CN115304788A - 一种负载聚乳酸的透明质酸水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了一种负载聚乳酸的透明质酸水凝胶及其制备方法与应用，所述复合水凝胶由如下原料组成：聚乳酸、透明质酸、辅助悬浮剂、交联剂和氢氧化钠和注射用水组成。该水凝胶有聚乳酸和透明质酸水凝胶的双重功效，通过皮内注射的方式使用，具有纠正皱纹的功效。

Description

一种负载聚乳酸的透明质酸水凝胶及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种负载聚乳酸的透明质酸水凝胶及其制备方法与应用。
背景技术
软组织填充剂已被广泛应用于抗衰老，用于改善和修饰皮肤皱纹、软组织缺陷等。较其他抗衰老化妆品，其具有起效快、抗皱美容效果明显、恢复期短等优点。交联透明质酸凝胶是一种可吸收软组织填充剂，因其具有良好的生物相容性、可降解性，在临床上得到广泛使用。根据交联度的高低，透明质酸在体内的代谢时长有显著的区别，为了维持一个较长的填充效果，往往需要交联度较高的交联透明质酸，但是高交联度的水凝胶不适用于皮肤浅层填充，因其具有明显颗粒感，注射后容易形成皮肤结节、肉芽，出现红肿、皮丘等不良反应。
聚乳酸(Polylactic acid,PLA)是以乳酸为单体，用化学合成法聚合而成的一种新型可完全降解高分子材料。聚乳酸作为软组织填充材料与单纯填充剂不同，它在体内可被降解为CO2和H2O，在降解过程中，通过刺激胶原形成，引起真皮内纤维素增生，从而达到填充效果。聚乳酸常以CMC-Na、甘露醇和其他小分子物质作为赋形剂，此类注射填充剂所需水化时间不低于2h，常需水化24h才能使聚乳酸微粒在注射液内分布均匀。市场上较多使用的聚乳酸填充剂是以CMC-Na作为载体，但经研究发现皮下大量的注射CMC-Na会引起皮肤炎症，因此需要开发一种更加安全的负载聚乳酸的水凝胶载体。
发明人前期实验发现，聚乳酸微粒在透明质酸溶液内易沉降。为了使聚乳酸微粒在透明质酸交联过程中不发生沉降，发明人探究了多种不同的助悬剂，发现甘油、泊洛沙姆F127等可实现聚乳酸微粒在透明质酸溶液内48h不沉降。
为了制备一种安全性更高、注射后作用时间更长的软组织填充剂，本发明人将聚乳酸嵌入透明质酸水凝胶内，得到了一种负载聚乳酸的透明质酸复合水凝胶，以达到使用低交联透明质酸水凝胶也能维持长效填充效果的目的。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述缺陷，本发明降低透明质酸的交联程度，可以有效地改变水凝胶的流变性和柔软度，使其无需过筛质粒即可通过注射器针头(29G)。发明人进行了大量的实验工作，发现低交联透明质酸水凝胶无需质粒，透析后可直接通过注射器针头。并且通过添加泊洛沙姆F127或甘油等辅助悬浮剂，可使聚乳酸微粒水凝胶内不发生沉降团聚等现象，最终制备了一种可注射抗皱聚乳酸水凝胶。
本发明通过添加泊洛沙姆F127或甘油等辅助悬浮剂，成功将聚乳酸微粒嵌入低交联的透明质酸水凝胶内，提供了一种聚乳酸微粒的新递送方法。本发明制备的水凝胶质地柔软，适用于面中部细纹填充，法令纹填充，面部轮廓修饰等。并且制备方法简单，无需冻干或其他制剂方法，在临床上提供了一种预灌封凝胶注射剂产品，避免医护人员在使用前的复溶操作，更便于使用。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种负载聚乳酸的透明质酸水凝胶，所述负载聚乳酸的透明质酸水凝胶按如下方法制备：
