CN115317674B - 一种抗菌载药材料及其制备方法与在制备导尿管中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗菌载药材料及其制备方法与在制备导尿管中的应用,该材料包括依次叠加的基底、粘附润滑层和载药氨基化介孔材料层;载药氨基化介孔材料层中含有载有抗菌试剂的氨基化介孔纳米颗粒,所述粘附润滑层为负电凝胶。该材料可以负载多种药物,起到增加抗菌效率及抑制耐药性产生的效果,而且该材料中每层均是通过吸附作用和静电自组装原理,基于将带负电的透明质酸涂层与氨基化的纳米介孔硅材料相结合,使其能够粘附在目标表面,形成牢固的涂层,且同时兼具润滑与抑菌的效果。本发明中的材料作为涂层,能够稳固的粘附在目标表面,不易脱离,而且涂层厚度仅为纳米级~10微米量级,不存在安全隐患。
Description
技术领域
本发明属于医用材料和器材领域,具体涉及一种抗菌载药材料及其制备方法与在制备导尿管中的应用。
背景技术
植介入医用导管是很多临床手术应用中不可缺少的医疗物品,在人体治疗中发挥着重要作用。随着使用植介入医用导管进行治疗的患者日益增多,一些潜在的问题也不断显现出来。目前传统的导管表面改性手段存在着一些难以克服的问题,如在临床医疗中使用导管插入术时,植介入医用导管会与人体组织直接接触,导管表面与人体组织之间产生的过高摩擦力可能会引起组织损伤,从而给患者带来不必要的痛苦;此外,植介入医用导管长期在人体内的植入不可避免的造成体外细菌的入侵,甚至会造成导管表面细菌感染,有可能堵塞导管以致引发一系列并发症。因此,开发新型有效的表面改性导管对于提高患者治疗成功率和患者治疗体验具有极为重要的意义。
相关技术中,临床中使用的导尿管表面的抗菌改性主要分为物理性改性及化学性改性。物理性改性主要包括材料表面改性,抑制细菌的初始附着以及通过导管涂层使导管表面更易于尿道插入,减轻患者的二次伤害。这一方法的主要代表是防污涂层,防污材料的机理主要为空间斥力、静电斥力和低表面能,从而防止污垢附着在导管表面,使浮游细菌不易形成调理膜,从而抑制生物膜的形成。但现有的防污涂层并不直接杀死微生物,而仅仅只能阻止细菌附着在表面,并不能有效的抗细菌感染。化学性改性则主要使用各种抗菌物质(包括官能团、聚合物、抗生素、噬菌体、抗菌肽等)进行改性,但相关技术中尚未有商品化的产品产出,而且,目前的可用生物杀菌涂料主要以抗生素为主,用药单一且容易产生耐药性,不适合长期使用。而其他相关材料的开发仍处于研究阶段。
因此,开发一种能够同时兼具抗菌且能够有效降低患者不适感的材料,对于植介入医用导管产业的发展具有极为重要的意义。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此,本发明提出一种抗菌载药材料及其制备方法与在制备导尿管中的应用,本发明中的抗菌载药材料兼具润滑、抗菌功能,可以用于制备医用导尿管,有效避免常规导尿管因材料缺陷性导致对患者造成的二次伤害,具有较高的使用价值。
本发明的第一个方面,提供一种载药抗菌材料,所述载药抗菌材料包括依次叠加的基底、粘附润滑层和载药氨基化介孔材料层。
在本发明的一些实施方式中,所述载药氨基化介孔材料层中含有载有抗菌试剂的氨基化介孔纳米颗粒。
在本发明的一些实施方式中,所述介孔纳米颗粒包括介孔二氧化硅颗粒、介孔二氧化镁颗粒中的至少一种。
当然,本领域技术人员也可以根据实际使用需求,合理选择其他介孔纳米微粒,包括但不限于上述的介孔二氧化硅颗粒、介孔二氧化镁颗粒。
