CN115379887A - 含有纳米纤维的可灭菌多孔过滤介质 - Google Patents

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Abstract

本文提供可灭菌多孔过滤介质及其制备方法和使用方法。

Description

含有纳米纤维的可灭菌多孔过滤介质
相关申请的交叉引用
本申请要求申请日为2020年2月18日的美国临时专利申请号62/977,884的优先权的权益，该申请的全部内容被整体并入本文。
技术领域
背景技术
生物制药行业中的大多数过滤应用需要由药物制造商进行的灭菌步骤或者由过滤器制造商进行的预灭菌步骤。灭菌步骤可以包括例如原位蒸汽(steam-in-place)灭菌或高压灭菌器灭菌(autoclave sterilization)。这些灭菌方法向膜和过滤装置施加高温或高能量。此外，向关键(critical)过滤应用销售的大多数装置通过100％完整性测试(integrity testing)，这意味着销售的每个装置都将接受至少一次测试。大多数此类完整性测试需要润湿装置内部的过滤介质，随后进行测试和干燥。膜结构需要经受住这些苛刻条件，以成功地用于这些关键过滤应用中。遗憾的是，对于目前基于纳米纤维的液体过滤膜，在采用热(例如，高压灭菌)和不采用热(例如，完整性测试)这两种情况下，膜结构稳定性和性能受到湿/干循环的负面影响。
发明内容
本文提供与纳米纤维结构(例如，纳米纤维垫)相关的方法和组合物，所述纳米纤维结构在任何湿干法处理(wet dry process)(包括湿热灭菌(例如，高压灭菌、原位蒸汽灭菌和/或间歇灭菌))之后表现出高渗透率和截留率。
在一些方面，本文提供用于生产与湿热灭菌相容的多孔非织造含有聚合物纳米纤维的液体过滤介质的方法，该方法包括将多孔非织造含有纳米纤维的液体过滤介质加热到至少纳米纤维的玻璃化转变温度(Tg)但不超过纳米纤维的熔融温度(Tm)长达至少实现与加热介质热平衡(不包括温度上升和冷却)所需的时间跨度。
在一些方面，本文提供与湿热灭菌相容的包含多孔聚合物纳米纤维垫的液体过滤介质，该液体过滤介质已经在至少聚合物纳米纤维的玻璃化转变温度(Tg)但不超过聚合物纳米纤维的熔融温度(Tm)的温度下加热长达至少热平衡(不包括温度上升和冷却)所需的时间。
在某些方面，本文提供对多孔非织造含有聚合物纳米纤维的液体过滤介质进行灭菌的方法，该方法包括将液体过滤介质加热到至少聚合物纳米纤维的玻璃化转变温度(Tg)但不超过聚合物纳米纤维的熔融温度(Tm)长达至少1小时，以及使用湿热灭菌对经热处理的液体过滤介质进行灭菌。
在另外的方面，本文公开从液体样品中去除细菌的方法，该方法包括将多孔非织造含有聚合物纳米纤维的液体过滤介质加热到至少聚合物纳米纤维的玻璃化转变温度(Tg)但不超过聚合物纳米纤维的熔融温度(Tm)长达至少1小时；使用湿热灭菌对液体过滤介质进行灭菌；以及使含有细菌的液体样品通过经灭菌的液体过滤介质。
本文所提供的特定方面包括从液体样品中去除病毒颗粒的方法，该方法包括将多孔非织造含有聚合物纳米纤维的液体过滤介质加热到至少聚合物纳米纤维的玻璃化转变温度(Tg)但不超过聚合物纳米纤维的熔融温度(Tm)长达至少实现热平衡所需的时间跨度；使用湿热灭菌对液体过滤介质进行灭菌；以及使含有病毒颗粒的液体样品通过经灭菌的液体过滤介质。
因此，在某些方面，本文提供根据本文所公开的方法制备的可高压灭菌的多孔非织造纳米纤维液体过滤介质、以及用于关键过滤应用的包含此类液体过滤介质的关键过滤装置。在某些实施方案中，此类液体过滤介质特别用于无菌过滤(无菌)应用。
在一个方面，本发明是用于生产与任何湿干法处理(如完整性测试或湿热灭菌)相容的多孔非织造含有聚合物纳米纤维的液体过滤介质的方法，该方法包括将多孔非织造含有纳米纤维的液体过滤介质加热到至少纳米纤维的玻璃化转变温度(Tg)但不超过纳米纤维的熔融温度(Tm)长达至少1小时。
在本发明的另一方面，液体过滤介质通过对聚合物溶液或熔体进行电纺以生产多孔非织造聚合物纳米纤维垫来制备。
在本发明的另一方面，相对于灭菌前尚未被加热到至少纳米纤维的玻璃化转变温度(Tg)但不超过纳米纤维的熔融温度(Tm)长达至少1小时的相应过滤介质，该液体过滤介质抵抗灭菌后液体渗透率的变化。
在本发明的另一方面，液体过滤介质表现出5psi至150psi(psig)的起泡点压力。
在本发明的另一方面，液体过滤介质表现出15psi或更大的起泡点。
在本发明的另一方面，与尚未加热到至少聚合物纳米纤维的Tg但不超过聚合物纳米纤维的Tm长达至少1小时的相同液体过滤介质相比，该液体过滤介质表现出较小的灭菌后起泡点变化。
在本发明的另一方面，起泡点用
Figure BDA0003881993030000021
作为润湿性流体来测量。
在本发明的另一方面，液体过滤介质表现出如根据ASTM F838-83所测量的至少1的缺陷短波单胞菌(Brevundimonas diminuta)的对数下降值(LRV)。
在本发明的另一方面，液体过滤介质表现出如根据ASTM F838-83所测量的至少4或至少8的缺陷短波单胞菌的对数下降值(LRV)。
在本发明的另一方面，液体过滤介质具有约80％至约95％的孔隙率。
在本发明的另一方面，液体过滤介质表现出大于约1000LMH/psi的液体渗透率。
在本发明的另一方面，液体过滤介质表现出大于约100LMH/psi的液体渗透率。
在本发明的另一方面，液体过滤介质表现出大于约10LMH/psi的液体渗透率。
在本发明的另一方面，与尚未加热到至少聚合物纳米纤维的Tg但不超过聚合物纳米纤维的Tm长达至少1小时的相同过滤介质相比，该液体过滤介质表现出较高的灭菌后液体渗透率。
在本发明的另一方面，液体过滤介质表现出不超过40％的灭菌后液体渗透率降低。
在本发明的另一方面，液体过滤介质表现出不超过30％的灭菌后液体渗透率降低。
在本发明的另一方面，液体过滤介质表现出不超过15％的灭菌后液体渗透率降低。
在本发明的另一方面，纳米纤维具有约5nm至约1000nm的纤维直径。
在本发明的另一方面，液体过滤介质包含1)对称纳米纤维垫或2)非对称纳米纤维垫，该非对称纳米纤维垫表现出在整个纳米纤维垫的厚度上变化的纤维直径，使得纳米纤维垫的一层的平均纤维直径不同于纳米纤维垫的其他层。
在本发明的另一方面，平均纤维直径从非对称纳米纤维垫的一层到另一层连续变化。
在本发明的另一方面，非对称纳米纤维垫的一层与另一层的平均纤维直径的比率为至少1.15。
在本发明的另一方面，非对称纳米纤维垫的至少一层上的平均纤维直径为约5nm至约1000nm。
在本发明的另一方面，非对称纳米纤维垫的至少一层上的平均纤维直径为约5nm至约150nm。
在本发明的另一方面，纳米纤维垫的至少一层上的平均纤维直径为约100nm。
在本发明的另一方面，纳米纤维垫的至少一层上的平均纤维直径为约5nm。
在本发明的另一方面，聚合物选自：热塑性聚合物、热固性聚合物、尼龙、聚酰亚胺、脂族聚酰胺、芳族聚酰胺、聚砜、乙酸纤维素、聚醚砜、聚氨基甲酸酯、聚(脲氨基甲酸酯)、聚苯并咪唑、聚醚酰亚胺、聚丙烯腈、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚丙烯、聚苯胺、聚(氧化乙烯)、聚(萘二甲酸乙二醇酯)、聚(对苯二甲酸丁二醇酯)、丁苯橡胶、聚苯乙烯、聚(氯乙烯)、聚(乙烯醇)、聚(偏二氟乙烯)、聚(乙烯基丁烯)、及其共聚物、衍生化合物、或共混物。
在本发明的另一方面，聚合物是脂族聚酰胺。
在本发明的另一方面，聚合物选自：尼龙-6、尼龙-6,6、尼龙6,6-6,10、尼龙-6共聚物、尼龙-6,6共聚物、尼龙6,6-6,10共聚物、及其任何混合物。
在本发明的另一方面，聚合物是尼龙-6,6。
在本发明的另一方面，方法包括将纳米纤维垫加热到比Tm低约1℃至约80℃。
在本发明的另一方面，方法包括将纳米纤维垫加热到比Tm低约56℃。
在本发明的另一方面，方法包括将纳米纤维垫加热到比Tm低约75℃。
在本发明的另一方面，方法包括将纳米纤维垫加热到比Tg高约100℃至约200℃。
在本发明的另一方面，方法包括将纳米纤维垫加热到比Tg高约140℃至约158℃。
在本发明的另一方面，方法包括将纳米纤维垫加热到约190℃至约208℃。
在本发明的另一方面，方法包括将纳米纤维垫加热到约208℃。
在本发明的另一方面，方法包括在非氧化环境中(如惰性气氛烘箱中)加热纳米纤维垫。
在本发明的另一方面，方法包括将纳米纤维垫加热至少约1小时到至少约24小时。
在本发明的另一方面，方法包括将过滤介质加热至少约12小时。
在本发明的另一方面，方法包括任何湿干法处理，如完整性测试、湿热灭菌(包括高压灭菌、原位蒸汽灭菌和/或间歇灭菌)。
在本发明的另一方面，将多孔非织造含有纳米纤维的液体过滤介质电纺到多孔支撑体(support)或非多孔支撑体的表面上。
在本发明的另一方面，将纳米纤维垫电纺到多孔支撑体或非多孔支撑体的表面上，其中多孔非织造支撑体的表面的均方根高度小于约70μm。
在本发明的另一方面，支撑体包含通过熔喷、湿法成网、纺粘(spin-bonding)、压延、电纺、电吹或其任何组合生产的一个或多个层。
在本发明的另一方面，支撑体包含热塑性聚合物、聚烯烃、聚丙烯、聚酯、聚酰胺、其共聚物、聚合物共混物、基于纤维素的以及组合。
在本发明的另一方面，纳米纤维层的最狭小(tightest)孔径小于多孔非织造支撑体的最狭小孔径。
在本发明的另一方面，多孔支撑体包含选自以下的一个或多个层：纺粘非织造物、熔喷非织造物、针刺非织造物、水刺非织造物、湿法成网非织造物、树脂粘结非织造物、电纺非织造物、电吹非织造物、机织织物、针织织物、纸材、及其组合。
在另一方面，本发明涉及根据本发明的方法制备的可高压灭菌的多孔非织造纳米纤维液体过滤介质。
在一个方面，本发明是与任何湿干法处理(如完整性测试或湿热灭菌)相容的包含多孔聚合物纳米纤维垫的液体过滤介质，该液体过滤介质已经在至少聚合物纳米纤维的玻璃化转变温度(Tg)但不超过聚合物纳米纤维的熔融温度(Tm)的温度下加热长达至少1小时。
在本发明的另一方面，液体过滤介质通过对聚合物溶液或熔体进行电纺以生产多孔非织造聚合物纳米纤维垫来制备。
在本发明的另一方面，相对于尚未加热到至少聚合物纳米纤维的Tg但不超过聚合物纳米纤维的Tm长达至少1小时的相应的包含纳米纤维垫的过滤介质，该液体过滤介质抵抗灭菌后液体渗透率的变化。
在本发明的另一方面，液体过滤介质表现出5psi至150psi的起泡点压力。
在本发明的另一方面，液体过滤介质表现出15psi或更大的起泡点。
在本发明的另一方面，与尚未加热到至少聚合物纳米纤维的Tg但不超过聚合物纳米纤维的Tm长达至少1小时的相同的包含纳米纤维垫的液体过滤介质相比，该液体过滤介质表现出较小的灭菌后起泡点变化。
在本发明的另一方面，起泡点用
Figure BDA0003881993030000051
作为润湿性流体来测量。
