CN115348871A - 填充于树脂制容器的含银盐的眼科用水性组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有银盐的眼科用水性组合物，其为填充于聚酯系树脂制容器或除聚丙烯外的聚烯烃系树脂制容器的眼科用水性组合物。另外，本发明还涉及含有银盐的眼科用防腐剂，以及对眼科用水性组合物赋予符合日本药典的保存效力试验基准的保存效力的方法，前述眼科用防腐剂填充于聚酯系树脂制容器或除聚丙烯外的聚烯烃系树脂制容器，前述方法包括：向该眼科用水性组合物中添加银盐的步骤，及将该眼科用水性组合物填充于聚酯系树脂制容器或除聚丙烯外的聚烯烃系树脂制容器的步骤。本发明可提供无论有效成分、添加物的种类如何，均能够广泛用于眼科用水性组合物的防腐剂/体系。
Description
技术领域
本发明涉及含有银盐的眼科用水性组合物，其为填充于聚酯系树脂制容器或除聚丙烯外的聚烯烃系树脂制容器的眼科用水性组合物。
背景技术
由于眼科用水性组合物主要为滴眼施予，因此眼科用水性组合物在1天中多次滴眼的情况也不少，从方便性的观点考虑，优选填充于可重复滴眼的容器、所谓的多剂量型的滴眼容器。在填充于多剂量型的滴眼容器的情况下，通常添加苯扎氯铵作为防腐剂以防止菌的污染。
但是，已知若以高浓度使用苯扎氯铵，则可能会引起角膜损伤。另外，已知若苯扎氯铵吸附于软性隐形眼镜，则会使软性隐形眼镜变形。为了避免这样的不利影响，在眼科疾病的治疗中，也使用不含有任何防腐剂的眼科用水性组合物。例如，如“Mucosta(注册商标)滴眼液UD2％”药品说明书(非专利文献1)中所记载，“Mucosta(注册商标)滴眼液UD2％”中未添加防腐剂。然而，由于“Mucosta(注册商标)滴眼液UD2％”为1次性包装，因此如前所述，在方便性的角度存在问题。
另一方面，也存在含有安全性比苯扎氯铵高的防腐剂的多剂量型的眼科用水性组合物。例如，如“Diquas(注册商标)滴眼液3％”药品说明书(非专利文献2)中所记载，对于“Diquas(注册商标)滴眼液3％”，作为防腐剂，添加了葡萄糖酸氯己定，而不是通用的苯扎氯铵。需要说明的是，日本特开2017-2036号公报(专利文献1)中记载了葡萄糖酸氯己定不会使软性隐形眼镜变形。但是，尚不明确是否无论眼科用水性组合物中含有的有效成分、添加物的种类如何，均能够使用葡萄糖酸氯己定代替常用的苯扎氯铵。
硝酸银滴眼液“Born Happy(注册商标)”药品说明书(非专利文献3)中记载了使用硝酸银滴眼液用于新生儿淋菌性结膜炎的治疗。然而，非专利文献3中未记载能够利用硝酸银作为眼科用水性组合物的防腐剂。另外，日本特表2016-507469号公报(专利文献2)中公开了含有二氟泼尼酯及抗菌性金属的乳液组合物，例示出银盐作为抗菌性金属，以及还记载了能够将该乳液组合物作为眼科用组合物。然而，专利文献2中完全没有记载或暗示应该将前述组合物填充于何种材质的容器中。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2017-2036号公报
专利文献2：日本特表2016-507469号公报
非专利文献
非专利文献1：“Mucosta(注册商标)滴眼液UD2％”药品说明书
非专利文献2：“Diquas(注册商标)滴眼液3％”药品说明书
非专利文献3：硝酸银滴眼液“Born Happy(注册商标)”药品说明书
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题为提供无论有效成分、添加物的种类如何，均能够广泛用于眼科用水性组合物的防腐剂/体系。
用于解决课题的手段
本申请的发明人为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现填充于聚酯系树脂制容器或除聚丙烯外的聚烯烃系树脂制容器的眼科用水性组合物长期具有充分的保存效力，所述眼科用水性组合物为含有银盐的眼科用水性组合物，从而完成了本发明。
另外，本申请的发明人还发现，由于银盐不会使软性隐形眼镜(SCL)变形，因此本发明的眼科用水性组合物也可滴眼施予于佩戴SCL的眼睛。
即，本发明涉及以下内容。
(1)眼科用水性组合物(以下也称为“本眼科用水性组合物”)，其为含有银盐的眼科用水性组合物，其填充于聚酯系树脂制容器或除聚丙烯外的聚烯烃系树脂制容器。
(2)如(1)所述的眼科用水性组合物，其中，聚酯系树脂为聚对苯二甲酸乙二醇酯。
(3)如(1)所述的眼科用水性组合物，其中，聚烯烃系树脂为聚乙烯。
(4)如(1)～(3)中任一项所述的眼科用水性组合物，其中，眼科用水性组合物中的银盐的浓度为0.001％(w/v)以下。
(5)如(1)～(4)中任一项所述的眼科用水性组合物，其中，眼科用水性组合物中的银盐的浓度为0.000003～0.0003％(w/v)。
(6)如(1)～(4)中任一项所述的眼科用水性组合物，其中，眼科用水性组合物中的银盐的浓度为0.00001～0.0001％(w/v)。
(7)如(1)～(4)中任一项所述的眼科用水性组合物，其中，眼科用水性组合物中的银盐的浓度为0.00002～0.0001％(w/v)。
(8)如(1)～(7)中任一项所述的眼科用水性组合物，其还含有离子性等渗剂。
(9)如(1)～(8)中任一项所述的眼科用水性组合物，其中，前述聚酯系树脂制容器或前述聚烯烃系树脂制容器为多剂量型滴眼容器。
(10)如(1)～(9)中任一项所述的眼科用水性组合物，其特征在于，滴眼施予。
(11)如(1)～(10)中任一项所述的眼科用水性组合物，其特征在于，滴眼施予于佩戴软性隐形眼镜的眼睛。
(12)如(1)～(11)中任一项所述的眼科用水性组合物，其中，银盐为硝酸银。
(13)如(1)～(12)中任一项所述的眼科用水性组合物，其含有有效成分。
(14)如(13)所述的眼科用水性组合物，其中，有效成分为瑞巴派特、地夸磷索或它们的盐。
(15)如(13)所述的眼科用水性组合物，其中，有效成分为西罗莫司或其盐。
(16)如(13)所述的眼科用水性组合物，其含有除西罗莫司或其盐之外的有效成分。
(17)眼科用水性组合物，其为含有瑞巴派特、聚乙烯吡咯烷酮及硝酸银的眼科用水性组合物，其填充于多剂量型的聚乙烯制滴眼容器。
(18)眼科用水性组合物，其为含有地夸磷索钠、聚乙烯吡咯烷酮及硝酸银的眼科用水性组合物，其填充于多剂量型的聚乙烯制滴眼容器。