在本发明的一些实施方式中,所述介孔纳米颗粒为介孔二氧化硅颗粒。
在本发明中,基于硅烷改性处理(氨基化)的介孔硅(AMSN)可以载不同的药物,如三氯生(光谱杀菌剂)、洗必泰(阳离子型)、分子泵抑制剂,从而能够很好的解决耐药性及药物可控释放的问题。
在本发明的一些实施方式中,所述介孔二氧化硅颗粒可为按照本领域常规方法制备得到或直接购自市售产品。其来源不影响介孔二氧化硅颗粒在本发明中所产生的技术效果。
在本发明的一些实施方式中,所述介孔纳米颗粒带有电荷。
在本发明中,基于带正电荷的AMSN(载药氨基化介孔材料层)与带负电荷的HA-DN(粘附润滑层)可以产生静电自沉积,形成稳定的表面涂层,同时兼具抗菌及润滑的功能。
本发明主要基于正负电荷的静电自吸附方式,将水凝胶(粘附润滑层)与可载药颗粒(载药氨基化介孔材料层)沉积在目标医用植介入材料表面。基于该设计理念,可以基于改变载药材料的形状、尺寸、微球载药率及包封率等条件,有效的调控药物的装载及释放,从而实现特定的使用效果。
在本发明的一些实施方式中,所述载有抗菌试剂的氨基化介孔纳米颗粒的粒径为70~100nm。
在本发明的一些实施方式中,所述载有抗菌试剂的氨基化介孔纳米颗粒的粒径为80nm。
根据本发明的第一个方面,在本发明的一些实施方式中,所述粘附润滑层为负电凝胶。
在本发明的一些实施方式中,所述负电凝胶包括多巴胺改性透明质酸凝胶、负电改性明胶、丝素蛋白凝胶。
当然,本领域技术人员也可以根据实际使用需求,合理选择其他凝胶体系,从而实现兼具润滑和粘附介孔纳米颗粒的作用,包括但不限于上述多巴胺改性透明质酸凝胶、负电改性明胶、丝素蛋白凝胶。
在本发明的一些实施方式中,所述负电凝胶为多巴胺改性透明质酸凝胶。
在本发明中,粘附润滑层选择使用基于邻苯二酚(多巴胺)改性的透明质酸(HA-DN)材料,该材料具有较好的亲水性,可在导管表面形成较好的黏附性与亲水性,建立起抑制非特异性蛋白质吸附的屏障。
在本发明的一些实施方式中,所述抗菌试剂包括药物、抗生素、酶、噬菌体中的至少一种。
当然,本领域技术人员也可以根据实际使用需求,合理选择其他抗菌物质,包括但不限于上述的药物、抗生素、酶、噬菌体。
在本发明的一些实施方式中,所述抗菌试剂为三氯生。
在本发明的一些实施方式中,所述基底上叠加有多层依次叠加的粘附润滑层和载药氨基化介孔材料层。
在本发明的一些实施方式中,叠加层数为2~6层。
在本发明的一些优选实施方式中,叠加层数为4层。
在本发明的一些实施方式中,所述基底的材料包括橡胶、塑料。
在本发明的一些优选实施方式中,所述橡胶、塑料均为医疗用橡胶、塑料,包括但不限于医用硅橡胶、PTFE(聚四氟乙烯)。
本发明的第二个方面,提供本发明第一个方面所述的载药抗菌材料的制备方法,包括如下步骤:
在基底表面涂覆粘附润滑层,洗涤,浸泡于载有抗菌试剂的氨基化介孔纳米颗粒中,即得。
在本发明的一些实施方式中,基底在涂覆粘附润滑层前,还需使用氨水与双氧水处理,并在无氧条件下干燥。之后在盐酸多巴胺中浸泡,洗涤干燥。
在本发明的一些实施方式中,所述粘附润滑层为负电凝胶。
在本发明的一些实施方式中,所述负电凝胶包括多巴胺改性透明质酸凝胶、负电改性明胶、丝素蛋白凝胶。
当然,本领域技术人员也可以根据实际使用需求,合理选择其他凝胶体系,从而实现兼具润滑和粘附介孔纳米颗粒的作用,包括但不限于上述多巴胺改性透明质酸凝胶、负电改性明胶、丝素蛋白凝胶。
在本发明的一些实施方式中,所述负电凝胶为多巴胺改性透明质酸凝胶。
