CN115335063A - 包含具有LacNAc-Lac核心的一种或多种HMO的组合物 - Google Patents
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Abstract
披露了一种合成组合物,其包含一种或多种根据式(1)的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯,用于在调节以下的一项或多项中使用:i.胆固醇水平;ii.脂肪分解;iii.葡萄糖摄取;iv.CD36受体活性;其中具有式1的化合物是Yn→D‑Gal‑β1→3‑(Ym→)(Xp→)D‑GlcNAc‑β1→3‑D‑Gal‑β1→4‑(Xq→)‑D‑Glc(式(1)),其中X是α‑L‑岩藻糖(α‑L‑Fuc),Y是N‑乙酰基‑D‑神经氨酸(Neu5Ac‑α‑2‑),n、m、p、q指示存在于具有式(1)的化合物中的单糖残基的数量,并且n是0或1;m是0或1;p是0或1;q是0或1;并且n+m+p+q≥1。
Description
技术领域
本文披露的发明涉及一种合成组合物,其包含一种或多种根据式1的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯,用于在调节以下的一项或多项中使用:
i.胆固醇水平;
ii.脂肪分解;
iii.葡萄糖摄取;
iv.CD36受体活性;
其中具有式1的化合物是
Yn→D-Gal-β1→3-(Ym→)(Xp→)D-GlcNAc-β1→3-D-Gal-β1→4-(Xq→)-D-Glc
式1
本发明进一步涉及这种合成组合物用于在药物中使用的用途。
背景技术
母乳喂养是确保婴儿在生命最初几个月健康成长和发育的最佳方式。WHO建议在生命的前六个月仅提供母乳喂养,此后引入安全且适当的辅食,以补充持续的母乳喂养直至两岁或更长时间。然而,当母亲出于某种原因不能或选择不进行母乳喂养,并且需要一种安全的母乳喂养替代品时,按照严格的国际成分和安全标准生产的母乳代用品就具有合法的作用。
胆固醇是所有动物细胞膜的必要结构组分,并且是维持膜结构的完整性和流动性所必需的。此外,它还是类固醇激素、胆汁酸和维生素D生物合成的前体。人类通过饮食获得胆固醇。由于所有动物细胞都会产生胆固醇,因此所有基于动物的食物都含有不同量的胆固醇。人类母乳也含有大量的胆固醇,因为需要胆固醇来支持婴儿组织的快速生长和大脑发育,以及成年期的认知功能。
通过高脂肪饮食摄入过量胆固醇和外周组织中的高胆固醇水平可能导致不良病症,例如免疫失调、泡沫细胞的形成、肥胖、动脉粥样化形成、动脉粥样硬化和最终的心血管疾病。由于胆固醇不溶于水,因此它在血浆中通过蛋白质颗粒(脂蛋白)运输。脂蛋白按密度分类为:极低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。所有的脂蛋白都携带胆固醇,但除HDL外的脂蛋白(称为非HDL胆固醇,特别是LDL-胆固醇)水平升高与动脉粥样硬化和冠心病的风险增加相关。相反,较高的HDL胆固醇水平对冠心病具有保护作用。人体通过称为胆固醇逆向转运的过程从外周组织清除胆固醇,该过程将胆固醇引导回肝脏并以胆汁酸的形式排泄。这个过程的第一步是通过由ABCA1基因编码的ATP结合盒转运蛋白的作用将胆固醇转移至HDL。因此,ABCA1的较高表达可提高HDL水平,并对动脉粥样化形成(即,动脉中脂肪沉积的形成)具有保护作用。因此,需要增加ABCA1的表达,从而可以降低胆固醇水平,特别是在患有高胆固醇水平或动脉粥样硬化斑块的受试者中。
如果胆固醇没有从循环中正确地清除,那么单核细胞将通过CD36表面转运蛋白吸收更高量的LDL,并形成泡沫细胞,这是形成动脉粥样硬化斑块和阻塞血流的起始步骤之一。因此,免疫细胞上CD36的较低表达水平可预防泡沫细胞的形成和动脉粥样化形成的进展(Park Y.M.Exp Mol Med.[实验和分子医学]2014年6月6日;46:e99.doi:10.1038/emm.2014.38.CD36,a scavenger receptor implicated in atherosclerosis[CD36,一种与动脉粥样硬化有关的清道夫受体];Nicholson AC,Trends Cardiovasc Med.[心血管医学趋势]2004年1月;14(1):8-12Expression of CD36 in macrophages andatherosclerosis:the role of lipid regulation of PPARγsignaling[CD36在巨噬细胞和动脉粥样硬化中的表达:脂质调节PPARγ信号传导的作用])。尤其是上调ABCA1和下调CD36的组合可以更有效地减轻动脉粥样硬化(RubicT,Lorenz RL,Cardiovasc Res.[心血管研究]2006年2月1日;69(2):527-35.电子版2005年12月5日;Downregulated CD36 andoxLDL uptake and stimulated ABCA1/G1 and cholesterol efflux as anti-atherosclerotic mechanisms of interleukin-10[下调CD36和oxLDL的摄取以及刺激ABCA1/G1和胆固醇外流是白介素10抗动脉粥样硬化的机制])。
可以预防动脉粥样化形成进展的其他因素是:更高水平的IL-19表达,其也可以预防炎症(Gabunia K,Ellison S,Kelemen S,Kako F,Cornwell WD,Rogers TJ,Datta PK,Ouimet M,Moore KJ,Autieri MV.Am J Pathol.[美国病理学杂志]2016年5月;186(5):1361-74.doi:10.1016/j.ajpath.2015.12.023.电子版2016年3月4日;IL-19HaltsProgression of Atherosclerotic Plaque,Polarizes,and Increases CholesterolUptake and Efflux in Macrophages[IL-19阻止动脉粥样硬化斑块的进展,极化,并增加巨噬细胞中胆固醇的摄取和外流]);以及循环中的短链脂肪酸,这些短链脂肪酸可以经由GPR43/FFAR2受体起作用(Ohira H,Tsutsui W,Fujioka Y.;J Atheroscler Thromb.[动脉硬化性血栓形成杂志]2017年7月1日;24(7):660-672.doi:10.5551/jat.RV17006.电子版2017年5月27日.Are Short Chain Fatty Acids in Gut Microbiota Defensive Playersfor Inflammation and Atherosclerosis?[肠道微生物群中的短链脂肪酸是炎症和动脉粥样硬化的防御者吗?])。