(19)眼科用水性组合物，其为含有西罗莫司、表面活性剂及硝酸银的眼科用水性组合物，其填充于多剂量型的聚乙烯制滴眼容器。
(20)眼科用水性组合物，其为含有0.00001～0.0001％(w/v)的硝酸银的眼科用水性组合物，其填充于多剂量型的聚对苯二甲酸乙二醇酯制滴眼容器。
(21)眼科用水性组合物，其为含有0.00002～0.0001％(w/v)的硝酸银的眼科用水性组合物，其填充于多剂量型的聚对苯二甲酸乙二醇酯制滴眼容器。
此外，本发明也涉及以下内容。
(22)眼科用防腐剂(以下也称为“本眼科用防腐剂”)，其为含有银盐的眼科用防腐剂，其填充于聚酯系树脂制容器或除聚丙烯外的聚烯烃系树脂制容器。
(23)方法(以下也称为“本方法”)，其为对眼科用水性组合物赋予符合日本药典的保存效力试验基准的保存效力的方法，前述方法包括：向该眼科用水性组合物中添加银盐的步骤，及将该眼科用水性组合物填充于聚酯系树脂制容器或除聚丙烯外的聚烯烃系树脂制容器的步骤。
发明的效果
本眼科用水性组合物长期具有充分的保存效力，因此能够制成多剂量型的滴眼剂，以及也可滴眼施予于佩戴SCL的眼睛。
具体实施方式
本发明中，所谓银盐，例如可举出硝酸银、硫酸银、氯化银、溴化银、氧化银、乙酸银、碳酸银、柠檬酸银、乳酸银、磷酸银、草酸银、硫代硫酸银、蛋白银等，优选是指硝酸银。
本眼科用水性组合物中含有的银盐的浓度优选为1％(w/v)以下，更优选为0.1％(w/v)以下，进一步优选为0.01％(w/v)以下，特别优选为0.001％(w/v)以下，最优选为0.0001％(w/v)以下。另外，本眼科用水性组合物中含有的银盐的浓度优选为0.0000001％(w/v)以上，更优选为0.000001％(w/v)以上，进一步优选为0.000003％(w/v)以上，最优选为0.00001％(w/v)以上。需要说明的是，从不受本眼科用水性组合物中含有的有效成分、添加物等影响而得到充分的保存效力的观点考虑，也优选将本眼科用水性组合物中含有的银盐的浓度设为0.00002％(w/v)以上。本眼科用水性组合物中含有的银盐的浓度范围优选为0.0000001～0.01％(w/v)，更优选为0.000001～0.001％(w/v)，进一步优选为0.000003～0.0003％(w/v)，最优选为0.00001～0.0001％(w/v)。另外，从不受本眼科用水性组合物中含有的有效成分、添加物等影响而得到充分的保存效力的观点考虑，本眼科用水性组合物中含有的银盐的浓度范围优选为0.00002～0.01％(w/v)，更优选为0.00002～0.001％(w/v)，进一步优选为0.00002～0.0003％(w/v)，最优选为0.00002～0.0001％(w/v)。
本发明中，眼科用水性组合物是指局部施予于受试者的眼睛，例如通过滴眼、眼局部注射进行施予的水性组合物。优选眼科用水性组合物为滴眼施予于受试者的眼睛的水性组合物，也称为滴眼剂。
本发明中，水性组合物是指将水作为基质的组合物，与其性状无关。水性组合物中包含以水作为基质的溶液(水溶液)、混悬液(水性混悬液)、乳液。
本发明中，“聚酯系树脂制容器”是指容器之中至少与水性组合物接触的部分为聚酯系树脂制的容器。因此，例如在与眼科用水性组合物接触的内层设置聚酯系树脂的层，并在其外侧层叠其他材质的树脂等的容器也属于“聚酯系树脂制容器”。此处，构成聚酯系树脂的二羧酸、二醇没有特别限定，作为二羧酸，例如可举出邻苯二甲酸、对苯二甲酸、2,6-萘二羧酸等，作为二醇，例如可举出乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,4-环己烷二甲醇、双酚等。另外，可以是单一种类的聚酯单元的聚合物，也可以是多种聚酯单元的聚合物。另外，多种聚酯单元的聚合物的情况下，其聚合方法没有特别限定，可以是无规聚合，也可以是嵌段聚合。并且，其立构规整度(tacticity)没有特别限定。
作为聚酯系树脂的例子，可举出聚对苯二甲酸亚烷基二醇酯(例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯等)、聚萘二甲酸亚烷基二醇酯(例如，聚萘二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸丁二醇酯等)、聚对苯二甲酸亚环烷基二醇酯(例如，聚(对苯二甲酸-1,4-亚环己基二亚甲基二醇酯等)、聚芳酯(例如，由双酚和邻苯二甲酸构成的树脂等)等均聚酯、包含这些均聚酯单元作为主要成分的共聚酯、以及前述均聚酯的共聚物等，能够使用这些之中的1种或组合使用2种以上。
本发明中最优选的聚酯系树脂为聚对苯二甲酸乙二醇酯。
本发明中，聚酯系树脂制是指其材质的至少一部分包含聚酯系树脂，例如，聚酯系树脂与其他树脂的2种以上的树脂的混合物(高分子共混物)也包括在聚酯系树脂制中。
本发明中，“聚烯烃系树脂制容器”是指容器之中至少与水性组合物接触的部分为聚烯烃系树脂制的容器。因此，例如在与眼科用水性组合物接触的内层设置聚烯烃系树脂的层，并在其外侧层叠其他材质的树脂等的容器也属于“聚烯烃系树脂制容器”。此处，聚烯烃系树脂没有特别限定，可以是单一种类的单体的聚合物(均聚物)，也可以是多种单体的共聚物(共聚物)。另外，是共聚物的情况下，其聚合方法没有特别限定，可以是无规聚合，也可以是嵌段聚合。此外，其立构规整度(tacticity)没有特别限定。
作为聚烯烃系树脂的例子，可举出聚乙烯、环状聚烯烃、聚(4-甲基戊烯)、聚四氟乙烯、乙烯·丙烯共聚物、乙烯·α-烯烃共聚物、乙烯·丙烯酸共聚物、乙烯·甲基丙烯酸共聚物、乙烯·乙酸乙烯酯共聚物、乙烯·丙烯酸乙酯共聚物等，能够使用这些之中的1种或组合使用2种以上。并且，作为前述聚乙烯的具体例，可举出低密度聚乙烯(包括直链状低密度聚乙烯)、高密度聚乙烯、中密度聚乙烯等。
本发明中最优选的聚烯烃系树脂为聚乙烯，优选低密度聚乙烯或高密度聚乙烯。需要说明的是，一般而言，聚丙烯是聚烯烃系树脂中的一种，但是若将本眼科用水性组合物填充于聚丙烯制容器，则银盐吸附于容器，无法确保充分的保存效力，因此作为本眼科用水性组合物所填充的树脂制容器的材料，聚丙烯被排除在外。
本发明中，“聚烯烃系树脂制”是指其材质的至少一部分包含聚烯烃系树脂，例如，聚烯烃系树脂与其他树脂的2种以上的树脂的混合物(高分子共混物)也包括在“聚烯烃系树脂制”中。
本发明中，树脂制容器优选为滴眼容器，特别是最优选为能够通过进行开、闭容器来重复滴眼所填充的水性组合物的、所谓的多剂量型的滴眼容器。
