于施用于患者下气道的递送装置中提供。如果需要，药物组合物可存在于包装或分配装置中，所述包装或分配装置可含有一种或多种含有活性成分的单位剂型。该包装可例如包含金属箔或塑料箔，例如泡罩包装。所述包装或分配装置可附有施用说明。

制备这些制剂或组合物的方法包括将本发明的化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，制剂通过以下步骤制备：均匀地并密切地将本发明的化合物与液体载体或细粉碎的固体载体或与这两者混合，然后如果需要的话，使得到的产物成型。

适于施用的本发明的制剂可以是粉末、颗粒的形式，或以在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液形式，或以水包油或油包水液体乳剂形式，或以酏剂或糖浆剂形式，或以锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶)和/或漱口水等形式，各自含有预定量的本发明的化合物(例如阿那白滞素)作为活性成分。

本文的液体组合物可原样与递送装置一起使用，或者它们可用于制备包含阿那白滞素的药学上可接受的制剂，所述制剂例如通过喷雾干燥的方法制备。Maa等人,当前药物生物技术(Curr.Pharm.Biotechnol.),2001,1,283-302中公开的用于药物施用的喷雾冷冻干燥蛋白质的方法并入本文。在另一个实施方案中，将本文的液体溶液冷冻喷雾干燥，并且将喷雾干燥的产品收集为可分散的含有阿那白滞素的粉末，所述粉末施用到个体的下气道时是治疗有效的。

本发明的化合物和药物组合物可用于联合治疗，即，化合物和药物组合物可与一种或多种其他所需的治疗或医疗程序同时施用，在其之前或之后施用。在组合方案中采用的特定治疗(疗法或程序)组合将考虑所需疗法和/或程序的相容性以及要达到的所需治疗效果。还应理解，所采用的疗法可达到对相同疾病的期望效果(例如，本发明的化合物可以与另一种抗癌剂同时施用)。

本发明还提供了一种药物包装或试剂盒，其包含一个或多个容器，所述容器填充有本发明的药物组合物的一种或多种成分。可选地与此类容器相关联的可为由管理药品或生物制品的制造、使用或销售的政府机构规定形式的通知，所述通知反映了制造、使用或销售机构批准用于人类施用。

剂型

本发明提供了包含促炎抑制剂(例如阿那白滞素)的剂型，其适于治疗下气道内的炎性疾病。剂型可配制为例如如喷雾剂、气溶胶、纳米颗粒剂、脂质体或本领域技术人员已知的其他形式。参见例如雷明顿药学大全(Remington's Pharmaceutical Sciences)；雷明顿：药学技术与实践同上(Remington:The Science and Practice of Pharmacy supra)；药物剂型和给药系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)来自Howard C.,Ansel等人,Lippincott Williams&Wilkins；第7版(1999年10月1日)。

通常，用于疾病的急性治疗的剂型可含有比用于相同疾病的慢性治疗的剂型更大量的一种或多种其所包含的活性成分。此外，预防和治疗有效的剂型可能因不同类型的疾病而不同。例如，当预期治疗与细菌感染相关的下气道疾病时，治疗有效的剂型可含有具有适当抗菌作用的化合物。本发明所涵盖的具体剂型的这些和其他方式将彼此不同，并且对于本领域技术人员而言是显而易见的。参见例如雷明顿药学大全(Remington'sPharmaceutical Sciences),2005,马克出版公司(Mack Publishing Co.)；雷明顿：药学技术与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)来自Gennaro,Lippincott Williams&Wilkins；第20版(2003)；药物剂型和给药系统(PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems)来自Howard C.Ansel等人,LippincottWilliams&Wilkins；第7版(1999年10月1日)；以及制药技术百科全书(Encyclopedia ofPharmaceutical Technology),Swarbrick编辑,J.&J.C.Boylan,Marcel Dekker,Inc.,纽约(New York),1988，其通过引用整体并入本文。

合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)和可用于提供本发明所涵盖的剂型的其他材料是药物科学领域的技术人员而言已知的，并且因给定药物组合物或剂型将应用的特定组织而变化。考虑到这一点，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及它们的混合物，以形成洗剂、酊剂、乳膏剂、乳剂、凝胶剂或软膏剂，它们是无毒的且药学上可接受的。如果需要，还可将乳化剂、防腐剂、抗氧化剂、凝胶形成剂、螯合剂、保湿剂或润湿剂添加到药物组合物和剂型中。这种附加成分的实例在本领域中是已知的。参见例如雷明顿药学大全(Remington'sPharmaceutical Sciences)；雷明顿：药学技术与实践(Remington:The Science andPractice of Pharmacy)；药物剂型和给药系统(Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems)，同上。

除本发明的化合物(例如阿那白滞素)之外，粉剂和喷雾剂还可含有赋形剂，如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂还可包含常用的喷射剂(propellent)，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃，例如丁烷和异丁烷(butaneand butane)。

在一个具体实施方案中，本发明提供了用于下气道施用的制剂。通常，该组合物包含与赋形药组合的一种或多种活性化合物，或将活性化合物掺入合适的载体系统中。用于制备组合物的药学惰性赋形药和/或赋形剂包括例如缓冲剂，如硼酸或硼酸盐、pH调节剂，以获得活性化合物最佳的稳定性或溶解度、乳糖作为载体、张力调节剂如氯化钠或硼酸盐、粘度调节剂如羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或聚丙烯酰胺、油性赋形药，例如包含花生油、蓖麻油和/或矿物油的赋形药。活性药物的乳液剂和混悬剂还可存在于组合物中。在这些情况下，组合物还可包含稳定剂、分散剂、润湿剂、乳化剂和/或悬浮剂。

可在用本发明的活性成分处理之前、与之一起或之后使用额外的组分(例如，阿那白滞素)。例如，渗透促进剂可用于帮助将活性成分递送至组织。合适的渗透促进剂包括但不限于：丙酮；各种醇，例如乙醇、油醇、四氢呋喃醇；烷基亚砜，例如二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮；科利当级(Kollidon grade)(聚维酮(Povidone)、聚烯吡酮(Polyvidone))；和尿素。

还可调节药物组合物或剂型的pH，以改善一种或多种活性成分的递送和/或稳定性。类似地，可调节溶剂载体的极性、离子强度或张力以改善递送。诸如硬脂酸盐的化合物还可添加到药物组合物或剂型中，以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲油性以改善递送。在这方面，硬脂酸盐还可用作制剂的脂质赋形药、乳化剂或表面活性剂、以及递送增强剂或渗透增强剂。活性成分的不同盐、水合物或溶剂化物可用于进一步调节所得组合物的性质。

对受试者的施用

与特定方法结合有效的本发明的化合物或组合物的量随着例如疾病的性质和严重程度以及施用活性成分的装置而不同。频率和剂量还根据每个受试者的特定因素而变化，例如受试者的年龄、体重、反应和既往病史。有效剂量可从来自体外或动物模型测试系统的剂量反应曲线外推。本领域技术人员可通过考虑这些因素并遵循例如文献中报道的和医师案头参考(Physician's Desk Reference)(第60版，2006)中推荐的以下剂量来选择合适的方案。

通常，本发明的化合物对于本文所述病症的推荐每天剂量范围为每天约0.01mg至约200mg，优选以单次每天一次剂量给予或在一天内分剂量给予。在一个实施方案中，每天剂量以等分的剂量每天施用两次。具体而言，每天剂量范围应为每天约100微克至约50毫克，更具体地每天约500微克至约5毫克。在管理患者时，应以较低剂量开始治疗，可为约500微克，必要时可增加至每天约5.0毫克，以单剂量或分剂量的形式，取决于患者的整体反应。在一些情况下，可需要使用本文公开范围之外的活性成分的剂量，这对本领域普通技术人员而言是显而易见的。此外，注意到在涉及临床医生或治疗医师的情况下，这些人知道如何以及何时中断、调整或终止治疗以及个体受试者反应。

在一些实施方案中，阿那白滞素的有效量为每天约0.1mg至约100mg、每天约0.1mg至约50mg、或每天约0.1mg至约10mg。可以凭经验确定施用组合物的有效剂量和时间表，并且做出这样的确定在本领域的技术范围内。本领域技术人员将理解，必须施用的任何组合物的剂量将随例如将接受该组合物的哺乳动物、施用途径、所使用的特定组合物(包括其他药物的共同施用和施用于哺乳动物的其他药物)而变化。单独使用的组合物的典型每天剂量范围可为约例如每次口服或鼻吸入0.25mg至最高达5.0mg，或每次口服或鼻吸入0.125mg至2.5mg，然而，根据症状和体重，更高或更低的剂量可能是合适的。

可替代地，给药剂量可根据已知因素而变化，例如特定药剂的药效学特征，及其施用方式和途径；接受者的年龄和健康状况；症状的性质和程度、同时治疗的种类、治疗频率以及所需的效果。例如，哺乳动物的治疗可以下列量的阿那白滞素一次性剂量或定期剂量提供：每天0.01至200mg，或0.01至100mg，例如0.025、0.05、0.075、0.1、0.125、0.25、0.50、0.75、1.0、1.125、1.25、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200mg，在第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40天中的至少一天，或者可替代地或另外地，在第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52周中的至少一周，或者可替代地或另外地，在第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20年中的至少一年，或它们的任何组合，使用单次、输注或重复剂量。还将理解，特定组合物的治疗有效量可由本领域普通技术人员在适当考虑与受试者相关的因素后确定。在一些具体实施方案中，阿那白滞素的有效量为每天约0.125mg至5.0mg。