在本发明的另一方面，液体过滤介质表现出如根据ASTM F838-83所测量的至少1的缺陷短波单胞菌的对数下降值(LRV)。
在本发明的另一方面，液体过滤介质表现出如根据ASTM F838-83所测量的至少4的缺陷短波单胞菌的对数下降值(LRV)。
在本发明的另一方面，液体过滤介质表现出如根据ASTM F838-83所测量的至少8的缺陷短波单胞菌的对数下降值(LRV)。
在本发明的另一方面，液体过滤介质具有约80％至约95％的孔隙率。
在本发明的另一方面，液体过滤介质在湿热灭菌后表现出大于约1000LMH/psi的液体渗透率。
在本发明的另一方面，液体过滤介质在湿热灭菌后表现出大于约100LMH/psi的液体渗透率。
在本发明的另一方面，液体过滤介质在湿热灭菌后表现出大于约10LMH/psi的液体渗透率。
在本发明的另一方面，相对于尚未加热到至少聚合物纳米纤维的Tg但不超过聚合物纳米纤维的Tm长达至少1小时的相应的包含纳米纤维垫的液体过滤介质，该液体过滤介质表现出较高的灭菌后液体渗透率。
在本发明的另一方面，液体过滤介质表现出不超过40％的湿热灭菌后液体渗透率降低。
在本发明的另一方面，液体过滤介质表现出不超过30％的湿热灭菌后液体渗透率降低。
在本发明的另一方面，液体过滤介质表现出不超过15％的湿热灭菌后液体渗透率降低。
在本发明的另一方面，液体过滤介质没有表现出显著的湿热灭菌后液体渗透率变化。
在液体过滤介质的另一方面，液体过滤介质的纳米纤维垫包含约5nm至约1000nm的纤维直径。
在液体过滤介质的另一方面，液体过滤介质包含1)对称纳米纤维垫或2)非对称纳米纤维垫，该非对称纳米纤维垫表现出在整个纳米纤维垫的厚度上变化的纤维直径，使得纳米纤维垫的一层的平均纤维直径不同于纳米纤维垫的其他层。
在液体过滤介质的另一方面，平均纤维直径从纳米纤维垫的一层到另一层连续变化。
在液体过滤介质的另一方面，纳米纤维垫的一层与另一层的平均纤维直径的比率为至少1.15。
在液体过滤介质的另一方面，纳米纤维垫的至少一层上的平均纤维直径为约5nm至约1000nm。
在液体过滤介质的另一方面，纳米纤维垫的至少一层上的平均纤维直径为约5nm至约100nm。
在液体过滤介质的另一方面，纳米纤维垫的至少一层上的平均纤维直径为约100nm。
在液体过滤介质的另一方面，纳米纤维垫的至少一层上的平均纤维直径为约5nm。
在液体过滤介质的另一方面，聚合物选自：热塑性聚合物、热固性聚合物、尼龙、聚酰亚胺、脂族聚酰胺、芳族聚酰胺、聚砜、乙酸纤维素、聚醚砜、聚氨基甲酸酯、聚(脲氨基甲酸酯)、聚苯并咪唑、聚醚酰亚胺、聚丙烯腈、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚丙烯、聚苯胺、聚(氧化乙烯)、聚(萘二甲酸乙二醇酯)、聚(对苯二甲酸丁二醇酯)、丁苯橡胶、聚苯乙烯、聚(氯乙烯)、聚(乙烯醇)、聚(偏二氟乙烯)、聚(乙烯基丁烯)、及其共聚物、衍生化合物、或共混物。
在液体过滤介质的另一方面，聚合物是脂族聚酰胺。
在液体过滤介质的另一方面，聚合物选自：尼龙-6、尼龙-6,6、尼龙6,6-6,10、尼龙-6共聚物、尼龙-6,6共聚物、尼龙6,6-6,10共聚物、及其任何混合物。
在液体过滤介质的另一方面，聚合物是尼龙-6,6。
在另一方面，纳米纤维垫已经被加热到比Tm低约1℃至约80℃。
在本发明的液体过滤介质的另一方面，纳米纤维垫已经被加热到比Tm低约56℃。
在本发明的液体过滤介质的另一方面，纳米纤维垫已经被加热到比Tm低约75℃。
在本发明的液体过滤介质的另一方面，纳米纤维垫已经被加热到比Tg高约100℃至约200℃。
在本发明的液体过滤介质的另一方面，纳米纤维垫已经被加热到比Tg高约140℃至约158℃。
在本发明的液体过滤介质的另一方面，纳米纤维垫已经被加热到约190℃至约208℃。
在本发明的液体过滤介质的另一方面，纳米纤维垫已经被加热到约208℃。
在本发明的液体过滤介质的另一方面，纳米纤维垫已经在非氧化环境中(如惰性气氛烘箱中)被加热。
在本发明的液体过滤介质的另一方面，纳米纤维垫已经被加热至少约1小时到至少约24小时。
在本发明的液体过滤介质的另一方面，纳米纤维垫已经被加热至少约12小时。
在本发明的液体过滤介质的另一方面，湿干法处理(如完整性测试、湿热灭菌)包括高压灭菌、原位蒸汽灭菌和/或间歇灭菌。
在本发明的液体过滤介质的另一方面，多孔非织造含有纳米纤维的液体过滤介质被电纺到多孔支撑体或非多孔支撑体的表面上。
在本发明的液体过滤介质的另一方面，纳米纤维垫被电纺到多孔支撑体或非多孔支撑体的表面上，其中多孔非织造支撑体的表面的均方根高度小于约70μm。
在本发明的液体过滤介质的另一方面，支撑体包含通过熔喷、湿法成网、纺粘、压延、电纺、电吹或其任何组合生产的一个或多个层。
在本发明的液体过滤介质的另一方面，支撑体包含热塑性聚合物、聚烯烃、聚丙烯、聚酯、聚酰胺、其共聚物、聚合物共混物、基于纤维素的以及组合。
在本发明的液体过滤介质的另一方面，纳米纤维层的最狭小孔径小于多孔非织造支撑体的最狭小孔径。
在本发明的液体过滤介质的另一方面，多孔支撑体包含选自以下的一个或多个层：纺粘非织造物、熔喷非织造物、针刺非织造物、水刺非织造物、湿法成网非织造物、树脂粘结非织造物、电纺非织造物、电吹非织造物、机织织物、针织织物、纸材、及其组合。
在另一方面，本发明包括根据本发明的方法制备的可高压灭菌的多孔非织造纳米纤维液体过滤介质。
在另一方面，本发明包括用于关键过滤的过滤装置，该过滤装置包含一层或多层本发明的多孔复合介质。
在一方面，本发明包括多孔复合介质，所述多孔复合介质包含：多孔非对称平板膜预过滤器，该多孔非对称平板膜预过滤器具有紧密层(tight layer)和粗疏层(openlayer)，以及在紧密层与粗疏层之间尺寸逐渐增加的孔径；以及位于多孔非对称平板膜的紧密层上的包含权利要求48至97中任一项所述的液体过滤介质的截留层，其中截留层的孔径小于多孔非对称平板膜预过滤器的紧密层的孔径。
在另一方面，多孔复合介质具有如用液体所测量的起泡点，其比单独的多孔平板膜预过滤器的起泡点大至少20％。
在另一方面，多孔复合介质具有约10psi至约130psi范围内的异丙醇的平均流量压力(mean flow pressure)。
在另一方面，多孔复合介质具有多孔非对称聚合物平板膜，该多孔非对称聚合物平板膜包含通过溶液相转化、热引发相分离、蒸气诱导相分离、径迹蚀刻、双轴拉伸、溶剂蚀刻、及其组合生产的一个或多个层。
在另一方面，本发明涉及用于关键过滤的过滤装置，该过滤装置包含本发明的多孔复合介质。
在另一方面，过滤装置具有复合过滤介质，所述复合过滤介质在装置中被定位成使得多孔非对称聚合物平板膜在过滤方向上处于截留过滤层的上游，由此多孔非对称平板膜提供所述样品的预过滤，并且截留过滤层提供样品的进一步过滤。
在一个方面，本发明涉及对多孔非织造含有聚合物纳米纤维的液体过滤介质进行灭菌的方法，该方法包括将液体过滤介质加热到至少聚合物纳米纤维的玻璃化转变温度(Tg)但不超过聚合物纳米纤维的熔融温度(Tm)长达至少1小时，以及使用湿热灭菌对经热处理的液体过滤介质进行灭菌。
在一个方面，本发明涉及从液体样品中去除细菌的方法，该方法包括将多孔非织造含有聚合物纳米纤维的液体过滤介质加热到至少聚合物纳米纤维的玻璃化转变温度(Tg)但不超过聚合物纳米纤维的熔融温度(Tm)长达至少1小时；使用湿热灭菌对液体过滤介质进行灭菌；以及使含有细菌的液体样品通过经灭菌的液体过滤介质。
在一个方面，本发明涉及从液体样品中去除病毒颗粒的方法，该方法包括将多孔非织造含有聚合物纳米纤维的液体过滤介质加热到至少聚合物纳米纤维的玻璃化转变温度(Tg)但不超过聚合物纳米纤维的熔融温度(Tm)长达至少1小时；使用湿热灭菌对液体过滤介质进行灭菌；以及使含有病毒颗粒的液体样品通过经灭菌的液体过滤介质。
在本发明的另一方面，液体过滤介质表现出大于约6的病毒对数下降值(LRV)。
在本发明的另一方面，液体过滤介质表现出大于约3的病毒对数下降值(LRV)。
在本发明的另一方面，液体过滤介质表现出大于约2的病毒对数下降值(LRV)。
附图说明
图1示出了在不采用灭菌前热处理(左)或采用灭菌前热处理(右)的情况下在灭菌过程之前和之后所选择的纳米纤维介质的水渗透率的差异。具有阴影线的柱标签显示出灭菌后水渗透率的百分比(％)下降。灭菌条件为三个高压灭菌器循环，每个循环为135℃长达60分钟、然后是15分钟干燥时间。
图2是描绘水渗透率的百分比损失的主效应图的图表。各点显示出在不采用灭菌前热处理(左)或采用灭菌前热处理(右)的情况下各因素的平均百分比损失。
图3示出代表性扫描电子显微镜(SEM)图像，其显示出在不采用灭菌前热处理(顶部)或采用灭菌前热处理(底部)的情况下在灭菌过程之前和之后所选择的纳米纤维介质的形态。
图4示出在多达12个高压灭菌器循环后，经热处理的非对称尼龙-66(N66)纳米纤维垫中的水渗透率保持不变。值得注意的是，垫起泡点(BP)在前3个高压灭菌器循环(AC-3×)之后增加，并且在额外的高压灭菌器循环期间保持一致。此类垫被测量出在15psi的BP下对细菌完全截留。
图5呈现了代表性扫描电子显微镜(SEM)图像，其显示出(a)在灭菌之前、(b)在3个高压灭菌器循环之后、(c)在9个高压灭菌器循环之后和(d)在12个高压灭菌器循环之后，多个高压灭菌器循环基本上不改变经热处理的非对称尼龙-66介质中的纳米纤维的形态。对于所有条件，纤维直径在95-105nm的范围内。
具体实施方式
综述
通常，根据国际人用药品注册技术协调会(International Council forHarmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH)提出的指导原则的一部分，多孔过滤介质在其无菌应用之前被灭菌。在可用于无菌应用用多孔过滤介质的灭菌的所有方法中，最广泛使用的是压力下饱和蒸汽形式的湿热灭菌(原位蒸汽灭菌)或高压灭菌器灭菌。蒸汽(湿热)灭菌是无毒的、花费不多的、快速杀微生物的、杀孢子的，并且是用于无菌应用的优选灭菌方法。然而，此类灭菌方法会对对于无菌应用关键的介质的过滤性质产生负面影响。未经受蒸汽灭菌的基于纳米纤维的液体过滤膜(例如，垫)可以显示出高的液体渗透率和微生物截留率。然而，如本文所证明的，基于纳米纤维的液体过滤膜的形态会在经受湿-干法处理(包括常规的蒸汽灭菌方法)时改变，从而潜在地造成水渗透率的极大损失。因此，必需设计这样的多孔过滤介质：其是稳健的(robust)，并且可以经受住室温下的湿-干法处理(如在完整性测试中所使用的)、蒸汽灭菌方案以及干法灭菌方案(例如，γ辐照)。