软性隐形眼镜(SCL)按照平成11年3月31日医药食品安全局第645号“软性隐形眼镜及软性隐形眼镜用消毒剂的制造(进口)许可申请时应附加资料的指南等”分成4类。即，分类为组I(含水率小于50％、非离子性)、组II(含水率50％以上、非离子性)、组III(含水率小于50％、离子性)、组IV(含水率50％以上、离子性)，原材料聚合物的构成单体之中具有阴离子的单体的摩尔％为1％以上的视为离子性、小于1％的视为非离子性。另外，作为软性隐形眼镜，例如可举出以如下物质为主要成分的软性隐形眼镜等：甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)、(聚乙二醇)甲基丙烯酸酯(PEGMA)、甲基丙烯酸甘油酯(GMA)、N,N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、乙烯醇(VA)、N-乙烯基吡咯烷酮(NVP或VP)、甲基丙烯酸(MAA)、含氟系的甲基丙烯酸酯系化合物、含硅的甲基丙烯酸酯系化合物、硅水凝胶、甲基丙烯酸环烷酯等。
本发明中，“滴眼施予于佩戴软性隐形眼镜的眼睛”是指能够在佩戴软性隐形眼镜的状态下滴眼施予本眼科用水性组合物。
如下所述，针对本眼科用水性组合物，在使所添加的银盐的浓度降低的情况下，有时也会吸附于聚烯烃系树脂树脂，因此出于抑制该吸附的目的，能够添加离子性等渗剂。
添加于本眼科用水性组合物的离子性等渗剂的添加量只要是将本眼科用水性组合物等渗的量，则没有特别限制，例如能够在本眼科用水性组合物中添加0.1～0.9％(w/v)的离子性等渗剂。
本发明中，作为“离子性等渗剂”的例子，可举出氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁等。
另外，本眼科用水性组合物中能够添加聚乙烯吡咯烷酮。需要说明的是，聚乙烯吡咯烷酮是指，N-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合而成的高分子化合物，也称为聚维酮。
本眼科用水性组合物中含有的聚乙烯吡咯烷酮的K值优选为17以上，更优选为17～120，进一步优选为25～120，特别优选为30～120。
本发明中，作为“聚乙烯吡咯烷酮”的例子，可举出聚乙烯吡咯烷酮K15(PVP K15)、聚乙烯吡咯烷酮K17(PVP K17)、聚乙烯吡咯烷酮K25(PVP K25)、聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)、聚乙烯吡咯烷酮K40(PVP K40)、聚乙烯吡咯烷酮K50(PVP K50)、聚乙烯吡咯烷酮K60(PVP K60)、聚乙烯吡咯烷酮K70(PVP K70)、聚乙烯吡咯烷酮K80(PVP K80)、聚乙烯吡咯烷酮K85(PVP K85)、聚乙烯吡咯烷酮K90(PVP K90)、聚乙烯吡咯烷酮K120(PVP K120)等。
需要说明的是，聚乙烯吡咯烷酮的K值是与分子量相关的特性黏度值，是将利用毛细管黏度计测定的相对黏度值(25℃)应用于下述Fikentscher公式(1)而计算的数值。
[数学式1]
公式(1)中，ηrel为聚乙烯吡咯烷酮水溶液相对于水的相对黏度、c为聚乙烯吡咯烷酮水溶液中的聚乙烯吡咯烷酮浓度(％)。
此处，根据第十七次修订版日本药典“聚维酮”中关于K值的记载，K值为表观K值的90～108％，因此，例如“K30”是指应用上述公式(1)算出的黏度特性值(K值)在27～32.4的范围内，“K90”是指应用上述公式(1)算出的黏度特性值(K值)在81～97.2的范围内。
本眼科用水性组合物中含有的聚乙烯吡咯烷酮可以单独使用1种，另外，也可以将K值不同的2种以上的聚乙烯吡咯烷酮任意组合使用。
另外，为了维持本眼科用水性组合物中含有的有效成分的分散性及再分散性，并抑制凝聚，能够在本眼科用水性组合物中配合表面活性剂。
本眼科用水性组合物中能够适当配合可作为医药品的添加剂使用的表面活性剂，例如可举出阳离子性表面活性剂、阴离子性表面活性剂、两性表面活性剂、非离子性表面活性剂等，也可以是它们的水合物或溶剂合物。
本发明中，作为“阳离子性表面活性剂”，可举出烷基胺盐、烷基胺聚氧乙烯加成物、脂肪酸三乙醇胺单酯盐、酰基氨基乙基二乙基胺盐、脂肪酸多胺缩合物、烷基咪唑啉、1-酰基氨基乙基-2-烷基咪唑啉、1-羟基乙基-2-烷基咪唑啉等胺盐；苯扎氯铵、苄索氯铵、葡糖酸氯己定等铵盐等。
本发明中，作为“阴离子性表面活性剂”，可举出烷基苯磺酸盐、α-烯烃磺酸盐、α-磺基脂肪酸酯盐等磺酸盐；烷基硫酸酯盐、聚氧乙烯烷基硫酸酯盐等硫酸酯盐；聚氧乙烯十六烷基醚磷酸钠等磷酸盐等。
本发明中，作为“非离子性表面活性剂”，可举出硬脂酸40聚烃氧基酯等聚氧乙烯脂肪酸酯；聚山梨酯80、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯、聚山梨酯65等聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯10氢化蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯50氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油等聚氧乙烯氢化蓖麻油；聚氧乙烯5蓖麻油、聚氧乙烯9蓖麻油、聚氧乙烯15蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油等聚氧乙烯蓖麻油；聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇等聚氧乙烯聚氧丙烯二醇；蔗糖硬脂酸酯等蔗糖脂肪酸酯；生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)等。
本眼科用水性组合物也能够添加离子性等渗剂、聚乙烯吡咯烷酮、表面活性剂以外的添加剂。例如能够根据需要从如下添加剂中选择使用并进行制备：甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、甘露醇、海藻糖、麦芽糖、蔗糖等非离子性等渗剂；磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸氢钠水合物、磷酸二氢钠、柠檬酸钠水合物、乙酸钠、ε-氨基己酸等缓冲剂；乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钠水合物等稳定剂；抗坏血酸等抗氧化剂；羧基乙烯基聚合物、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)等增稠剂(也称为稠化剂)；盐酸、氢氧化钠等pH调节剂等，pH只要在眼科制剂允许的范围内即可，通常优选在4～8的范围内。
