CN115304660A - 熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser、其合成、活性和应用 - Google Patents

熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser、其合成、活性和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有下式结构的熊果酰‑Arg‑Gly‑Asp‑Ser及其制备方法，公开了上述化合物的抗骨质疏松活性，并进一步公开了它在制备抗骨质疏松药物中的应用。
Figure DDA0003826519510000011

Description

熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser、其合成、活性和应用
技术领域
本发明涉及一种熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser及其制备方法,进一步涉及它的抗骨质疏松活性以及它在制备抗骨质疏松药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
熊果酸是一种存在于女贞子及夏枯草等药用植物的叶,果和果皮中的三萜。文献对熊果酸的主要兴趣是抗肿瘤。近来有些熊果酸治疗骨质疏松症的研究。基于肿瘤生长和骨质流失的关联,以及熊果酸的结构神似雌二醇,发明人将熊果酸和熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser与肿瘤相关的细胞因子Tph-1,IL-6,IL-8及TNF-α的活性口袋对接。基于分子对接的虚拟筛选表明,熊果酸和熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser都不能进入Tph-1,IL-6及IL-8的活性口袋。基于分子对接的虚拟筛选进一步表明,虽然熊果酸和熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser都能进入TNF-α的活性口袋,但是熊果酸的对接得分明显低于熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser的对接得分。说明书附图2是熊果酰 -Arg-Gly-Asp-Ser和熊果酸在TNF-α活性口袋的对接形貌及得分。
发明人完成的虚拟筛选说明,从理论上讲，熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser的抗骨质疏松活性优于熊果酸。于是发明人展开了熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser的实验研究。实验研究说明,熊果酰 -Arg-Gly-Asp-Ser的抗骨质疏松活性确实优于熊果酸。根据这些发现,发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种具有下式结构的熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser，
Figure BDA0003826519490000011
本发明的第二个目的是提供上述结构的熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser的制备方法,该方法包括:
1)合成Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl；
2)合成HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl；
3)采用2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯为缩合剂,将熊果酸与 HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl缩合,制备熊果酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)- Ser-OBzl；
4)采用H2/Pb将熊果酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl的OBzl和NO2脱保护基制备熊果酰 -Arg-Gly-Asp-Ser。
本发明所述的熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser的合成路线图如附图1所示。
本发明的第三个目的是评价上述结构的熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser的抗骨质疏松作用及其在制备抗骨质疏松药物中的应用。
附图说明
图1为熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser的合成路线.i)N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC),1-羟基苯并三唑(HOBt),N-甲基吗啉,无水四氢呋喃；ii)氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)；iii)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯,无水N,N-二甲基甲酰胺,无水N,N-二异丙基乙胺； iv)10％钯碳,氢气。
图2为熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser和熊果酸在TNF-α活性口袋的对接形貌及得分图。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备Boc-Asp(OBzl)-Ser-OBzl