人乳寡糖是人乳的成分,可以从肠道吸收,对循环中的免疫系统有影响(Triantis V,Bode L,van Neerven RJJ;Front Pediatr.[儿科前沿]2018年7月2日;6:190.doi:10.3389/fped.2018.00190.eCollection 2018.Immunological Effects of Human MilkOligosaccharides[人乳寡糖的免疫学作用])。
由于人类饮食含有可以导致肥胖、动脉粥样化形成和心血管疾病的胆固醇和脂肪(从婴儿期食用人乳至成年期食用动物产品),因此需要化合物来调节与胆固醇代谢和动脉粥样化形成相关的基因的表达。
糖尿病是影响全世界数百万人的流行的代谢性疾病。2019年至2045年间,全球糖尿病治疗的花费预期将从每年7600亿美元增长到8450亿美元。如果不治疗,糖尿病可能会导致危及生命的心血管、肾脏和神经系统的后果。美国约90%至95%的糖尿病患者患有非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或II型糖尿病。II型糖尿病的标志之一是肌肉和脂肪细胞对胰岛素的敏感性降低。增加脂肪对胰岛素敏感性的化合物可用于治疗糖尿病及其并发症。胰岛素治疗后,胰岛素受体被磷酸化,这激活信号转导途径,致使脂肪细胞(脂肪)或肌细胞(肌肉)中葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)对葡萄糖的摄取增加。因此,测量葡萄糖摄取为胰岛素敏感性提供了最相关的终点测定。
希望找到可以调节CD36、ABCA1、GPR43/FFAR2和IL19的基因表达的化合物。特别地希望下调CD36的表达和/或降低CD36受体水平。还希望得到包含此类化合物中的一种或多种的食物组合物,这些食物组合物可以有助于预防动脉粥样硬化和/或例如通过增加脂肪分解来降低体脂量。同样,希望化合物调节葡萄糖摄取,特别是增加葡萄糖摄取。进一步希望这样的化合物可以用于食品,特别是成人营养品。还希望这样的化合物被认为是安全的,优选地具有GRAS状态(一般认为安全;Federal Food,Drug,and Cosmetic[联邦食品、药品和化妆品法案],FDA,第201和409节)。
本发明的目的是提供解决至少一个上述希望和/或需要的组合物。
发明内容
令人惊讶地发现,根据式1的化合物,
Yn→D-Galβ1→3-(Ym→)(Xp→)D-GlcNAc-β1→3-D-Gal-β1→4-(Xq→)-D-Glc
式1
其中
X是α-L-岩藻糖(α-L-Fuc),
Y是N-乙酰基-D-神经氨酸(Neu5Ac-α-2-)
n是0或1
m是0或1
p是0或1
q是0或1
并且n+m+p+q≥1;
能够调节与高脂肪饮食、动脉粥样化形成和心血管疾病相关的基因的表达。根据式1的化合物能有益地调节与高脂肪饮食、动脉粥样化形成和心血管疾病相关的基因的表达。这些化合物进一步能够增加脂肪分解并降低动脉粥样硬化的风险。本发明的组合物可用于治疗性和非治疗性治疗。非治疗性治疗被认为是美容治疗,例如维持或保持健康的体重。
本发明因此涉及一种合成组合物,其包含一种或多种根据式1的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯,用于在调节以下的一项或多项中使用:
i.胆固醇水平;
ii.脂肪分解;
iii.葡萄糖摄取;
iv.CD36受体活性;
其中根据式1的化合物是
Yn→D-Galβ1→3-(Ym→)(Xp→)D-GlcNAc-β1→3-D-Gal-β1→4-(Xq→)-D-Glc
式1
其中
X是α-L-岩藻糖(α-L-Fuc),
Y是N-乙酰基-D-神经氨酸(Neu5Ac-α-2-),
n、m、p、q指示存在于具有式1的化合物中的单糖残基的数量,并且
n是0或1;m是0或1;p是0或1;q是0或1;并且n+m+p+q≥1。
特别地,本发明的合成组合物用于降低胆固醇水平、增强脂肪分解、增加葡萄糖摄取、以及降低CD36受体水平。
本发明还涉及包含本发明的合成组合物的食品,特别是婴儿配方食品。在另一方面,本发明涉及本发明的合成组合物用于在药物中使用的用途。
在又另一方面,本发明涉及本发明的合成组合物,用于在非治疗性调节选自由以下组成的组中的一种或多种中使用:降低胆固醇水平、增强脂肪分解、增加葡萄糖摄取、以及降低CD36受体水平。
具体实施方式
关于给定疾病或障碍的术语“治疗”包括但不限于抑制疾病或障碍,例如阻止疾病或障碍发展;缓解疾病或障碍,例如引起疾病或障碍消退;或缓解由疾病或障碍引起或由其导致的病症,例如缓解、预防或治疗疾病或障碍的症状。
关于给定疾病或障碍的术语“预防”意指预防出现疾病发展(如果尚未发病)、预防疾病或障碍在可能易患该疾病或障碍但尚未确诊患有该疾病或障碍的受试者中发生、和/或预防疾病/障碍进一步发展(如果已患病)。
还应理解的是,本发明不限于本文描述的特定实施例和方法,因为特定的组分和/或条件当然可以变化。此外,本文所使用的术语仅出于描述本发明的特定实施例的目的而使用,并不旨在以任何方式进行限制。
还必须注意,如说明书和所附权利要求中所使用的,单数形式“一个/种(a/an)”和“该(the)”包括复数个对象,除非上下文另外明确指出。例如,以单数形式提及的组分旨在包含多种组分。
将理解的是,在本披露内容中,对重量、重量比等的任何提及均涉及干物质,特别是涉及组合物的干物质。
除非另有定义,否则本文所使用的所有技术和科学术语一般具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。
如本文所用,术语“包含(comprising)”与“包括(including)”或“含有(containing)”同义,是开放式的,并且不排除额外的未叙述的一个或多个元素、一个或多个成分或一个或多个方法步骤;而术语“由……组成(consisting of)”是封闭式术语,不包括未明确叙述的任何额外的元素、步骤、或成分。
在整个本申请中,在引用了出版物的情况下,这些出版物的披露内容通过引用以其整体特此并入本申请,以更充分地描述本发明所属的技术水平。
如本文所用,术语“受试者”是指可通过本发明的方法治疗的人。除非明确指明一种性别,否则术语“受试者”是指男性和女性两者。人受试者可以是婴儿、少年、青少年、成人或老年人受试者。人受试者的年龄可以为0-3个月、0-6个月、3-6个月、0-12个月、6-12个月、12-24个月、12-36个月,年龄可以为多达5岁,多达10、12、15、20或30岁;或年龄≥30岁,如≥40岁、≥45岁、≥50岁、≥55岁、≥60岁、≥65岁、≥70岁、≥75岁、≥80岁或甚至≥85岁。
在本发明的实施例中,人受试者至少为18岁,例如至少25岁、至少30岁、至少35岁、至少40岁、至少45岁、至少50岁、至少55岁、至少60岁或至少65岁。尽管在实践中没有特定上限,但根据本发明治疗的人受试者典型地将最大为100岁,例如最大95岁或最大90岁。