不受任何特定理论的束缚，在润湿剂(例如，水或者水和/或醇)在完整性测试期间(在高压灭菌器灭菌过程之前)或者在高压灭菌器过程期间通过蒸汽凝结侵入垫中填充多孔纳米纤维垫的空隙空间之后，在干燥过程期间会发生纳米纤维垫的塌陷。高压灭菌器灭菌循环通常包括随着温度缓降而发生的灭菌后干燥步骤。在此类干燥步骤期间，纳米纤维垫的孔内液位快速下降，并且下降的液位的表面张力(拉普拉斯力(Laplace force))将纳米纤维牵拉在一起，从而造成多孔结构的主要在整个垫厚度上(沿液体蒸发的方向)的三维塌陷。三维塌陷压缩垫，并且降低孔隙率，从而造成水渗透率的损失。与包含较大孔径的垫(其中纳米纤维具有较大直径)相反，包含较小有效孔径的纳米纤维垫(即，具有较细纳米纤维的垫)的损失较大。因此，湿干法处理(包括湿热灭菌)的影响对于包含较细纳米纤维的过滤介质且对于需要较高截留保证的应用而言特别关键。
在某些实施方案中，本文所公开的过滤介质和纳米纤维垫通过影响纳米纤维的机械模量(如由所述纳米纤维的聚合物分子量、取向和结晶度所定义的)来抵抗结构塌陷。用于增加纳米纤维介质的稳健性并改善其抵抗灭菌后水渗透率变化的能力的此类策略可以包括例如方法改良、材料选择和/或结构设计。例如，在一些实施方案中，高压灭菌后的影响可以通过热处理、选择适当纳米纤维聚合物和/或使用非对称过滤器结构的组合来减轻。
因此，在某些方面，本文所公开的方法和过滤介质特别是在生物制药行业中有意义。在某些方面，本文提供这样的方法：该方法可以与初纺多孔过滤介质一起使用，以生产稳健到足以经受住湿-干法处理(包括蒸汽灭菌方案(例如，高压灭菌))的过滤介质，并且在这种情况下减少特定无菌过滤方法的处理时间和成本。在一些方面，本文所提供的方法可以用于制备在湿热灭菌后抵抗塌陷(例如，保持结构完整性)的纳米纤维结构。
定义
为方便起见，在此处集中说明书、实施例和所附权利要求中采用的某些术语。
如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一个/一种(a和an)”和“所述/该(the)”旨在也包括复数形式。
术语“约”意指在由本领域普通技术人员所确定的特定值的可接受误差范围内。如本文所用，“约”是指在给定值的10％内的量。换言之，这些值包括在该值附近变化0-10％的表述值(X±10％)。
纳米纤维的“非对称”布置或“非对称纳米纤维垫”可以意指过滤介质的一层(例如，纤维垫或支撑体)上的纳米纤维的平均直径与过滤介质的另一层上的纳米纤维的平均直径明显不同；或者特征在于在整个纳米纤维垫的厚度上变化的纤维直径，使得纳米纤维垫的一层的平均纤维直径不同于纳米纤维垫的其他层。在整个纳米纤维垫的厚度或横截面上的纤维直径的梯度也可以由‘沙漏形’结构描述，或者也可以特征在于具有非对称性，其中在整个纳米纤维垫的厚度上的纤维直径变化，使得纳米纤维垫的一层的平均纤维直径不同于纳米纤维垫的其他层。例如，纳米纤维垫可以呈具有至少两个层的片材的形式(例如，复合过滤介质，如复合纳米纤维垫)，其中一层(即，“顶部层”)设置在片材的顶面上，另一层(即，“底部层”)设置在片材的底面上，并且任选存在的一个或多个额外层(即，“中间层”)设置在纳米纤维垫的顶部层与底部层之间，其中包含纳米纤维的所述层中的至少一个层的平均纤维直径不同于另一层的纳米纤维的平均纤维直径。“非对称”过滤介质(例如，纳米纤维垫)还包括其中纳米纤维的平均直径从介质的一个表面到另一个表面连续增加的结构(有时分别称为“紧密(tight)”层和“粗疏(open)”层)。例如，本发明的包括纳米纤维垫的过滤介质可以通过使两种或更多种不同平均纤维直径的纳米纤维同时地或顺序地形成非织造结构来形成。通过改变不同纳米纤维形成的相对速率，可以制备其中纤维直径从一个表面到相对表面连续变化的非对称结构。在整个纤维支撑体厚度上的平均纤维直径的变化速率可以为“慢的”或相对突然的。应当认识到，术语“层”是指介质的如下区域：其中平均纤维直径相对恒定，但不需要边界清楚。在可替代实施方案中，纳米纤维的非对称布置包含在过滤介质内不同填充密度的相同平均纤维直径的纳米纤维。例如，复合过滤介质(例如，复合纳米纤维垫)的层可以由基本上相同平均纤维直径的纳米纤维制备，除了由纳米纤维所占据的各层的总体积的百分比可以不同之外。参见例如美国专利号4,261,834和美国专利号4,629,563(通过引用整体并入本文)。
如本文所用，术语“电纺(electrospinning或electrospun)”是指通过向聚合物溶液或悬浮液或熔体施加电势而由此类溶液生产纳米纤维的静电纺丝方法。国际公开号WO2005/024101、WO 2006/131081和WO 2008/106903(各自通过引用整体并入本文，并且各自转让给Elmarco of Liberec,Czech Republic)中公开了用于制备用于过滤介质的电纺纳米纤维垫的静电纺丝方法(包括用于执行该静电纺丝方法的合适设备)。“电吹”描述了这样的静电纺丝方法：其中将从纺丝头排放的聚合物溶液用从气体注射喷嘴排放的鼓吹气体(blowing gas)吹制，以形成纤维的纤维网。
如本文可互换使用，术语“滤液”或“渗透物”是指穿过过滤器或膜(例如，本文所使用的电纺纳米纤维组合物)的溶液、以及已经穿过过滤器或膜的溶液。
术语“包括(including和includes)”、“具有(having、has和with)”或其变体以类似于术语“包含”的方式为包含性的。短语“基本上由……组成(consisting essentiallyof或consists essentially of)包括含有指定材料或步骤的实施方案、以及包括不实质上影响实施方案的一个或多个基本和新颖特征的材料和步骤的那些。
如本文所用，术语“对数下降值”或“LRV”是指在标准化条件下所测量的进料中的颗粒浓度与滤液中的颗粒浓度的比率的常用对数(以10为底)。
“起泡点测试”提供用于测量有效孔径的便利方式。其由以下公式计算：
Figure BDA0003881993030000111
其中P是起泡点压力，γ是探测流体(probe fluid)的表面张力，r是孔半径，并且θ是液体-固体接触角。最大孔径(或第一起泡点)在检测到流经样品的气体时被记录，平均流量孔径对应于在湿式曲线与半干式曲线交汇处的压力下计算的孔径(其对应于可以占到总气体流量的50％的孔径)。
膜制造商基于市售膜过滤器的截留特征来为其指定标称孔径等级。当在本文中报告时，最大孔径通过如在2011年重新获得批准的ASTM标号(Designation)F316-03,“通过起泡点和平均流量孔测试的膜过滤器的孔径特征的标准测试方法(Standard Test Methodsfor Pore Size Characteristic of Membrane Filters by Bubble Point and MeanFlow Pore Test)”中所陈述的起泡点测试来测定，并且以纳米(nm)为单位报告。除非另外指出，否则所有BP均用
Figure BDA0003881993030000112
(Porous Materials Incorporated,Ithaca,NY)作为润湿性流体来测量。
如本文所用，术语“纳米纤维”是指平均直径或横截面小于1000nm的纤维。在一些实施方案中，本文所公开的纳米纤维的数均横截面小于800nm、小于700nm、小于600nm、小于500nm、小于400nm、或小于200nm。在某些实施方案中，本文所公开的纳米纤维的数均直径为至少5nm、至少20nm、至少30nm、至少40nm、或至少50nm。在某些实施方案中，本文所公开的纳米纤维的数均直径介于5nm与500nm之间、介于5nm与200nm之间、介于5nm与100nm之间、介于5nm与50nm之间、介于50nm与500nm之间、或介于50nm与200nm之间。如本文所用，术语“直径”包括非圆形的最大横截面。
如本文所用，术语“纳米纤维垫”是指多个纳米纤维的组件，使得垫的厚度通常比垫中单个纤维的直径大至少约10倍。纳米纤维可以在垫中随机布置或者沿着一个或多个轴排列。
术语“非织造物”意指包括大量随机分布的纤维的网(web)。纤维通常可以彼此粘结或者可以不粘结。纤维可以是短纤维或连续纤维。纤维可以包括单一材料或多种材料，作为不同纤维的组合或者作为各自由不同材料构成的相似纤维的组合。
如本文所用，术语“渗透率”是指一定体积的流体在横跨过滤器的给定压降下通过给定面积的过滤介质的速率。对于每psi的压降，渗透率的常用单位是升/平方米/小时，缩写为LMH/psi。此类测量结果通过使去离子水通过所述具有给定面积的过滤介质样品来获得。使用液压(水头压力)或气压(水上方的空气压力)迫使水通过样品。
术语“聚合物(polymer或polymeric)”是指相对高分子量的天然或合成的有机化合物，其结构可以由重复小单元、单体表示(例如，尼龙、聚乙烯、橡胶、纤维素)。天然生物聚合物(如DNA和蛋白质)是生物结构和功能的基础。合成聚合物通常通过单体的加成聚合或缩合聚合来形成。尼龙-6在本文中称为尼龙-6或N6。N66可互换地称为N6,6、N6/6或N66。
术语“孔隙率”在本文中用于表示材料中空空间(empty space)的程度，并且是空空间的体积相对于总体积的分数。百分比孔隙率基于以下公式来计算：％孔隙率＝100×[1-(基重/(垫厚度×聚合物密度))]，其中基重的单位为g/m2，聚合物密度的单位为g/m3，并且垫厚度的单位为m。
如本文所用，术语“渗余物”是指被截留且未穿过过滤器或膜(例如，本文所使用的电纺纳米纤维组合物)的溶液的组分或部分、以及尚未穿过过滤器或膜的溶液的组分或部分。在采用搅拌池(Stirred Cell)的情况下，在搅拌池中保留在过滤器或膜的上游层上的具有溶质的液体被称为渗余物。在TFF盒式装置或螺旋式装置的情况下，流动通过盒式装置或螺旋式装置的进料/渗余物通道并从该装置返回到进料罐的液体被称为渗余物。
如本文所用，“半结晶”聚合物是指当以固态存在时包含多相结构(即，化学组成相同但物理性质不同的非晶相和结晶部分)的聚合物。当加热时，此类聚合物通常表现出非晶相中的玻璃化转变温度(Tg)和结晶相中的熔点温度(Tm)；而非晶态聚合物仅具有Tg而没有Tm。
术语“变异”和“变异系数”在本文中可互换使用，并且是指概率分布或频率分布的离散度的标准化量度。其通常以百分比表示，并且定义为标准偏差与平均值的比率。
生产可灭菌非织造纳米纤维结构的方法
在某些方面，本文提供用于生产与湿热灭菌相容的多孔非织造含有聚合物纳米纤维的液体过滤介质的方法。在某些实施方案中，此类方法包括通过使用参数(包括例如精密热处理、聚合物选择和/或具体纳米纤维结构)的独特组合来将本领域已知的“初纺”纳米纤维结构改进为可湿热灭菌形式。同样，在某些方面，本文提供本文所公开的与湿热灭菌相容的包含多孔聚合物纳米纤维垫的液体过滤介质(例如，通过本文所公开的任何方法制备)。
在一些实施方案中，多孔非织造含有聚合物纳米纤维的液体过滤介质(或至少所述包含纳米纤维垫的过滤介质)经受热处理，其中将它们加热到至少聚合物纳米纤维(例如，包含一种或多种聚合物的纳米纤维)的玻璃化转变温度(Tg)但不超过聚合物纳米纤维的熔融温度(Tm)。如本文所述，此类热处理优选地在非氧化气氛中进行。例如，热处理可以在如本领域已知的厌氧或惰性气氛烘箱等中进行。某些示例性聚合物的转变温度和熔融温度提供于表1中，并且是本领域已知的。在玻璃化转变温度或熔融温度作为范围提供的情况下，出于本文的目的，应当将该范围的中点视为相应的温度。