将透明质酸加入0.2M-0.3M(优选0.25M)氢氧化钠水溶液中静置溶胀6-24h(优选12h)，分散均匀，得到透明质酸钠溶液；将聚乳酸微粒均匀分散于含辅助悬浮剂的生理盐水中(超声水化1-5min，优选2min)，加入所述透明质酸钠溶液，搅拌均匀后加入交联剂，搅拌均匀，倒满疏水性模具(优选聚四氟乙烯模具)，密封后静置完成交联(优选室温下24-96h，特别优选48h)，所得混合物在纯水中透析120-148h(优选120h)后，在蒸馏水中充分溶胀(25-37℃，优选37℃，溶胀24-48h，优选24h)后，取出凝胶状物质，即所述负载聚乳酸的透明质酸水凝胶；所述透明质酸、聚乳酸微粒、辅助悬浮剂与交联剂的质量比为1：0.12-0.24：0.001-0.2：0.0275-0.22(优选1：0.12：0.001：0.055)；
所述辅助悬浮剂为甘油、阿拉伯胶、泊洛沙姆F127、羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上的混合物(优选甘油)；所述交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚中的一种或两种以上的混合物(优选1,4-丁二醇二缩水甘油醚)。
为了让交联剂的含量降低至2ppm以下，需要在纯水中透析120-148h，根据交联剂含量测定实验结果，当透析时间少于120h，水凝胶中的交联剂残留量会大于2ppm；当透析时间大于120h，水凝胶中的交联剂残留量低于2ppm的。(优选透析袋：MD44分子截留量8000-14000Da)
采用密封的疏水性模具中进行交联是因为模具具有疏水性的特性，与透明质酸和溶液内的水分子不会发生互相吸引，保证水凝胶结构内的分子排布均一，不会出现亲水性基团靠一侧排布的现象。本发明反应体系为碱性，优选的聚四氟乙烯并不会与碱性溶液体系发生反应。但选择不会与反应物反应的模具材质是本领域人员应当知道并可以做出的常规选择。
透明质酸强吸水性(可以吸收其自身1000倍的水)，在体外溶胀完全之后，注射到皮下有一定填充体积，而且不会继续吸水。实验发现，本发明制备的水凝胶交联透析后在500倍的水中放置24h内，水凝胶的质量明显上升，24h后水凝胶的质量基本不变。溶胀用水的用量没有探究。
进一步，所述透明质酸的分子量为8kDa-1300kDa(优选1300kDa)。
进一步，所述的聚乳酸微粒的粒径小于20μm。
进一步，所述氢氧化钠水溶液的体积以所述透明质酸的质量计为5-40mL/g(优选10mL/g)。
进一步，所述含辅助悬浮剂的生理盐水的体积以所述聚乳酸微粒的质量计为8.3-16.7mL/g(优选8.3mL/g)。
所述交联透明质酸，交联度为1.9％-4.1％，透明质酸浓度为10mg-20mg/mL。
具体地，一种注射用抗皱聚乳酸水凝胶，制备步骤如下：将配方量甘油溶于注射用水，和透明质酸粉末溶于0.25M NaOH溶液。再将配方量聚乳酸微粒均匀分散至甘油溶液内，超声水化2min，与透明质酸溶液充分混合后加入交联剂，搅拌30min，将溶液转移至聚四氟乙烯模具内，在室温下反应48h，在纯水中透析120h，(透析袋：MD44分子截留量8000-14000Da)，以除去未反应的交联剂、透明质酸和NaOH溶液。再在500mL蒸馏水中溶胀24h，37℃，得复合水凝胶
进一步地，本发明采用甘油，其目的在于通过甘油与聚乳酸表面的氢键作用，阻止聚乳酸微粒之间相互吸附，使聚乳酸微粒在48h内不发生沉降。
进一步地，本发明采用超声法将聚乳酸微粒迅速分散在溶液内，再进一步与透明质酸溶液混合。
进一步地，本发明的交联剂优选1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)，也可以选择聚乙二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚等。但因BDDE在市场上得到了广泛认证，由其交联所得的透明质酸水凝胶质地柔软，故优选BDDE作为交联剂。