不同的治疗有效量的特定组合物可适用于不同的疾病，如本领域技术人员将容易知道的。类似地，取决于受试者的疾病，不同的治疗有效的化合物可包括在特定的组合物中。类似地，足以预防、控制、治疗或减轻此类疾病、但不足以引起、或足以减少与本发明化合物相关的副作用的量也包括在上述剂量和给药频率方案中。此外，当向受试者施用多剂量的本发明化合物或组合物时，并非所有剂量都需要相同。例如，可增加给予受试者的剂量，以提高化合物的预防或治疗效果，或可降低剂量以减少特定受试者正在经历的一种或多种副作用。

在各种实施方案中，治疗(例如预防剂或治疗剂)以相隔少于5分钟、相隔少于30分钟、相隔1小时、相隔约1小时、相隔约1至约2小时、相隔约2小时至约3小时、相隔约3小时至约4小时、相隔约4小时至约5小时、相隔约5小时至约6小时、相隔约6小时至约7小时、相隔约7小时至约8小时、相隔约8小时至约9小时、相隔约9小时至约10小时、相隔约10小时至约11小时、相隔约11小时至约12小时、相隔约12小时至约18小时、相隔约18小时相隔24小时、相隔24小时至36小时、相隔36小时至48小时、相隔48小时至52小时、相隔52小时至60小时、相隔60小时至72小时、相隔72小时至84小时、相隔84小时至96小时、或相隔96小时至120小时施用。在涉及医师或临床访问的某些实施方案中，两种或更多种治疗(例如预防剂或治疗剂)在同一受试者访问中施用。治疗可同时进行。

在某些实施方案中，一种或多种本发明化合物和一种或多种其他治疗(例如预防剂或治疗剂)循环施用。循环治疗包括施用第一次治疗(例如，第一预防剂或治疗剂)一段时间，然后施用第二次治疗(例如，第二预防剂或治疗剂)一段时间，然后施用第三次治疗(例如，第三预防剂或治疗剂)一段时间等，并重复该顺序施用，即循环，以减少对药剂之一的抗性发展，以避免或减少药剂之一的副作用，和/或提高治疗的功效。

在某些实施方案中，可重复施用本发明的同一化合物，并且施用可相隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。在其他实施方案中，可重复施用相同的预防剂或治疗剂，并且施用可相隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。

在一个具体实施方案中，本发明提供了一种预防或治疗疾病(例如，下气道炎性疾病或其症状)的方法，包括向有需要的受试者施用至少100微克、优选至少250微克、至少500微克、至少1000微克、至少5000微克或更多剂量的一种或多种本发明的化合物，每3天一次，优选每4天一次，每5天一次，每6天一次，每7天一次，每8天一次，每10天一次，每两周一次，每三周一次，或每月一次。

制品

本发明包括制品。本发明的典型制品包含本发明的组合物或化合物的单位剂型。在一个实施方案中，单位剂型是容器，优选无菌容器，其含有有效量的本发明的组合物或化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。制品可进一步包括关于使用组合物或化合物的标签或印刷说明或其他信息材料，其就如何预防、治疗或获得与所述疾病有关的有益结果向医师、技术人员、消费者、受试者或患者提供建议。制品可包括指示或建议给药方案的说明，包括但不限于实际剂量、监测程序和其他监测信息。制品还可进一步包含另一种预防剂或治疗剂的单位剂型，例如含有有效量的另一种预防剂或治疗剂的容器。在一个具体的实施方案中，制品包括含有有效量的本发明的组合物或化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的容器，以及含有有效量的另一种预防剂或治疗剂和药学上可接受的载体或赋形剂的容器。其他预防剂或治疗剂的实例包括但不限于上文列出的那些。优选地，包括在制品中的包装材料和容器设计成在储存和运输过程中保护产品的稳定性。

本发明的制品还可包含用于施用单位剂型的装置。所述装置的实例包括但不限于注射器、干粉吸入器、计量吸入器和非计量吸入器，以及喷雾器。

本发明的制品还可包含可用于施用一种或多种活性成分(例如，本发明的化合物)的药学上可接受的赋形药或可食用赋形药。例如，如果活性成分以固体形式提供，所述固体形式将进行重构以用于下气道施用，则制品可包含合适赋形药的密封容器，活性成分可溶解在该密封容器中。对于下气道施用，优选无颗粒无菌溶液。药学上可接受的赋形药的实例包括但不限于：USP注射用水；水性赋形药，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；与水混溶的赋形药，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性赋形药，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。

在本发明的另一个实施方案中，提供含有可用于治疗本文所述的病理病症和相关问题的材料的制品和试剂盒。制品包括带有标签的容器。合适的容器包括例如瓶子、小瓶和试管。容器可以由多种材料制成，例如玻璃或塑料。容器装有具有至少一种有效治疗例如炎性疾病的活性化合物的组合物。组合物中的活性剂是促炎细胞因子抑制剂，并且组合物可含有一种或多种活性剂。容器上的标签表明该组合物用于治疗例如下气道炎性疾病，并且可表明体内使用说明，例如上文所述的那些。

在一些实施方案中，提供了特别是引入吸入器的制品和试剂盒。吸入器优选有效地将本发明的化合物或组合物递送至下气道内的特定部位，同时使药物分布最小化至咽部和上气道。递送装置可引入某些部件，包括但不限于过滤器、针头、注射器、阀门、雾化器、鼻适配器、电子喷雾器、仪表、加热元件、储液器、电源；和带有使用说明的包装页。

本发明的试剂盒包括上述容器，并且还可以包括第二或第三容器，所述第二或第三容器包含药学上可接受的载体或缓冲剂、计量储液器或表面活性剂。其还可包括商业和用户需要的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂和用于特定递送至下气道的装置，所述装置包括过滤器、针头、注射器、阀门、雾化器；和带有使用说明的包装页。

递送装置

本发明的通用方面是将组合物特定地局部递送至下气道以及完成所述给药的递送装置。本发明的递送装置提供用于局部递送组合物的方法，其中组合物的一种或多种药理活性剂或局部治疗可在下气道粘膜附近具有特定的局部作用。对局部疾病进行局部治疗的优点包括没有由于活性成分的全身暴露引起的副作用。

对于肺部施用，优选至少一种促炎细胞因子抑制剂(例如阿那白滞素)以有效到达下气道的粒径递送。用于施用本发明的促炎细胞因子抑制剂和组合物的吸入装置有几个所需的特征。具体而言，吸入装置的递送通常是可靠的、可重复的和精确的。吸入装置可选择性地递送小的干燥颗粒，例如，小于约10微米，优选约3至5微米，以获得良好的可呼吸性，或具有小斯托克斯半径的干燥颗粒。

根据本发明，至少一种促炎细胞因子抑制剂(例如阿那白滞素)可以通过本领域已知的用于通过吸入施用治疗剂的多种吸入装置中的任何一种来递送。这些能够在患者的下气道中沉积雾化制剂的装置包括但不限于计量吸入器、喷雾机、喷雾器和干粉产生器。适用于肺部施用蛋白质和小分子、包括促炎细胞因子抑制剂的其他装置也是本领域已知的。所有这些装置都可使用适于在气溶胶中分配促炎细胞因子抑制剂的制剂。所述气溶胶可包括纳米颗粒、微粒、溶液(水性和非水性的)或固体颗粒。

喷雾器如AERx Aradigm、Ultravent喷雾器(Mallinckrodt)和Acorn II喷雾器(Marquest Medical Products)(美国专利号5,404,871、WO97/22376，通过引用整体并入本文)由溶液产生气溶胶。在一些实施方案中，喷雾器是Monaghan Aeroeclipse II呼吸激活喷射喷雾器，或Philips Innospire Go振动网孔喷雾器。在一些实施方案中，喷雾器是使用相同网格的下一代飞利浦装置，例如iNeb AAD和iNeb Advance。iNeb AAD在美国标签用于Ventavis(Actelion)和在欧盟标签用于Promixin(用于CF的粘菌素(colistin))，两者均专用于适应症范围内，并在标签中。

计量吸入器、例如Ventolin计量吸入器通常使用喷射剂气体，并且需要在吸气时驱动(参见例如WO 94/16970、WO 98/35888，通过引用整体并入本文)。

合适的干粉吸入器像Turbuhaler(Astra)、Rotahaler(Glaxo)、Diskus(Glaxo)、Spiros吸入器(Dura/Elan)装置、Spinhaler粉末吸入器(Fisons)、InnoSpire Go网孔喷雾器(Philips)、iNeb AAD系统(Philips)、iNeb Advance喷雾器(Philips)和PARI喷雾器(PARI)使用混合粉末的呼吸驱动(美国专利号4,668,218、EP 237507、WO 97/25086、WO 94/08552、美国专利号5,458,135、WO 94/06498，其全部通过引用整体并入本文)。计量吸入器、干粉吸入器等产生小颗粒气溶胶。