表1：示例性聚合物的玻璃化转变温度和熔融温度
聚合物 转变温度(T<sub>g</sub>) 熔融温度(T<sub>m</sub>)
聚乙烯(高密度) -125℃ 130°至140℃
聚乙烯(低密度) -130℃ 85°至125℃
聚四氟乙烯(PTFE) 120°至130℃ 320°至330℃
聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET) 70°至80℃ 245°至265℃
尼龙6 40°至60℃ 210°至220℃
尼龙6/6 50°至60℃ 240°至265℃
尼龙6/10 45°至55℃ 215°至220℃
聚苯硫醚 85°至95℃ 275°至290℃
聚丙烯 -20°至-5℃ 165°至175℃
聚偏二氟乙烯 -30°至-20℃ 155°至185℃
在某些实施方案中，液体过滤介质(例如，初纺纳米纤维垫)被加热到比介质中聚合物纳米纤维的Tm低的温度。在一些实施方案中，液体过滤介质被加热到比聚合物纳米纤维的Tm低约1℃至约80℃。在某些实施方案中，液体过滤介质被加热到比聚合物纳米纤维的Tm低约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、或约80℃的温度。在一些这样的实施方案中，液体过滤介质可以被加热到比聚合物纳米纤维的Tm低约5℃至约15℃、约10℃至约20℃、约15℃至约25℃、约20℃至约30℃、约25℃至约35℃、约30℃至约40℃、约35℃至约45℃、约40℃至约50℃、约45℃至约55℃、约50℃至约60℃、约55℃至约65℃、约60℃至约70℃、约65℃至约75℃、或约70℃至约80℃。在一些实施方案中，液体过滤介质被加热到比聚合物纳米纤维的Tm低约56℃。在某些实施方案中，液体过滤介质被加热到比聚合物纳米纤维的Tm低约75℃。
在一些实施方案中，本文所公开的包含聚合物纳米纤维的液体过滤介质(或至少所述包含纳米纤维垫的过滤介质)被加热到比介质中聚合物纳米纤维的Tg高的温度。在某些实施方案中，液体过滤介质被加热到比聚合物纳米纤维的Tg高约100℃至约200℃的温度。在一些实施方案中，液体过滤介质被加热到比聚合物纳米纤维的Tg高约100℃、约105℃、约110℃、约115℃、约120℃、约125℃、约130℃、约135℃、约140℃、约145℃、约150℃、约155℃、约160℃、约165℃、约170℃、约175℃、约180℃、约185℃、约190℃、约195℃、或约200℃。在一些这样的实施方案中，液体过滤介质被加热到比聚合物纳米纤维的Tg高约100℃至约110℃、约105℃至约115℃、约110℃至约120℃、约115℃至约125℃、约120℃至约130℃、约125℃至约135℃、约130℃至约140℃、约135℃至约145℃、约140℃至约150℃、约145℃至约155℃、约150℃至约160℃、约155℃至约165℃、约160℃至约170℃、约165℃至约175℃、约170℃至约180℃、约175℃至约185℃、约180℃至约190℃、约185℃至约195℃、或约190℃至约200℃的温度。在某些实施方案中，液体过滤介质(例如，聚合物纳米纤维)被加热到比聚合物纳米纤维的Tg高约140℃至约158℃。
在一些实施方案中，液体过滤介质包含尼龙6/6聚合物纳米纤维，并且被加热到约190℃至约210℃的温度(例如，长达至少1小时)。在一些实施方案中，包含尼龙6/6聚合物纳米纤维的液体过滤介质被加热到约208℃的温度(例如，长达至少1小时)。
在某些实施方案中，纳米纤维介质被热处理至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时、至少12小时、至少13小时、至少14小时、至少15小时、至少16小时、至少17小时、至少18小时、至少19小时、至少20小时、至少21小时、至少22小时、至少23小时、或至少24小时。在一些实施方案中，纳米纤维介质被热处理不超过2天、不超过36小时、不超过24小时、不超过23小时、不超过22小时、不超过21小时、不超过20小时、不超过19小时、不超过18小时、不超过17小时、不超过16小时、不超过15小时、不超过14小时、不超过13小时、不超过12小时、不超过11小时、不超过10小时、不超过9小时、不超过8小时、不超过7小时、不超过6小时、不超过5小时、或不超过1小时。在某些实施方案中，纳米纤维介质被热处理约1小时、约2小时、约3小时、约1小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、或约24小时。在某些实施方案中，纳米纤维介质被热处理1小时至21小时、1小时至18小时、1小时至12小时、或1小时至6小时。
在一些实施方案中，本文所公开的液体过滤介质由非对称纳米纤维垫构成，该非对称纳米纤维垫表现出在整个纳米纤维垫的厚度上变化的纤维直径，使得纳米纤维垫的一层的平均纤维直径不同于纳米纤维垫的其他层。可替代地，非对称纳米纤维结构可以是复合多层结构，一层的一个或多个层的平均纤维直径不同于另一层的一个或多个层。两个“外”表面上的层具有与一个或多个“内”层不同的平均纤维直径。“外”表面被定义为与纺丝基材接触或者面向生成纳米纤维的电极的表面。两个外表面之间的一切被定义为内层。在某些实施方案中，非对称纳米纤维垫的一层与另一层的平均纤维直径的比率为至少1至2。在一些实施方案中，所述平均纤维直径的比率为至少1至1.75、1至1.5、1至1.25、或1至1.15。因此，在某些实施方案中，非对称纳米纤维垫的一层与另一层的平均纤维直径的比率为至少1.15。
本文所公开的非对称纳米纤维结构可以在至少一层上具有约5nm至约1000nm的平均纤维直径。因此，非对称纳米纤维结构可以在至少一层上具有约1000nm、950nm、900nm、850nm、800nm、750nm、700nm、650nm、600nm、550nm、500nm、450nm、400nm、350nm、300nm、250nm、200nm、150nm、100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm或20nm的纳米纤维直径。在一些实施方案中，至少一层上的平均纳米纤维直径为5nm至20nm、15nm至25nm、20nm至30nm、25nm至35nm、30nm至40nm、35nm至45nm、40nm至50nm、45nm至55nm、50nm至60nm、55nm至65nm、60nm至70nm、65nm至75nm、70nm至80nm、75nm至85nm、80nm至90nm、85nm至95nm、90nm至100nm、95nm至105nm、100nm至110nm、105nm至115nm、110nm至120nm、115nm至125nm、120nm至130nm、125nm至135nm、130nm至140nm、135nm至145nm、140nm至150nm、145nm至155nm、150nm至160nm、155nm至165nm、160nm至170nm、165nm至175nm、170nm至180nm、175nm至185nm、180nm至190nm、185nm至195nm、190nm至200nm、195nm至205nm、200nm至210nm、205nm至215nm、210nm至220nm、215nm至225nm、220nm至230nm、225nm至235nm、230nm至240nm、235nm至245nm、240nm至250nm、245nm至255nm、250nm至260nm、255nm至265nm、260nm至270nm、265nm至275nm、270nm至280nm、275nm至285nm、280nm至290nm、285nm至295nm、290nm至300nm、295nm至305nm、300nm至310nm、305nm至315nm、310nm至320nm、315nm至325nm、320nm至330nm、325nm至335nm、330nm至340nm、335nm至345nm、340nm至350nm、345nm至355nm、350nm至360nm、355nm至365nm、360nm至370nm、365nm至375nm、370nm至380nm、375nm至385nm、380nm至390nm、385nm至395nm、390nm至400nm、395nm至405nm、400nm至410nm、405nm至415nm、410nm至420nm、415nm至425nm、420nm至430nm、425nm至435nm、430nm至440nm、435nm至445nm、440nm至450nm、445nm至455nm、450nm至460nm、455nm至465nm、460nm至470nm、465nm至475nm、470nm至480nm、475nm至485nm、480nm至490nm、485nm至495nm、490nm至500nm、500nm至550nm、525nm至575nm、550nm至600nm、575nm至625nm、600nm至650nm、625nm至675nm、650nm至700nm、675nm至725nm、700nm至750nm、725nm至775nm、750nm至800nm、775nm至825nm、800nm至850nm、825nm至875nm、850nm至900nm、925nm至975nm、或950nm至1000nm。在还另外的实施方案中，在非对称纳米纤维结构的至少一层上的平均纤维直径小于约5nm。
在一些实施方案中，纳米纤维和/或溶液(由所述溶液纺丝(或吹制)成所述纳米纤维)包含聚合物或聚合物共混物。例如，在一些实施方案中，聚合物或聚合物共混物是半结晶聚合物。在一些实施方案中，聚合物或聚合物共混物是尼龙-6、尼龙-6,6、尼龙6,6-6,10、尼龙-6共聚物、尼龙-6,6共聚物、尼龙6,6-6,10共聚物、及其任何混合物。在某些实施方案中，聚合物是尼龙6或尼龙6,6。在一些实施方案中，聚合物是尼龙6,6。
在一些实施方案中，聚合物或聚合物共混物选自热塑性聚合物、热固性聚合物、尼龙、聚酰亚胺、脂族聚酰胺、芳族聚酰胺、聚砜、乙酸纤维素、聚醚砜、聚氨基甲酸酯、聚(脲氨基甲酸酯)、聚苯并咪唑、聚醚酰亚胺、聚丙烯腈、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚丙烯、聚苯胺、聚(氧化乙烯)、聚(萘二甲酸乙二醇酯)、聚(对苯二甲酸丁二醇酯)、丁苯橡胶、聚苯乙烯、聚(氯乙烯)、聚(乙烯醇)、聚(偏二氟乙烯)、聚(乙烯基丁烯)、及其共聚物、衍生化合物、或共混物。如本文所用，术语“尼龙”可以包括尼龙-6、尼龙-6,6、尼龙6,6-6,10、及其共聚物、衍生化合物、共混物和组合。
