CN115322111A - 一种制备盐酸普鲁卡因的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体领域，具体公开了一种制备盐酸普鲁卡因的方法,包括以下步骤：1)对硝基苯甲酸二乙氨基乙酯在氢气环境和鈀类催化剂的作用下下生成对氨基苯甲酸二乙氨基乙酯；2)对氨基苯甲酸二乙氨基乙酯与盐酸气反应，生成盐酸普鲁卡因；相比现有技术中使用铁粉/硫酸氢化还原硝基得到氨基，产生大量含铁盐废水，废水处理成本高；本发明使用鈀/氢气替换铁粉/硫酸还原体系，可以实现绿色生产，无废水产生，且含有催化剂的母液循环利用，绿色环保，并且最后生成的对氨基苯甲酸二乙氨基乙酯可直接成盐析出高纯度盐酸普鲁卡因，产品经干燥后产品符合原料药质量标准，无需重结晶操作。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体领域，具体公开了一种制备盐酸普鲁卡因的方法。
背景技术
盐酸普鲁卡因是一种药品，盐酸普鲁卡因作用于外周神经产生传导阻滞作用，依靠浓度梯度以弥散方式穿透神经细胞膜，在内侧阻断钠离子通道，使神经细胞兴奋阈值升高，丧失兴奋性和传导性，信息传递被阻断，具有良好的局部麻醉作用，目前在医药领域广泛使用。现有技术中，盐酸普鲁卡可由硝基苯甲酸二乙氨基乙酯经过硝化得到氨基，但是上述反应产生大量含铁盐废水，废水处理成本高；同时上述反应使用铁粉/硫酸氢化还原硝基得到对氨基苯甲酸二乙氨基乙酯颜色偏淡红，需要一次重结晶操作才能得到高纯度合格产品，增加操作成本和溶剂消耗。因此上述反应不够环保，同时产品的后处理麻烦，急需寻找新的合成路径。
发明内容
针对上述情况，本发明公开了一种制备盐酸普鲁卡因的方法。使用鈀金属催化剂、异丙醇为溶剂、在80℃，1.0-1.2Mp氢气压力下将盐普鲁卡因中间体对硝基苯甲酸二乙氨基乙酯高效的转化为对氨基基苯甲酸二乙氨基乙酯，反应液转移搪瓷釜后，再直接通盐酸气后高纯度盐酸普鲁卡因直接析出，过滤后的母液可以多次套用，实现盐酸普鲁卡因的高效节能生产。
本发明的技术方案如下：
一种制备盐酸普鲁卡因的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)对硝基苯甲酸二乙氨基乙酯在氢气环境和鈀类催化剂的作用下下生成对氨基苯甲酸二乙氨基乙酯；
2)对氨基苯甲酸二乙氨基乙酯与盐酸气反应，生成盐酸普鲁卡因；
反应如下式所示：
进一步的，上述一种制备盐酸普鲁卡因的方法，所述鈀类催化剂为鈀碳催化剂。
进一步的，上述一种制备盐酸普鲁卡因的方法，所述鈀碳催化剂循环回收利用。
进一步的，上述一种制备盐酸普鲁卡因的方法，所述氢气环境中，氢气压力为1-1.2Mpa。
进一步的，上述一种制备盐酸普鲁卡因的方法，所述硝基苯甲酸二乙氨基乙酯和鈀碳催化剂的质量比为1000-2000:1。
进一步的，上述一种制备盐酸普鲁卡因的方法，所述步骤1)中，先将对硝基苯甲酸二乙氨基乙酯投入到有机溶剂中分散。
进一步的，上述一种制备盐酸普鲁卡因的方法，所述有机溶剂为异丙醇。
进一步的，上述一种制备盐酸普鲁卡因的方法，所述步骤1)中的反应温度为80-100℃。
进一步的，上述一种制备盐酸普鲁卡因的方法，包括以下步骤：
1)向高压釜加入原料对硝基苯甲酸二乙氨基乙酯和异丙醇，再将鈀碳催化剂用异丙醇浸润，一并抽到加氢釜中，氮气置换2-4次，氢气置换1-3次，随后升温到80-100℃，通入氢气压力保持1-1.2Mpa，温度控制在80-100℃,直至压力不再下降为止,氮气置换2次压滤分离催化剂,溶液移入搪瓷结晶釜；
2)通盐酸气至pH＝3-4，析出盐酸普鲁卡因，30-40℃真空干燥后得到结晶盐酸普卡因。
一种盐酸普鲁卡因，由上述制备盐酸普鲁卡因的方法制备获得。
本发明具有如下有益效果：
1、使用鈀/氢气替换铁粉/硫酸还原体系，可以实现绿色生产，无废水产生，且母液反复套用。
2、鈀/氢气还原体系可以高转换率得到产物对氨基苯甲酸二乙氨基乙酯，直接成盐析出高纯度盐酸普鲁卡因。产品经干燥后产品符合原料药质量标准，无需重结晶操作。
3、鈀碳可以重复回收多次套用。
附图说明
附图1为本发明所述反应的反应式；
附图2为本发明所获得的盐酸普鲁卡因的色谱信息图。
具体实施方式
一种制备盐酸普鲁卡因的方法，如附图1所示，包括以下步骤：
1)向高压釜加入原料对硝基苯甲酸二乙氨基乙酯和异丙醇，再将鈀碳催化剂用异丙醇浸润，一并抽到加氢釜中，氮气置换2-4次，氢气置换1-3次，随后升温到80-100℃，通入氢气压力保持1-1.2Mpa，温度控制在80-100℃,直至压力不再下降为止,氮气置换2次压滤分离催化剂,溶液移入搪瓷结晶釜；
2)通盐酸气至pH＝3-4，析出盐酸普鲁卡因，30-40℃真空干燥后得到结晶盐酸普卡因。