本眼科用水性组合物中能够含有有效成分。作为本眼科用水性组合物中含有的有效成分(以下也简称为“本有效成分”)的例子，可举出干眼症·角膜疾病治疗药、抗过敏药、甾体类抗炎药、非甾体性抗炎药、降眼压药、抗病毒药、抗菌药等。
作为干眼症·角膜疾病治疗药的具体例，可举出地夸磷索、瑞巴派特或它们的盐。
作为干眼症·角膜疾病治疗药的其他具体例，可举出环孢素、立他司特或它们的盐。
作为抗过敏药的具体例，可举出奥洛他定、左卡巴斯汀、酮替芬或它们的盐。
作为甾体类抗炎药的具体例，可举出氟米龙、氢化可的松、曲安西龙、fluorocinolone、地塞米松、倍他米松或它们的盐。
作为非甾体性抗炎药的具体例，可举出吲哚美辛、溴芬酸、双氯芬酸奥洛他定、左卡巴斯汀、酮替芬或它们的盐。
作为降眼压药的具体例，可举出溴莫尼定、多佐胺、布林佐胺、噻吗洛尔、卡替洛尔、比马前列素、拉坦前列素、曲伏前列素、瑞舒地尔或它们的盐。
作为抗病毒药的具体例，可举出阿昔洛韦或其盐。
作为抗菌药的具体例，可举出加替沙星、莫西沙星、妥舒沙星或它们的盐。
关于本有效成分，作为上述所列举的之外的例子，可举出西罗莫司或其盐等。
作为本有效成分，优选地夸磷索、瑞巴派特、西罗莫司或它们的盐，特别优选地夸磷索钠、瑞巴派特(游离体)、西罗莫司(游离体)。
本发明中使用的地夸磷索为下述式表示的化合物。
[化学式1]
本发明中使用的瑞巴派特为以下述式表示的化合物。
[化学式2]
本发明中使用的西罗莫司为下述式表示的化合物。
[化学式3]
作为本有效成分的盐，只要是作为药物允许的盐，则没有特别限制，可举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐；与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、马尿酸、1,2-乙二磺酸、羟乙磺酸、乳糖酸、油酸、帕莫酸(pamoic acid)、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂基酯、硫酸二甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等有机酸形成的盐；与溴甲烷、碘甲烷等形成的季铵盐；与溴离子、氯离子、碘离子等卤素离子形成的盐；与锂、钠、钾等碱金属形成的盐；与钙、镁等碱土金属形成的盐；与铁、锌等形成的金属盐；与氨形成的盐；与三亚乙基二胺、2-氨基乙醇、2,2-亚氨基双(乙醇)、1-脱氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨醇、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇、普鲁卡因、N,N-双(苯基甲基)-1,2-乙二胺等有机胺形成的盐等。
本发明中，本有效成分的水合物等溶剂合物包括在本有效成分的盐中。
本发明中，在本有效成分或它们的盐中存在几何异构体或光学异构体的情况下，该异构体或它们的盐也包括在本发明的范围内。另外，在本有效成分或它们的盐中存在质子互变异构体的情况下，该互变异构体或它们的盐也包括在本发明的范围内。
本发明中，本有效成分或它们的盐中存在多晶型及多晶型组(多晶型体系)的情况下，这些多晶型体及多晶型组(多晶型体系)也包含在本发明的范围内。此处，多晶型组(多晶型体系)是指根据这些结晶的制造、结晶、保存等条件及状态(需要说明的是，本状态中也包含制剂化的状态)，在晶型变化时的各阶段中的各晶型及其整个过程。
本发明中，作为“地夸磷索或其盐”，优选下述式表示的地夸磷索的四钠盐(以下也简称为“地夸磷索钠”)。
[化学式4]
本发明中，作为“瑞巴派特或其盐”，优选瑞巴派特(游离体)。
本发明中，作为“西罗莫司或其盐”，优选西罗莫司(游离体)。
在本有效成分为地夸磷索钠的情况下，出于减少滴眼次数的目的，能够在本眼科用水性组合物中添加聚乙烯吡咯烷酮。在此情况下的聚乙烯吡咯烷酮的K值优选为60～120，更优选为60～90，特别优选为90。因此，在本有效成分为地夸磷索钠的情况下，优选在本眼科用水性组合物中添加聚乙烯吡咯烷酮K60、聚乙烯吡咯烷酮K70、聚乙烯吡咯烷酮K80、聚乙烯吡咯烷酮K85、聚乙烯吡咯烷酮K90或聚乙烯吡咯烷酮K120，特别优选添加聚乙烯吡咯烷酮K90。
在本有效成分为地夸磷索钠的情况下，本眼科用水性组合物中添加的聚乙烯吡咯烷酮的浓度优选为0.1～10％(w/v)，更优选为0.1～5％(w/v)，进一步优选为1～5％(w/v)。
即，在本有效成分为地夸磷索钠的情况下，本眼科用水性组合物为含有地夸磷索钠、聚乙烯吡咯烷酮及硝酸银的眼科用水性组合物，能够制成填充于多剂量型的聚乙烯制滴眼容器的眼科用水性组合物。
如前所述，本眼科用水性组合物中能够添加各种添加剂，在本有效成分为地夸磷索钠的情况下，聚乙烯吡咯烷酮之外，优选在本眼科用水性组合物中添加氯化钠等离子性等渗剂、磷酸氢钠水合物等缓冲剂、乙二胺四乙酸钠水合物等稳定剂、pH调节剂等。
在本有效成分为瑞巴派特的情况下，通过在本眼科用水性组合物中添加聚乙烯吡咯烷酮，能够使本眼科用水性组合物中含有的瑞巴派特的平均粒径(D50)优选为0.01～10μm，更优选为0.05～5μm，进一步优选为0.1～3μm，特别优选为0.5～1μm。在此情况下的聚乙烯吡咯烷酮的K值优选为17～90，更优选为17～60，特别优选为30。因此，在本有效成分为瑞巴派特的情况下，优选在本眼科用水性组合物中添加聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K40、聚乙烯吡咯烷酮K50、聚乙烯吡咯烷酮K60，特别优选添加聚乙烯吡咯烷酮K30。
在本有效成分为瑞巴派特的情况下，本眼科用水性组合物中添加的聚乙烯吡咯烷酮的浓度优选为0.1～2％(w/v)，更优选为0.5～2％(w/v)，进一步优选为1～2％(w/v)，最优选为2％(w/v)。