取3.60g(11mmol)Boc-Asp(OBzl),1.35g(10mmol)N-羟基苯并三唑(HOBt),80mL无水四氢呋喃及2.50g(12mmol)N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)于0℃搅拌0.5小时得到反应液A。往反应液A加2.00g(10mmol)HCl·Ser-OBzl,0℃下用N-甲基吗啉(NMM)调pH值为9。之后,反应混合物室温搅拌4h,TLC显示Tos·Ala-OBzl消失,终止搅拌。反应混合物减压浓缩,残留物用100mL乙酸乙酯溶解。得到的溶液过滤,滤液依次用30mL饱和NaHCO3溶液洗三次,30mL饱和NaCl溶液洗三次,30mL 5％KHSO4溶液洗三次及30mL饱和NaCl溶液洗三次。之后,用无水Na2SO4干燥12小时。滤除Na2SO4,滤液减压浓缩,得到粗品。该粗品通过柱层析纯化(CH2Cl2-MeOH梯度洗脱；CH2Cl2/MeOH,40:1,紫外显色,Rf＝0.35)得到3.75g (75％)Boc-Asp(OBzl)-Ser-OBzl,为无色固体。ESI-MS(m/e):501[M+H]+。
实施例2制备HCl·Asp(OBzl)-Ser-OBzl
将4.60g(10mmol)Boc-Asp(OBzl)-Ser-OBzl用30mL氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)溶解,0℃搅拌4小时TLC显示Boc-Asp(OBzl)-Ser-OBzl消失,终止搅拌。反应混合物减压浓缩,残留物用10mL无水乙酸乙酯溶解并减压浓缩。该操作重复3次。残留物混悬于10mL石油醚,悬浮物减压浓缩。该操作重复3次。得到的HCl·Asp(OBzl)-Ser-OBzl为淡黄色固体,直接用于后面的反应。ESI-MS(m/e):401[M+H]+。
实施例3制备Boc-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl
采用实施例1的方法从1.75g(10mmol)Boc-Gly和4.00g(10mmol) HCl·Asp(OBzl)-Ser-OBzl得到淡黄色Boc-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl粗品。该粗品通过柱层析纯化(CH2Cl2-MeOH梯度洗脱；CH2Cl2/MeOH,40:1,紫外显色,Rf＝0.35)得到3.07g(55％) Boc-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl,为无色固体。ESI-MS(m/e):558[M+H]+。
实施例4制备HCl·Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl
采用实施例2的方法从5.20g(10mmol)Boc-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl制得 HCl·Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl,为淡黄色固体,直接用于后面的反应。ESI-MS(m/e):458 [M+H]+。
实施例5制备Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl
采用实施例1的方法从3.20g(10mmol)Boc-Arg(NO2)和4.60g(10mmol) HCl·Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl得到淡黄色Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl粗品。该粗品通过柱层析纯化(CH2Cl2-MeOH梯度洗脱；CH2Cl2/MeOH,15:1,紫外显色,Rf＝0.20)得到 3.81g(50％)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl,为无色固体。ESI-MS(m/e):762[M+H]+。
实施例6制备HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl
采用实施例2的方法从5.20g(10mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl制得 HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl,为淡黄色固体,直接用于后面的反应。ESI-MS(m/e): 758[M+H]+。
实施例7制备熊果酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl
称取0.55g(1.2mmol)熊果酸,0.46g(1.2mmol)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯,10mL无水N,N-二甲基甲酰胺于室温搅拌溶解约4小时得到反应液A。往反应液 A加0.70g(1.0mmol)的HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl,0℃下用无水N,N-二异丙基乙胺调pH至9。之后,反应混合物室温搅拌36小时,搅拌期间不断监测pH值,并加入无水 N,N-二异丙基乙胺保持pH值在8-9。终止搅拌。将反应液倒入100mL 0℃的饱和NaCl溶液中,静置,将悬浮液依次用30mL饱和NaHCO3溶液洗三次,30mL饱和NaCl溶液洗三次,30 mL5％KHSO4溶液洗三次及30mL饱和NaCl溶液洗三次。之后,用无水Na2SO4干燥12小时。滤除Na2SO4,滤液减压浓缩,得到淡黄色熊果酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl粗品。该粗品通过柱层析纯化(CH2Cl2-MeOH梯度洗脱；CH2Cl2/MeOH,15:1,紫外显色；Rf＝0.20), 得到0.56g熊果酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl(51％),为无色固体。ESI-MS(m/e): 1098.2[M+H]+。