在本发明中,粘附润滑层选择使用基于邻苯二酚(多巴胺)改性的透明质酸(HA-DN)材料,该材料具有较好的亲水性,可在导管表面形成较好的黏附性与亲水性,建立起抑制非特异性蛋白质吸附的屏障。
在本发明的一些实施方式中,所述抗菌试剂包括药物、抗生素、酶、噬菌体中的至少一种。
当然,本领域技术人员也可以根据实际使用需求,合理选择其他抗菌物质,包括但不限于上述的药物、抗生素、酶、噬菌体。
根据本发明第二个方面,在本发明的一些实施方式中,所述载有抗菌试剂的氨基化介孔纳米颗粒的制备方法包括如下步骤:
对介孔纳米颗粒进行氨基化修饰,加入抗菌试剂,超声分散,即得。
在本发明的一些实施方式中,所述氨基化修饰的具体步骤为:将介孔纳米颗粒浸泡在(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷中,搅拌20~25h,使介孔纳米颗粒表面充分与(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷反应,用无水乙醇洗涤,过滤,干燥,得到氨基化介孔纳米颗粒。
本发明的第三个方面,提供一种医用器械,所述医用器械由本发明第一个方面所述的载药抗菌材料制备得到。
根据本发明第三个方面,在本发明的一些实施方式中,所述医用器械包括植介入医用导管。
在本发明的一些实施方式中,所述医用器械为医用导尿管。
在本发明中,发明人基于聚电解质的层层自吸附的设计得到了一种特殊的导尿管涂层材料,其能够克服现有导尿管材料抗菌及润滑两个功能相互独立的问题,同时兼具两种功能,而且,其不在依托抗生素涂层来使其保有抗菌效果,以避免较短的时间内的大剂量抗生素释放导致的维持时间短和耐药性问题。
导尿管是一种临床常见的医疗器械,可分为短期介入型与长期留置型。由于细菌的黏附、繁殖,进而形成生物膜,使得细菌的耐药性增加。载药抗菌型导尿管涂层改性不仅可以使导尿管表面具有亲水润滑性,降低细菌在导尿管表面的定植,还可以通过药物的可控释放预防、抑制及清除细菌膜,延长导尿管在体内的留置时间,具有重大的经济效益。
本发明的第四个方面,提供本发明第一个方面所述的载药抗菌材料在制备医用器械中的应用。
本发明的有益效果是:
1.本发明提供了一种载药抗菌材料,该材料可以通过介孔硅材料能够负载多种药物,不局限于只使用单种药物抗菌,能够起到增加抗菌效率及抑制耐药性产生的效果;而且该材料中每层均是通过吸附作用和静电自组装原理,基于将带负电的透明质酸涂层与氨基化的纳米介孔硅材料相结合,使其能够粘附在目标表面,形成牢固的涂层,且同时兼具润滑与抑菌的效果。
2.本发明中基于该材料制备得到的医疗器械中基于水凝胶的加入,能够有效的降低导管表面摩擦,提高患者插管时的舒适度,降低因为摩擦导致患者黏膜破损的可能性,减少造成患者二次伤害的可能性;而基于介孔硅材料可以实现药物的可控释放,延长药物释放时间,以维持药物的最小杀菌浓度时间,可以延长导管堵塞时间和增加抗菌效果。
3.本发明中的材料作为涂层,安全性高,能够稳固的粘附在目标表面,不易脱离,而且涂层厚度仅为纳米级~10微米量级,不存在安全隐患。
附图说明
图1为不同放大倍率下的行星状介孔硅透射电镜形貌,其中(a)为100纳米,(b)为20纳米。
图2为X射线光电子能谱元素表征图。
图3为亲水角对比图。
图4为不同层数的扫描电镜表征图像,(a)为PTFE底板,(b)为2层PTFE/0,(c)4层PTFE/0,(d)为6层PTFE/0。
图5为三氯生在乙醇中的标准曲线(a)及基于其测定得到的AMSN/200和AMSN/400的药物释放曲线(b)。