在一些实施方案中，聚合物或聚合物共混物选自尼龙-6、尼龙-4,6、尼龙-6,6、尼龙6,6-6,10、聚芳酰胺、聚氨基甲酸酯(PU)、聚苯并咪唑、聚碳酸酯、聚丙烯腈、聚乙烯醇、聚乳酸(PLA)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(PEVA)、PEVA/PLA、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、PMMA/四氢全氟辛基丙烯酸酯(TAN)、聚氧化乙烯(PEO)、胶原-PEO、聚苯乙烯(PS)、聚苯胺(PANI)/PEO、PANI/PS、聚乙烯基咔唑、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚丙烯酸-聚芘甲醇(PAA-PM)、聚酰胺(PA)、丝/PEO、聚乙烯基苯酚(PVP)、聚氯乙烯(PVC)、乙酸纤维素(CA)、PAA-PM/PU、聚乙烯醇(PVA)/二氧化硅、聚丙烯酰胺(PAAm)、乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(polycarprolactone)(PCL)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(HEMA)、聚(偏二氟乙烯)(PVDF)、PVDF/PMMA、聚醚酰亚胺(PEI)、聚乙二醇(PEG)、聚(二茂铁二甲基硅烷)(PFDMS)、尼龙6/蒙脱土(Mt)、乙烯-乙烯醇共聚物、聚丙烯腈(PAN)/TiO2、聚己内酯(PCL)/金属、聚乙烯吡咯烷酮、聚间苯二甲酰间苯二胺、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、尼龙-12、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)、聚醚砜(PES)、聚乙烯醇缩丁醛(PVB)、PET/PEN、及其共聚物、衍生化合物、或共混物。
本文所公开的液体过滤介质可以通过对聚合物溶液或熔体进行电纺或电吹以生产多孔非织造聚合物纳米纤维结构(如纳米纤维垫)来制备。优选地，液体过滤介质通过电纺来制备，并且所得的多孔非织造聚合物纳米纤维垫包含一种或多种聚合物。电纺是由聚合物的混合物(例如，聚合物溶液、悬浮液或聚合物熔体)生产纳米纤维的方法。该方法涉及向此类聚合物溶液或聚合物熔体施加电势。在国际专利申请公开WO2005/024101、WO2006/131081和WO2008/106903(其各自通过引用并入本文)中描述了用于制备电纺纳米纤维垫或膜的电纺方法的某些细节(包括用于执行静电纺丝方法的合适设备)。
在电纺方法期间，纤维通过向电极和聚合物溶液施加高电压而由纺丝电极产生，其中纤维带电荷或者朝向收集电极纺丝并且作为高度多孔的非织造垫收集在介于电极之间的基材上。在从纺丝头排放的聚合物溶液用从气体注射喷嘴排放的鼓吹气体吹制到基材上的情况下，其被称为电吹。
所公开的纳米纤维垫可以具有约1μm至约500μm的厚度。在一些实施方案中，纳米纤维垫具有至少5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、105μm、110μm、115μm、120μm、125μm、130μm、135μm、140μm、145μm、150μm、155μm、160μm、165μm、170μm、175μm、180μm、185μm、190μm、195μm、200μm、205μm、210μm、215μm、220μm、225μm、230μm、235μm、240μm、245μm、250μm、255μm、260μm、265μm、270μm、275μm、280μm、285μm、290μm、295μm、300μm、305μm、310μm、315μm、320μm、325μm、330μm、335μm、340μm、345μm、350μm、355μm、360μm、365μm、370μm、375μm、380μm、385μm、390μm、395μm、400μm、405μm、410μm、415μm、420μm、425μm、430μm、435μm、440μm、445μm、450μm、455μm、460μm、465μm、470μm、475μm、480μm、485μm、490μm、495μm、或500μm的厚度。
在一些实施方案中，本文所公开的液体过滤介质的(例如，纳米纤维毡)所生产的纳米纤维结构的平均纤维直径为约5nm至约1000nm。纤维直径可以具有16-36％CoV范围内的广泛分布。在一些这样的实施方案中，平均纳米纤维直径不超过1000nm、950nm、900nm、850nm、800nm、750nm、700nm、650nm、600nm、550nm、500nm、450nm、400nm、350nm、300nm、250nm、200nm、150nm、100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、或20nm。在一些实施方案中，平均纳米纤维直径为5nm至20nm、15nm至25nm、20nm至30nm、25nm至35nm、30nm至40nm、35nm至45nm、40nm至50nm、45nm至55nm、50nm至60nm、55nm至65nm、60nm至70nm、65nm至75nm、70nm至80nm、75nm至85nm、80nm至90nm、85nm至95nm、90nm至100nm、95nm至105nm、100nm至110nm、105nm至115nm、110nm至120nm、115nm至125nm、120nm至130nm、125nm至135nm、130nm至140nm、135nm至145nm、140nm至150nm、145nm至155nm、150nm至160nm、155nm至165nm、160nm至170nm、165nm至175nm、170nm至180nm、175nm至185nm、180nm至190nm、185nm至195nm、190nm至200nm、195nm至205nm、200nm至210nm、205nm至215nm、210nm至220nm、215nm至225nm、220nm至230nm、225nm至235nm、230nm至240nm、235nm至245nm、240nm至250nm、245nm至255nm、250nm至260nm、255nm至265nm、260nm至270nm、265nm至275nm、270nm至280nm、275nm至285nm、280nm至290nm、285nm至295nm、290nm至300nm、295nm至305nm、300nm至310nm、305nm至315nm、310nm至320nm、315nm至325nm、320nm至330nm、325nm至335nm、330nm至340nm、335nm至345nm、340nm至350nm、345nm至355nm、350nm至360nm、355nm至365nm、360nm至370nm、365nm至375nm、370nm至380nm、375nm至385nm、380nm至390nm、385nm至395nm、390nm至400nm、395nm至405nm、400nm至410nm、405nm至415nm、410nm至420nm、415nm至425nm、420nm至430nm、425nm至435nm、430nm至440nm、435nm至445nm、440nm至450nm、445nm至455nm、450nm至460nm、455nm至465nm、460nm至470nm、465nm至475nm、470nm至480nm、475nm至485nm、480nm至490nm、485nm至495nm、490nm至500nm、500nm至550nm、525nm至575nm、550nm至600nm、575nm至625nm、600nm至650nm、625nm至675nm、650nm至700nm、675nm至725nm、700nm至750nm、725nm至775nm、750nm至800nm、775nm至825nm、800nm至850nm、825nm至875nm、850nm至900nm、925nm至975nm、或950nm至1000nm。在还另外的实施方案中，平均纤维直径小于约5nm。
液体过滤膜的两个期望特征是高渗透率和可靠的截留率。在某些实施方案中，本文所公开的电纺纳米纤维介质是高度多孔的聚合物材料，其中“孔”径与纤维直径成线性比例，而孔隙率相对独立于纤维直径。在某些实施方案中，电纺纳米纤维介质的孔隙率落在约70％至95％(例如，约75％至95％、约80％至95％)的范围内。在一些实施方案中，本文所提供的电纺纳米纤维介质的渗透率比具有类似厚度和孔径等级的浸渍流延膜(immersioncast membrane)显著更高。
在一些实施方案中，本文所提供的液体过滤介质(例如，纳米纤维垫)具有5psi至150psi(例如，10psi、11psi、12psi、13psi、14psi、15psi、16psi、17psi、18psi、19psi、20psi、21psi、22psi、23psi、24psi、25psi、50psi、75psi、100psi、125psi或150psi)的用
Figure BDA0003881993030000181
作为润湿性流体得到的起泡点(BP)(即，通过如在2011年重新获得批准的ASTM标号F316-03,“通过起泡点和平均流量孔测试的膜过滤器的孔径特征的标准测试方法”中所陈述的起泡点测试来测定)。
在一些实施方案中，纳米纤维结构(例如，纳米纤维垫)具有如由起泡点测试所测定的不超过500nm、450nm、400nm、350nm、300nm、250nm、200nm、150nm、100nm、或50nm的最大孔径。在一些实施方案中，所生产的纳米纤维结构(例如，纳米纤维垫)具有如由起泡点测试所测定的5nm至20nm、15nm至25nm、20nm至30nm、25nm至35nm、30nm至40nm、35nm至45nm、40nm至50nm、45nm至55nm、50nm至60nm、55nm至65nm、60nm至70nm、65nm至75nm、70nm至80nm、75nm至85nm、80nm至90nm、85nm至95nm、90nm至100nm、95nm至105nm、100nm至110nm、105nm至115nm、110nm至120nm、115nm至125nm、120nm至130nm、125nm至135nm、130nm至140nm、135nm至145nm、140nm至150nm、145nm至155nm、150nm至160nm、155nm至165nm、160nm至170nm、165nm至175nm、170nm至180nm、175nm至185nm、180nm至190nm、185nm至195nm、190nm至200nm、195nm至205nm、200nm至210nm、205nm至215nm、210nm至220nm、215nm至225nm、220nm至230nm、225nm至235nm、230nm至240nm、235nm至245nm、240nm至250nm、245nm至255nm、250nm至260nm、255nm至265nm、260nm至270nm、265nm至275nm、270nm至280nm、275nm至285nm、280nm至290nm、285nm至295nm、290nm至300nm、295nm至305nm、300nm至310nm、305nm至315nm、310nm至320nm、315nm至325nm、320nm至330nm、325nm至335nm、330nm至340nm、335nm至345nm、340nm至350nm、345nm至355nm、350nm至360nm、355nm至365nm、360nm至370nm、365nm至375nm、370nm至380nm、375nm至385nm、380nm至390nm、385nm至395nm、390nm至400nm、395nm至405nm、400nm至410nm、405nm至415nm、410nm至420nm、415nm至425nm、420nm至430nm、425nm至435nm、430nm至440nm、435nm至445nm、440nm至450nm、445nm至455nm、450nm至460nm、455nm至465nm、460nm至470nm、465nm至475nm、470nm至480nm、475nm至485nm、480nm至490nm、485nm至495nm、或490nm至500nm的最大孔径。