实施例8制备熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser
将1.10g(1.0mmol)熊果酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl用100mL甲醇溶解。往得到的溶液中加110mg钯碳。得到的悬浮液抽去空气后室温搅拌并通氢气氢解12小时。TLC 显示熊果酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl消失,终止氢解。悬浮液抽除钯碳,滤液减压浓缩得到熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser的粗品,该粗品通过柱层析纯化。硅胶柱用CH2Cl2/MeOH＝15/1加2％HCO2H梯度洗脱,得到0.55g(63％)熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser,为白色固体。TLC(乙酸乙酯/蒸馏水/冰醋酸,5/1/1；碘蒸气显色；Rf＝0.30)。FT-MS 872.55326[M+H]+(872.54972)；Mp:300-301℃；
Figure BDA0003826519490000041
IR/cm-1＝3272,2926,2865, 1649,1601,1516,1454,1377,1188,1032,997,915,763,661；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ/ppm＝10.08(s,1H),8.63(d,J＝8.4Hz,1H),8.49(s,1H),7.30(d,J＝7.2Hz,1H),7.17(d,J＝ 7.2Hz,1H),6.99(s,2H),5.21(s,1H),4.40(m,1H),4.28～4.22(m,2H),3.99(m,1H),3.78(dd,J1＝16.2Hz,J2＝5.7Hz,1H),3.67～3.54(m,3H),3.17～3.13(m,1H),2.98(s,2H),2.59(dd,J1＝16.5 Hz,J2＝5.4Hz,1H),2.38(dd,J1＝18.3Hz,J2＝4.8Hz,1H),2.12(d,J＝10.8Hz,1H),1.98～1.85(m, 2H),1.85～1.75(m,2H),1.67～1.61(m,5H),1.55～1.31(m,12H),1.29～1.15(m,3H),1.02(s,3H), 0.95～0.82(m,15H),0.67(s,3H),0.64(s,1H),0.58(s,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ/ppm ＝176.71,175.15,173.14,171.01,168.88,164.64,138.36,125.80,77.29,62.57,55.65,55.27,52.67, 50.29,49.01,47.53,47.18,42.03,39.58,39.27,38.84,38.70,37.80,37.20,36.98,33.16,30.84, 28.72,27.84,27.47,24.02,23.79,23.36,21.54,18.46,17.49,16.93,16.52,15.68。
实施例9评价熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser的抗骨质疏松作用
熊果酸购于上海阿拉丁生化科技股份有限公司。SPF级ICR品系雄性小鼠(25±2g)购自北京维通利华实验动物技术有限公司。实验采用ICR雌性小鼠双侧去卵巢致骨质疏松模型。熊果酸的剂量为300μmol/kg/天及200μmol/kg/天,化合物熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser的剂量为 100μmol/kg/天,阴性对照为CMC-Na。
造模时将小鼠用麻醉机诱导麻醉。即小鼠仰面放置于鼠板上,口鼻对准通气阀,通过异氟烷气体持续麻醉小鼠。之后,用碘伏和酒精对小鼠下腹部消毒,用手术剪剪开下腹部皮肤,沿腹白线剪开肌肉层,暴露腹腔,在下腹部脂肪下找到膀胱,在膀胱下找到呈“Y”型的子宫,沿子宫找到两侧输卵管,在两侧输卵管的盲端找到卵巢,卵巢呈小菜花状,且有脂肪包裹,在远离子宫处结扎输卵管,摘除双侧卵巢,在结扎处各滴一滴青霉素溶液,将其放回腹腔后,在缝合肌肉层前后各滴一滴青霉素溶液,缝合皮肤层后,再用酒精和碘伏消毒皮肤缝合处。青霉素, 酒精会碘伏的作用是防止感染。撤除麻醉装置后,小鼠很快苏醒。
假手术组(假手术)小鼠用麻醉机诱导麻醉后,仰面放置于鼠板上,口鼻对准通气阀,通过异氟烷气体持续麻醉小鼠。之后,用碘伏和酒精对小鼠下腹部消毒,用手术剪剪开下腹部皮肤, 沿腹白线剪开肌肉层,暴露腹腔,在下腹部脂肪下找到膀胱,在膀胱下找到呈“Y”型的子宫, 沿子宫找到两侧输卵管,在两侧输卵管的盲端找到卵巢,卵巢呈小菜花状,且有脂肪包裹,不结扎输卵管,也不摘除卵巢,将其放回腹腔后,在缝合肌肉层前后各滴一滴青霉素溶液,缝合皮肤层后,再用酒精和碘伏消毒皮肤缝合处。青霉素,酒精会碘伏的作用是防止感染。撤除麻醉装置后,小鼠很快苏醒。
小鼠术后恢复七天,随机分组。其中卵巢切除组小鼠和假手术组小鼠每天按体重灌胃给予 5‰CMC-Na溶液,连续给药28天,同时记录体重。熊果酸治疗组小鼠按体重灌胃给予熊果酸,剂量为300μmol/kg/天及200μmol/kg/天,连续给药28天,同时记录体重。熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser治疗组小鼠按体重灌胃给予熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser,剂量为100μmol/kg/天, 连续给药28天,同时记录体重。