图6为抑菌圈实验照片及对应的直径对比柱形图,其中,EC为大肠杆菌,SA为金黄色葡萄球菌,EC1~3分别对应4层的PTFE/0,PTFE/200,PTFE/400;SA1~3分别对应4层的PTFE/0,PTFE/200,PTFE/400。
图7为定量化抑菌实验对比图,EC为大肠杆菌(a),SA为金黄色葡萄球菌(b),EC1~3分别对应4层的PTFE/0,PTFE/200,PTFE/400;SA1~3分别对应4层的PTFE/0,PTFE/200,PTFE/400。
具体实施方式
为了使本发明的发明目的、技术方案及其技术效果更加清晰,以下结合具体实施方式,对本发明进行进一步详细说明。应当理解的是,本说明书中描述的具体实施方式仅仅是为了解释本发明,并非为了限定本发明。
所使用的实验材料和试剂,若无特别说明,均为常规可从商业途径所获得的耗材和试剂。
氨基化介孔硅材料的制备
将0.81g(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷(APTES,纯度97wt%)溶解至15.8g无水乙醇中,得到APTES乙醇溶液。称取0.5g介孔二氧化硅纳米颗粒(MSN,购自南京先丰纳米材料科技有限公司)加入至APTES乙醇溶液中,室温搅拌24h。用无水乙醇洗涤,过滤,干燥,得到氨基化介孔硅纳米颗粒(AMSN)。
使用电子显微镜对AMSN进行观测。
结果如图1所示。
可以发现,AMSN呈现行星状,附着有大量物质,说明AMSN构建成功。
载三氯生的HA-DN/MSN涂层的制备
(1)载药AMSN的获得:
分别取200mg和400mg的三氯生,使用40mL无水乙醇溶解,得到不同浓度的三氯生乙醇溶液。分别加入400mg上述实施例中制备得到的AMSN,超声分散5min,室温搅拌4h。离心获得沉淀,即为不同载药浓度的载药AMSN。
(2)载药AMSN涂层的涂覆:
在本实施例中,发明人以常用的植介入医用导管材料——硅橡胶作为基底采用,用于载药AMSN涂层的测试。
具体步骤为:
将硅橡胶片放入氨水(33%v/v)与双氧水(30%v/v)的1:1(v:v)混合溶液中不断振荡搅拌15分钟,然后用去离子水冲洗,使用氮气干燥。然后将干燥后的硅橡胶片浸泡在2mg/mL的盐酸多巴胺溶液中,放入恒温振荡器中振荡4小时。取出放入纯水中超声清洗15分钟,再次使用氮气干燥。
将干燥后的硅橡胶片在HA-Dopamine(HA-DN,多巴胺改性透明质酸凝胶)溶液(1mg/mL)中浸泡15分钟,清水冲洗5分钟,使硅橡胶片表面附上HA-DN粘附润滑层。然后将其再放入到15mL上述实施例中的载药AMSN溶液中浸泡15分钟,清水冲洗5分钟,得到具有单层载药AMSN涂层的硅橡胶片。
其中,HA-DN可选择市售成品或通过自制得到。在本发明实施例中,HA-DN是使用活性剂N-(3-二甲氨基丙基)-N乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)作为催化剂,通过透明质酸(HA,600kDa)和盐酸多巴胺偶联得到。具体步骤为:称取40mg HA溶于8mL磷酸盐缓冲液(PBS)中,用稀盐酸调节pH值为5。然后加入13.5mg EDC和19mg盐酸多巴胺,反应5小时,充入氮气进行保护。反应后的产物通过透析袋(分子量限制:3500Da)进行透析,以除去未反应的化学物质和副产物,透析袋在去离子水(pH 5)中进行3天透析,每3小时将烧杯里的水重新更换一次。透析结束后将产品放入冰箱中冷冻,并通过冻干机冻干,最后保存在无水干燥器中以备以后使用。