如本文所用,术语D-Gal是指D-吡喃半乳糖。术语D-GlcNAc是指D-(乙酰氨基)-2-脱氧-吡喃葡萄糖。L-Fuc是指L-吡喃岩藻糖。D-Glc是指D-吡喃葡萄糖。紧跟在单糖缩写(例如Glc、Gal、Fuc)之后的“α”或“β”表示异头碳的手性。因此,D-Gal-β1→4-D-Glc代表乳糖部分,即通过β1→4连接而连接到D-葡萄糖的4位的β-D-吡喃半乳糖。同样,Neu5Ac-α-2→3-D-Gal代表N-乙酰基-D-神经氨酸(即5-乙酰胺基-3,5-二脱氧-D-甘油-D-半乳糖-非-2-吡喃酮酸(ulopyranosonic acid))残基与其异头碳(即碳2)以α构型连接到D-半乳糖残基的3位(即α-2→3连接)。如果在连接箭头的右侧没有指定数字,则可以连接到所指示单糖残基的任何游离OH基团,但异头OH除外。因此,如果Xq定义为X是α-L-岩藻糖(α-L-Fuc)并且q等于1,则D-Gal-β1→4-(Xq→)D-Glc代表乳糖部分(D-Gal-β1→4-D-Glc),其中α-L-岩藻糖残基连接到葡萄糖残基的2、3、或6位(分别是L-Fuc-α1→2连接或L-Fuc-α1→3连接或L-Fuc-α1→6连接)。
如本文所用,(Ym→)(Xp→)D-GlcNAc意指取代基Y和X均可以连接到D-GlcNAc残基,这取决于m和p的定义。还应理解,Y和X不能同时连接到相同的碳原子。
如本文所用,“有效量”或“治疗有效量”是指具有式(I)的化合物或其组合物的量,当将该量向患有病症的患者施用时可有效产生所希望的治疗性、改善性、抑制性、非治疗性或预防性作用。有效量可以指单独的每种药剂或作为整体的组合,其中所施用的所有药剂的量一起有效,但其中组合的组分药剂可能不以有效量单独存在。
“溶剂化物”意指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子的物理性缔合。这种物理性缔合涉及不同程度的离子键和共价键,包括氢键。在某些情况下,溶剂化物将能够分离,例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”同时涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。优选地,溶剂化物是水合物。“水合物”是其中溶剂分子是H2O的溶剂化物。
具有式1的化合物(尤其是包含酸性部分的化合物)可以形成盐,这些盐也在本发明的范围内。除非另有指示,否则提及本文的具有式1的化合物理解为包括提及其盐。如本文所用,术语“一种或多种盐”表示与有机酸(具有式1的化合物)和有机或无机碱形成的盐。优选药学上可接受的(即非毒性的、生理学上可接受的)盐,尽管其他盐也是有用的。具有式1的化合物的盐可以例如通过使具有式1的化合物与一定量(例如当量)的碱在介质(如在其中盐沉淀的介质或水性介质)中反应,随后冻干来形成。
示例性碱性盐包括铵盐、碱金属盐(如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(如钙和镁盐)、与有机碱(例如,有机胺)形成的盐(如二环己胺、叔丁胺)、和与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸)形成的盐等。所有这些盐旨在是本发明范围内的药学上可接受的盐,并且所有盐被认为等效于出于本发明的目的的相应化合物的游离形式。这些盐旨在对于使用本发明的组合物的受试者是可接受的。因此,如果组合物是婴儿配方食品,则盐是婴儿配方食品中可接受的盐。
本发明化合物的药学上可接受的酯包括通过具有式1的羧基与醇(例如,甲醇、乙醇、正丙醇)的酯化获得的羧酸酯。优选地,具有式1的化合物的酸根没有酯化。
除非另有说明,否则如本文所用,术语“婴儿”是指36个月或更小的人。除非另有说明,否则如本文所用,术语“幼儿”是指12个月至36个月大的婴儿亚组。除非另有说明,否则如本文所用,术语“儿童”是指3岁至18岁的人。除非另有说明,否则如本文所用,术语“成人”是指18岁或18岁以上的人。
如本文所用,术语“合成组合物”是指人工制备的组合物,并且优选地意指包含至少一种离体化学和/或生物学方式(例如通过化学反应、酶促反应或重组)产生或人工纯化的化合物的组合物。优选地,本发明的合成组合物与天然存在的组合物不同。本发明的合成组合物典型地包含一种或多种化合物,有利地是HMO,但可以进一步包含其他成分,如蛋白质、脂肪、矿物质或维生素。
如本文所用,如果成年人的体重指数(BMI)在18.5与25之间,则称该成年人具有“健康的体重”;其中BMI定义为体重除以身高的平方,并且通常以kg/m2为单位表示,该单位由以千克为单位的重量和以米为单位的身高得出。
对于18岁或以下的儿童,BMI是针对相同性别和年龄的儿童的百分位数进行比较的。BMI低于第5个百分位数被认为体重过轻,高于第95个百分位数被认为肥胖。BMI在第85个与第95个百分位数之间的儿童被认为超重。BMI在第5个与第85个百分位数之间的儿童被认为具有健康的体重。
因此,在第一方面,本发明涉及一种合成组合物,其包含一种或多种根据式1的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯,用于在调节以下一项或多项中使用:
i.胆固醇水平;
ii.脂肪分解;
iii.葡萄糖摄取;
iv.CD36受体活性;
其中具有式1的化合物是
Yn→D-Gal-β1→3-(Ym→)(Xp→)D-GlcNAc-β1→3-D-Gal-β1→4-(Xq→)-D-Glc
式1其中
X是α-L-岩藻糖(α-L-Fuc),
Y是N-乙酰基-D-神经氨酸(Neu5Ac-α-2-)
n、m、p、q指示存在于具有式1的化合物中的单糖残基的数量;
n是0或1;m是0或1;p是0或1;q是0或1;
并且n+m+p+q≥1。
在优选实施例中,如果q=1,则p=1。在另一个优选实施例中,n=1并且m≤1。更优选地,其中,如果p+q=2,则n=0并且m=0;或如果n+m=2,则p+q=0。
在另一个实施例中,本发明的合成组合物的用途是非治疗性用途。如本文所用,非治疗性用途被认为是美容用途。
根据式1的化合物是人乳寡糖(HMO)并且可以从商业供应商获得,该化合物可以使用常规有机化学方法合成,或者可以使用本领域已知的方法从乳(例如人乳)中分离。简而言之,可以通过从(早产)婴儿的志愿者那里获得(人)乳来实现从(人)乳的分离。乳离心后,去除脂质层,通过添加冰冷的乙醇并且随后进行离心而从水相中沉淀蛋白质。可以通过旋转蒸发从含有HMO的上清液中去除乙醇。然后可以使用阴离子交换色谱(特别是具有脉冲安培检测的高pH阴离子交换色谱)分离寡糖,可能需要预先分离中性和酸性寡糖。可替代地,可以使用反相(RP)HPLC分离HMO(American Society for Nutrition[美国营养学会]的文章,Luhaak等人,Advances in Analysis of Human Milk Oligosaccharides[人乳寡糖分析的进展],Advances in Nutrition[营养进展]3,4065-4145,2012年5月;DOI:10.3945/an.112.001883来源:PubMed)。
