CN115364050A - H2cbd乳液、制备方法及其药物应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种H2CBD乳液，包括H2CBD、油溶液、乳化剂、潜溶剂、pH调节剂和纯化水，各组分按重量百分比计为：H2CBD 15%‑20%、油溶液10%‑15%、乳化剂25%‑35%、潜溶剂5%‑10%，余量为纯化水；pH调节剂根据溶液水相的pH值添加，调节后水相pH值为7.0±0.5。本发明是在验证了H2CBD在啮齿类动物止痛和/抗炎用途中需较高剂量地基础上，提出了一种可承载高剂量H2CBD的水溶性乳液及其制备方法，既能提供口服给药较高载药量的需求，又解决了口服制剂矫味困难的问题。本发明还提供了相关制剂应用于预防和治疗精神病变领域的药物的用途。

Description

H2CBD乳液、制备方法及其药物应用

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，特别涉及一种含有H2CBD的乳液，及其制备方法和应用。

背景技术

大麻二酚（CBD）的多种药效作用已有诸多报道，但因其在酸性条件下极易转变为THC，虽有报道在血液中几乎检测不到，但其约12%以原型形式进入尿液后，仍易环化为THC，少量被人体吸收后即可引起中枢作用，因此在中国使用限制极大。8,9-二氢大麻二酚（全文简称H2CBD）是CBD中8，9位双键氢化得到，不能通过任何合理的合成途径转化为THC，可以自由销售而不存在滥用可能性。[参考文献：M·马斯卡尔：8,9-二氢大麻二酚化合物的用途]。

H2CBD的抗癫痫和抗菌作用有部分报道，参考CBD作用靶点较多，尽管本领域技术人员可以推测H2CBD可能在疼痛和神经系统疾病领域有相似作用，但仍无确切证据。因CBD的高脂溶性，其口服制剂开发，尽管已上市药物Epidiolex油溶液提供了较好的剂型参考，但在治疗或减轻癫痫发作时，以载药量为10%的油溶液给药，人体用量较大，油相含量较高存在药物口感问题需矫味，因此，制剂中需加入超过人体推荐剂量的高达7.9%的乙醇用以溶解矫味剂，临床研究中虽进行了乙醇耐受性的研究，但植物油、高剂量CBD及乙醇的特征，通常导致患者依从性差，也限制了目前国内制剂的开发。经验证，H2CBD与CBD的脂溶性相似，单个口服剂型中具有高剂量的H2CBD可能是治疗疾病所必须的，目前这一需求仍未被满足。

通常情况下高脂溶性药物的脂质递送系统会限制药物载量，通常为1%-10%的范围。目前增加大麻素水溶性的方法中，药物载量受限。CN110251466A专利中使用脂质体包裹技术增加CBD水溶性，实施例2中CBD在脂质体中的最高浓度为5.4%；CN110035774A专利中提供了负载大麻素的一种无水可稀释制剂，实施例中CBD的负载量均≤5%；CN110177543A专利中制备大麻素水溶性组合物，实施例1中配制的中间体水溶液浓度为6.7%； CN107205981A专利提供了一种由皂树提取物为主要成分制备的大麻素微囊，尽管实施例8中大麻油在制剂中投料量达到了33.3%，但其所述大麻油中大麻二酚化合物净含量为10%-40%，折算为难溶性的固体化合物在制剂中的含量为3.3%-13.3%；CN11135144A专利中提供了一种大麻素纳米乳液，但实施例中并未提供高含量大麻素配方而缺少其权利要求中大麻素0.5-20%的支持性数据。CN103110582A专利中提供了一种0.01%-30wt%大麻酚类化合物微乳剂及其制备方法，作为本专利的对照制剂进行比较。

公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

发明内容

本发明的目的在于提供一种H2CBD的乳液，尤其是高浓度水溶性乳液，从而克服上述现有技术中的缺陷。为实现上述目的，本发明提供了一种H2CBD乳液，包括H2CBD、油溶液、乳化剂、潜溶剂、pH调节剂和纯化水，各组分按重量百分比计为：H2CBD 15%-20%、油溶液10%-15%、乳化剂25%-35%、潜溶剂5%-10%，余量为纯化水；pH调节剂根据溶液水相的pH值添加，调节后水相pH值为7.0±0.5。

本发明中所述“高浓度水溶性乳液”定义为H2CBD在水溶性乳液中的质量浓度达到15%-20%范围内的乳液统称。经前期实验验证，本领域技术人员所熟悉的增加药物载量的技术，如调整油相和乳化剂种类和用量等，能够使H2CBD的质量浓度在低于15%时，制备出较稳定的水溶性乳液，但如背景技术分析所述，使H2CBD在水溶性乳液体系中的质量浓度达到15-20%的范围仍较为困难。