在本发明实施例中,还可以通过不断重复浸泡HA-DN和浸泡载药AMSN溶液的方式使硅橡胶片上存在多层载药AMSN涂层,方法同本实施例中的操作。
使用X射线光电子能谱(XPS)分别对上述实施例中的介孔二氧化硅纳米颗粒(MSN)、氨基化介孔硅纳米颗粒(AMSN)、基于200mg三氯生载药的单层载药AMSN涂层的硅橡胶片(AMSN/200)、基于400mg三氯生载药的单层载药AMSN涂层的硅橡胶片(AMSN/400)进行元素表征。以TCS(三氯生)作为空白对照。
结果如图2所示。
基于元素测定结果,可以看出各样品中的元素差异并确定有无药物吸附,而AMSN/200、AMSN/400中均具有Si与Cl,说明介孔硅颗粒(Si)有效吸附了药物三氯生(Cl)。
AMSN载药效果及其药物释放性能测试
为了测试上述实施例中制备得到的AMSN的实际载药效果、载药量和药物释放性能,发明人以三氯生作为载药模型进行实践测试。
(1)AMSN载药效果:
按照上述实施例中的方法,构建载有三氯生的单层载药AMSN涂层的基底片,其中,在本实施例中,基底选择为另一种常规植介入医用导管材料——PTFE(聚四氟乙烯)片,三氯生的使用量分别为0mg(PTFE/0)、200mg(记作PTFE/200)和400mg(记作PTFE/400)。以无载药也无AMSN涂层的PTFE片(control)作为空白对照。
使用亲水角测定仪对PTFE片(control)、不同层数的PTFE/0、不同层数的PTFE/200和不同层数的PTFE/400进行亲水角检测,其中,2层指该材料中的含有1层粘附润滑层(HA-DN)和1层AMSN,依次类推,4层则含有2层HA-DN和2层AMSN,6层则含有3层HA-DN和3层AMSN。PTFE片不含HA-DN和AMSN。
结果如图3所示。
可以发现,PTFE亲水角较大,明显属于疏水性材料。但在经过HA-DN和AMSN处理后,其得到的材料的亲水角显著下降,且层数越多,下降比例越大,得到的材料属于亲水性材料。对于同层数的PTFE/0、PTFE/200和PTFE/400,载药会对涂层的亲水角带来一定的影响,但这种影响相对较小,没有显著差异性,说明该材料在载药后依然能保持较好的亲水性。
使用扫描电镜对PTFE叠加涂层前后进行表面形貌扫描电镜表征。
结果如图4所示。
可以发现,随着叠加的HA-DN和AMSN层数的增加,PTFE片表面的凹坑会被逐步的抹平,同时表面可观测到的介孔硅颗粒也逐步增多,从而可以预见到其对于患者患位的摩擦效果将大大降低,从而不容易引起强烈的不适感。
(2)AMSN药物释放效果:
配制含有不同浓度三氯生的20%乙醇溶液,测定三氯生在乙醇中的标准曲线。然后取40mg上述实施例中的AMSN/200和AMSN/400,将其溶于40mL 20%乙醇溶液中,置于3500da透析袋中,在摇床上每隔4个小时检测一次溶液中的三氯生浓度。
结果如图5所示。
根据三氯生在乙醇中的标准曲线,分别测定AMSN/200和AMSN/400的释放曲线如图5(b)所示,可以发现,AMSN/200和AMSN/400的释放曲线趋势基本完全一致,说明载药量对于该材料的药物释放效果无实际影响,上述实施例中的材料具有非常稳定的药物释放效果。
载药AMSN的抗菌性测试