在一个实施例中,本发明涉及本发明的合成组合物,用于在由以下组成的组中的一种或多种中使用:降低胆固醇水平、增强脂肪分解、增加葡萄糖摄取、以及降低CD36受体水平。优选地其中该用途是降低胆固醇水平和/或提高CD36受体水平。
在另一个实施例中,本发明涉及本发明的合成组合物,用于在调节组织胆固醇水平,优选地降低组织胆固醇水平中使用。
在又另一个实施例中,本发明的合成组合物包含两种或更多种根据式1的化合物。
优选地,根据式1的化合物选自由以下组成的组:乳糖二岩藻己糖II(LNDFHII,CAS号62258-12-2)、唾液乳糖-N-四糖a(LSTa,CAS号64003-58-5)和二唾液乳糖-N-四糖(DSLNT,CAS号61278-38-4),或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。优选地,溶剂化物是水合物。更优选地,根据本发明使用的合成组合物包含两种具有式1的化合物,二者均选自由以下组成的组:乳糖二岩藻己糖II(LNDFHII)、唾液乳糖-N-四糖a(LSTa)和二唾液乳糖-N-四糖(DSLNT)。甚至更优选地,该组合物包含乳糖二岩藻己糖II(LNDFHII)、唾液乳糖-N-四糖a(LSTa)和二唾液乳糖-N-四糖(DSLNT)。
本发明的组合物中根据式1的化合物的量优选地在该组合物的干重的0.001wt%与15wt%之间,优选地0.001wt%与10wt%之间,更优选地0.01wt%与5wt%之间。特别优选地,在本发明的组合物中聚合度为3至10并包括10的寡糖的总量在组合物干重的0.001wt%与30wt%之间,优选地低于25wt%,更优选地0.01wt%与20wt%之间,甚至更优选地在组合物干重的0.1wt%与15wt%之间。
在一个实施例中,本发明的组合物中根据式1的化合物的量优选地为每份0.001克至15克,优选地0.001克至10克,更优选地0.01克至5克。特别优选地,本发明的组合物中不包括乳糖和不包括任选的不可消化的寡糖(例如GOS、或FOS)的寡糖的总量为每份0.001克至25克,优选地0.001至20克,更优选地0.005至20克,甚至更优选地每份0.01至10克。
本发明的合成组合物可以进一步包含至少一种脂肪来源、至少一种蛋白质来源和至少一种碳水化合物来源。通常,适用于营养产品的任何蛋白质、碳水化合物或脂肪来源也适合本文使用,前提是这些常量营养素还与如本文定义的营养组合物的必需元素相容。
在一个实施例中,本发明的合成组合物是婴儿配方食品,优选地,其中该组合物是用于年龄为选自由以下组成的组的儿童的配方食品:0-6个月、0-12个月、6-12个月、12-24个月、12-36个月和24-36个月。更优选地,其中该组合物是用于年龄为0-6个月、0-12个月或12-36个月的儿童的配方食品。在另一个实施例中,该组合物是成人配方食品。
如本文所用,术语“婴儿配方食品”或“婴儿营养产品”可互换使用,是指具有适当平衡的常量营养素、微量营养素和卡路里的营养组合物,从而为婴儿、幼儿或两者提供唯一或补充营养并通常维持或改善婴儿、幼儿或两者的健康。根据针对目标消费者或使用者群体的相关婴儿配方食品指南(其实例是婴儿配方食品法案,21U.S.C.第350(a)条),婴儿配方食品优选地包含营养素。针对婴儿配方食品中的营养素的指南的另一个实例(特别是对于0-12个月大的人和36个月大的儿童)可以在食品法典委员会(CODEX STAN 72-1981,进一步被称为CODEX)中找到。婴儿的营养组合物通常被称为婴儿配方食品。当作为婴儿配方食品使用时,如在本发明的各个方面使用的组合物应含有处于CODEX所规定的量的各成分(如果需要,按照个别国家的其他法规所规定的)。例如,可以在www.frieslandcampinaingredients.com/在app/uploads/2019/04/PDS_ELN_-Start-IF-110.pdf上找到符合EU、中国和Codex要求的婴儿配方食品的成分清单的实例。
在某些实施例中,当营养粉被配制成婴儿配方食品时,蛋白质组分典型地以婴儿配方食品的按重量计(即干重)5%至35%的量存在,包括婴儿配方食品的按重量计(即干重)10%至30%、10%至25%、15%至25%、20%至30%、15%至20%,还包括10%至16%。碳水化合物组分典型地以婴儿配方食品的按重量计(即干重)40%至75%的量存在,包括婴儿配方食品的按重量计(即干重)45%至75%、45%至70%、50%至70%、50%至65%、50%至60%、60%至75%、55%至65%,还包括65%至70%。脂肪组分典型地以婴儿配方食品的按重量计(即干重)10%至40%的量存在,包括婴儿配方食品的按重量计(即干重)15%至40%、20%至35%、20%至30%、25%至35%,还包括25%至30%。
在某些实施例中,当营养粉被配制成儿科配方食品时,蛋白质组分典型地以儿科配方食品的按重量计(即,干重)5%至30%的量存在。碳水化合物组分典型地以儿科配方食品的按重量计(即,干重)40%至75%的量存在。脂肪组分典型地以儿科配方食品的按重量计(即,干重)10%至25%的量存在。
可替代地,本发明的组合物是针对成人的产品,即成人配方食品。如本文所用,如本文所用的术语“成人配方食品”和“成人营养产品”可互换使用,是指通常适合维持或改善成人健康的营养组合物。当营养粉被配制成成人营养产品时,蛋白质组分典型地以成人营养产品的按重量计5%至35%的量存在,包括成人营养产品的按重量计(干重)10%至25%,并且包括20%至30%。碳水化合物组分典型地以成人营养产品的按重量计40%至80%的量存在,包括成人营养产品的按重量计50%至75%,并且还包括60%至75%。脂肪组分典型地以成人营养产品的按重量计0.5%至20%的量存在,包括1%至15%,并且还包括15%至20%。
通常,可以使用任何蛋白质来源,只要它适用于口服营养组合物并且另外与营养组合物中的任何其他选定成分或特征相容。适用于本文所述的营养粉的合适蛋白质(及其来源)的非限制性实例包括但不限于完整的、水解的或部分水解的蛋白质,其可源自任何已知或其他合适的来源,例如乳状物(例如酪蛋白、乳清)、动物(例如肉、鱼)、谷类(例如水稻、玉米、小麦)、植物(例如大豆、豌豆、马铃薯、豆)及其组合。蛋白质还可以包括已知用于营养产品的氨基酸(通常描述为游离氨基酸)的混合物或此类氨基酸与本文所述的完整的、水解的或部分水解的蛋白质的组合。氨基酸可以是天然存在的或合成的氨基酸。