在一些实施方案中，液体过滤介质(例如，纳米纤维垫)的孔隙率为至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、或至少95％。在一些实施方案中，孔隙率为70％至95％、75％至95％、80％至95％、85％至95％、或90％至95％。
在一些实施方案中，液体过滤介质(例如，纳米纤维垫)的纤维直径变化为不超过30％、不超过29％、不超过28％、不超过27％、不超过26％、不超过25％、不超过24％、不超过23％、不超过22％、不超过21％、不超过20％、不超过19％、不超过18％、不超过17％。
在一些实施方案中，液体过滤介质(例如，纳米纤维垫)的渗透率为至少10LMH/psi至20000LMH/psi。在一些实施方案中，液体过滤介质(例如，纳米纤维垫)的渗透率为至少10LMH/psi至20000LMH/psi。在一些这样的实施方案中，液体过滤介质的渗透率为至少6000LMH/psi、至少5750LMH/psi、至少5500LMH/psi、至少5250LMH/psi、至少5000LMH/psi、至少4750LMH/psi、至少4500LMH/psi、至少4250LMH/psi、至少4000LMH/psi、至少3750LMH/psi、至少3500LMH/psi、至少3250LMH/psi、至少3000LMH/psi、至少2750LMH/psi、至少2500LMH/psi、至少2250LMH/psi、至少2000LMH/psi、至少1750LMH/psi、至少1500LMH/psi、至少1250LMH/psi、至少1000LMH/psi、至少975LMH/psi、至少950LMH/psi、至少925LMH/psi、至少900LMH/psi、至少875LMH/psi、至少850LMH/psi、至少825LMH/psi、至少800LMH/psi、至少775LMH/psi、至少750LMH/psi、至少725LMH/psi、至少700LMH/psi、至少675LMH/psi、至少650LMH/psi、至少625LMH/psi、至少600LMH/psi、至少575LMH/psi、至少550LMH/psi、至少525LMH/psi、至少500LMH/psi、至少475LMH/psi、至少450LMH/psi、至少425LMH/psi、至少400LMH/psi、至少375LMH/psi、至少350LMH/psi、至少325LMH/psi、或至少300LMH/psi或至少100LMH/psi、或至少10LMH/psi。在一些实施方案中，在一些实施方案中，液体过滤介质的渗透率为至少300LMH/psi到至少400LMH/psi、至少450LMH/psi到至少550LMH/psi、至少400LMH/psi到至少500LMH/psi、至少550LMH/psi到至少650LMH/psi、至少700LMH/psi到至少800LMH/psi、至少750LMH/psi到至少850LMH/psi、至少900LMH/psi到至少1000LMH/psi、至少850LMH/psi到至少950LMH/psi、至少1000LMH/psi到至少1050LMH/psi、至少1100LMH/psi到至少1200LMH/psi、至少1150LMH/psi到至少1250LMH/psi、至少1200LMH/psi到至少1300LMH/psi、至少1250LMH/psi到至少1350LMH/psi、至少1300LMH/psi到至少1400LMH/psi、至少1350LMH/psi到至少1450LMH/psi、至少1400LMH/psi到至少1500LMH/psi、至少1450LMH/psi到至少1550LMH/psi、至少1500LMH/psi到至少1600LMH/psi、至少1550LMH/psi到至少1650LMH/psi、至少1600LMH/psi到至少1700LMH/psi、至少1650LMH/psi到至少1750LMH/psi、至少1700LMH/psi到至少1800LMH/psi、至少1750LMH/psi到至少1850LMH/psi、至少1900LMH/psi到至少2000LMH/psi、至少1950LMH/psi到至少2050LMH/psi、至少2100LMH/psi到至少2200LMH/psi、至少2150LMH/psi到至少2250LMH/psi、至少2200LMH/psi到至少2300LMH/psi、至少2250LMH/psi到至少2350LMH/psi、至少2300LMH/psi到至少2400LMH/psi、至少2350LMH/psi到至少2450LMH/psi、至少2400LMH/psi到至少2500LMH/psi、至少2450LMH/psi到至少2550LMH/psi、至少2500LMH/psi到至少2600LMH/psi、至少2550LMH/psi到至少2650LMH/psi、至少2600LMH/psi到至少2700LMH/psi、至少2650LMH/psi到至少2750LMH/psi、至少2700LMH/psi到至少2800LMH/psi、至少2750LMH/psi到至少2850LMH/psi、至少2900LMH/psi到至少3000LMH/psi、至少2950LMH/psi到至少3050LMH/psi、至少3100LMH/psi到至少3200LMH/psi、至少3150LMH/psi到至少3250LMH/psi、至少3200LMH/psi到至少3300LMH/psi、至少3250LMH/psi到至少3350LMH/psi、至少3300LMH/psi到至少3400LMH/psi、至少3350LMH/psi到至少3450LMH/psi、至少3400LMH/psi到至少3500LMH/psi、至少3450LMH/psi到至少3550LMH/psi、至少3500LMH/psi到至少3600LMH/psi、至少3550LMH/psi到至少3650LMH/psi、至少3600LMH/psi到至少3700LMH/psi、至少3650LMH/psi到至少3750LMH/psi、至少3700LMH/psi到至少3800LMH/psi、至少3750LMH/psi到至少3850LMH/psi、至少3900LMH/psi到至少4000LMH/psi、至少3950LMH/psi到至少4050LMH/psi、至少4100LMH/psi到至少4200LMH/psi、至少4150LMH/psi到至少4250LMH/psi、至少4200LMH/psi到至少4300LMH/psi、至少4250LMH/psi到至少4350LMH/psi、至少4300LMH/psi到至少4400LMH/psi、至少4350LMH/psi到至少4450LMH/psi、至少4400LMH/psi到至少4500LMH/psi、至少4450LMH/psi到至少4550LMH/psi、至少4500LMH/psi到至少4600LMH/psi、至少4550LMH/psi到至少4650LMH/psi、至少4600LMH/psi到至少4700LMH/psi、至少4650LMH/psi到至少4750LMH/psi、至少4700LMH/psi到至少4800LMH/psi、至少4750LMH/psi到至少4850LMH/psi、至少4900LMH/psi到至少5000LMH/psi、至少4950LMH/psi到至少5050LMH/psi、至少5100LMH/psi到至少5200LMH/psi、至少5150LMH/psi到至少5250LMH/psi、至少5200LMH/psi到至少5300LMH/psi、至少5250LMH/psi到至少5350LMH/psi、至少5300LMH/psi到至少5400LMH/psi、至少5350LMH/psi到至少5450LMH/psi、至少5400LMH/psi到至少5500LMH/psi、至少5450LMH/psi到至少5550LMH/psi、至少5500LMH/psi到至少5600LMH/psi、至少5550LMH/psi到至少5650LMH/psi、至少5600LMH/psi到至少5700LMH/psi、至少5650LMH/psi到至少5750LMH/psi、至少5700LMH/psi到至少5800LMH/psi、至少5750LMH/psi到至少5850LMH/psi、至少5900LMH/psi到至少6000LMH/psi、或至少5950LMH/psi、至少6000LMH/psi、至少7000LMH/psi、至少8000LMH/psi、至少9000LMH/psi、至少10000LMH/psi、至少12000LMH/psi、至少14000LMH/psi、至少16000LMH/psi、至少18000LMH/psi、至少20000LMH/psi。
过滤膜对微生物截留的定量量度通常表示为对数下降值(有时被称为对数截留值或LRV)。LRV是挑战溶液中的颗粒浓度与过滤器流出物中的颗粒浓度的比率的对数：LRV＝Log{[CFU]挑战/[CFU]流出物}。
在过滤器在测试条件下截留所有微生物的情况下，通常报告的LRV大于单种微生物通过过滤器时所获得的值。例如，在4.77×107CFU/cm2的挑战颗粒浓度下，对于有效过滤面积为13.8cm2的装置，最大可测量的LRV为8.22。当没有颗粒通过过滤器时，LRV被报告为大于8.22。