即，在本有效成分为瑞巴派特的情况下，本眼科用水性组合物为含有瑞巴派特、聚乙烯吡咯烷酮及硝酸银的眼科用水性组合物，能够制成填充于多剂量型的聚乙烯制滴眼容器的眼科用水性组合物。
另外，在本有效成分为瑞巴派特的情况下，出于提高本眼科用水性组合物的黏度的目的，能够添加羧基乙烯基聚合物。在此情况下的羧基乙烯基聚合物的浓度优选为0.01～1％(w/v)，更优选为0.03～0.5％(w/v)，进一步优选为0.05～0.3％(w/v)，最优选为0.05～0.2％(w/v)。
如前所述，本眼科用水性组合物中能够添加各种添加剂，但在本有效成分为瑞巴派特的情况下，聚乙烯吡咯烷酮及羧基乙烯基聚合物之外，优选在本眼科用水性组合物中添加氯化钠、氯化钾等离子性等渗剂、柠檬酸钠水合物等缓冲剂、pH调节剂等。
在本有效成分为西罗莫司的情况下，能够在本眼科用水性组合物中添加前述表面活性剂。作为在本眼科用水性组合物中添加的表面活性剂，优选选自由聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚磷酸盐、硬脂酸40聚烃氧基酯、聚山梨酯80、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯十六烷基醚磷酸钠组成的组中的1种以上的表面活性剂，特别优选聚山梨酯80。
在本有效成分为西罗莫司的情况下，本眼科用水性组合物中添加的表面活性剂的浓度优选为0.0001～5％(w/v)，更优选为0.001～2％(w/v)，更优选为0.001～1％(w/v)，更优选为0.002～1％(w/v)，更优选为0.005～1％(w/v)，更优选为0.005～0.5％(w/v)，更优选为0.01～1％(w/v)，进一步优选为0.01～0.5％(w/v)，特别优选为0.01～0.1％(w/v)。
另外，在本有效成分为西罗莫司的情况下，本眼科用水性组合物的pH只要在作为医药品允许的范围内即可，从本眼科用水性组合物的稳定性的观点考虑，优选为5左右。具体而言，在本有效成分为西罗莫司的情况下，本眼科用水性组合物的pH优选为4～6，更优选为4.0～6.0，更优选为4.1～5.9，更优选为4.5～5.5，进一步优选为4.7～5.3，特别优选为5.0。
即，在本有效成分为西罗莫司的情况下，本眼科用水性组合物为含有西罗莫司、表面活性剂及硝酸银的眼科用水性组合物，能够制成填充于多剂量型的聚乙烯制滴眼容器的、pH为4～6的眼科用水性组合物。
此外，本眼科用水性组合物中含有的西罗莫司的平均粒径(D50)为0.001～45μm，优选为0.001～15μm，更优选为0.001～10μm，更优选为0.001～8μm，更优选为0.001～5μm，更优选为0.001～2.5μm，更优选为0.001～1μm，更优选为0.01～0.5μm，进一步优选为0.1～1μm。前述平均粒径特别优选为0.01～0.3μm。
在本有效成分为西罗莫司的情况下，本眼科用水性组合物中还能够添加分散剂。作为分散剂的例子，可举出甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素，醋酸邻苯二甲酸纤维素等纤维素系高分子；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇、聚乙二醇等多元醇；羧基乙烯基聚合物；透明质酸钠、硫酸软骨素等粘多糖类等，也可以为它们的水合物或溶剂合物。
如前所述，本眼科用水性组合物中能够添加各种添加剂，在本有效成分为西罗莫司的情况下，表面活性剂及分散剂之外，优选在本眼科用水性组合物中添加氯化钠、氯化钾等离子性等渗剂、乙二胺四乙酸钠水合物等稳定剂、柠檬酸钠水合物等缓冲剂、pH调节剂等。
本眼科用水性组合物为含有有效成分(除西罗莫司或其盐之外)及银盐的眼科用水性组合物，也能够制成填充于聚酯系树脂制容器或除聚丙烯外的聚烯烃系树脂制容器的眼科用水性组合物。
本眼科用水性组合物中进行了说明的上述语句的定义、优选例、优选数值范围等也适用于本眼科用防腐剂及本方法。
另外，本方法中，“赋予符合日本药典的保存效力试验基准的保存效力”是指使用作为对象的组合物遵照第十七次修订版日本药典的保存效力试验法进行试验时，该组合物具有符合日本药典的保存效力试验基准的保存效力。
以下，示出使用本眼科用水性组合物进行试验的结果及制剂例，但这些例子用于更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。
实施例
[试验1]
在含地夸磷索钠的水溶液中添加各种浓度的硝酸银的情况下，针对该水溶液的保存效力进行研究。
(试样制备方法)
配方1-1：按照表1所示的配方制备配方1-1。具体而言，将地夸磷索钠(3g)、硝酸银(0.00008g)、磷酸氢钠水合物(0.2g)、乙二胺四乙酸钠水合物(0.01g)、聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30)(2g)、浓甘油(1.2g)、羟乙基纤维素(0.25g)溶解于灭菌纯化水，使其为100mL，添加pH调节剂，使pH为7.5。
配方1-2～1-5：按照表1所示的配方，以与配方1-1同样的方式制备配方1-2～1-5。
[表1]
(表1中，单位为g/100mL)
(试验方法)
保存效力试验遵照第十七次修订版日本药典的保存效力试验法进行。本试验中，作为试验菌，使用大肠杆菌(Esherichia Coli(E.coli))、绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa(P.aeruginosa))、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus(S.aureus))、白色念珠菌(Candida albicans(C.albicans))及巴西曲霉(Aspergillus brasiliensis(A.brasiliensis))。
(结果)
将试验结果示于表2。表明配方1-1～1-5符合日本药典的保存效力试验基准。需要说明的是，关于表8的试验结果，以对数减少(log reduction)表示检查时的活菌数与接种的菌数相比减少了何种程度，例如对数减少为“1”的情况下，表示检查时的活菌数减少至接种菌数的10％。
[表2]
(数值：对数减少)
(讨论)
明确了在制备水性滴眼液时，硝酸银等银盐可作为代替苯扎氯铵、葡萄糖酸氯己定等现有防腐剂的、新型的防腐剂。
[试验2]