用于本文披露的营养粉的合适蛋白质(或其来源)的更特定实例包括但不限于全脂牛乳、部分或完全脱脂乳、乳蛋白浓缩物、乳蛋白分离物、脱脂乳粉、浓缩脱脂乳、乳清蛋白浓缩物、乳清蛋白分离物、酸性酪蛋白、酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钙、酪蛋白酸钾、豆类蛋白、大豆蛋白浓缩物、大豆蛋白分离物、豌豆蛋白浓缩物、豌豆蛋白分离物、胶原蛋白、马铃薯蛋白、水稻蛋白、小麦蛋白、油菜籽蛋白、藜麦、昆虫蛋白、蚯蚓蛋白、真菌(例如蘑菇)蛋白、水解酵母、明胶、牛初乳、人初乳、乙二醇巨肽、真菌蛋白、微生物(例如细菌和藻类)表达的蛋白质,及其组合。本文所述的营养粉可以包括任何单独的蛋白质来源或以上列出的各种蛋白质来源的组合。此外,本文中使用的蛋白质还可包括已知用于营养产品的游离氨基酸,或者全部或部分被这些游离氨基酸替代,这些游离氨基酸的非限制性实例包括L-色氨酸、L-谷氨酰胺、L-酪氨酸、L-甲硫氨酸、L-半胱氨酸、牛磺酸、L-精氨酸、L-肉碱及其组合。
适用于本文披露的组合物的碳水化合物或碳水化合物来源可以是简单的、复杂的、或其变体或组合。通常,碳水化合物可以包括适用于口服营养组合物并且另外与营养粉中的任何其他选定成分或特征相容的任何碳水化合物或碳水化合物来源。适用于本文所述的营养粉的碳水化合物的非限制性实例包括但不限于聚葡萄糖、麦芽糖糊精;水解或改性淀粉或玉米淀粉;葡萄糖聚合物;玉米糖浆;玉米糖浆固体;蔗糖;葡萄糖;果糖;乳糖;高果糖玉米糖浆;蜂蜜;糖醇(例如麦芽糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇);异麦芽酮糖;舒可曼(sucromalt);普鲁兰(pullulan);马铃薯淀粉;以及其他消化缓慢的碳水化合物;膳食纤维,包括但不限于低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、燕麦纤维、大豆纤维、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、瓜尔胶、结冷胶、槐树豆胶、魔芋粉、羟丙基甲基纤维素、黄蓍胶、刺梧桐树胶、金合欢树胶、壳聚糖、阿拉伯半乳聚糖、葡甘露聚糖、黄原胶、海藻酸盐、果胶、低甲氧基果胶、高甲氧基果胶、谷类β-葡聚糖(例如燕麦β-葡聚糖、大麦β-葡聚糖)、角叉菜胶和车前草、源自水果或蔬菜的可溶性和不溶性纤维;其他抗性淀粉;及其组合。本文所述的营养粉可以包括任何单独的碳水化合物来源或以上列出的各种碳水化合物来源的组合。
适用于本文所述的营养粉的脂肪或脂肪来源可以源自各种来源,包括但不限于植物、动物及其组合。通常,脂肪可以包括适用于口服营养组合物并且另外与营养粉中的任何其他选定成分或特征相容的任何脂肪或脂肪来源。用于本文披露的营养粉的合适脂肪(或其来源)的非限制性实例包括椰子油、分馏椰子油、豆油、高油酸豆油、玉米油、橄榄油、红花油、高油酸红花油、中链甘油三酯油(MCT油)、高γ亚麻酸(GLA)红花油、葵花籽油、高油酸葵花籽油、棕榈油、棕榈仁油、棕榈油精、菜籽油、高油酸菜籽油、海产油、鱼油、藻油、琉璃苣油、棉籽油、真菌油、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、花生四烯酸(ARA)、共轭亚油酸(CLA)、α-亚麻酸、米糠油、麦麸油、互酯化油、转酯油、结构化脂质及其组合。通常,在用于配制婴儿配方食品和儿科配方食品的营养粉中使用的脂肪提供了作为能量来源和婴儿、幼儿或儿童健康发育所需的脂肪酸。这些脂肪典型地包含甘油三酯,尽管脂肪也可以包含甘油二酯、甘油单酯和游离脂肪酸。由营养粉中的脂肪提供的脂肪酸包括但不限于癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈烯酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、ARA、EPA和DHA。营养粉可以包括任何单独的脂肪来源或以上列出的各种脂肪来源的组合。优选地,脂肪是植物脂肪和乳脂肪的混合物,该乳脂肪例如从哺乳动物如牛、绵羊、山羊、母马或骆驼的乳中获得。更优选地,其中乳脂肪是牛乳脂肪。不同类型脂肪的混合物是优选的,因为与人母乳相比时,它们有助于提供不同的脂肪酸,并且更类似于脂肪中甘油部分和脂肪酸部分之间的连接类型。
在某些实施例中,本文所述的营养粉可以进一步包含其他任选成分,这些成分可以改变产品的物理、化学、特征价格或加工特性,或当用于目标群体时充当另外的营养组分。许多此类任选成分是已知的或另外适用于其他营养产品,并且也可以用于本文所述的营养粉中,前提是此类任选成分对于口服施用是安全有效的并且与所选产品形式中的基本成分和其他成分相容。
此类任选成分的非限制性实例包括防腐剂、抗氧化剂、乳化剂、缓冲剂、如本文所述的另外的营养素、着色剂、调味剂(天然的、人工的或两者)、增稠剂、流动剂、抗结块剂和稳定剂。
在某些实施例中,营养粉进一步包含矿物质,其非限制性实例包括钙、磷、镁、铁、锌、锰、铜、钠、钾、钼、铬、硒、氯及其组合。
在某些实施例中,营养粉进一步包含维生素或相关营养素,其非限制性实例包括维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、硫胺素、核黄素、吡哆醇、维生素B12、烟酸、叶酸、泛酸、生物素、维生素C、胆碱、肌醇,其盐和衍生物,及其组合。
本发明的组合物可以是粉末(或粉末产品)、荚(pod)或液体(或液体产品)。除非另有说明,否则如本文所用,术语“荚”是指可密封、可重新密封或密封的容器,其内部容积能够容纳固体、粉末或液体配制品,当与液体混合时,产生适合人类食用的液体产品。
除非另有说明,否则如本文所用,术语“液体产品”是指重构的营养粉。
除非另有说明,否则如本文所用,术语“营养粉”是指通常呈可流动或可舀取的颗粒形式的固体或半固体的营养产品。营养粉在向个体施用(例如,提供给个体或由其消耗)之前,通常通过添加水或另一种液体来重构以形成液体营养组合物。如下所讨论的,在本文披露的某些实施例中,营养粉包含蛋白质来源、碳水化合物来源和脂肪来源中的至少一种。
除非另有说明,否则如本文所用,术语“重构(reconstitute、reconstituted和reconstitution)”用于指将营养粉与液体(例如水)混合以形成基本上均质的液体产品的过程。一旦在液体中重构,营养粉的成分可以是溶解的、分散的、悬浮的、胶体悬浮的、乳化的或以其他方式混合在液体产品的液体基质中的任何组合。因此,所得重构的液体产品可以表征为溶液、分散体、悬浮液、胶体悬浮液、乳液或均质混合物的任何组合。
除非另有说明,否则如本文所用,术语“份”是旨在被受试者一次摄入或在不到约一小时内摄取的组合物的任何量。一份的大小(即“份量”)可能因不同的个体而异,这取决于一个或多个因素,包括但不限于年龄、体重、性别、物种或健康状况。对于典型的人类儿童或成人,本文披露的组合物的份量为约25mL至1,000mL,或当作为固体产品服用时为30g至250g,例如100g至15g。对于典型的人类婴儿或幼儿,本文披露的组合物的份量为约5mL至约250mL。