进一步地本发明提供了一种简单的含聚乳酸的水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)聚乳酸-甘油溶液制备：将聚乳酸微粒分散在含有甘油的生理盐水溶液中，超声水化2min，即得均匀的聚乳酸混悬液。
步骤2)透明质酸溶液制备：将配方量透明质酸粉末溶于0.25M NaOH溶液内，溶胀12h，搅拌均匀。
步骤3)将上述步骤1)和步骤2)所制备的溶液混合得到含聚乳酸的透明质酸溶液，搅拌均匀后，滴加交联剂，继续搅拌30min。将水凝胶置于聚四氟乙烯模具内反应48h。
步骤4)将制备所得的负载聚乳酸的透明质酸水凝胶透析120h，再在37℃蒸馏水中溶胀24h。
本发明还提供一种上述负载聚乳酸的透明质酸水凝胶在制备预灌封凝胶注射剂中的应用。该水凝胶有聚乳酸和透明质酸水凝胶的双重功效，通过皮内注射的方式使用，具有纠正皱纹的功效。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：1.提供了一种聚乳酸微粒的递送方法，即负载聚乳酸微粒的透明质酸水凝胶填充剂，其实现了将聚乳酸微粒包裹在水凝胶内部，避免了聚乳酸在制剂内部发生团聚和沉降，从而引起针头堵塞，注射后局部结节严重等问题。2.负载聚乳酸微粒的透明质酸水凝胶采用了甘油对聚乳酸微粒进行预分散，使其在水凝胶交联过程内不发生团聚和沉降，最终得到聚乳酸分布均匀的水凝胶。其中甘油通过与聚乳酸表面的氢键作用，吸附于微粒表面，形成保护屏障，防止或减少微粒间的吸引或絮凝，维持微粒比较均匀的分散状态3.为临床提供了一种预灌封凝胶注射剂产品，避免了使用前长时间的复溶操作，更便于使用。
附图说明
图1实施例12水凝胶外观图
图2实施例12水凝胶黏度图
图3实施例12水凝胶SEM谱图
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围不仅限于此：下述实施例中，所述透明质酸的分子量均为1300kDa，聚乳酸微粒的平均粒径范围<20μm。
交联度检测方法：取1g交联透明质酸水凝胶，加入3mL透明质酸酶(上海源叶生物科技有限公司；jg-yy-S10060-1g)溶液(100unit/mL)，在37℃下孵育直至完全降解。降解完成后将溶液过0.22μm滤膜后收集，冻干24h。冻干样品溶于0.6mL D2O溶液(购于RHAWN，货号：RH194565)，并转移到NMR管中，使用Bruker 400MHz仪器(德国Bruker公司)检测核磁共振波谱。采用以下公式计算水凝胶的交联度。
Figure BDA0003736968830000061
其中，IδH1.5表示在位移1.5ppm处的峰强；IδH1.8表示在位移1.8ppm处的峰强；MOD表示水凝胶的交联度。
交联度为1.9％-4.1％的低交联透明质酸水凝胶，适用于面中部细纹填充。为筛选合适交联度的透明质酸水凝胶，展开了低交联透明质酸水凝胶制备工艺的研究。表1和表2中具体实验方案如下：精密称取透明质酸粉末(Mw＝1.3×106)，加入0.25M NaOH溶液中，静置溶胀12h后，搅拌均匀。加入BDDE(密度为1.1g/mL)，搅拌30min，将溶液转移至聚四氟乙烯模具中(倒满，下同)，室温下反应48h，在纯水中透析120h(透析袋：MD44分子截留量8000-14000Da)，以除去未反应的交联剂、透明质酸和NaOH溶液。再在500mL蒸馏水中溶胀24h，37℃。具体配方详见表1、2。
表1
Figure BDA0003736968830000062
表2
Figure BDA0003736968830000063
Figure BDA0003736968830000071
实施例1-5探究透明质酸浓度对水凝胶交联度的影响。
实施例6-10探究交联剂浓度对水凝胶交联度的影响
表3实施例1-10透明质酸水凝胶交联度测定结果
Figure BDA0003736968830000072