在本实施例中,发明人使用抑菌圈法对上述实施例中的载药AMSN进行抗菌性测试。其中,测试样品选择上述实施例中的4层的PTFE/0、PTFE/200和PTFE/400,测试菌种为大肠杆菌(Escherichia coli)ATCC 700928和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC 29213。
将大肠杆菌和金黄色葡萄球菌复苏活化后,取1mL菌液离心,去除上清,加入1mL纯水重悬。取50μL菌悬液在平板上进行涂布。涂好后将样品(尺寸为1cm×1cm)放置于平板表面,培养箱中培养过夜(12h)。观察并测量抑菌圈大小。
结果如图6所示。
可以发现,未载药的4层的PTFE/0无抑菌效果,而随着其载药量增加,抑菌圈直径显著增大,且对于大肠杆菌和金黄色葡萄球菌均具有较好的抑菌效果。
进一步对载药AMSN对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌进行定量化测定。
具体测定方法为:将大肠杆菌和金黄色葡萄球菌复苏活化后,取1mL菌液离心,去除上清,加入1mL纯水重悬。使用纯水将菌悬液稀释至10mL。然后将菌悬液加入至8mL的肉汤培养基中,放入上述实施例中的4层的PTFE/0、PTFE/200和PTFE/400,每隔一定时间检测肉汤培养基的吸光度,计算菌含量。
结果如图7所示。
可以发现,载药后的AMSN能够显著抑制肉汤中的菌含量,尤其是PTFE/400对于大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑制效果最为突出。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种载药抗菌材料,其特征在于,所述载药抗菌材料包括依次叠加的基底、粘附润滑层和载药氨基化介孔材料层;
所述载药氨基化介孔材料层中含有载有抗菌试剂的氨基化介孔纳米颗粒;
所述介孔纳米颗粒包括介孔二氧化硅颗粒、介孔二氧化镁颗粒中的至少一种;
所述介孔纳米颗粒带有正电荷;
所述载有抗菌试剂的氨基化介孔纳米颗粒的粒径为70~100nm;
所述粘附润滑层为负电凝胶,所述负电凝胶包括多巴胺改性透明质酸凝胶、负电改性明胶、丝素蛋白凝胶;
所述基底的材料包括医疗用橡胶、医疗用塑料。
2.根据权利要求1所述的载药抗菌材料,其特征在于,所述抗菌试剂包括药物、抗生素、酶、噬菌体中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的载药抗菌材料,其特征在于,所述基底上叠加有多层依次叠加的粘附润滑层和载药氨基化介孔材料层;叠加层数为2~6层。
4.权利要求1~3任一项所述的载药抗菌材料的制备方法,包括如下步骤:
在基底表面涂覆粘附润滑层,洗涤,浸泡于载有抗菌试剂的氨基化介孔纳米颗粒中,即得;
所述粘附润滑层为负电凝胶,所述负电凝胶包括多巴胺改性透明质酸凝胶、负电改性明胶、丝素蛋白凝胶。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述载有抗菌试剂的氨基化介孔纳米颗粒的制备方法包括如下步骤:
对介孔纳米颗粒进行氨基化修饰,加入抗菌试剂,超声分散,即得。
6.一种医用器械,其特征在于,所述医用器械由权利要求1~3任一项所述的载药抗菌材料制备得到。
7.根据权利要求6所述的医用器械,其特征在于,所述医用器械包括植介入医用导管。
8.权利要求1~3任一项所述的载药抗菌材料在制备医用器械中的应用。
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