这些可商购的吸入装置的具体实例旨在代表适于实施本发明的具体装置，而不是限制本发明的范围。在一些实施方案中，包含至少一种促炎细胞因子抑制剂(例如阿那白滞素)的组合物通过干粉吸入器或喷雾机输送。在其他实施方案中，包含至少一种促炎细胞因子抑制剂(例如阿那白滞素)的组合物是由雾化喷雾器递送的雾化制剂。

再次，本发明的组合物可作为局部喷雾剂或粉末通过递送装置施用于哺乳动物的下气道(例如，口腔或鼻腔吸入器、气溶胶产生器、口服干粉吸入器、通过光纤镜或在外科手术期间通过注射器)。这些能够将药物分配到下气道的多种药物递送装置可使用液体、半固体和固体组合物。研究人员已发现下气道的沉积部位，并且沉积区域取决于与递送装置相关的几个参数，例如施用方式、制剂的粒度和递送颗粒的速度。他们描述了几种体外和体内方法，本领域普通技术人员可使用这些方法来研究递送到下气道的治疗剂的分布和清除，所有这些方法在此整体并入本文。因此，可选择这些设备中的任何一个用于本发明，考虑到特定适应症、技术和受试者的一个或多个优点。这些递送装置包括但不限于产生气溶胶的装置(计量吸入器(MDI))、喷雾器和其他计量和非计量吸入器。

通常，当前用于吸入喷雾药物的容器封闭系统设计包括使用机械或动力辅助和/或来自患者吸气的能量来产生喷雾流(spray plume)的预计量单元和装置计量单元两者。预计量单元可包含一些类型的单元(例如，单个、多个泡罩或其他腔)中的先前测量的剂量或剂量分数，其随后在制造期间或由患者在使用前插入装置中。典型的装置计量单元具有储液罐，所述储液罐含有足够用于多剂量的制剂，当装置本身被患者激活时，所述多剂量以计量喷雾剂的形式递送。

本发明的一个实施方案是使用能够将组合物特定地分配到需要这种治疗的受试者的下气道粘膜的递送装置。在一些实施方案中，递送装置能够将组合物特定地分配到需要这种治疗的受试者的下气道粘膜，其中少量组合物到达咽部和上气道。在一些实施方案中，递送装置能够将组合物特定地分配到需要这种治疗的受试者的下气道粘膜，其中最小量分配到后咽部和上气道。在一些实施方案中，递送装置能够将组合物特定地分配到需要这种治疗的受试者的下气道粘膜，其中分配到后咽和上气道的量可忽略不计。

本发明还引入了多剂量计量吸入器或非计量吸入器，它们特别适于重复施用并且可提供众多次剂量(通常为60至最高达约130次剂量，或更多)，在存在或不存在稳定剂和防腐剂的情况下。

由促炎细胞因子抑制剂组成的组合物(例如阿那白滞素)的施用可通过在压力下迫使至少一种促炎细胞因子抑制剂的悬浮液或溶液通过喷嘴来产生喷雾剂。可选择喷嘴尺寸和配置、施加的压力和液体进料速率以达到所需的输出和颗粒尺寸，从而特定地优化下气道中的沉积。例如，可通过电场以及毛细管或喷嘴进料来产生电喷雾。有利地，由喷雾机递送的至少一种促炎细胞因子抑制剂组合物的颗粒具有小于约20微米的颗粒尺寸，优选低于10微米，且最优选约3至5微米；但其他颗粒尺寸可能是合适的，取决于装置、组合物和受试者需要。

用于液体制剂的市售喷雾器(包括喷射喷雾器和超声喷雾器)还可用于下气道施用。液体制剂可直接雾化，冻干粉可在重构后雾化。可替代地，可使用计量吸入器将组合物雾化，或以冻干和研磨的粉末形式吸入。此外，组合物的液体制剂可通过直接放入受影响区域的支气管镜滴注。

在本发明的一个实施方案中，促炎细胞因子抑制剂(例如阿那白滞素)可通过计量吸入器施用。计量吸入器可在压实加压气溶胶分配器中含有溶解或悬浮于喷射剂、喷射剂混合物，或溶剂、喷射剂和/或其他赋形剂的混合物中的治疗活性成分。MDI可排出最高达数百个计量剂量的组合物。取决于组合物，每次驱动可包含几微克(μg)到最高达毫克(mg)的活性成分，其以通常25至100微升的体积递送。在计量吸入器(MDI)中，喷射剂、至少一种促炎细胞因子抑制剂(例如阿那白滞素)、以及各种赋形剂或其他化合物以混合物形式(包括液化压缩气体(喷射剂))包含在罐(canister)中。计量阀的驱动将混合物释放为气溶胶，优选包含尺寸范围小于约20微米的颗粒。在一些实施方案中，粒度小于约10微米。在一些实施方案中，粒度低于5微米。可通过使用通过本领域技术人员已知的各种方法产生的抗体组合物蛋白质的制剂来获得所需的气溶胶粒度，所述方法包括喷射研磨、喷雾干燥、临界点冷凝或本领域普通技术人员熟知的其他方法。

与计量吸入器装置一起使用的至少一种促炎细胞因子抑制剂(例如阿那白滞素)的组合物可包括细碎粉末，所述细碎粉末含有至少一种促炎细胞因子抑制剂，以非水介质中的悬浮液形式，例如借助于表面活性剂或增溶剂悬浮于喷射剂中。喷射剂可为任何常规材料，包括但不限于氯氟烃、氢氯氟烃、氢氟烃，或烃，包括三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙醇和1,1,1,2-四氟乙烷、HFA-134a(氢氟烷烃-134a)、HFA-227(氢氟烷烃-227)。氢氟烃是优选的喷射剂。可选择表面活性剂以稳定在喷射剂中的悬浮液形式的至少一种促炎细胞因子抑制剂，以保护活性剂免于化学降解。在某些情况下，优选使用溶剂(如乙醇)的溶液气溶胶，以获得更水溶性的活性剂。包括蛋白质的其他试剂也可包括在组合物中。

本领域普通技术人员将认识到，本发明的方法可通过本文未描述的装置通过下气道施用至少一种促炎细胞因子抑制剂(例如阿那白滞素)组合物来实现。本发明还引入了特别适于单次施用的单位剂量计量和非计量喷雾装置。这些装置通常用于急性短期治疗(即，急性发作)和单剂量递送(即，长效组合物)，并且可容纳组合物的液体制剂、粉末制剂、或两种制剂的混合物。然而，在某些情况下，当以特定方式重复使用时，这些单位剂量装置可能优于多剂量装置。在优选无菌装置的情况下，此类用途可包括但不限于重复程序。

本发明的另一个实施方案提供了一种单剂量注射器，其预填充有适于治疗受试者的下气道炎性疾病的组合物。所述预充式注射器可以是无菌的或非无菌的，并且在对需要下气道治疗的受试者进行外科手术(procedures)期间用于给药施用。其中优选注射器的应用的实例包括但不限于通过内窥镜分配组合物。这些实例不旨在进行限制，并且本领域技术人员将理解，存在用于将组合物特定地递送至下气道的其他方案，并且将这些方案并入本文。

在本发明的一个实施方案中，将含有一种或多种本文所述治疗剂的组合物直接施用于下气道。所述施用可通过使用肺内雾化器进行，所述肺内雾化器产生含有组合物的气溶胶，并且可以直接安装到下气道中。示例性的雾化器在美国专利5,500,000中公开。第5,579,578号；6,041,775；6,029,657；美国专利号6,016,800和5,594,987，所有这些都通过引用整体并入本文。所述雾化器的尺寸足够小，因此它们可直接插入下气道，例如插入气管内导管，甚至插入气管。在一个实施方案中，雾化器可定位在肺的隆突(carina)或第一分叉处附近。在另一个实施方案中，雾化器定位成靶向肺的特定区域，例如单个支气管、细支气管或肺叶。由于该装置的喷雾直接引入肺部，因此避免了由于气溶胶沉积在鼻道、口腔、咽喉和气管的壁上而造成的损失。最佳地，由这种合适的雾化器产生的液滴尺寸略大于由超声喷雾器产生的液滴尺寸。因此，液滴不太可能被呼出，从而导致几乎100％的递送效率。此外，组合物的递送具有高度均匀的分布模式。

在一个实施方案中，所述肺内雾化器包括连接到压力发生器的雾化器，用于递送气溶胶剂形式的液体，并且可通过直接插入气管或插入气管内导管或定位在气管内的支气管镜而定位在靠近肺的位置。所述雾化器可在最高达约2000psi的压力下运行并产生中值粒度为12μm的颗粒。

在一个替代实施方案中，这种肺内雾化器包括基本上细长的套筒构件、基本上细长的插入件和基本上细长的主体构件。套筒构件包括带螺纹的内表面，其适于接收插入件，所述插入件是相应的带螺纹的构件。带螺纹的插入件提供基本上螺旋形的通道。主体构件在其第一端包括空腔，该空腔在主体构件的第二端终止于端壁(end wall)。端壁包括延伸穿过其中的孔口。主体构件与套筒构件连接以提供本发明的雾化器。雾化器的尺寸适于插入到受试者的气管中以施用含有阿那白滞素的组合物。为了操作该装置，雾化器通过合适的管与液体压力驱动设备连接。液体压力驱动设备适于使从雾化器中喷出的液体材料(例如，含有一种或多种促炎细胞因子抑制剂的组合物)通过。由于该装置位于气管深处，液体材料被喷出在靠近肺部的位置，从而改善了喷洒材料在肺部的渗透和分布。