根据交联度检测结果，仅有实施例7的交联度处于交联度2％-4％的范围内，故选用实施例7的配方进行后续研究。
为筛选可使聚乳酸微粒可均匀分散在透明质酸溶液内的辅助悬浮剂，开展了以下实验。具体操作如下：精密称取透明质酸粉末(Mw＝1.3×106)，加入0.25M NaOH溶液中，静置溶胀12h后，搅拌均匀。将聚乳酸微粒分散在含有辅助悬浮剂的生理盐水，超声水化2min，加入已溶胀好的透明质酸溶液，搅拌均匀后加入BDDE继续搅拌30min，静置观察48h。配方详情见表4，辅助悬浮剂筛选实验结果见表5。
表4
Figure BDA0003736968830000081
Figure BDA0003736968830000091
实施例11-19探究不同试剂对聚乳酸的辅助悬浮作用
实验结果详见表5。
表5
Figure BDA0003736968830000092
以实施例12、16、18、19为例，具体制备方案如下。
实施例12：将0.5g透明质酸粉末分散在5mL 0.25M氢氧化钠溶液内，溶胀12h后，搅拌均匀。0.06g聚乳酸微粒分散在含有0.56mg甘油的生理盐水(0.5g)内，超声水化2min，再加入溶胀好的透明质酸溶液，搅拌均匀后，加入25μL BDDE，搅拌30min，将溶液转移至聚四氟乙烯模具内，室温下交联48h后，在纯水中透析120h，(透析袋：MD44分子截留量8000-14000Da)，以除去未反应的交联剂、透明质酸和NaOH溶液。再在500mL蒸馏水中溶胀24h，37℃。
实施例16：将0.5g透明质酸粉末分散在5mL 0.25M氢氧化钠溶液内，溶胀12h后，搅拌均匀。0.06g聚乳酸微粒分散在含有0.56mg阿拉伯胶的生理盐水(0.5g)内，超声水化2min，再加入溶胀好的透明质酸溶液，搅拌均匀后，加入25μL BDDE，搅拌30min，将溶液转移至聚四氟乙烯模具内，室温下交联48h后，在纯水中透析120h，(透析袋：MD44分子截留量8000-14000Da)，以除去未反应的交联剂、透明质酸和NaOH溶液。再在500mL蒸馏水中溶胀24h，37℃。
实施例18：将0.5g透明质酸粉末分散在5mL 0.25M氢氧化钠溶液内，溶胀12h后，搅拌均匀。0.06g聚乳酸微粒分散在含有0.56mg泊洛沙姆F127的生理盐水(0.5g)内，超声水化2min，再加入溶胀好的透明质酸溶液，搅拌均匀后，加入25μL BDDE，搅拌30min，37℃水浴10min，将溶液转移至聚四氟乙烯模具内，在室温下交联48h后，在纯水中透析120h，(透析袋：MD44分子截留量8000-14000Da)，以除去未反应的交联剂、透明质酸和NaOH溶液。再在500mL蒸馏水中溶胀24h，37℃。
实施例19：将0.5g透明质酸粉末分散在5mL 0.25M氢氧化钠溶液内，溶胀12h后，搅拌均匀。0.06g聚乳酸微粒分散在含有0.56mg CMC-Na的生理盐水(0.5g)内，超声水化2min，再加入溶胀好的透明质酸溶液，搅拌均匀后，加入25μL BDDE，搅拌30min，将溶液转移至聚四氟乙烯模具内，在室温下交联48h后，在纯水中透析120h，(透析袋：MD44分子截留量8000-14000Da)，以除去未反应的交联剂、透明质酸和NaOH溶液。再在500mL蒸馏水中溶胀24h，37℃。
实施例16和实施例19的水凝胶经120h透析后，失去了水凝胶的固体形态；浸泡在蒸馏水(37℃，500mL)内60min后，凝胶形态完全消失。按实施例12和实施例18制备的水凝胶经120h透析后，水凝胶依旧保持其固体形态；浸泡在蒸馏水(37℃，500mL)内，实施例12在15d内可保持其凝胶形态，实施例18在120h后凝胶形态完全消失。故优选实施例12中的甘油作为聚乳酸微粒的辅助悬浮剂。按实施例12制备的水凝胶，可应用于面中部细纹填充，面部轮廓修复，法令纹填充等方面，该制备方法可应用于负载聚乳酸的透明质酸水凝胶的生产。