在一个实施例中,该合成组合物是选自由以下组成的组的食品:糖食产品;营养全面型食品;甜品,特别是布丁、酸奶、蛋奶沙司、vla、冰淇淋或奶昔;饮料,特别是果汁或乳制品;早餐,如粥、谷类;汤;和调味酱。优选的食品是选自食物棒(例如格兰诺拉麦片棒、糖果棒)、糖果和饼干的组的糖食产品。
本发明的组合物可以进一步包含除根据式1的化合物之外的人乳寡糖(HMO或HMOs)。HMO是存在于人乳中的寡糖。人乳寡糖(HMO)是人乳的关键成分。它们是结构上和生物学上不同的一组复杂的难消化的碳水化合物。迄今为止,已鉴定出超过200种不同的寡糖,其大小从3至22个单糖单元不等。最常见的HMO是岩藻糖基化和非岩藻糖基化的中性寡糖。这些HMO的数量和结构在女性之间显著不同,并且取决于分泌腺和Lewis血型状况(L.Bode,J.Nutr.[营养学杂志]136:2127-2130,2006)。在一个实施例中,如在本发明的方面中使用的组合物包含一种或多种HMO。
人乳的HMO由各种单糖(即葡萄糖、半乳糖、岩藻糖、N-乙酰葡糖胺)和唾液酸(N-乙酰神经氨酸)构成。岩藻糖是一种不寻常的分子,因为它具有L-构型,而体内的其他糖分子具有D-构型。HMO的结构是乳糖单元,其可以被一个或多个半乳糖和/或N-乙酰葡糖胺残基延长(核心结构)。HMO核心结构可以被一个或多个岩藻糖残基修饰(即岩藻糖基化的HMO)以及被一个或多个唾液酸单元修饰(即,唾液酸化的HMO)。HMO也可以被岩藻糖基化和唾液酸化。在一个实施例中,本发明的组合物中的HMO选自由以下组成的组中的一种或多种:核心HMO、唾液酸化的HMO和岩藻糖基化的HMO。已从人乳中鉴定出近200种HMO。已发现岩藻糖基化的HMO是最主要的组分(约77%),而唾液酸化的HMO占HMO总丰度的约16%。岩藻糖基化的HMO为中性分子,而唾液酸化的HMO为酸性分子。在人乳中,最丰富的HMO是2’-岩藻糖基乳糖(由L-岩藻糖、D-半乳糖和D-葡萄糖单元构成的中性三糖,连接的Fuc(α1-2)Gal(β1-4)Glc;CAS Nr 41263-94-9),其浓度约2g/l(Adams等人;2018,Nutrafoods[营养食品]第169-173页)。优选HMO为3’-唾液乳糖(3’SL);6’-唾液乳糖(6’SL);2’-岩藻糖基乳糖(2’FL);3-岩藻糖基乳糖(3-FL);乳糖-N-四糖(LNT)、乳糖-N-新四糖(LNnT)、LNFP II、LNFP III和二唾液乳糖-N-四糖(DSLNT)。特别优选的营养组合物包括至少2’FL。可以使用本领域技术人员已知的方法获得HMO。例如,HMO可以从人乳中纯化获得。可使用本领域已知的方法进一步分离单独HMO,例如使用毛细管电泳、HPLC(例如,具有脉冲安培检测的高效阴离子交换色谱;HPAEC-PAD)和薄层色谱法。参见,例如,美国专利申请号2009/0098240。可替代地,可以使用酶促方法合成HMO。生产HMO的另一方法是经由工程细菌中的生物合成。例如,WO 2012/112777披露了制备2’-FL的方法。可替代地,2’-FL可商购获得,例如,可商购自皇家菲仕兰公司(FrieslandCampina)或其他公司。
本发明人惊讶地发现,当本发明的组合物进一步包含LNFP II或LNFP III,更优选地进一步包含LNFP II和LNFP III二者时,该组合物在增加葡萄糖摄取方面更有效。因此,在一个实施例中,本发明的组合物进一步包含LNFP II或LNFP III,更优选地,该组合物进一步包含LNFP II和LNFP III。
如本文所用,LNFP II是指乳糖-N-岩藻五糖-2,即β-D-Gal-(1→3)-(α-L-Fuc-[1→4])-β-D-GlcNAc-(1→3)-β-D-Gal-(1→4)-D-G lc,即D-葡萄糖,O-6-脱氧-α-L-吡喃半乳糖基-(1-4)-O-(β-D-吡喃半乳糖基-(1-3))-O-2-(乙酰氨基)-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖苷-(1-3)-O-β-D-吡喃半乳糖基-(1-4)-;CAS号21973-23-9。
如本文所用,LNFP III是指乳糖-N-岩藻五糖III,即β-D-Gal-(1→4)-[α-L-Fuc-(1→3)]-β-D-GlcNAc-(1→3)-β-D-Gal-(1→4)-D-G lc;CAS号25541-09-7。
本发明的组合物可以进一步包含一种或多种益生菌和/或一种或多种益生元。益生菌和益生元是本领域已知的,并且据称对受试者的肠道微生物组具有有益作用并且对受试者的健康和/或幸福具有积极影响。
不可消化的寡糖是一类益生元。在本发明的另一个实施例中,该组合物包含基于组合物干重的0.25wt.%至20wt.%不可消化的寡糖,优选地其中这些不可消化的寡糖选自半乳寡糖(GOS)和果寡糖(FOS)的一种或多种,更优选地,其中这些不可消化的寡糖是半乳寡糖。在其他实施例中,不可消化的寡糖的最小量是基于组合物干重的至少1wt%,如至少5wt%。在又另一个实施例中,不可消化的寡糖的最大量是基于组合物干重的25wt%,优选地小于20wt%,更优选地小于15wt%。优选地,组合物包含基于组合物干重的0.25wt%至20wt%的GOS,更优选地1wt%至10wt%的GOS。GOS和FOS是可商购的并且FOS可以包括菊粉。
益生菌是活的微生物,并且声称在食用时通常通过改善或恢复肠道菌群来提供健康益处。益生菌是本领域众所周知的,并且实例包括布拉酵母菌(Saccharomycesboulardii)(一种酵母)和乳酸杆菌属(Lactobacillus)和双歧杆菌属(Bifobacterium)微生物家族中的细菌。嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)是在一些酸奶中发现的益生菌。
脂连蛋白(也称为GBP-28、apM1、AdipoQ和Acrp30)已经被重复地证明与人骨量呈负相关。因此,优选地,本发明的各个方面和实施例中所使用的组合物包含小于0.1wt%的脂连蛋白或其生物活性片段,更优选地小于0.01wt%,甚至更优选地小于0.001wt%的脂连蛋白(根据该组合物的干重确定)。最优选地,该组合物不包含脂连蛋白或其生物活性片段。
乳铁蛋白(LF)是哺乳动物母乳中发现的多功能糖蛋白。因为它以高浓度存在于母乳中,所以其主要功能被认为是抗微生物或免疫调节活性。近年来,几项研究显示了LF的其他功能,包括调节脂质代谢。体外研究揭示了LF对脂肪细胞的抗脂肪形成和脂肪分解活性。体内研究也表明了LF可以减少血浆、肝脏甘油三酯和胆固醇,并且可以减少内脏脂肪。因此,在又另一个实施例中,在本发明的各个方面和实施例中所使用的组合物进一步包含乳铁蛋白。优选地,LF的量大于干组合物的0.01wt%,更优选地大于0.1wt%。通常,LF的量不超过5wt%,优选地小于3wt%,更优选地小于1wt%。在另一个实施例中,LF的量大于0.1g/升组合物。