本发明中，所述乳液包含重量百分比为15%-20%之间的H2CBD。工艺难度决定了低于此重量范围的乳液中也同样适用。

优选地，上述技术方案中，油溶液选自植物油或中/长链脂肪酸甘油酯；所述潜溶剂选自甲醇或乙醇；所述乳化剂为皂树皂苷和卵磷脂按照预定比例组合形成。皂树皂苷为天然的乳化剂，尽管在食品领域应用较多，在医药行业暂未作为赋型剂的上市产品问世。在本发明中，皂树皂苷和卵磷脂使用特定的比例达到了出乎意料的乳化和增溶效果。在CN107205981微胶囊化大麻素组合物专利中，P28页[0135]段披露了高浓度的皂皮提取物用于大麻油的处方制备，未提示与卵磷脂的联合应用及配比情况，且因大麻油的液体状态，降低了微胶囊化组合物的制备难度。

优选地，上述技术方案中，油溶液选自芝麻油或MCT oil。

优选地，上述技术方案中，乳化剂中，皂树皂苷：卵磷脂重量比例为4:1-5:1。

一种H2CBD乳液的制备方法，H2CBD、潜溶剂、乳化剂中的卵磷脂和油溶液混合，于50℃-60℃加热溶解后，旋转蒸发去除部分潜溶剂形成油相；乳化剂中的皂树皂苷于50℃-60℃加热条件溶解于水中，pH调节剂调节pH至7.0±0.5，混合均匀形成水相；保持上述温度条件，将上述油相缓慢滴加至水相中，1000-1200bar高压均质2-3遍，最后相同压力下冷却均质1遍，即得。制备得到的高浓度水溶性乳液可直接作为制剂应用，亦可稀释1-2倍用于制剂用途，可进一步加入pH调节剂，如柠檬酸，甜味剂，如三氯蔗糖和少量香精等进行矫味。高浓度水溶性乳液稀释后具有粒径稳定，稳定性好的特点。

优选地，上述技术方案中，H2CBD乳液可直接或加入药学上可接受的辅料后制备成临床上可接受的制剂；所述的临床上可接受的制剂为口服固体制剂和/或液体制剂。

前文所述的高浓度水溶性乳液在制备用于止痛和/抗炎中的药物治疗与TRPV1受体和/或CB2受体相关的炎症与疼痛疾病的药物中的应用。

优选地，上述技术方案中，用于与TRPV1受体和/或CB2受体相关的炎症与疼痛疾病包括类风湿性关节炎，肌肉痛，肩关节周围炎，变形性关节炎，上腕骨炎，腱鞘炎，外伤后肿胀疼痛，椎间盘症，骨关节炎，风湿性关节炎，强直性脊柱炎，腰椎扭伤、周围神经痛，带状疱疹病毒后遗神经痛，纤维肌痛。

在一个实施方案中，本发明提供了H2CBD药物在小鼠的急性炎症性疼痛模型中有明显的抗炎止痛作用，口服较高剂量时才会有稳定的抗炎镇痛作用。在另一个实施方案中，本发明提供了H2CBD乳剂在大鼠福尔马林炎症模型中的效果具有较好的抗炎止痛效果。

一种含有如前文所述H2CBD的乳液在制备用于预防和治疗神经系统病变的药物中的用途。

优选地，上述技术方案中，神经系统病变包括自闭症、焦虑症、抑郁症、癫痫、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、创伤后应激障碍、眼部神经病变、糖尿病周围神经病变。

本发明是在验证了H2CBD在啮齿类动物止痛和/抗炎用途中需较高剂量地基础上，提出了一种可承载高剂量H2CBD的水溶性乳液及其制备方法，既能提供口服给药较高载药量的需求，又解决了口服制剂矫味困难的问题。本发明还提供了相关制剂应用于预防和治疗精神病变领域的药物的用途。

附图说明

图1为H2CBD乳剂在大鼠福尔马林模型中抗炎镇痛效果示意图；

图2为配方C和配方E室温放置6月粒径分布图。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。

除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。

实施例1：H2CBD在小鼠急性炎症性疼痛模型中的效果；

成年雄性昆明小鼠42只，分为7组，每组6只。腹腔注射方法，model组给与药物溶剂。其他组给与不同剂量的H2CBD（自制，批号：NP210601）。药物溶剂为乙醇：聚氧乙烯蓖麻油：生理盐水（1：1：18）。给与溶剂或药物1h后，腹腔注射0.6%的醋酸溶液。记录醋酸施用后20min内的扭体次数，通过平均扭体发作次数，计算出MPE%（最大可能效果）值，评估H2CBD的急性炎症镇痛效果。

MPE%=(对照组扭体次数均值-治疗组中每只小鼠扭体次数)/对照组扭体次数均值*100%

结果见表1，H2CBD在小鼠的急性炎症性疼痛模型中有明显的抗炎止痛作用，在较低和较高剂量下有较好镇痛效果，较高剂量下药效稳定性更好。

表1

实施例2：高浓度水溶性乳液的处方及制备工艺与评价

高浓度水溶性乳液的制剂处方组成见表2。

表2

制备步骤为：分别按上述配方用量将H2CBD、潜溶剂、乳化剂中的卵磷脂和油溶液混合，于50℃-60℃加热溶解，旋转蒸发去除部分潜溶剂形成油相。

皂树皂苷于50℃-60℃加热条件溶解于水中，pH调节剂调节pH至7.0±0.5，混合均匀，形成水相。

保持上述温度条件，将上述油相缓慢滴加至水相中，1000-1200bar高压均质2-3遍，最后相同压力下冷却均质1遍，即得。将上述样品充氮气后，罐装。

于40℃RH75%稳定性试验箱和室温放置6个月，分别评价0天外观、分层情况，配方A、B、C、D的物理稳定性均较好，配方C和配方E还评价了粒径分布情况，配方E粒径分布有变宽趋势。结果见表3和图2。