在含瑞巴派特的水性混悬液中添加各种浓度的硝酸银的情况下，针对该混悬液的保存效力进行研究。另外，还一并针对保存期间中该混悬液中的硝酸银浓度是否发生变化进行研究。
(试样制备方法)
配方2-1：按照表3所示的配方制备配方2-1。具体而言，将柠檬酸钠水合物0.146g、氯化钠0.65g、氯化钾0.18g、聚乙烯吡咯烷酮K30 2g、羧基乙烯基聚合物(CARBOPOL(注册商标)971PNF)0.11g、硝酸银0.00004g溶解于水，加入瑞巴派特2.0g并搅拌混悬，使pH为5.9，加入水，使其为100mL。
配方2-2～2～3：按照表3所示的配方，以与配方2-1同样的方式进行制备。
[表3]
(表1中，单位为g/100mL)
| 成分 | 配方2-1 | 配方2-2 | 配方2-3 |
| 瑞巴派特 | 2 | 2 | 2 |
| 聚乙烯醇部分皂化物 | - | - | - |
| 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 2 | 2 | 2 |
| 羧基乙烯基聚合物 | 0.11 | 0.11 | 0.11 |
| 硝酸银 | 0.00004 | 0.00003 | 0.00002 |
| 柠檬酸钠水合物 | 0.146 | 0.146 | 0.146 |
| 氯化钠 | 0.65 | 0.65 | 0.65 |
| 氯化钾 | 0.18 | 0.18 | 0.18 |
| pH | 5.9 | 5.9 | 5.9 |
(试验方法)
<保存效力试验>
保存效力试验遵照第十七次修订版日本药典的保存效力试验法进行。本试验中，作为试验菌，使用大肠杆菌(Esherichia Coli(E.coli))、绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa(P.aeruginosa))、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus(S.aureus))、白色念珠菌(Candida albicans(C.albicans))及巴西曲霉(Aspergillus braziliensis(A.braziliensis))。
<稳定性试验>
将5mL配方2-1及配方2-3加入低密度聚乙烯(LDPE)制滴眼容器，于40℃保存3个月、或在光120万lx·hr条件下保存。利用“日本药典感应耦合等离子体质谱法”测定保存前后的药液中的硝酸银的含量。
(试验结果)
将试验结果示于表4及表5。表明配方2-1～2-3符合日本药典的保存效力试验基准。另外，未观察到在保存期间中含瑞巴派特的水性混悬液中的硝酸银浓度的变化。
[表4]
(数值：对数减少)
[表5]
| 检样名称 | Ag浓度(μg/L) |
| 配方2-1_初始 | 220 |
| 配方2-1_光120万勒克斯 | 210 |
| 配方2-1_40℃3M | 220 |
| 配方2-3_初始 | 120 |
| 配方2-3_光120万勒克斯 | 100 |
| 配方2-3_40℃3M | 110 |
(讨论)
明确了在水性混悬滴眼液中，硝酸银等银盐也可作为代替苯扎氯铵、葡萄糖酸氯己定等现有防腐剂的、新型的防腐剂。即，表明硝酸银等银盐在水性滴眼液、水性混悬滴眼液中均能作为防腐剂使用。
另外，还明确了硝酸银等银盐在含瑞巴派特的水性混悬液中是稳定的。
[试验3]
比较在含地夸磷索钠的水性滴眼液中的硝酸银和葡萄糖酸氯己定的稳定性。
(试样制备方法)
配方3-1：按照表3所示的配方制备配方3-1。具体而言，将地夸磷索钠(3g)、硝酸银(0.00008g)、PVP K30(2g)、羟乙基纤维素(0.25g)、磷酸氢钠水合物(0.2g)、乙二胺四乙酸钠水合物(0.01g)、氯化钠(0.45g)溶解于水，使其为100mL，添加pH调节剂(q.s.)，使pH为7.5。
比较配方3-1～3-4：按照表6所示的配方，以与配方3-1同样的方式制备比较配方3-1～3-4。
[表6]
(表6中，单位为g/100mL)
(试验方法)
使用高频电感耦合等离子体原子发射光谱法ICP-AES)，对将配方3-1于60℃保存4周时的银离子的含量进行定量，算出其残留率(％)。另外，使用高效液相色谱法(HPLC)，对将比较配方3-1及3-2于60℃保存4周时的葡萄糖酸氯己定的含量进行定量，算出其残留率(％)。此外，使用高效液相色谱法(HPLC)，对将比较配方3-3及3-4于60℃保存2周时的葡萄糖酸氯己定的含量进行定量，算出其残留率(％)。
(试验结果)
将试验结果示于表7。在含有作为有效成分的地夸磷索钠、作为添加物的PVP K30等的配方3-1中，未观察到银离子的含量的变化。另一方面，在含有作为有效成分的地夸磷索钠、作为添加物的PVP K30或PVP K90等的比较配方3-2～3-4中，观察到葡萄糖酸氯己定的含量的降低。
[表7]
(讨论)
如背景技术一项中所说明的，葡萄糖酸氯己定作为比苯扎氯铵安全的防腐剂被用于眼科用水性组合物，但显示根据所使用的有效成分、添加物的种类的不同，在组合物中并不稳定。另一方面，硝酸银等银盐在含地夸磷索钠的水性滴眼液中表现出高稳定性，因此表明其不依赖于所使用的有效成分、添加物、滴眼液的性状等，是可广泛使用且稳定的防腐剂。
[试验4]
研究含瑞巴派特的水性滴眼液中的葡萄糖酸氯己定的稳定性。
(试样制备方法)
比较配方4-1：使用市售的“Mucosta(注册商标)滴眼液UD2％”。
比较配方4-2：按照表8所示的配方制备比较配方4-2。具体而言，将柠檬酸钠水合物0.15g、氯化钠0.72g、氯化钾0.18g、聚乙烯醇部分皂化物1g、葡萄糖酸氯己定0.01g溶解于水，加入瑞巴派特2g并搅拌混悬，使pH为6.0，加入水，使其为100mL。
比较配方4-3：按照表8所示的配方，以与比较配方4-2同样的方式进行制备。
(试验方法)
保存效力试验遵照第十七次修订版日本药典的保存效力试验法进行。本试验中，作为试验菌，使用大肠杆菌(Esherichia Coli(E.coli))、绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa(P.aeruginosa))、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus(S.aureus))、白色念珠菌(Candida albicans(C.albicans))及巴西曲霉(Aspergillus braziliensis(A.braziliensis))的全部或一部分。需要说明的是，葡萄糖酸氯己定的含量利用“日本药典高效液相色谱法法”测定。