可溶性分化簇14(sCD14)是一种以低浓度存在于人乳和牛乳中的蛋白质。sCD14通过暴露于脂多糖(LPS)或细菌的CD14-阴性肠上皮细胞介导先天免疫响应分子(如白介素8、肿瘤坏死因子-α、和上皮中性粒细胞激活剂-78)的分泌。本发明人惊讶的发现,与施用具有式1的化合物相比,sCD14与本发明的合成组合物中存在的具有式1的化合物的组合进一步减少了CD36的产生。因此,在又另一个实施例中,包含一种或多种具有式1的化合物的本发明的合成组合物进一步包含sCD14,优选地治疗有效量的sCD14,更优选地至少0.0001wt%的sCD14,更优选地至少0.001wt%。sCD14的量通常不超过0.01wt%,优选地小于0.005wt%(根据该组合物的干重确定)。因此,在一个实施例中,组合物进一步包含0.0001wt%与0.01wt%之间的sCD14。
包含一种或多种具有式1的化合物的合成组合物也可以用于在药物中使用,用于本文提及的适应证。优选地用于在人受试者中使用。
除在实施例中或另外明确指出的以外,在说明书中所有指示材料量或者反应和/或使用条件的数值应理解为在描述本发明的最广泛范围时由词语“约”修饰。通常优选在所述的数值限度内实施。另外,除非明确说明与此相反,否则:百分比、“份数”和比率值按重量计;适合于或优选用于与本发明有关的给定目的的材料的组或类的描述意味着该组或类的任何两个或更多个组成部分的混合物可以同样地是适合的或优选的;化学术语中成分的描述是指添加到说明书中指定的任何组合时的成分,并且不一定排除一旦混合后混合物的成分之间的化学相互作用;首字母缩写词或其他缩写词的第一个限定适用于相同缩写的本文所有的后续使用,并且将必要的修改应用于最初限定的缩写的正常语法变化;并且,除非明确说明与此相反,否则特性的测量通过与先前或以后引用的同一特性相同的技术确定。
在下文中,参考以下非限制性实例说明本发明。
实例
实例1 PCR数据-HMO和基因表达
使用来自3个供体的外周血单核细胞(PBMC)并且将那些细胞与0.5g/l的单一HMO孵育,来测试单一HMO对与胆固醇代谢和动脉粥样化形成相关的基因表达的影响。使用PCR确定表达水平。
使用Sepmate管从血沉棕黄层中分离外周血单核细胞(PBMC)。将细胞稀释至1*107个细胞/ml的浓度。将PBMC接种在6孔板中,并在RNA分离之前用PBMC培养基中的0.5g/l的每种HMO处理5h。每种HMO均与100ug/ml终浓度的多粘菌素B混合,以确保中和可能存在的HMO的内毒素污染,同时使用等量的多粘菌素B作为对照。
使用quantitect逆转录试剂盒(凯杰公司(Qiagen))将从PBMC中分离的500ng RNA翻译成cDNA。受调节基因的引物组(显示于下表中)订购于凯杰公司(Quantitect引物测定(Quantitect primer assays))。使用不同的引物组扩增来自于每种条件(对照条件和暴露于HMO(5小时)后的3个供体的PBMC)的cDNA(低表达基因的100x、10x)。
将GAPDH(甘油醛-3-磷酸脱氢酶)用作参考基因以定量对照与HMO处理的细胞之间的基因表达的变化。
引物组如下显示
结果
测试了19种可商购的存在于人乳中的HMO。
将所有基因表达值相对于每个供体的多粘菌素B对照(任意设置为1)校准。与多粘菌素B对照相比,每个基因的平均值如下所示(高于1,5倍或低于0,5倍的值被认为是生理学上相关的)。
其中的十三个HMO(12+2’FL)在CD36、FFAR2和IL19的表达方面没有显示出统计学上的显著变化。这十三种HMO是显示于下表的前13个HMO:
N/A:未测量。
另外还在ABCA1的表达方面测试了在CD36、FFAR2和IL19的基因表达方面显示出生理学上显著变化的六个HMO。2’FL也包括在内,因为预期人乳中最丰富的HMO会在任何这些系统中显示出变化。测试了ABCA1、CD36、FFAR2和IL19的表达的七种HMO是二唾液乳糖-N-四糖(DSLNT,CAS号61278-38-4)、唾液乳糖-N-四糖a(LSTa,CAS号64003-58-5)、乳糖-N-岩藻五糖III(LNFP-III,CAS号25541-09-7)、乳糖二岩藻己糖II(LNDFHII,也称为LNDFH-II,CAS号62258-12-2)、乳糖-N-岩藻五糖-2(LNFP-II)、唾液乳糖-N-四糖b(LSTb,CAS号64003-54-9)和2’-岩藻糖基乳糖(2’FL,CAS号41263-94-9)。这七种HMO相对于多粘菌素B对照的表达显示于上表的下部。
令人惊讶地发现,2’FL——人乳中最丰富的HMO——不能有效地上调或下调任何测试基因,除了IL19表达水平的轻度、不显著增加。
DSLNT、LSTa、LNFP-III、LNDFH-II、LNFP-II、和LSTb显示以有益和保护性的方式调节与动脉粥样化形成和胆固醇代谢相关的一个或多个基因的表达。所有这六种测试的HMO都能够上调FFAR2,并且因此可防御炎症和动脉粥样硬化,而无需其他HMO存在。
DSLNT、LSTa、LNFP-III、LNDFH-II、和LNFP-II显示上调IL19的表达,这也提供了针对炎症和动脉粥样化形成的保护,而无需其他HMO存在。特别地,LSTa、LNFP-III和LNFP-II能够上调IL-19。尤其是,LNFP-III和LNFP-II能够上调IL-19的表达水平。
所有测试的HMO(除了2’FL)都能够上调ABCA1,特别是LSTa、LNFP-III、LNFP-II和LSTb,这有助于提高HDL水平并针对动脉粥样化形成提供保护。
所有测试的HMO(除了2’FL)都显示出CD36表达的降低,这可预防泡沫细胞的形成和动脉粥样化形成的进展。特别地,DSLNT、LSTa、LNF-III、LNDFH-II和LNFP-II能够降低CD36。
实例2胆固醇摄取
将1*107个PBMC接种于6孔板中,并且与分离自混合人乳的HMO(获得自加州大学圣地亚哥分校(University of California,San Diego,UCSD))和pHMO(0.5mg/ml)的混合物;2’-FL(0.5mg/ml)或完全没有聚糖(即对照)孵育4小时,随后添加10ug/ml Dil oxLDL(赛默飞世尔公司(ThermoFisher),类别号L34358),持续1个多小时。
pHMO包含DSLNT、LSTa、LNFP-III、LNDFH-II、和LNFP-II等。
通过对CD14/CD36双阳性细胞(CD14+CD36+)进行门控的荧光激活细胞分选法(FACS)评估胆固醇摄取。将结果绘制为FACS图的平均荧光强度(MFI)值与同Dil oxLDL一起孵育的无聚糖的对照(标为“胆固醇”的柱状图)相比的百分比。