在一个替代实施方案中，这种尺寸适于气管内插入的雾化器适用于将含有阿那白滞素的组合物直接喷洒到下气道中(例如，靠近肺部)。将雾化器放置成与用于递送液体组合物的液体压力驱动设备连接。雾化器包括通常细长的套筒构件，所述套筒构件限定有第一端和第二端并且包括穿过其中的纵向延伸开口。套筒构件的第一端与液体压力驱动设备连接。还提供了通常细长的插入件。所述通常细长的插入件限定有第一端和第二端并且接收在套筒构件的纵向延伸开口的至少一部分内。插入件包括外表面，该外表面具有围绕其从第一端延伸到第二端的外表面设置的至少一个基本上螺旋形的通道。所述插入件的基本上螺旋形的通道适于使液体材料通过，所述液体材料容纳在套筒构件内。还包括与套筒构件连接的通常细长的主体构件。所述主体构件包括设置在其第一端的空腔，该空腔终止于与其第二端相邻的端壁处。所述端壁设置有其中用于喷雾液体材料的孔口，该液体材料从插入件接收。套筒构件、插入件和主体构件的部分结合起来具有足够的尺寸以允许气管内插入。使用这种雾化器的方法包括将雾化器与中空管构件的第一端连接的步骤，以及将中空管构件的第二端与液体压力驱动设备连接的步骤。该方法还包括将雾化器提供至气管中或提供至在气管中设置的构件中的步骤，以及然后启动液体压力驱动设备以从其中喷出含有一种或多种促炎细胞因子抑制剂的组合物。

在另一个实施方案中，通过使用粉末分配器将含有一种或多种促炎细胞因子抑制剂的粉末剂量组合物直接施用至下气道。示例性的粉末分配器在美国专利号5,513,630、5,570,686和5,542,412中公开，均在此整体并入本文。所述粉末分配器适于与驱动器连接，所述驱动器引入一定量的气体以分配粉末剂量。分配器包括用于接收粉末剂量的腔室和仅当驱动器将气体引入分配器时才允许粉末剂量通过的阀。粉末剂量通过管从分配器传递到受试者的下气道。粉末剂量可以在气管内靠近隆突处递送，这避开了粉末剂量大量损失至例如口腔、喉咙和气管的可能性。此外，在操作中，从驱动器通过的气体用于轻轻吹入肺部，这提供了增加的粉末渗透。对于气管内插入，管可通过气管内导管在麻醉、通气的受试者(包括动物或人类患者)中起作用；或者在有意识的受试者中，将管直接插入气管，优选使用小剂量的局部麻醉剂到喉咙和/或在管末端使用少量麻醉剂，以尽量减少“堵嘴”反应(“gag”response)。

在一个实施方案中，将含有一种或多种本文所述治疗剂的组合物直接施用至下气道。所述施用可通过使用气雾剂进行，所述气雾剂产生含有该组合物的气雾剂并且可直接安装到下气道中。示例性的雾化器在美国专利号5,579,758、6,041,775、6,029,657、6,016,800、5,606,789和5,594,987中公开，均在此整体并入本文。因此，本发明提供了通过雾化器将含有一种或多种促炎细胞因子抑制剂的组合物直接施用至下气道的方法。

具体地，本发明的实施方案是一种“气管内雾化器”装置的新用途，其中方法包括在适于插入气管的长的、相对细的管的末端产生细小的气溶胶剂。因此，本发明提供了一种新的在本文适用的微导管中使用该雾化器技术的方法，用于在下气道中预防、治疗和护理下气道疾病。

在本发明的另一个实施方案中，雾化微导管用于施用含有促炎细胞因子抑制剂的组合物。所述导管及其用途的实例——称为“气管内雾化”，其包括在适于插入气管的长的、相对细的管的末端产生细小的气溶胶剂——公开于美国专利号5,579,758、5,594,987、5,606,789、6,016,800和6,041,775中。

在其他实施方案中，微导管雾化器装置的新用途(美国专利号6,016,800和6,029,657)适用于鼻腔和鼻旁窦递送，并用于递送生物活性剂(例如阿那白滞素)用于治疗、预防和诊断下气道疾病。这种微导管雾化器的一个优点是潜在的小尺寸(直径0.014")，因此能够容易地插入人体柔性(直径1至2mm)或脊状内窥镜的工作通道内，从而部分或完全引导进入鼻旁窦口(paranasal sinus)。

本领域普通技术人员将认识到，本发明的方法可通过本文未描述的装置通过下气道施用阿那白滞素组合物来实现。

本发明的组合物和化合物的用途

本发明提供了用于预防、管理、治疗或改善疾病(例如下气道炎性疾病)的方法，所述方法使用本发明的化合物(例如阿那白滞素)或组合物与另一种疗法(modality)结合，所述另一种疗法为例如预防剂或治疗剂，其已知可用于或已经或目前正在用于预防、治疗、管理或改善疾病，或用于减轻与疾病相关的不适或疼痛。取决于组合物或化合物的使用方式，本发明可与另一种疗法共同施用，或者本发明的组合物或化合物可混合，然后以单一组合物形式施用于受试者。当然预期本发明的方法可与其他治疗用途(如手术切除和肺移植)结合使用。

在该方法中，将组合物施用于被诊断为患有下气道炎性疾病的哺乳动物。当然预期本发明的方法可与其他治疗技术(例如内窥镜监测和治疗技术、手术切除和肺移植)结合使用。

本文描述了本发明的化合物和组合物用于获得与下气道炎性疾病相关的有益效果、提供与所述疾病或其一种或多种症状相关的有益效果的用途。该方法包括向有需要的受试者施用预防或治疗有效量的一种或多种本发明化合物或组合物。例如，所述化合物的施用可通过一种或多种本发明的药物组合物进行。当然预期本发明的方法可与经口或经鼻吸入装置结合使用。重要的是，预期本发明的方法可与皮下或静脉内注射、或促炎细胞因子抑制剂(例如阿那白滞素)的其他全身施用途径结合使用。然而，其他治疗技术(例如内窥镜程序和治疗技术、手术切除和肺移植)都包括在本文中。

在一个实施方案中，需要预防、治疗、管理或改善疾病或其症状的受试者是患有该疾病、已知有患该疾病的风险、已被诊断患有该疾病、先前已从疾病中恢复或对当前的治疗具有抗性的受试者。在特定的实施方案中，受试者是动物，优选哺乳动物，且更优选人，其由于遗传因素、环境因素或它们的组合而易于患该疾病和/或处于患该疾病的风险中。在又一个实施方案中，受试者对疾病的一种或多种其他治疗是顽固的或无反应的。在另一个实施方案中，受试者是免疫功能低下或免疫抑制的哺乳动物，例如人。

等效物

以下代表性实施例旨在帮助说明本发明，并不旨在也不应解释为限制本发明的范围。实际上，从本文件的全部内容(包括以下实施例和本文引用的科学文献和专利文献)出发，除本文所示和描述的实施方案之外，本发明的各种修改及其许多进一步的实施方案对于本领域技术人员而言也将变得显而易见。还应理解，那些引用的参考文献的内容通过引用并入本文以帮助说明现有技术。以下实施例含有重要的附加信息、示例和指导，它们可适用于本发明的各种实施方案及其等效物的实施。

实施例

下面提供实施例以有助于更全面地理解本发明。以下实施例说明了制备和实施本发明的示例性模式。然而，本发明的范围不限于这些实施例中公开的特定实施方案，这些实施例仅用于说明目的，因为可使用替代方法获得相似的结果。

实施例1-ALTA-2530目标产品属性(GLP/GMP)

在一些实施方案中，ALTA-2530制剂具有如本文所述的产品属性。

在一些实施方案中，ALTA-2530是用于雾化的溶液，其使用飞利浦Inno Spire Go振动网(VM)喷雾器递送。在一些实施方案中，ALTA-2530是用于雾化的溶液，其将使用临床前喷雾器(Aerogen Solo VM喷雾器)递送。在一些实施方案中，ALTA-2530是临时制备的用于雾化的溶液制剂，其可在临床前和临床研究地点制备并且在给药期间和最少24小时的使用期间内是雾化稳定的。在一些实施方案中，ALTA-2530具有需要冷藏的雾化储存条件。在一些实施方案中，为GLP毒理学和GMP临床研究研发的ALTA-2530将优选是相同的或相当的，以避免任何桥接研究(例如，赋形剂不会不同，并且比率不会超过GLP限定水平)。在一些实施方案中，雾化GMP临床制剂的杂质谱将类似于并且不会超过GLP临床前研究中限定的杂质限度。在一些实施方案中，临床制剂溶液的浓度适于使用VM喷雾器在少于5分钟内并且理想地使用飞利浦InnoSpire Go喷雾器在2-3分钟内递送10-40mg(表示为雾化器的药物量)。在一些实施方案中，ALTA-2530具有可重复的递送的肺剂量，以支持临床程序，如在使用期间和预期给药持续时间期间的化学和气溶胶性能稳定性所证明的。