采用Bruker skyscan 1276 Micro-CT扫描小鼠股骨,计算小鼠骨小梁骨密度。选取同样高度的股骨远端感兴趣区域,计算骨小梁参数,分析股骨骨小梁结构。根据骨小梁骨密度、骨体积分数、骨小梁数目、骨小梁厚度、骨小梁分离度和骨小梁模式因子等六个指标对卵巢切除小鼠的骨小梁进行定量分析。各指标结果以均值±SD表示,SD值先经SPSS软件进行方差分析,检验方差齐性,采用t-test检验,进行组间统计学比。
在小鼠股骨骨小梁骨密度等指标上,熊果酸在300μmol/kg的剂量下通过连续28天灌胃给药能够改善卵巢切除小鼠的骨质疏松症,熊果酸在200μmol/kg的剂量下通过连续28天灌胃给药未能改善卵巢切除小鼠的骨质疏松症。熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser在100μmol/kg的剂量下通过连续28天灌胃给药能够改善卵巢切除小鼠的骨质疏松症。即熊果酸治疗骨质疏松症的有效剂量是300μmol/kg；熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser治疗骨质疏松症的有效剂量为100μmol/kg,为熊果酸的1/3。具体结果见表1-表6。可见,本发明具有意想不到的技术效果。
表1熊果酸及熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser治疗小鼠的股骨骨小梁骨密度
Figure BDA0003826519490000061
灌胃给药；假手术组n＝7,其余各组n＝10。
a)与卵巢切除组比P<0.01,与熊果酸(200μmol/kg)组比P<0.05；b)与卵巢切除组比P>0.05；
c)与卵巢切除组比P<0.01,与熊果酸(300μmol/kg)组比P>0.05。
表2熊果酸及熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser治疗小鼠的股骨骨体积分数
Figure BDA0003826519490000062
灌胃给药；假手术组n＝7,其余各组n＝10。
a)与卵巢切除组比P<0.01,与熊果酸(200μmol/kg)组比P<0.05；b)与卵巢切除组比P<0.05；
c)与卵巢切除组比P<0.01,与熊果酸(300μmol/kg)组比P>0.05。
表3熊果酸及熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser治疗小鼠的股骨骨小梁数目
Figure BDA0003826519490000063
灌胃给药；假手术组n＝7,其余各组n＝10。
a)与卵巢切除组比P<0.01,与熊果酸(200μmol/kg)组比P<0.05；b)与卵巢切除组比P>0.05；
c)与卵巢切除组比P<0.01,与熊果酸(300μmol/kg)组比P>0.05。
表4熊果酸及熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser治疗小鼠的股骨骨小梁厚度
Figure BDA0003826519490000064
Figure BDA0003826519490000071
灌胃给药；假手术组n＝7,其余各组n＝10。
a)与卵巢切除组比P<0.01,与熊果酸(200μmol/kg)组比P<0.05；b)与卵巢切除组比P>0.05；
c)与卵巢切除组比P<0.01,与熊果酸(300μmol/kg)组比P>0.05。
表5熊果酸及熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser治疗小鼠的股骨骨小梁分离度
Figure BDA0003826519490000072
灌胃给药；假手术组n＝7,其余各组n＝10。
a)与卵巢切除组比P>0.05；b)与卵巢切除组比P>0.05,与熊果酸(300μmol/kg)组比P<0.01。
表6熊果酸及熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser治疗小鼠的股骨骨小梁模式因子
Figure BDA0003826519490000073
灌胃给药；假手术组n＝7,其余各组n＝10。
a)与卵巢切除组比P<0.01,与熊果酸(200μmol/kg)组比P<0.01；b)与卵巢切除组比P>0.05；
c)与卵巢切除组比P<0.01,与熊果酸(300μmol/kg)组比P>0.05。

Claims (3)

1.一种具有如下结构式的熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser，
Figure FDA0003826519480000011
2.权利要求1所述结构的熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤:
1)合成Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl；
2)合成HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl；
a)采用2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯为缩合剂,将熊果酸与HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl缩合,制备熊果酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl；
b)采用H2/Pb将熊果酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl的OBzl和NO2脱保护基制备熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser。
3.权利要求1所述结构的熊果酰-Arg-Gly-Asp-Ser在制备抗骨质疏松药物中的应用。
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