膜的孔径等级是膜已经成功通过相关标准化细菌挑战测试的一项指标。最常见的孔径等级为0.22μm，这指定为通过测定液体过滤用膜过滤器的细菌截留率的标准测试方法(Standard Test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane FiltersUtilized For Liquid Filtration)(ASTM F838-83测试)的膜，并且可以被验证为在经≥107CFU/cm2缺陷短波单胞菌挑战后产生无菌流出物。缺陷短波单胞菌(ATTC#19146)(以前被称为缺陷假单胞菌(Pseudomonas diminuta))是一种需氧革兰氏阴性细菌(杆菌)。由于其小尺寸，缺陷短波单胞菌是用于验证膜过滤器等的灭菌的标准微生物。因此，本文所公开的液体过滤介质具有如根据ASTM F838-83所测量的至少1的缺陷短波单胞菌的对数下降值(LRV)。可替代地，本文所公开的液体过滤介质具有如根据ASTM F838-83所测量的至少8的缺陷短波单胞菌的对数下降值(LRV)。优选地，液体过滤介质表现出对微生物的完全截留，例如，如根据ASTM F838-83所测量的缺陷短波单胞菌。在某些实施方案中，液体过滤介质用病毒颗粒挑战，并且表现出大于约6的病毒对数下降值(LRV)。在某些其他实施方案中，本文所公开的液体过滤介质能够纯化感兴趣的生物材料，包括如疫苗中存在的病毒样颗粒、蛋白质和缀合多糖。通常，生物材料具有约或大于500KDa的分子量。因此，本文所公开的液体过滤介质可以表现出对给定尺寸的标准化大分子和/或颗粒(如在如“葡聚糖筛分”的标准方法中使用的葡聚糖)的截留。
在一些实施方案中，液体过滤介质(例如，多孔非织造含有纳米纤维的液体过滤介质)还包含多孔非织造支撑体。纳米纤维可以被电纺或电吹到多孔非织造支撑体的表面上，其中多孔非织造支撑体的表面的均方根高度小于约70μm。在一些这样的实施方案中，支撑体包含通过熔喷、湿法成网、纺粘、压延、电纺、电吹或其任何组合生产的一个或多个层。支撑体可以包含热塑性聚合物、聚烯烃、聚丙烯、聚酯、聚酰胺、其共聚物、聚合物共混物、或任何组合。优选地，纳米纤维层的最狭小孔径小于多孔非织造支撑体的最狭小孔径。
在一些实施方案中，多孔支撑体包含选自以下的一个或多个层：纺粘非织造物、熔喷非织造物、针刺非织造物、水刺非织造物、湿法成网非织造物、树脂粘结非织造物、电纺、电吹、机织织物、针织织物、纸材(包括经表面改性的纸材)、及其任何组合。
在一些实施方案中，本文提供多孔复合介质，该多孔复合介质包含多孔非对称聚醚砜(PES)平板膜预过滤器、以及包含通过本文所公开的任何方法制备的液体过滤介质的截留层。在一些实施方案中，多孔非对称PES平片膜预过滤器具有紧密层和粗疏层，以及在紧密层与粗疏层之间尺寸逐渐增加的孔径。所述包含本文所公开的液体过滤介质的截留层可以设置在多孔非对称PES平板膜的紧密层上。在优选实施方案中，截留层的孔径小于多孔非对称PES平板膜预过滤器的紧密层的孔径。在一些这样的实施方案中，多孔复合介质具有如用液体所测量的起泡点，其比单独的多孔平板膜预过滤器的起泡点大至少20％。优选地，多孔复合介质具有约10psi至约130psi范围内的异丙醇的平均流量起泡点。在一些实施方案中，本文所公开的多孔非对称PES平板膜包含通过溶液相转化、热引发相分离、蒸气诱导相分离、径迹蚀刻、双轴拉伸、溶剂蚀刻、及其组合生产的一个或多个层。因此，本文提供用于关键过滤的过滤装置，该过滤装置包含如本文所公开的此类多孔复合介质。在此类关键过滤装置中，多孔非对称PES平板膜可以提供样品的预过滤，而截留过滤层提供所述样品的进一步过滤。在一些这样的实施方案中，多孔复合过滤介质优选地被定位成使得多孔非对称PES平板膜在过滤方向上处于截留过滤层的上游。
值得注意的是，本文所公开的液体过滤介质(例如，经热处理的多孔非织造非对称含有聚合物纳米纤维的液体过滤介质)与湿热灭菌相容。湿热通常与例如生物制药行业中常用的无菌应用结合使用。此类有影响的湿干法处理(包括如本领域已知的湿热灭菌方法)包括但不限于压力下流动的饱和蒸汽(即，原位蒸汽灭菌)、高压灭菌器灭菌和间歇灭菌。优选地，液体过滤介质与高压灭菌器灭菌相容，使得它们抵抗本文所述的纳米纤维结构(例如，纳米纤维形态)和过滤参数(例如，渗透率、孔隙率、LRV和BP)的变化。
在一些实施方案中，相对于不包含半结晶聚合物纳米纤维、不包含非对称纳米纤维结构、尚未经过热处理、或其任何组合的相应过滤介质而言，本文所提供的液体过滤介质抵抗灭菌后液体渗透率的变化。在一些这样的实施方案中，经灭菌的液体过滤介质表现出不超过15％的灭菌后液体渗透率降低。例如，本发明的经高压灭菌的液体过滤介质(例如，高压灭菌至少一次或多达至少12次)没有表现出液体渗透率的变化。优选地，此类经灭菌的液体过滤介质表现出不超过1％至15％的液体渗透率降低，如1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、或15％的液体渗透率降低。更优选地，所公开的经灭菌的液体过滤介质表现出不超过11％的液体渗透率降低。在最优选的实施方案中，经灭菌的液体过滤介质(例如，高压灭菌至少一次或多达至少12次)表现出液体渗透率增加，如至少1％至6％的液体渗透率增加。优选地，经灭菌的液体过滤介质表现出至少6％的液体渗透率增加。
同样，经灭菌的液体过滤介质(例如，高压灭菌至少一次或多达至少12次)抵抗如本文所公开的起泡点(BP)的变化。在一些这样的实施方案中，经灭菌的液体过滤介质没有表现出BP变化。例如但不限于，经灭菌的液体过滤介质表现出或维持5psi至150psi的BP。优选地，经灭菌的液体过滤介质表现出或维持20psi或更大的起泡点。最优选地，与不包含半结晶聚合物纳米纤维、不包含非对称纳米纤维结构、尚未经过热处理、或其任何组合的相应过滤介质相比，该液体过滤介质表现出较小的灭菌后BP变化。在一些这样的实施方案中，用水测量BP。在优选实施方案中，用醇(例如，乙醇和/或异丙醇)测量BP。在更优选的实施方案中，用包含水和醇的溶液测量BP。最优选地，用
Figure BDA0003881993030000231
润湿性流体测量BP。
在一些实施方案中，经灭菌的液体过滤介质(例如，高压灭菌至少一次或多达至少12次)抵抗孔隙率的变化。优选地，此类经灭菌的液体过滤介质表现出或维持约80％至约95％的孔隙率。
在一些实施方案中，经灭菌的液体过滤介质(例如，高压灭菌至少一次或多达至少12次)具有或维持其对数下降值(LRV)。在优选实施方案中，经灭菌的液体过滤介质具有如根据ASTM F838-83所测量的至少8的缺陷短波单胞菌的LRV。更优选地，经灭菌的液体过滤介质表现出对微生物的完全截留。
在本发明的另一些方面，本文公开了从液体样品中去除细菌的方法，该方法包括将本文所公开的多孔非织造含有聚合物纳米纤维的液体过滤介质加热到至少如本文所公开的聚合物纳米纤维的Tg但不超过聚合物纳米纤维的Tm。例如，热处理可以进行至少1小时，并且优选地在非氧化环境(如惰性气氛烘箱)中进行。然后，经热处理的液体过滤介质被使用湿热灭菌(如高压灭菌器灭菌)灭菌，并且使含有细菌的液体样品通过经灭菌的液体过滤介质。在优选实施方案中，在高压灭菌器灭菌之前和/或之后，液体过滤介质表现出如根据ASTM F838-83所测量的至少8的缺陷短波单胞菌的对数下降值(LRV)。
类似地，本发明的某些方面包括从液体样品中去除病毒颗粒的方法，该方法包括将本文所公开的多孔非织造含有聚合物纳米纤维的液体过滤介质加热到至少如本文所公开的聚合物纳米纤维的Tg但不超过聚合物纳米纤维的Tm。例如，此类热处理可以进行至少1小时，并且优选地在非氧化环境(如惰性气氛烘箱)中进行。同样地，然后，经热处理的液体过滤介质被使用湿热灭菌(如高压灭菌器灭菌)灭菌，并且使含有病毒颗粒的液体样品通过经灭菌的液体过滤介质。在一些这样的实施方案中，在高压灭菌器灭菌之前和/或之后，液体过滤介质表现出大于约6的病毒对数下降值(LRV)。
测试方法
当在本文中报告时，基重根据ASTM程序D-3776/D3776M-09a(2017),“织物单位面积质量(重量)的标准测试方法(Standard Test Methods for Mass Per Unit Area(Weight)of Fabric)”来测定，并且以g/m2为单位报告。
当在本文中报告时，孔隙率通过将样品的基重(以g/m2为单位)除以聚合物密度(以g/cm3为单位)、除以样品厚度(以微米为单位)、乘以100、从100中减去所得数值来计算，即％孔隙率＝100-[基重/(密度×厚度)×100]。
当在本文中报告时，纤维直径如下测定：对纳米纤维垫样品的各层拍摄(例如，以20000、40000或60000倍的放大倍数)扫描电子显微镜(SEM)图像。从各SEM图像测量至少十(10)个可清晰分辨的纳米纤维的直径，并且记录。在测定纤维直径中不包括不规则部分(即，纳米纤维的团块、聚合物滴(polymer drop)、纳米纤维的交汇部等)。
当在本文中报告时，纳米纤维垫厚度根据ASTM程序01777-96“纺织材料厚度的标准测试方法(Standard Test Method for Thickness of Textile Materials)”来测定，并且以纳米(nm)或微米(μm)为单位报告。
当在本文中报告时，最大孔径通过如在2011年重新获得批准的ASTM标号F316-03,“通过起泡点和平均流量孔测试的膜过滤器的孔径特征的标准测试方法”中所陈述的起泡点测试来测定，并且以纳米(nm)为单位报告。
当在本文中报告时，细菌对数截留值(LRV)根据ASTM F838-83,“测定液体过滤用膜过滤器的细菌截留率的标准测试方法”的标准测试方法来测定。
除非另外指出，否则所有BP均用
Figure BDA0003881993030000243
(Porous Materials Incorporated,Ithaca,NY)作为润湿性流体来测量。
实施例
实施例1
使用选自结构、材料和方法的性质的独特组合进行研究，以将初纺的电纺纳米纤维垫(起始材料)改进成可高压灭菌类型。
测试四种类型的纳米纤维垫；各自使用包括将聚合物溶液从纺丝电极电纺到非织造基材上的方法(即，使用制造规模的电纺设备)。所述垫的性质被紧接在生产后报告，而没有任何改性(本文通篇称为“初纺”表征)。
表2描述了四种纳米纤维垫及其相关性质。所有选择的膜在至少一层过滤垫上具有接近100nm的纤维直径，使得如根据ASTM F838-83所测量的，过滤介质表现出基于尺寸的分离对缺陷短波单胞菌的完全截留。此外，所有膜表现出85-95％的孔隙率、至少15psi(psig)的
Figure BDA0003881993030000241
起泡点(认为对于完全截留是足够的)、以及大于3000LMH/psi的液体渗透率。纳米纤维垫的最大孔径通过如ASTM标号F316-03中所陈述的起泡点测试并且使用
Figure BDA0003881993030000242
作为润湿性流体来测定。
表2：选择四种不同的纳米纤维膜，其包括两种不同的材料(尼龙6和尼龙66)和两种不同的结构(对称与非对称)。