(结果)
将测定结果示于表8。比较配方4-1～4-3不符合保存效力试验。
[表8]
(表8中，单位为g/100mL)
*N.I.：不增加
(讨论)
如背景技术一项中所说明的，葡萄糖酸氯己定作为比苯扎氯铵安全的防腐剂被用于眼科用水性组合物，但暗示了根据所使用的有效成分、添加物的种类的不同，会发生配合变化，不能发挥充分的保存效力。另一方面，如试验2中所说明的，硝酸银等银盐在含含瑞巴派特的水性滴眼液中未观察到配合变化等，表明其不依赖于所使用的有效成分、添加物、滴眼液的性状等，是可广泛使用且稳定的防腐剂。
[试验5]
研究硝酸银对软性隐形眼镜(SCL)的影响。
(试样制备方法)
配方5-1：按照表9所示的配方制备配方5-1。具体而言，将硝酸银(0.0004g)、磷酸氢钠水合物(0.2g)、氯化钠(0.9g)溶解于水，使其为100mL，添加pH调节剂(q.s.)，使pH为7.0。
比较配方5-1～5-4：按照表9所示的配方，以与配方5-1同样的方式制备比较配方5-1～5-4。
[表9]
(试验方法)
将软性隐形眼镜在各受试制剂中于室温浸渍30分钟后取出。测定软性隐形眼镜的直径及基弧。需要说明的是，所使用的软性隐形眼镜是被分类为组IV的Two-week Acuvue(注册商标)(Johnson&Johnson株式会社)。
需要说明的是，直径变形量及基弧变形量通过以下计算式算出。
直径变形量(mm)＝(浸渍后的直径)-(浸渍前的直径)
基弧变形量(mm)＝(浸渍后的基弧)-(浸渍前的基弧)
(试验结果)
将试验结果示于表10。
[表10]
(讨论)
确认到针对已知会使SCL变形等的苯扎氯铵在本试验中与其他防腐剂相比也有使SCL变形的倾向。另一方面，对于含硝酸银的配方，几乎未观察到SCL的变形，即使与据说不会使SCL变形的含葡萄糖酸氯己定的配方相比，该倾向也显著。因此，明确了含有硝酸银等银盐作为防腐剂的眼科用水性组合物不会使SCL变形，可滴眼于佩戴SCL的眼睛。
[试验6]
研究银离子对各种树脂的吸附性。
(试样制备方法)
配方6-1：以纯水将由Japan Ion(株)制造售卖的含有银离子10ppm的水溶液稀释为3ppm(0.0003％(w/v))来制备试样。
(试验方法)
将5mL配方6-1填充于低密度聚乙烯(LDPE)制滴眼容器、聚丙烯(PP)制滴眼容器、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制滴眼容器，使用高频电感耦合等离子体原子发射光谱法(ICP-AES)对刚填充后、及于60℃保存4周时的银离子含量进行定量，算出保存后相对于刚填充后的残留率(％)。
(试验结果)
将试验结果示于表11。明确了银离子大量吸附于聚丙烯。
[表11]
| LDPE容器 | PP容器 | PET容器 | |
| 残留率 | 89％ | 0％(N.D.) | 110％ |
(讨论)
表明通常眼科用水性组合物填充于树脂制容器，但针对含有硝酸银等银盐的眼科用组合物，为了避免由于银离子的吸附导致的保存效力的降低，期望填充于聚丙烯制容器以外的树脂制容器。
[试验7]
研究含地夸磷索钠的水性滴眼中的银离子对树脂的吸附性。
(试样制备方法)
配方7-1：按照表12所示的配方制备配方7-1。具体而言，将地夸磷索钠(3g)、硝酸银(0.00004g)、PVP K30(2g)、羟乙基纤维素(0.25g)、磷酸氢钠水合物(0.2g)、乙二胺四乙酸钠水合物(0.01g)、氯化钠(0.45g)溶解于水，使其为100mL，添加pH调节剂(q.s.)，使pH为7.5。
配方7-2：按照表12所示的配方，以与配方7-1同样的方式制备配方7-2。
[表12]
(表12中，单位为g/100mL)
| 成分 | 配方7-1 | 配方7-2 |
| 地夸磷索钠 | 3 | 3 |
| 硝酸银(防腐剂) | 0.00004 | 0.00004 |
| PVP K30 | 2 | 2 |
| 羟乙基纤维素 | 0.25 | 0.25 |
| 磷酸氢钠水合物 | 0.2 | 0.2 |
| 乙二胺四乙酸钠水合物 | 0.01 | 0.01 |
| 氯化钠 | 0.45 | - |
| D-甘露醇 | - | 2.2 |
| pH调节剂 | q.s. | q.s. |
| pH | 7.5 | 7.5 |
(试验方法)
将配方7-1及配方7-2填充于低密度聚乙烯(LDPE)制滴眼容器，使用高频电感耦合等离子体原子发射光谱法(ICP-AES)，对于60℃保存4周时的银离子含量进行定量，算出其相对于刚填充后的残留率(％)。
(试验结果)
将试验结果示于表13。配方7-2中，确认到银离子也会吸附于低密度聚乙烯(LDPE)制滴眼容器，但通过添加氯化钠能够完全抑制该吸附。
[表13]
| 配方7-1 | 配方7-2 | |
| 残留率 | 102％ | 9％ |
(讨论)
本试验中，水性组合物中添加的硝酸银浓度为0.00004％(w/v)，明显低于试验6中使用的浓度(0.003％(w/v))，因此可认为对于低密度聚乙烯(LDPE)制滴眼容器也观察到不可忽略的银离子的吸附。另一方面，暗示了对这样的银离子的树脂制容器的吸附，能够通过添加氯化钠等离子性等渗剂来显著抑制。
[试验8]
针对在含西罗莫司的水性混悬液中添加各种浓度的硝酸银的情况下的该混悬液的保存效力进行研究。另外，还一并对在保存期间中该混悬液中的硝酸银浓度是否发生变化进行研究。
(试样制备方法)
比较配方8-1：按照表14所示的配方制备比较配方8-1。具体而言，在混合西罗莫司、聚山梨酯80及纯化水后，利用珠磨机进行湿式粉碎，然后，投入表14中记载的添加物溶液并混合，添加pH调节剂，使pH为5。
配方8-1～8～2：按照表14所示的配方，以与配方8-1同样的方式进行制备。
[表14]
(表14中，单位为g/100mL)
(试验方法)
＜保存效力试验＞
保存效力试验遵照第十七次修订版日本药典的保存效力试验法进行。本试验中，作为试验菌，使用大肠杆菌(Esherichia Coli(E.coli))、绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa(P.aeruginosa))、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus(S.aureus))、白色念珠菌(Candida albicans(C.albicans))及巴西曲霉(Aspergillus braziliensis(A.braziliensis))。