结果示于图1中。结果显示,HMO的混合非常有效地将细胞中胆固醇的量降低至原始值的约25%,而令人惊讶的是,单独的2’FL对细胞中胆固醇水平的降低要低得多,因为其将胆固醇水平降低至原始值的约91%。这些结果显示,未接受荧光oxLDL(Dil-oxLDL)的细胞显示出一些背景荧光。当将Dil-oxLDL添加至培养基中时,细胞会吸收它并且显示许多荧光(将这个值设置为100%)。与pHMO随后是Dil-oxLDL预孵育的细胞显示没有吸收Dil-oxLDL,并且荧光下降到背景水平。与2’FL预孵育的细胞确实或多或少吸收了与没有看到HMO的细胞相同的量的Dil-oxLDL。因此,通过施用pHMO确实减少了胆固醇的摄取。
实例3葡萄糖摄取
培养基(所有获得自Zen-Bio股份有限公司):
前脂肪细胞生长培养基(PM-1):
DMEM/Ham’s F-12(1:1,v/v) | HEPES缓冲液 |
胎牛血清 | 抗生素 |
脂肪细胞分化培养基(DM-2):
DMEM/Ham’s F-12(1:1,v/v) | HEPES缓冲液 |
胎牛血清 | 生物素 |
泛酸盐 | 人胰岛素 |
地塞米松 | 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX) |
PPARγ激动剂 | 抗生素 |
脂肪细胞维持培养基(AM-2):
DMEM/Ham’s F-12 | HEPES缓冲液 |
胎牛血清 | 生物素 |
泛酸盐 | 人胰岛素 |
地塞米松 | 抗生素 |
脂肪细胞培养
1.将来自Zen-Bio股份有限公司的皮下前脂肪细胞解冻,并且以适当的实验平板格式铺板。
2.解冻细胞后,其培养遵循以下分化时间表:
天数治疗
1 在PM-1中将细胞铺板
2 使用DM-2使细胞分化
9 用维持培养基AM-1饲喂细胞
16 测定细胞的脂质积累、脂肪分解、葡萄糖摄取或RNAseq。
脂肪细胞葡萄糖摄取测定
1.使原代人脂肪细胞在96孔等离子板(isoplate)中分化。
2.在分化14天后,用葡萄糖摄取饥饿培养基(Zen-Bio股份有限公司)过夜处理细胞。
3.第二天早上,用测定缓冲液洗涤细胞,并且用在含有3H-2-脱氧葡萄糖混合物的葡萄糖测定缓冲液中的化合物处理细胞,并且将细胞在37℃,5%CO2下孵育,并使其孵育2小时。
4.2小时后,将细胞用PBS洗涤,溶解,并且与Optiphase“超混”闪烁液(Zen-Bio股份有限公司)混合。测量每个孔的每分钟计数(CPM)。
用于测试实验设置的对照:
媒介物对照:DMSO(对照)
Zen Bio胰岛素阳性对照:100nM(胰岛素)
可能的pHMO内毒素污染的对照:脂多糖(LPS)2ng/mL
(LPS)。
在这个实验中,除了2’FL还测试了与在实例2中相同的HMO的混合(pHMO)。结果显示,pHMO在上调葡萄糖摄取方面与胰岛素(阳性对照)一样有效。单独的2’FL不是那么有效,并且对增加葡萄糖摄取只有轻微效果,这与媒介物对照没有显著性不同。通过pHMO观察的效果不是来自于假定的pHMO的内毒素污染,因为单独的LPS完全不会上调葡萄糖摄取。
Claims (15)
1.一种合成组合物,其包含一种或多种根据式1的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯,用于在调节以下的一项或多项中使用:
i.胆固醇水平;
ii.脂肪分解;
iii.葡萄糖摄取;
iv.CD36受体活性;
其中具有式1的化合物是
Yn→D-Gal-β1→3-(Ym→)(Xp→)D-GlcNAc-β1→3-D-Gal-β1→4-(Xq→)-D-Glc
式1
其中
X是α-L-岩藻糖(α-L-Fuc),
Y是N-乙酰基-D-神经氨酸(Neu5Ac-α-2-)
n、m、p、q指示存在于具有式1的化合物中的单糖残基的数量,并且n是0或1;m是0或1;p是0或1;q是0或1;
并且n+m+p+q≥1;
优选地,其中如果q=1,则p=1;
更优选地,其中n=1并且m≤1;
特别优选地,
其中,如果p+q≥1,则n=0并且m=0;或如果n+m≥1,则p+q=0。
2.根据权利要求1所述的合成组合物,其中该用途选自由以下组成的组中的一种或多种:降低胆固醇水平、增强脂肪分解、增加葡萄糖摄取、以及降低CD36受体水平;
优选地其中该用途是降低胆固醇水平和/或降低CD36受体水平。
3.根据前述权利要求中任一项所述的合成组合物,其中该用途是调节组织胆固醇水平,优选地降低组织胆固醇水平。
4.根据前述权利要求中任一项所述的合成组合物,其中该组合物包含两种或更多种根据式1的化合物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的合成组合物,其中该具有式1的化合物选自由以下组成的组:乳糖二岩藻己糖II(LNDFHII)、唾液乳糖-N-四糖a(LSTa)或二唾液乳糖-N-四糖(DSLNT),或其组合。
6.根据前述权利要求中任一项所述的合成组合物,其中该组合物进一步包含脂肪、蛋白质和碳水化合物,优选地其中该脂肪是植物脂肪和乳脂肪的混合物,更优选地其中该乳脂肪是牛乳脂肪。
7.根据前述权利要求中任一项所述的合成组合物,其中该组合物是婴儿配方食品,优选地,其中该组合物是用于年龄为选自由以下组成的组的儿童的配方食品:0-6个月、0-12个月、6-12个月、12-24个月、12-36个月和24-36个月;或其中该组合物是成人配方食品。
8.根据前述权利要求中任一项所述的合成组合物,其中该组合物是选自由以下组成的组的食品:糖食产品;营养全面型食品;甜品,特别是布丁、酸奶、蛋奶沙司、vla、冰淇淋或奶昔;饮料,特别是果汁或乳制品;早餐,如粥、谷类;汤;和调味酱。
9.根据前述权利要求中任一项所述的合成组合物,其中除根据式1的化合物外,该组合物进一步包含一种或多种人乳寡糖(HMO);优选地,其中该组合物进一步包含LNFP II或LNFP III,更优选地,其中该组合物进一步包含LNFP II和LNFP III。
10.根据前述权利要求中任一项所述的合成组合物,其进一步包含一种或多种益生菌和/或一种或多种益生元。
11.根据前述权利要求中任一项所述的合成组合物,其进一步包含生物有效量的乳铁蛋白,优选地该乳铁蛋白占干组合物的大于0.01wt%。
12.根据前述权利要求中任一项所述的合成组合物,其特征在于该组合物不包含纯化的脂连蛋白或其生物活性片段。
13.根据前述权利要求中任一项所述的合成组合物,其进一步包含可溶性CD14。
14.根据前述权利要求中任一项所述的合成组合物,其中根据式1的化合物的量在该组合物的总干重的0.001wt%与15wt%之间,优选地0.01wt%与10wt%之间,更优选地0.01wt%与5wt%之间。
15.根据前述权利要求中任一项所述的合成组合物,用于药物,优选地用于人。
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