Figure BDA0003881993030000251
将纳米纤维垫类型(如表2中所述)分类为‘无热处理’(参见图1，左侧图片)或‘热处理’(参见图1，右侧图片)。热处理步骤包括将纳米纤维垫卷状物在非氧化环境中(例如，在厌氧/惰性气氛烘箱中)在208℃下加热长达至多12小时。
在高压灭菌(或热处理和高压灭菌)之前，使表2中所述的所有纳米纤维膜经受额外的润湿-干燥步骤，其包括在水或异丙醇-水(isopropyl-water)溶液中润湿以及在80℃下干燥12小时。通常，过滤装置(例如，行业中应用的过滤装置)在到达客户的场所之前在完整性测试期间经历湿干法处理，其中其在应用之前灭菌。因此，此类步骤的包括确保了干燥的所有可能的影响已经被纳入考虑。
在侵入性(aggressive)条件下进行高压灭菌，其包括加热至135℃长达60分钟、然后是15分钟干燥时间的一个或多个循环。一般而言，这样的高压灭菌参数超出了通常在126℃下进行的行业中实施的灭菌程序。
结果
灭菌过程造成所有未经处理的垫类型的水渗透率的显著(且预期)下降(参见图1，左侧图片，比较白色柱和具有交叉阴影线的柱)。值得注意的是，由于强溶剂和电纺方法所需的升高的温度(80℃长达6小时)的使用，聚合物在用于生产纳米纤维时在聚合物溶解步骤期间经历分子断裂。这有可能是电纺方法本身通过静电力来促进分子链降解。纳米纤维聚合物的固有粘度显著低于原始聚合物的固有粘度，这表明溶剂和电纺方法对纤维强度的有害影响。在高压灭菌器中在高热和潮湿环境下发生进一步降解。这与通常被称为水解不稳定性的现象(即，当暴露于高的湿度和温度时，固化的聚合物材料缺乏对于恢复成半固体或液体形式的抵抗性)具有相似性。
相比之下，在高压灭菌之前接受热处理的大多数纳米纤维垫显示出显著较小的水渗透率降低；值得注意的例外是经热处理的非对称与对称的尼龙-66的纳米纤维垫，其竟然显示出水渗透率的改善(参见图1，右侧图片，特别是“非对称-N66”)。
固态聚合可以在缩聚物(如尼龙)内发生，其中固体预聚物(以及干燥单体)遵循利用端基官能团的逐步增长化学过程，从而产生较高的分子量。不希望受任何特定理论的束缚，热处理可以利用固态缩合提高分子量。固体预聚物晶体在低于熔点(Tm)的温度和惰性气体(即，非氧化环境)下反应，并且将单体单晶转化为高度取向的多晶聚合物聚集体。经由热处理增加聚合物的分子量通过零剪切熔体粘度数据而得到证实，已知该数据与聚合物材料的平均分子量相关联。此外，发现热处理步骤改善聚合物结晶度，如通过差示扫描量热法(DSC)热谱图所证明的。分子量和结晶度两者都影响纳米纤维垫的强度。应当注意的是，在热处理之前和之后，纳米纤维垫的“可润湿性”保持不变。
此类数据表明，纳米纤维垫的机械性质的改变是所观察到的稳健性的原因。
实施例2
为了了解结构、聚合物材料和方法(例如，非对称与对称、N66和热处理)的组合的重要性及其在减轻渗透率损失中的相对贡献，进行以下分析。表3描述了实验设计的布局，首先按照‘方法’、然后按照‘材料’、接着按照‘结构’排序。然后评价各因素和组合因素对水渗透率损失的影响(如图1所示)。值得注意的是，仅通过制定这种类型的排序顺序，纳米纤维垫按照所观察到的水渗透率损失以升序来自动排列，从而表明这些参数的相对贡献的差异(参见表3的‘输出’列)。
表3：用于了解关键参数的实验设计
Figure BDA0003881993030000261
使用主效应图(参见图2)，将各方法参数的平均响应值与实验的各种因素的效应的相对强度进行比较。简言之，当线条是水平的(平行于x轴)时，不存在主效应；该因素的各水平以相同的方式影响响应，并且响应平均％渗透率损失在所有的因素水平上是相同的。然而，当线条不是水平的时，则该因素影响结果(即，渗透率)。该因素的不同水平不同地影响响应。此外，线条的斜率越陡，主效应的重要性越大。图2清楚地显示出以下顺序在影响方面是明显的：方法＞材料＞结构。额外的分析证实了所有三种效应对渗透率损失具有统计学上显著的影响。
实施例3
还通过扫描电子显微镜(SEM)研究了非对称纳米纤维垫的形态，并且使所述非对称垫经受至少3轮高压灭菌(AC 3×)。包含尼龙-6(N6)且未采用热处理而处理过的垫显示出最剧烈的结构变化。图3的SEM显微图像显示，在灭菌前以直线阵列取向的纤维看起来变成波浪状，并且在纤维交汇部处包含更多的融合(参见上部图片)。另一方面，采用热处理的尼龙-66(N66)纳米纤维没有显示出灭菌前和灭菌后的显著形态差异(参见下部图片)，并且与观察到的垫稳健性一致，如由水渗透率的最小损失(如果有的话)所证实的。
实施例4
使水渗透率显著改善的经热处理的非对称N66纳米纤维垫经受超过3个高压灭菌器灭菌循环。在所有三个因素适当的情况下(热处理、尼龙-66和非对称性)，纳米纤维垫稳健到足以经受住多达12个高压灭菌器循环，并且没有显示出对水渗透率的任何显著负面影响(参见图4)。除了所观察到的水渗透率改善之外，起泡点(或BP；使用
Figure BDA0003881993030000271
作为润湿性流体)(其是垫的截留性质的量度)在前3个高压灭菌器灭菌循环后增加，并且在后续高压灭菌器循环中保持一致。这种BP的增加为垫截留性能提供了额外的保证。
此外，多个高压灭菌器循环似乎对性能最佳的垫(即，经热处理的非对称尼龙-66垫)中的纳米纤维形态几乎没有影响，即使通过12个高压灭菌器循环(12×AC)也是如此(参见图5)。数据表明，经热处理的非对称N66垫在面对湿热灭菌时是稳健的。在多达12个高压灭菌器循环后，这样的纳米纤维垫显示出水渗透率的不下降到适度提高。
通过引用并入
本文提及的所有出版物、专利和专利申请特此通过引用整体并入，如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地且单独地指出通过引用并入。如果发生矛盾，以本申请(包括本文中的任何定义)为准。
等同物
本领域技术人员将认识到或者能够仅使用常规实验确定本文所述的具体实施方案的许多等同物。此类等同物旨在被以下权利要求所涵盖。

Claims (26)

1.用于生产多孔非织造含有聚合物纳米纤维的液体过滤介质的方法，所述方法包括将多孔非织造含有纳米纤维的液体过滤介质加热到至少所述纳米纤维的玻璃化转变温度(Tg)但不超过所述纳米纤维的熔融温度(Tm)长达至少1小时。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述液体过滤介质通过对聚合物溶液或熔体进行电纺以生产多孔非织造聚合物纳米纤维垫来制备。
3.如权利要求1所述的方法，其中相对于灭菌前尚未加热到至少所述纳米纤维的玻璃化转变温度(Tg)但不超过所述纳米纤维的熔融温度(Tm)长达至少1小时的相应过滤介质，所述液体过滤介质抵抗灭菌后液体渗透率的变化。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述液体过滤介质表现出5psi至150psi的起泡点压力。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述液体过滤介质表现出如根据ASTM F838-83所测量的至少1的缺陷短波单胞菌的对数下降值(LRV)。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述液体过滤介质具有约80％至约95％的孔隙率。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述液体过滤介质表现出大于约1000LMH/psi的液体渗透率。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述液体过滤介质表现出不超过40％的灭菌后液体渗透率降低。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述纳米纤维具有约5nm至约1000nm的纤维直径。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述液体过滤介质包含1)对称纳米纤维垫或2)非对称纳米纤维垫，所述非对称纳米纤维垫表现出在整个纳米纤维垫的厚度上变化的纤维直径，使得所述纳米纤维垫的一层的平均纤维直径不同于纳米纤维垫的其他层。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述平均纤维直径从所述非对称纳米纤维垫的一层到另一层连续变化。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述非对称纳米纤维垫的一层与另一层的平均纤维直径的比率为至少1.15。
13.如权利要求10所述的方法，其中所述非对称纳米纤维垫的至少一层上的所述平均纤维直径为约5nm至约1000nm。
14.如权利要求2所述的方法，其中所述聚合物选自：热塑性聚合物、热固性聚合物、尼龙、聚酰亚胺、脂族聚酰胺、芳族聚酰胺、聚砜、乙酸纤维素、聚醚砜、聚氨基甲酸酯、聚(脲氨基甲酸酯)、聚苯并咪唑、聚醚酰亚胺、聚丙烯腈、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚丙烯、聚苯胺、聚(氧化乙烯)、聚(萘二甲酸乙二醇酯)、聚(对苯二甲酸丁二醇酯)、丁苯橡胶、聚苯乙烯、聚(氯乙烯)、聚(乙烯醇)、聚(偏二氟乙烯)、聚(乙烯基丁烯)、及其共聚物、衍生化合物、或共混物。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述聚合物是脂族聚酰胺。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述聚合物选自：尼龙-6、尼龙-6,6、尼龙6,6-6,10、尼龙-6共聚物、尼龙-6,6共聚物、尼龙6,6-6,10共聚物、及其任何混合物。
17.如权利要求14所述的方法，其中所述聚合物是尼龙-6,6。
18.如权利要求1所述的方法，所述方法包括将纳米纤维垫加热到比Tm低约1℃至约80℃。
19.如权利要求18所述的方法，所述方法包括将所述纳米纤维垫加热到比Tm低约56℃。
20.如权利要求18所述的方法，所述方法包括将所述纳米纤维垫加热到比Tm低约75℃。
21.如权利要求1所述的方法，所述方法包括将纳米纤维垫加热到比Tg高约100℃至约200℃。
22.如权利要求1所述的方法，所述方法包括在非氧化环境中如在惰性气氛烘箱中加热纳米纤维垫。
23.如权利要求1所述的方法，所述方法包括将纳米纤维垫加热至少约1小时到至少约24小时。
24.如权利要求1所述的方法，其中将所述多孔非织造含有纳米纤维的液体过滤介质电纺到多孔支撑体或非多孔支撑体的表面上。
25.通过如权利要求1所述的方法制备的液体过滤介质。
26.液体过滤装置，所述液体过滤装置包含如权利要求25所述的液体过滤介质。
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