表1显示了关键CMC活性和成果的概括。

表1：CMC活性和成果

实施例2-ALTA-2530制剂

表2显示了ALTA-2530制剂的不同的可能实施方案。

表2：制剂组成

表3显示了用于ALTA-2530制剂的各种实施方案的不同的可能赋形剂。

表3：赋形剂选择

图2显示了ALTA-2530制剂的各种实施方案的棋盘格(checkerboard)。

实施例3-分析研发

在一些实施方案中，主要成果包括研发/优化和鉴定/验证阶段适合的分析方法，以支持用于雾化的ALTA-2530溶液的GLP临床前和GMP 1期临床程序。所有限定/验证研究都将按照ICH指南进行。

在一些实施方案中，产品规格/稳定性的属性和方法包括：外观、pH、克分子渗透压重量浓度；肽图鉴定；A280的蛋白质浓度；通过RPHPLC、SE-HPLC、还原和非还原CE-SDS以及IEX-HPLC测定纯度；外来物和颗粒物以及亚可见颗粒；通过NGI使用适当的测试持续时间测定USP 601中列出的雾化溶液的气溶胶粒径分布；在整个给药期间，使用USP 1601和USP601中列出的呼吸模拟器递送给药；生物负载和内毒素；基于细胞的生物效力测定。

在一些实施方案中，支持制剂研发的仅信息测试方法包括：圆二色谱、粘度、表面张力、制剂密度、马尔文帕纳科(Malvern Spraytec)或等效物的液滴尺寸和分布、动态光散射(dynamic light scattering，DLS)和浊度。在一些实施方案中，获得活性和安慰剂临时产品的支持规格。在一些实施方案中，产生所有经验证的方法活性的验证总结报告。

实施例4-吸入性制剂筛选

为了筛选吸入性制剂，肺部给药途径可接受的靶向溶液制剂的pH为5-8。溶液克分子渗透压重量浓度在生理范围内(约300mOsm/kg)。所使用的赋形剂通过肺部途径是“可接受的”或“充分表征的”，并且在FDA非活性成分列表(FDA Inactive Ingredient List)中列出的已批准的肺部产品的浓度范围/剂量内。优选目前在主要市场(包括美国、欧盟和日本)用于市售吸入性产品中的注射级赋形剂(如果有)和/或吸入级赋形剂。分级方法用于评估预制剂，包括物理稳定性筛选研究、压力稳定性筛选研究和制剂过滤研究。对于预制剂筛选，将进行研究以确定用于气溶胶表征研究的用于雾化的制剂基质和稳定的ALTA-2530溶液。在这些研究中，将使用对照制剂(Kineret)作为参考。

预制剂研究按照图3所示的分层方法进行。在进行预制剂研究时，进行筛选研究以确定用于气溶胶表征研究的用于雾化的制剂基质和稳定的ALTA-2530溶液。ALTA-2530是一种人重组IL-1受体抑制剂(rhIL-1Ra)。在一些实施方案中，ALTA-2530(先前的OSP-101)是一种新型的rhIL-1Ra吸入性制剂，其通过批准的飞利浦雾化器递送。对照制剂(Kineret)用作参考。Kineret被批准用于类风湿性关节炎(美国、欧盟、加拿大、澳大利亚等)和cryopyrin相关性周期性综合征(最高达100mg/天，皮下注射)。制剂成分包括但不限于缓冲剂、稳定剂和张力调节剂(参见图2)。缓冲剂包括组氨酸、磷酸盐、琥珀酸盐、谷氨酸盐、柠檬酸盐、PBS和焦磷酸盐。稳定剂包括聚山梨醇酯20和80以及其他相容的非离子表面活性剂、EDTA二钠、甘油、甘露醇和海藻糖。张力调节剂包括氯化钠和葡萄糖。

在进行物理稳定性筛选研究时，筛选了大约10种使用压力条件(例如，冷冻/解冻、搅拌)的制剂(各种基质+ALTA-2530加上Kineret对照)，以确定用于临床前耐受性研究的潜在蛋白质制剂基质。表征和输出包括大约10种制剂(含有ALTA-2530)在1至2次冷冻/解冻暴露和搅拌循环后的物理和化学表征分析(即外观、相关物质、SEC、DSC、浊度、DLS)。

在进行压力稳定性筛选研究时，使用基于短期温度/时间压力的稳定性评估用于GLP研究的溶液制剂。

在进行制剂过滤研究时，在压力测试筛选研究中确定了先导制剂和备用制剂(最多4种组合；2种基质x2个浓度)。使用最多2x0.2μm过滤器类型进行过滤器相容性研究(即，杂质以及含量损失)。使用单过滤和双过滤得到结果。

对于物理稳定性筛选研究，主要成果包括使用压力条件(例如，冷冻/解冻、搅拌)筛选大约10种制剂(各种基质+ALTA-2530，Kineret对照)，以确定用于临床前耐受性研究的潜在蛋白质制剂基质，其中Kineret基质作为对照。

在一些实施方案中，表征和输出包括大约10种制剂(含有ALTA-2530)在1至2次冷冻/解冻暴露和搅拌循环后的物理和化学表征分析(即外观、相关物质、SEC、DSC、浊度、DLS)。在一些实施方案中，数据用于确定用于临床前耐受性研究和/或用于短期稳定性研究的4-6种基质(不含ALTA-2530)。向临床前研究站点提供了已确定的基质组合物(不含ALTA-2530)的制备说明和制剂组分。

对于压力稳定性筛选研究，主要成果与临床前耐受性研究的结果相结合，并通过评估基于短期温度/时间压力的稳定性来确定用于GLP研究的溶液制剂。该制剂的稀释液预计用于1期临床研究。在一些实施方案中，包括2-3种储存条件和冷冻/解冻(如果先前未进行)的4-6种制剂(例如，2-3种制剂的2个浓度)；以及初始时间和3个拉点(pull point)(例如，T＝0、24小时、48小时、7天)。在一些实施方案中，压力测试条件是基于现有数据(文献和物理稳定性筛选研究结果)确定的。

对于制剂过滤研究，主要成果包括使用在压力测试筛选研究中确定的先导制剂和备用制剂(最多4种组合；2种基质x2个浓度)，使用最多2x0.2μm过滤器类型进行过滤器相容性研究(即，杂质以及含量损失)。使用单过滤和双过滤得到结果。

实施例5-气溶胶表征

使用来自实施例4的制剂前筛选研究中确定的制剂，确定使用期间(T＝0和T＝24小时)以及使用InnoSpire Go喷雾器模拟临床给药的给药持续时间内的雾化稳定性。还确定了这些研究的单个雾化器进料量。使用临床前喷雾器(Aerogen Solo)对来自临床前研究地点工程运行的样品进行评估，以评估在预期给药持续时间(即，临床前研究的给药持续时间(例如，0、1、3小时))内的雾化稳定性。

为了进行雾化稳定性研究，对使用临床和临床前喷雾器(如果不同)的最少2种和最多4种用于雾化的溶液(如在制剂筛选研究中确定的)进行表征。确定在预期给药持续时间和使用期间由临床前喷雾器产生的杂质谱(样品从临床前研究地点进行的工程运行提供)。还确定了临床喷雾器(飞利浦InnoSpire Go)在预期给药持续时间和使用期间内产生的杂质谱。收集并分析溶液粘度、密度、浊度和表面张力数据的雾化前评估。还在T＝0和T＝24小时(在冷藏条件下储存的溶液)收集每种制剂的两个喷雾器的数据以确定：测定和杂质(通过SEC和RP-HPLC雾化前后)；物理表征(雾化前后收集的雾化溶液和留在喷雾器中的溶液的外观和浊度)；Spraytec^TM的VMD和GSD；液体输出率(LOR)；以及清空、溅射或堵塞喷雾器的报告时间以及该时间点喷雾器中的大致剩余体积。

使用最少3个飞利浦InnoSpire Go喷雾器单元在使用期间对最多2个制剂(低溶液浓度和高溶液浓度，相同基质)和2个喷雾器装料体积的肺剂量和剂量可变性通过以下方法进行估计：从3个喷雾器生成APSD和GSD；使用USP 1601在固定持续时间(预定的溅射时间)生成DD数据(n＝10)；估计肺剂量(使用DD以及5μm和3.5μmA PSD的截止值)和剂量可变性；以及根据每个固定喷雾器装料体积的多个喷雾器装料来估计肺剂量。

实施例6-BOS中ALTA-2530的拟议临床研究

图4显示了在健康志愿者和BOS患者中使用单次/多次递增剂量(SAD/MAD)的ALTA-2530的1期研究。拟议的研究以单次试验进行，其中健康志愿者和BOS患者的MAD期限为7天。