实施例12水凝胶外观图见图1。
水凝胶交联剂残留量检测：精密称取80.8mg交联透明质酸凝胶样品(根据交联透明质酸凝胶的密度(1.01g/mL)计算所称取样品的体积)，然后加等体积的透明质酸酶(上海源叶生物科技有限公司；jg-yy-S10060-1g)溶液(300units/mL)，水浴摇床37℃，70r/min，24h后获得交联透明质酸凝胶酶解液。移取交联透明质酸凝胶酶解液20μL，加10μL125mmol/L的烟酰胺溶液混合。混合物在37℃水浴中培养2h，再向溶液混合物中添加100μL15％苯乙酮(溶解在无水乙醇中)和100μL 1mol/L KOH溶液，并在冰浴中混合放置10min。然后添加0.5ml甲酸，并将混合物在60℃水浴中再培养5min。在激发波长和发射波长分别为370nm和430nm条件下测定荧光值。实验结果：实施例12水凝胶内BDDE含量均低于2ppm。水凝胶黏度测定：使用流变仪对实施例12进行分析。溶胀的凝胶在1mL的注射器中制备并分配到底板上，然后将直径为25mm的顶板镀在1mm的间隙中，扫描频率在1-10HZ，张力1.0％，扫描时间240s。实验结果见图2。
实施例12水凝胶电镜扫描图见图3。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.一种负载聚乳酸的透明质酸水凝胶，其特征在于所述负载聚乳酸的透明质酸水凝胶按如下方法制备：
将透明质酸加入0.2M-0.3M氢氧化钠水溶液中静置溶胀6-24h，分散均匀，得到透明质酸钠溶液；将聚乳酸微粒均匀分散于含辅助悬浮剂的生理盐水中，加入所述透明质酸钠溶液，搅拌均匀后加入交联剂，搅拌均匀，倒满疏水性模具，密封后静置完成交联，所得混合物在纯水中透析120-148h后，在蒸馏水中充分溶胀后，取出凝胶状物质，即所述负载聚乳酸的透明质酸水凝胶；所述透明质酸、聚乳酸微粒、辅助悬浮剂与交联剂的质量比为1：0.12-0.24：0.001-0.2：0.0275-0.22；
所述悬浮剂为甘油、阿拉伯胶、泊洛沙姆F127、羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上的混合物；所述交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚中的一种或两种以上的混合物。
2.如权利要求1所述的负载聚乳酸的透明质酸水凝胶，其特征在于：所述透明质酸的分子量为8kDa-1300kDa。
3.如权利要求1所述的负载聚乳酸的透明质酸水凝胶，其特征在于：所述的聚乳酸微粒的粒径小于20μm。
4.如权利要求1所述的负载聚乳酸的透明质酸水凝胶，其特征在于：所述氢氧化钠水溶液的体积以所述透明质酸的质量计为5-40mL/g。
5.如权利要求1所述的负载聚乳酸的透明质酸水凝胶，其特征在于：所述含辅助悬浮剂的生理盐水的体积以所述聚乳酸微粒的质量计为8.3-16.7mL/g。
6.如权利要求1所述的负载聚乳酸的透明质酸水凝胶，其特征在于：所述悬浮剂为甘油。
7.如权利要求1所述的负载聚乳酸的透明质酸水凝胶，其特征在于：所述交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚。
8.如权利要求1所述的负载聚乳酸的透明质酸水凝胶，其特征在于：所述透明质酸、聚乳酸微粒、辅助悬浮剂与交联剂的质量比为1：0.12：0.001：0.055。
9.如权利要求1所述的负载聚乳酸的透明质酸水凝胶，其特征在于：所述交联在室温下静置24-96h完成。
10.如权利要求1所述的负载聚乳酸的透明质酸水凝胶在制备预灌封凝胶注射剂中的应用。
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