表3 各配方稳定性评价情况

实施例3：高浓度微乳的制备

背景技术中提及CN103110582A专利中提供了若干高浓度大麻素类化合物的配方，如实施例3和实施例13，发明人将原专利实施例3修订为对照制剂A，将原专利实施例13修订为对照制剂B，修订内容是将主药替换为H2CBD，但配方中主药投料比例不变。配方见表4和表5。

表4

表5

按照该专利中的制备工艺，先将H2CBD用油相溶解，再依次加入其他辅料，无需专用设备，搅拌均匀后罐装。

实验时H2CBD不能如专利中原料一样完全溶解在油酸乙酯中，且加入辅料搅拌后，对照A有少量絮状物残留底部，对照B的配方有较大量絮状物无法分散，根据专利配方及工艺操作，配方未能制备成功。

尽管专利CN103110582A提供了若干大麻素的高浓度乳液的配方及制备工艺，H2CBD为主药时是不能通过该配方简单更换主药而获得稳定合理处方和工艺的，本发明达到了突出的技术效果。

实施例4：H2CBD乳剂对大鼠福尔马林炎症模型中的效果。

成年雄性SD大鼠30只，分为5组，每组6只，分为空白对照组（口服乳液溶剂），阳性组（双氯芬酸钠口服），足底注射组（H2CBD，8mg/kg，溶解方式同实施例1），口服乳剂组（实施例2中配方C，50mg/kg）、口服油溶液组（芝麻油和乙醇溶解，50mg/kg）。给与溶剂或药物1h后，足背皮下注射 5%福尔马林溶液20uL，记录45 min内的足抬/舔时间（s）。使用GraphPadPrism8处理软件，以空白对照组AUC为基准，其他各组计算平均AUC，评估H2CBD乳液的炎症镇痛效果。

结果见图1，H2CBD乳剂具有较好的抗炎镇痛效果。

前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。

Claims (10)

1.一种H2CBD乳液，其特征在于，包括H2CBD、油溶液、乳化剂、潜溶剂、pH调节剂和纯化水，各组分按重量百分比计为：H2CBD 15%-20%、油溶液10%-15%、乳化剂25%-35%、潜溶剂5%-10%，余量为纯化水；pH调节剂根据溶液水相的pH值添加，调节后水相pH值为7.0±0.5。

2.根据权利要求1所述的H2CBD乳液，其特征在于，所述油溶液选自植物油或中/长链脂肪酸甘油酯；所述潜溶剂选自甲醇或乙醇；所述乳化剂为皂树皂苷和卵磷脂按照预定比例混合形成。

3.根据权利要求2所述的H2CBD乳液，其特征在于，所述油溶液选自芝麻油或MCT oil。

4.根据权利要求2所述的H2CBD乳液，其特征在于，所述乳化剂中，皂树皂苷:卵磷脂重量比例为4:1-5:1。

5.一种H2CBD乳液的制备方法，其特征在于：H2CBD、潜溶剂、乳化剂中的卵磷脂和油溶液混合，于50℃-60℃加热溶解后，旋转蒸发去除部分潜溶剂形成油相；乳化剂中的皂树皂苷于50℃-60℃加热条件溶解于水中，pH调节剂调节pH至7.0±0.5，混合均匀形成水相；保持上述温度条件，将上述油相缓慢滴加至水相中，1000-1200bar均质2-3遍，最后相同压力下冷却均质1遍，即得。

6.权利要求1-4所述的H2CBD乳液，其特征在于，H2CBD乳液可直接或加入药学上可接受的辅料后制备成临床上可接受的制剂；所述的临床上可接受的制剂为口服固体制剂和/或液体制剂。

7.权利要求1所述的乳液在制备用于止痛和/抗炎中的药物治疗与TRPV1受体和/或CB2受体相关的炎症与疼痛疾病的药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的乳液的用途，其特征在于，所述用于与TRPV1受体和/或CB2受体相关的炎症与疼痛疾病包括类风湿性关节炎，肌肉痛，肩关节周围炎，变形性关节炎，上腕骨炎，腱鞘炎，外伤后肿胀疼痛，椎间盘症，骨关节炎，风湿性关节炎，强直性脊柱炎，腰椎扭伤、周围神经痛，带状疱疹病毒后遗神经痛，纤维肌痛。

9.一种含有如权利要求1所述H2CBD的乳液在制备用于预防和治疗神经系统病变的药物中的用途。

10.根据权利要求11所述的H2CBD的乳液的用途，其特征在于，所述神经系统病变包括自闭症、焦虑症、抑郁症、癫痫、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、创伤后应激障碍、眼部神经病变、糖尿病周围神经病变。

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