图5显示了ALTA-2530在BOS患者中的2b/3期关键研究，有12周的POC中间期。

实施例7-与快速静脉推注(Bolus IV Injection)后的低水平且短暂暴露相比，ALTA-2530的吸入递送实现了rhIL-1ra的广泛且长期肺部暴露

ALTA-2530是一种研发用于闭塞性细支气管炎综合征(BOS)的重组人IL-1受体拮抗剂(rhIL-1Ra)的新型吸入性制剂。BOS中的IL-1过表达驱动慢性炎症和成纤维细胞活化，导致气道重构和氧转移受损。内源性IL-1Ra响应IL-1上调，以限制细胞因子信号传导，但表达不足以防止BOS。药理学IL-1阻断被认为类似于生理免疫调节的恢复。

目的：

为了确定ALTA-2530在雾化期间是否稳定，是否稳达到与远端气道分布一致的气溶胶粒径以及与BOS治疗相称的肺部暴露。

方法：

使用Aerogen Solo或飞利浦InnospireGo振动网孔喷雾器进行雾化和体内研究。大鼠(n＝4/组/时间点)通过仅鼻吸入(0.63、1.3和2.1mg/g肺)接受ALTA-2530。收集血清和支气管肺泡灌洗(bronchioalveolar lavage，BAL)样品用于LC-MSMS分析。使用BALF稀释因子计算肺上皮衬液(ELF)中的ALTA-2530。

ALTA-2530的吸入递送在啮齿动物的肺上皮衬液中实现了广泛、稳定和持续的暴露，显著超过24小时，而在快速静脉推注后的暴露是短暂的且<20分钟。肺是治疗病症的靶器官，所述病症包括但不限于：肺移植后病症，包括BOS、原发性移植物功能障碍(PGD)、再灌注损伤、感染相关的ARDS或化学性肺损伤。在肺组织中达到药理学相关水平的rhIL-1Ra需要用rhIL-1Ra进行高剂量SC或IV治疗，导致一些患者出现肾功能损害和中性粒细胞减少症。IV递送提供对肺组织的低水平和短暂暴露。吸入递送靶向具有临床意义的器官并实现持久的高暴露水平。

ALTA-2530的吸入递送实现了rhIL-1Ra在大鼠中超过24小时的长期肺部暴露，而快速静脉推注后短暂暴露<20分钟。与治疗肺部病变所需的每天多次静脉注射给药相比，这可预测临床上每天一次或两次甚至更少的给药频率。此外，大鼠肺上皮衬液与血浆暴露的比率>2500倍，而静脉输注5小时后的肺组织:血浆之比为0.44倍(Kim等人,肾脏作为重组人白介素-1受体拮抗剂的主要清除器官(Kidney as a major clearance organ forrecombinant human interleukin-1receptor antagonist),药学科学杂志(Journal ofPharmaceutical Sciences),1995)。

在向雄性和雌性Sprague Dawley大鼠吸入递送后，在肺支气管肺泡灌洗液(BALF)中测定了重组人IL-1受体拮抗剂(rhIL-1Ra)的暴露。

将Sprague Dawley雄性(M)和雌性(F)大鼠称重并随机分为研究组(表4)。一组保持不治疗

所有其他动物均通过仅鼻吸入暴露于单剂量的赋形药(生理盐水，0.9％氯化钠)或ALTA-2530试验品(TA)重组人IL-1受体拮抗剂(rhIL-1Ra)。rhIL-1Ra的目标剂量水平由1.5毫克(mg)/升(L)的目标气溶胶浓度下的暴露持续时间来调节。

表4：实验设计

N/A＝不适用

在暴露后的预定尸检期间，从所有毒代动力学(TK)动物收集血液(血清)和BALF用于TK分析。

rhIL-1Ra的血清和BALF水平借助于LC-MSMS测定。使用包被有抗人IL-1RA抗体的链霉亲和素磁珠从血清和BALF样品中捕获rhIL-1RA，用胰蛋白酶进行“珠上(on-bead)”蛋白水解，变性，还原和烷基化，从而产生源自rhIL-1RA的特征肽片段。将选定的特征肽量化为样品中ALTA-2530浓度的替代物。

如Rennard等人,应用生理学杂志(J Applied Physiol),1986所述，使用BALF和血浆尿素的归一化，针对收集上皮层液体(ELF)期间引入的稀释因子校正BALF中rhIL-1Ra的浓度。BALF中的尿素水平低于定量下限(LLOQ)，因此使用LLOQ值(1mg/dL)计算归一化因子。因此，ELF中rhIL-1Ra的报告值可能低估了真实浓度。基于血浆尿素的组合性别组平均值使用平均血浆尿素浓度。

结果：

雾化ALTA-2530递送rhIL-1Ra颗粒，其质量中值空气动力学直径为约2.5-4μm，与递送至小细支气管一致。通过HPLC-UV和HPLC-SEC方法进行的杂质分析以及体外效力测定表明rhIL-1Ra蛋白在雾化期间是稳定的并保留了全部效力。

rhIL-1Ra在血清和ELF中的描述性药代动力学参数示于表5。图6显示了大鼠单次给药后rhIL-1Ra在ELF和血清中的浓度与时间曲线。表5：大鼠ALTA-2530单次给药剂量后血清和ELF中的描述性药代动力学参数

^a剂量是基于包含沉积的最终体重的平均肺沉积剂量

-未计算

讨论：

ALTA-2530的吸入递送在大鼠中实现了超过24小时的rhIL-1Ra长期肺部暴露，而快速静脉推注后的短暂暴露<20分钟。

与治疗肺部病变所需的每天多次静脉注射给药相比，吸入递送ALTA-2530后肺部rhIL-1Ra的延长暴露可预测临床上每天一次或两次或更少的给药频率。

在所有吸入剂量中，肺上皮衬液与血浆暴露的比率(AUC)>2500倍，而静脉输注5小时后肺组织:血浆之比为0.44倍(Kim等人，1995)。

IL-1Ra以与IL-1b相当的亲和力与IL-1RI受体结合；因此，肺组织中的药理学水平需要rhIL-1Ra水平为约100X水平。在人体等效剂量(基于mg/g肺)下，大鼠BALF rhIL-1ra浓度超过BOS患者BAL中报告的IL-1b浓度大于1000倍。

雾化ALTA-2530可提供稳定且有活性的rhIL-1Ra蛋白，颗粒大小可递送至肺部小气道，暴露持续时间可预测BOS中每天一次的治疗剂量。

来自体内研究有效动物剂量(例如，参见上面的表2)可使用本领域已知的转换方法转换为适当的人体剂量(例如，参见Tepper等人,吸气，呼气，这很容易：开发吸入药物需要了解的内容(Breathe in,breath out,it’s easy:What you need to know aboutdeveloping inhaled drugs)”,国际毒理学杂志(Int J of Tox),2016 35(4)376-392)。在一些实施方案中，可将大鼠剂量转换为基于mg ALTA-2530/g肺重计的人体剂量。在一些实施方案中，以约0.5mg/kg至约2mg/kg的剂量向人类患者施用吸入性ALTA-2530。

实施例8-评估雾化阿那白滞素对健康吸烟者的安全性、药理和生化作用

对18名健康吸烟者进行了一项探索性、单剂量、剂量递增的1期研究。所有18名受试者都接受阿那白滞素的雾化吸入。受试者被分成三(3)个剂量组，阿那白滞素的剂型如下施用：六(6)名受试者接受0.75mg的剂量水平，六(6)名受试者接受3.75mg的剂量水平，六(6)名受试者接受7mg的剂量水平。每个连续剂量组之间有14天的间隔，由此评估前一个剂量组中的四(4)名受试者的安全性。安全性评估包括体格检查、生命体征测量、临床实验室评估、不良事件(AE)记录、心电图(ECG)评估和肺功能(FEV₁)、25-75％的用力呼气流量(FEF)和用力肺活量(FVC)。在对每个剂量组中的四(4)名受试者进行安全性分析后，对每个剂量组中的两(2)名受试者进行药理学和生化终点的支气管镜检查。独立于安全性分析进行支气管镜分析。研究的总持续时间为2.5个月。

实施例9–含量一致性

该测试旨在证明每次喷雾(或最小剂量)的药物一致性，其与标签声明一致，从一个批次的容器的适当数量(开始端n＝约10，并且末端n＝约10)的驱动器或吸嘴(mouthpiece)中排出的。主要目的是确保同一容器内和一个批次的多个容器之间的喷雾量一致性。用于彻底分析从驱动器或吸嘴排出的喷雾中的药物含量的技术包括从单个容器的开始端到末端、容器之间和药品批次之间的多次喷雾。该测试提供一个批次的整体性能评估，评估制剂、制备方法和泵。每次测定最多使用两次喷雾，除了产品标签中规定的每最小剂量的喷雾次数为一次的情况。为确保可重复的体外剂量收集，该程序将对驱动参数进行控制(例如，行程长度、驱动力)。按照标签中的说明使用已启动的单元进行测试。从驱动器或吸嘴递送的药物的量既以实际量表示，还以标签声明的百分比表示。

使用以下验收标准。然而，替代方法(例如，统计)可用于提供相同或更大的喷雾含量一致性保证。通常，对于一个批次的验收，(1)对于来自10个容器的20次测定(开始端10次，末端10次)中有多于2次的每次测定的活性成分量不超出标签声明的80％至120％，(2)没有一次测定超出标签声明的75％至125％，并且(3)开始端和末端测定的每一个的平均值均不超出标签声明的85％至115％。