＜稳定性试验＞
将5mL比较配方8-1及配方8-1～8-2加入低密度聚乙烯(LDPE)制滴眼容器，于60℃保存4周。利用“日本药典感应耦合等离子体质谱法”测定保存前后的药液中的硝酸银的含量。
(试验结果)
将试验结果示于表15及表16。证明配方8-1及配方8-2符合日本药典的保存效力试验基准。另外，未观察到在保存期间中含西罗莫司的水性混悬液中的硝酸银浓度的变化。
[表15]
*N.I.：不增加
[表16]
| 检样名称 | Ag浓度(μg/L) |
| 配方8-1初始 | 142 |
| 配方8-160℃保存4周后 | 128 |
| 配方8-2初始 | 264 |
| 配方8-260℃保存4周后 | 255 |
(讨论)
明确了在含西罗莫司的水性混悬滴眼液中，硝酸银等银盐也可作为代替苯扎氯铵、葡萄糖酸氯己定等现有防腐剂的、新型的防腐剂。表明在含西罗莫司的水性混悬滴眼液中，与前述含地夸磷索钠的水性滴眼液、含瑞巴派特的水性混悬滴眼液不同，虽然含有表面活性剂，但是通过含有0.00002％(w/v)以上的浓度的硝酸银，能够得到充分的保存效力。即，表明无论有效成分及添加剂的种类如何，硝酸银等银盐在水性滴眼液、水性混悬滴眼液中均能作为防腐剂使用。
[制剂例]
举出制剂例来进一步具体地说明本发明的药剂，但本发明并非仅限于这些制剂例。
(制剂例1)
100mL中
将上述制剂填充于低密度聚乙烯(LDPE)制的多剂量型滴眼容器。
(制剂例2)
100mL中
将上述制剂填充于低密度聚乙烯(LDPE)制的多剂量型滴眼容器。
(制剂例3)
100mL中
将上述制剂填充于聚乙烯制的聚对苯二甲酸乙二醇酯制的多剂量型滴眼容器。
(制剂例4)
100mL中
将上述制剂填充于低密度聚乙烯(LDPE)制的多剂量型滴眼容器。
(制剂例5)
100mL中
将上述制剂填充于低密度聚乙烯(LDPE)制的多剂量型滴眼容器。
(制剂例6)
100mL中
将上述制剂填充于低密度聚乙烯(LDPE)制的多剂量型滴眼容器。
(制剂例7)
100mL中
将上述制剂填充于低密度聚乙烯(LDPE)制的多剂量型滴眼容器。
(制剂例8)
100mL中
将上述制剂填充于低密度聚乙烯(LDPE)制的多剂量型滴眼容器。
(制剂例9)
100mL中
将上述制剂填充于低密度聚乙烯(LDPE)制的多剂量型滴眼容器。
(制剂例10)
100mL中
将上述制剂填充于低密度聚乙烯(LDPE)制的多剂量型滴眼容器。
(制剂例11)
100mL中
将上述制剂填充于低密度聚乙烯(LDPE)制的多剂量型滴眼容器。
(制剂例12)
100mL中
将上述制剂填充于低密度聚乙烯(LDPE)制的多剂量型滴眼容器。
产业上的可利用性
本发明涉及含有银盐的眼科用水性组合物，其为填充于聚酯系树脂制容器或除聚丙烯外的聚烯烃系树脂制容器的眼科用水性组合物。本眼科用水性组合物长期具有充分的保存效力，因此能够制成多剂量型的滴眼剂，以及也可滴眼施予于佩戴SCL的眼睛。
Claims (23)
1.眼科用水性组合物，其为含有银盐的眼科用水性组合物，其填充于聚酯系树脂制容器或除聚丙烯外的聚烯烃系树脂制容器。
2.如权利要求1所述的眼科用水性组合物，其中，聚酯系树脂为聚对苯二甲酸乙二醇酯。
3.如权利要求1所述的眼科用水性组合物，其中，聚烯烃系树脂为聚乙烯。
4.如权利要求1～3中任一项所述的眼科用水性组合物，其中，眼科用水性组合物中的银盐的浓度为0.001％(w/v)以下。
5.如权利要求1～4中任一项所述的眼科用水性组合物，其中，眼科用水性组合物中的银盐的浓度为0.000003～0.0003％(w/v)。
6.如权利要求1～4中任一项所述的眼科用水性组合物，其中，眼科用水性组合物中的银盐的浓度为0.00001～0.0001％(w/v)。
7.如权利要求1～4中任一项所述的眼科用水性组合物，其中，眼科用水性组合物中的银盐的浓度为0.00002～0.0001％(w/v)。
8.如权利要求1～7中任一项所述的眼科用水性组合物，其还含有离子性等渗剂。
9.如权利要求1～8中任一项所述的眼科用水性组合物，其中，所述聚酯系树脂制容器或所述聚烯烃系树脂制容器为多剂量型滴眼容器。
10.如权利要求1～9中任一项所述的眼科用水性组合物，其特征在于，滴眼施予。
11.如权利要求1～10中任一项所述的眼科用水性组合物，其特征在于，滴眼施予于佩戴软性隐形眼镜的眼睛。
12.如权利要求1～11中任一项所述的眼科用水性组合物，其中，银盐为硝酸银。
13.如权利要求1～12中任一项所述的眼科用水性组合物，其含有有效成分。
14.如权利要求13所述的眼科用水性组合物，其中，有效成分为瑞巴派特、地夸磷索或它们的盐。
15.如权利要求13所述的眼科用水性组合物，其中，有效成分为西罗莫司或其盐。
16.如权利要求13所述的眼科用水性组合物，其含有除西罗莫司或其盐之外的有效成分。
17.眼科用水性组合物，其为含有瑞巴派特、聚乙烯吡咯烷酮及硝酸银的眼科用水性组合物，其填充于多剂量型的聚乙烯制滴眼容器。
18.眼科用水性组合物，其为含有地夸磷索钠、聚乙烯吡咯烷酮及硝酸银的眼科用水性组合物，其填充于多剂量型的聚乙烯制滴眼容器。
19.眼科用水性组合物，其为含有西罗莫司、表面活性剂及硝酸银的眼科用水性组合物，其填充于多剂量型的聚乙烯制滴眼容器。
20.眼科用水性组合物，其为含有0.00001～0.0001％(w/v)的硝酸银的眼科用水性组合物，其填充于多剂量型的聚对苯二甲酸乙二醇酯制滴眼容器。
21.眼科用水性组合物，其为含有0.00002～0.0001％(w/v)的硝酸银的眼科用水性组合物，其填充于多剂量型的聚对苯二甲酸乙二醇酯制滴眼容器。
22.眼科用防腐剂，其为含有银盐的眼科用防腐剂，其填充于聚酯系树脂制容器或除聚丙烯外的聚烯烃系树脂制容器。
23.方法，其为对眼科用水性组合物赋予符合日本药典的保存效力试验基准的保存效力的方法，所述方法包括：向该眼科用水性组合物中添加银盐的步骤，及将该眼科用水性组合物填充于聚酯系树脂制容器或除聚丙烯外的聚烯烃系树脂制容器的步骤。
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