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例中使用的试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1
一种制备盐酸普鲁卡因的方法，包括以下步骤：
向5L高压釜加入1kg原料对硝基苯甲酸二乙氨基乙酯和3L异丙醇，在加入5g10％鈀碳催化剂(陕西瑞科新材料股份有限公司，批号XPd201157)用1L异丙醇浸润，一并抽到加氢釜中，氮气置换2次，氢气置换1次后升温到80℃，通入氢气压力保持1.0Mpa，温度控制在80℃,直至压力不再下降为止,氮气置换1次,压滤分离催化剂,溶液移入搪瓷结晶釜，通盐酸气至pH＝3，析出盐酸普鲁卡因，30℃真空干燥后得到白色结晶盐酸普卡因，纯度99.2％。
实施例2
一种制备盐酸普鲁卡因的方法，包括以下步骤：
向5L高压釜加入1kg原料对硝基苯甲酸二乙氨基乙酯和3L异丙醇，在加入10g10％鈀碳催化剂(陕西瑞科新材料股份有限公司，批号XPd201157)用1L异丙醇浸润，一并抽到加氢釜中，氮气置换3次，氢气置换2次后升温到80℃，通入氢气压力保持1.2Mpa，温度控制在90℃,直至压力不再下降为止,氮气置换2次压滤分离催化剂,溶液移入搪瓷结晶釜，通盐酸气至pH＝3.5，析出盐酸普鲁卡因，40℃真空干燥后得到840g白色结晶盐酸普卡因，收率94.6％，纯度99.8％以上，其色谱信息见附图2。
实施例3
一种制备盐酸普鲁卡因的方法，包括以下步骤：
向5L高压釜加入1kg原料对硝基苯甲酸二乙氨基乙酯和3L异丙醇，在加入20g10％鈀碳催化剂(陕西瑞科新材料股份有限公司，批号XPd201157)用1L异丙醇浸润，一并抽到加氢釜中，氮气置换4次，氢气置换3次后升温到90℃，通入氢气压力保持1.1Mpa，温度控制在100℃,直至压力不再下降为止,氮气置换2次,压滤分离催化剂,溶液移入搪瓷结晶釜，通盐酸气至pH＝4，析出盐酸普鲁卡因，40℃真空干燥后得到白色结晶盐酸普卡因，纯度99.8％以上。
综合上述实施例测试以及其他测试后，我们发现：
当使用其他催化剂，例如铂碳反应时，回收套用次数仅有3次，需要时刻补加，成本高，而使用雷尼镍还原产品颜色不合格。当反应压力低于1.0Mpa时，反应不完全，原料残留大于0.5％，当温度低于80℃时，反应时间延长6H上。因此我们选择使用鈀碳催化剂，并设定氢气压力为1.0-1.2Mpa,温度80-100℃，能够取得产率，纯度、能耗以及经济效益的平衡。
以上所述实施例仅表达了本发明的有限几种优选实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种制备盐酸普鲁卡因的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)对硝基苯甲酸二乙氨基乙酯在氢气环境和鈀类催化剂的作用下下生成对氨基苯甲酸二乙氨基乙酯；
2)对氨基苯甲酸二乙氨基乙酯与盐酸气反应，生成盐酸普鲁卡因；
反应如下式所示：
2.根据权利要求1所述的一种制备盐酸普鲁卡因的方法，其特征在于，所述鈀类催化剂为鈀碳催化剂。
3.根据权利要求2所述的一种制备盐酸普鲁卡因的方法，其特征在于，所述鈀碳催化剂循环回收利用。
4.根据权利要求1所述的一种制备盐酸普鲁卡因的方法，其特征在于，所述氢气环境中，氢气压力为1.0-1.2Mpa。
5.根据权利要求2所述的一种制备盐酸普鲁卡因的方法，其特征在于，所述硝基苯甲酸二乙氨基乙酯和鈀碳催化剂的质量比为100-200:1。
6.根据权利要求1所述的一种制备盐酸普鲁卡因的方法，其特征在于，所述步骤1)中，先将对硝基苯甲酸二乙氨基乙酯投入到有机溶剂中分散。
7.根据权利要求6所述的一种制备盐酸普鲁卡因的方法，其特征在于，所述有机溶剂为异丙醇。
8.根据权利要求1所述的一种制备盐酸普鲁卡因的方法，其特征在于，所述步骤1)中的反应温度为80-100℃。
9.根据权利要求1所述的一种制备盐酸普鲁卡因的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)向高压釜加入原料对硝基苯甲酸二乙氨基乙酯和异丙醇，再将鈀碳催化剂用异丙醇浸润，一并抽到加氢釜中，氮气置换2-4次，氢气置换1-3次，随后升温到80-100℃，通入氢气压力保持1-1.2Mpa，温度控制在80-100℃,直至压力不再下降为止,氮气置换2次压滤分离催化剂,溶液移入搪瓷结晶釜；
2)通盐酸气至pH＝3-4，析出盐酸普鲁卡因，30-40℃真空干燥后得到结晶盐酸普卡因。
10.一种盐酸普鲁卡因，其特征在于，由权利要求1-9任一项所述的方法制备获得。
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