Claims

1.一种用于治疗有需要的人受试者的下气道炎性疾病的方法，所述方法包括将有效量的阿那白滞素直接施用于人受试者的下气道；其中阿那白滞素的有效量为每天约0.1mg至约200mg；并且

其中所述炎性疾病选自有毒物吸入性肺损伤、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、非囊性纤维化支气管扩张、弥漫性泛细支气管炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、反应性气道功能障碍综合征(RADS)、闭塞性细支气管炎机化性肺炎(BOOP)和肺炎所组成的组中。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述有毒物吸入性肺损伤是由吸入一种或多种化学战剂引起的。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述化学战剂选自氯气和硫芥。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述有毒物吸入性肺损伤是由吸入一种或多种环境和/或工业毒剂引起的。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述环境和工业毒剂选自异氰酸酯、氮氧化物、吗啉、硫酸、氨、光气、二乙酰、2,3-戊二酮、2,3-己二酮、粉煤灰、玻璃纤维、二氧化硅、煤尘、石棉、氰化氢、镉、丙烯醛、乙醛、甲醛、铝、铍、铁、棉花、氧化锡、铝土矿、汞、二氧化硫、氯化锌、聚合物烟雾和金属烟雾所组成的组中。

6.根据权利要求4所述的方法，其中所述有毒物吸入性肺损伤是尘肺病或闭塞性细支气管炎。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述有毒物吸入性肺损伤是电子烟相关的肺损伤。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述电子烟相关的肺损伤是由吸入一种或多种选自以下的试剂引起的：二乙酰、α-生育酚乙酸酯、2,3-戊二酮、尼古丁、羰基化合物、苯、甲苯、金属、细菌内毒素和真菌葡聚糖。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述炎性疾病选自肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、非囊性纤维化支气管扩张、弥漫性泛细支气管炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、反应性气道功能障碍综合征(RADS)、闭塞性细支气管炎机化性肺炎(BOOP)和肺炎所组成的组中。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述炎性疾病是肺部的炎性疾病。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述ARDS与由病毒引起的病毒感染引起的并发症有关，所述病毒选自SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、229E、NL63、OC43和HKU1所组成的组中。

12.根据权利要求1所述的方法，其中阿那白滞素通过吸入或通过直接滴注到下气道中进行施用。

13.根据权利要求12所述的方法，其中阿那白滞素通过选自喷雾器、吸入器和超小型雾化器所组成的组中的递送装置施用。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述递送装置是网孔喷雾器。

15.根据权利要求13所述的方法，其中所述递送装置是雾化喷雾器。

16.根据权利要求1所述的方法，其中阿那白滞素以包含阿那白滞素和药学上可接受的载体的药物组合物施用。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述药学上可接受的载体选自盐水、林格溶液、葡萄糖溶液及它们的组合所组成的组中。

18.根据权利要求16所述的方法，其中所述药物组合物是喷雾剂、气溶胶剂、凝胶剂、溶液剂、乳剂或混悬剂。

19.根据权利要求1所述的方法，其中阿那白滞素的有效量为每天约0.1mg至约100mg、每天约0.1mg至约50mg、或每天约0.1mg至约10mg。

20.根据权利要求1所述的方法，其中阿那白滞素的有效量为每天约0.125mg至约5.0mg。

21.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包括将第二治疗剂与阿那白滞素结合施用于患有下气道炎性疾病的人受试者。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述第二治疗剂选自抗炎剂、抗病毒剂、抗菌剂、抗生素、抗真菌化合物和粘液调节剂所组成的组。

23.根据权利要求22所述的系统，其中所述第二治疗剂是罗达司他乙酯。

24.根据权利要求1所述的方法，其中阿那白滞素以药物组合物的形式施用，所述药物组合物包含阿那白滞素和一种或多种附加组分，所述附加组分各自选自缓冲剂、稳定剂和张力调节剂所组成的组中。

25.一种药物组合物，所述药物组合物包含白介素-1受体拮抗剂和一种或多种附加组分，所述附加组分各自选自缓冲剂、稳定剂和张力调节剂所组成的组中。

26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述白介素-1受体拮抗剂是阿那白滞素。

27.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述缓冲剂选自柠檬酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、组氨酸、谷氨酸盐、焦磷酸盐、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)及它们的组合所组成的组中。

28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述药物组合物是包含浓度为约0.5mM至20mM的柠檬酸盐的液体组合物。

29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中柠檬酸盐的浓度为约20mM。

30.根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述药物组合物是包含浓度为约1mM至50mM的磷酸盐的液体组合物。

31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中磷酸盐的浓度为约10mM。

32.根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述药物组合物是包含浓度为约5mM至50mM的组氨酸的液体组合物。

33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中组氨酸的浓度为约10mM。

34.根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述药物组合物是包含浓度为约1mM至50mM的谷氨酸盐的液体组合物。

35.根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述药物组合物是包含浓度为约1mM至50mM的焦磷酸盐的液体组合物。

36.根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述药物组合物是包含浓度为约10mM至50mM的4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)的液体组合物。

37.根据权利要求36所述的药物组合物，其中4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)的浓度为约10mM。

38.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述稳定剂选自表面活性剂、螯合剂、糖及它们的组合所组成的组中。

39.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述表面活性剂选自聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、聚氧乙烯(23)月桂基醚(Brij^TM35)、山梨糖醇三油酸酯(Span^TM85)及它们的组合所组成的组中。

40.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述药物组合物是包含浓度为约0.01％至1％(w/v)的聚山梨醇酯80的液体组合物。

41.根据权利要求40所述的药物组合物，其中聚山梨醇酯80的浓度为约0.1％(w/v)。

42.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述药物组合物是包含聚山梨醇酯20的液体组合物，其浓度为约0.00001％至1％(w/v)、约0.00001％至0.01％(w/v)、约0.00001％(w/v)、约0.0001％(w/v)或约0.001％(w/v)。

43.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述药物组合物是包含浓度为约0.00001％至0.01％(w/v)的聚氧乙烯(23)月桂基醚(Brij^TM35)的液体组合物。

44.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述药物组合物是包含浓度为约0.1％至5.0％(w/v)、约0.8(w/v)、0.85(w/v)或0.86％(w/v)的山梨糖醇三油酸酯(Span^TM85)的液体组合物。

45.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)二钠。

46.根据权利要求45所述的药物组合物，其中所述药物组合物是包含浓度为约0.05mM至1mM的乙二胺四乙酸(EDTA)二钠的液体组合物。

47.根据权利要求46所述的药物组合物，其中所述乙二胺四乙酸(EDTA)的浓度为约0.5mM。

48.根据权利要求38所述的方法，其中所述糖选自海藻糖、蔗糖、甘油、山梨糖醇及它们的组合所组成的组中。

49.根据权利要求48所述的药物组合物，其中所述药物组合物是液体组合物并且所述糖的浓度大于约40％(w/v)。

50.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述张力调节剂选自氯化钠、甘露醇、牛磺酸、羟脯氨酸、脯氨酸及它们的组合所组成的组中。

51.根据权利要求50所述的药物组合物，其中所述药物组合物是包含浓度为约120mM至180mM的氯化钠的液体组合物。

52.根据权利要求51所述的药物组合物，其中氯化钠的浓度为约140mM。

53.根据权利要求50所述的药物组合物，其中所述药物组合物是包含浓度为约5mg/mL至50mg/mL的甘露醇的液体组合物。

54.根据权利要求53所述的药物组合物，其中甘露醇的浓度为约10mg/mL。

55.根据权利要求50所述的药物组合物，其中所述药物组合物是包含浓度为约15mg/mL至50mg/mL的牛磺酸的液体组合物。

56.根据权利要求55所述的药物组合物，其中牛磺酸的浓度为约30mg/mL。

57.根据权利要求55所述的药物组合物，其中所述药物组合物是包含浓度为约15mg/mL至50mg/mL的羟脯氨酸的液体组合物。

58.根据权利要求57所述的药物组合物，其中羟脯氨酸的浓度为约26mg/mL。

59.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述附加组分包含柠檬酸盐、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。

60.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述附加组分包含磷酸盐、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。

61.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述附加组分包含磷酸盐、甘露醇、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠和氯化钠。

62.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述附加组分包含磷酸盐、甘露醇、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。

63.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述附加组分包含磷酸盐、甘露醇、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯20和氯化钠。

64.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述附加组分包含磷酸盐、甘露醇、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、山梨糖醇三油酸酯(Span^TM85)和氯化钠。

65.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述附加组分包含磷酸盐、海藻糖、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。

66.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述附加组分包含磷酸盐、蔗糖、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。

67.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述附加组分包含磷酸盐、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、张力调节剂和氯化钠。

68.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述附加组分包含磷酸盐、甘露醇、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80、张力调节剂和氯化钠。

69.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述附加组分包含磷酸盐、海藻糖、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯20、张力调节剂和氯化钠。

70.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述附加组分包含磷酸盐、蔗糖、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、山梨糖醇三油酸酯(Span^TM85)、张力调节剂和氯化钠。

71.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述附加组分包含磷酸盐、张力调节剂和氯化钠。

72.根据权利要求67至71中任一项所述的药物组合物，其中所述张力调节剂选自牛磺酸、羟脯氨酸及它们的组合所组成的组中。

73.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述附加组分包含柠檬酸盐、磷酸盐、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。

74.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述附加组分包含柠檬酸盐、海藻糖、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。

75.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述附加组分包含谷氨酸盐、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。

76.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述附加组分包含谷氨酸盐、甘露醇、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。

77.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述附加组分包含磷酸盐、甘露醇和氯化钠。

78.根据权利要求25至27中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物为液体组合物。

79.根据权利要求25至27中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物为固体组合物。

80.根据权利要求79所述的药物组合物，其中所述固体组合物是冻干物。

81.根据权利要求78的药物组合物，其中所述药物组合物由冻干物重构。

82.一种试剂盒，所述试剂盒包含根据权利要求24至81中任一项所述的药物组合物和适于将所述药物组合物直接施用至患者呼吸道的递送装置。

83.根据权利要求82所述的试剂盒，其中所述呼吸道包括下气道。

84.根据权利要求82所述的试剂盒，其中所述呼吸道包括上气道。

85.根据权利要求82所述的试剂盒，其中所述递送装置配置为通过吸入递送有效量的所述药物组合物。

86.根据权利要求82所述的试剂盒，其中所述递送装置被配置为通过直接滴注递送有效量的药物组合物。

87.根据权利要求82所述的试剂盒，其中所述递送装置选自喷雾器、吸入器和雾化器所组成的组中。

88.根据权利要求82所述的试剂盒，其中所述递送装置选自喷射喷雾器、超声喷雾器、计量吸入器和干粉吸入器所组成的组中。

89.根据权利要求88所述的试剂盒，其中所述喷雾器选自飞利浦InnoSpire Go喷雾器、AeroEclipse II喷射喷雾器和Aerogen Solo VM喷雾器所组成的组中。

90.根据权利要求82所述的试剂盒，其中所述药物组合物是液体组合物并且所述递送装置配置为递送所述液体组合物。

91.根据权利要求90所述的试剂盒，其中所述液体组合物的pH为约5至8。

92.根据权利要求90所述的试剂盒，其中所述液体组合物的克分子渗透压重量浓度为约200mOsm/kg至400mOsm/kg。

93.根据权利要求92所述的试剂盒，其中所述克分子渗透压重量浓度为约300mOsm/kg。

94.根据权利要求90所述的试剂盒，其中由所述递送装置产生的所述液体组合物的液滴尺寸的直径为约0.5μm至10μm。

95.根据权利要求94所述的试剂盒，其中由所述递送装置产生的所述液体组合物的液滴尺寸适于优先靶向下气道。

96.根据权利要求90所述的试剂盒，其中由所述递送装置产生的所述液体组合物的液滴尺寸的直径为约5μm至50μm。

97.根据权利要求96所述的试剂盒，其中由所述递送装置产生的所述液体组合物的液滴尺寸适于优先靶向上气道。

98.根据权利要求90所述的试剂盒，其中所述液体组合物的电导率小于2.5μS/cm。

99.根据权利要求90所述的试剂盒，其中所述药物组合物是固体组合物并且所述递送装置配置为递送所述固体组合物。

100.根据权利要求99所述的试剂盒，其中所述固体组合物包含质量中值空气动力学直径(MMAD)为约0.1μm至20μm的颗粒。

101.根据权利要求100所述的试剂盒，其中所述颗粒的MMAD小于约5μm。

102.根据权利要求101所述的试剂盒，其中所述颗粒的MMAD小于约3.5μm。

103.根据权利要求100所述的试剂盒，其中所述固体组合物包含质量中值直径(MMD)为约0.1μm至20μm的颗粒。

104.根据权利要求90至103中任一项所述的试剂盒，其中所述固体组合物包含质量中值空气动力学直径(MMAD)为约1μm至5μm且质量中值直径(MMD)为约5μm至30μm的颗粒。

105.根据权利要求104所述的试剂盒，其中MMD与MMAD的比率为约2至30。

106.根据权利要求105所述的试剂盒，其中MMD与MMAD的比率为约5至30。

107.根据权利要求99所述的试剂盒，其中所述固体组合物的振实密度小于约1g/cm³。

108.根据权利要求99所述的试剂盒，其中所述固体组合物的粗糙度为约1至6。

109.根据权利要求99所述的试剂盒，其中所述固体组合物包含多孔颗粒。

110.根据权利要求99所述的试剂盒，其中所述固体组合物包含可膨胀颗粒。

111.根据权利要求109所述的试剂盒，其中所述多孔颗粒包含可生物降解的聚合物。

112.根据权利要求99所述的试剂盒，其中所述固体组合物还包含脂肪酸盐或其衍生物。

113.根据权利要求112所述的试剂盒，其中所述盐选自硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠、硬脂基乳酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁及它们的组合所组成的组中。

114.根据权利要求99所述的试剂盒，其中所述固体组合物包含具有均匀粒度分布的颗粒。

115.根据权利要求99所述的试剂盒，其中所述固体组合物包含具有不均匀粒度分布的颗粒。

116.根据权利要求99所述的试剂盒，其中所述固体组合物包含具有双峰粒度分布的颗粒。

117.根据权利要求99所述的试剂盒，其中所述固体组合物中的所述白介素-1拮抗剂的质量百分比为约1％至40％、40％至70％、或大于70％。

118.根据权利要求99所述的试剂盒，其中所述固体组合物包含封装在多个容器中的多个颗粒。

119.根据权利要求118所述的试剂盒，其中所述容器选自胶囊、泡罩和覆膜容器。

120.根据权利要求82所述的试剂盒，其中所述递送装置适于将所述药物组合物直接施用至细支气管。

121.根据权利要求82所述的试剂盒，其中所述递送装置适于将所述药物组合物直接施用至肺泡组织。

122.一种治疗呼吸道炎性疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据权利要求25至81中任一项所述的药物组合物。

123.根据权利要求122所述的方法，其中所述呼吸道炎性疾病是上气道炎性疾病。

124.根据权利要求123所述的方法，其中所述炎性疾病选自有毒物吸入性肺损伤、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、非囊性纤维化支气管扩张、弥漫性泛细支气管炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、反应性气道功能障碍综合征(RADS)、闭塞性细支气管炎机化性肺炎(BOOP)、闭塞性细支气管炎综合征(BOS)、特发性肺纤维化(IPF)、肺炎、原发性移植物功能障碍(PGD)和再灌注损伤所组成的组中。

125.根据权利要求124所述的方法，其中所述有毒物吸入性肺损伤是由吸入一种或多种化学战剂引起的。

126.根据权利要求125所述的方法，其中所述化学战剂选自氯气和硫芥。

127.根据权利要求124所述的方法，其中所述有毒物吸入性肺损伤是氯诱发的闭塞性细支气管炎综合征(BOS)和硫芥诱发的闭塞性细支气管炎综合征(BOS)。

128.根据权利要求124所述的方法，其中所述有毒物吸入性肺损伤是由吸入一种或多种环境和/或工业毒剂引起的。

129.根据权利要求128所述的方法，其中所述环境和工业毒剂选自异氰酸酯、氮氧化物、吗啉、硫酸、氨、光气、二乙酰、2,3-戊二酮、2,3-己二酮、粉煤灰、玻璃纤维、二氧化硅、煤尘、石棉、氰化氢、镉、丙烯醛、乙醛、甲醛、铝、铍、铁、棉花、氧化锡、铝土矿、汞、二氧化硫、氯化锌、聚合物烟雾和金属烟雾所组成的组中。

130.根据权利要求128所述的方法，其中所述有毒物吸入性肺损伤是尘肺病或闭塞性细支气管炎。

131.根据权利要求124所述的方法，其中所述有毒物吸入性肺损伤是电子烟相关的肺损伤。

132.根据权利要求131所述的方法，其中所述电子烟相关的肺损伤是由吸入一种或多种选自以下的试剂引起的：二乙酰、α-生育酚乙酸酯、2,3-戊二酮、尼古丁、羰基化合物、苯、甲苯、金属、细菌内毒素和真菌葡聚糖。

133.根据权利要求124所述的方法，其中所述炎性疾病是肺部的炎性疾病。

134.根据权利要求122所述的方法，其中所述呼吸道炎性疾病是下气道炎性疾病。

135.根据权利要求122所述的方法，其中所述药物组合物在肺上皮衬液中的持续暴露为约15小时至约100小时。

136.根据权利要求135所述的方法，其中所述药物组合物在所述肺上皮衬液中的持续暴露为至少24小时。

137.根据权利要求122所述的方法，其中所述药物组合物以约每周一次至约每天三次施用。

138.根据权利要求137所述的方法，其中所述药物组合物以每天约一次或两次施用。

139.根据权利要求122所述的方法，其中所述药物组合物通过吸入施用约3分钟至约20分钟。

140.根据权利要求122所述的方法，其中所述药物组合物以约0.5mg/kg至约2mg/kg的剂量施用。

141.根据权利要求122所述的方法，其中所述药物组合物以与内源性IL-1β配体基本上相似的亲和力结合IL-1的1型受体。