CN115297933A - 用于制造精氨酸洁齿剂的改进方法 - Google Patents

Abstract

本文公开了用于制造基于精氨酸的洁齿剂组合物的改进方法，其包括精氨酸游离碱(例如，L‑精氨酸)在浓缩山梨糖醇水溶液中的溶液的使用。

Description

用于制造精氨酸洁齿剂的改进方法

相关申请的交叉引用

本申请为国际申请，其要求2020年3月24日提交的印度申请号202011012813的优先权，该申请的内容通过引用整体并入本文。

背景技术

精氨酸及其他碱性氨基酸已被提议用于口腔护理中并且据信在对抗龋齿形成和牙齿敏感中具有显著的益处。然而，将这些碱性氨基酸与具有口腔护理益处的矿物质例如氟化物和钙组合以形成具有可接受的长期稳定性的口腔护理产品已被证明具有挑战性。特定来说，碱性氨基酸可能升高pH并促进钙离子的解离，钙离子可与氟离子反应形成不溶性沉淀。此外，较高的pH可能引起刺激。然而，在中性pH或酸性pH下，采用精氨酸碳酸氢盐(所属领域教导为优选的)的体系可能释放二氧化碳，从而导致容器的膨胀和爆裂。此外，可预期将pH降低至中性或酸性条件会降低配制物的功效，因为精氨酸可能形成不溶性的精氨酸-钙络合物，其对牙齿表面的亲和力较差，而且，降低pH会降低配制物可能具有的缓冲口中的致龋乳酸的任何作用。

基于精氨酸的洁齿剂如牙膏是已知的，包括牙膏如

和

牙膏。这些牙膏含有精氨酸碳酸氢盐和沉淀碳酸钙，但不含氟化物。据信碳酸根离子具有止龋特性，并且据信钙与精氨酸形成络合物来提供保护效果。

最近以来，使用天然碳酸钙(例如，白垩或石灰石)作为洁齿剂组合物中的磨料已变得流行，因为这种材料通常具有明确的晶体结构(使其非常坚硬)。其通常从采石场采得，并且必须被碾磨至一定尺寸。天然碳酸钙磨料提供良好的牙齿清洁和色渍去除，但由于其是高度磨蚀性的，故已被认为对于牙齿敏感的人来说是不可取的。沉淀碳酸钙更易碎且磨蚀性较低，导致对牙釉质的损伤性磨损较小，这对于敏感牙齿有好处，但其提供的清洁通常不那么有效。

已观察到使用增加的另一种有效的钙磨料为磷酸二钙(DiCal)。

因此，已开发了包含呈游离碱形式的精氨酸的洁齿剂制剂，其中呈游离碱形式的精氨酸与有益矿物质如氟化物和钙以及优化的磨料体系组合以提供有效的清洁而无损伤性磨损，特别是对于牙齿敏感的人。

虽然基于前述观察的组合物是已知的，但由于难以在大型工厂规模上使用精氨酸游离碱(例如，L-精氨酸)，故已证明难以大规模制造这些组合物。例如，牙膏制造厂通常使用多达5-6吨的批量大小进行批量生产。在这样的牙膏中使用精氨酸游离碱的典型浓度下，这需要手动操作多达78公斤的量的精氨酸。这样的手动操作非常困难，即使在使用每袋20-30kg精氨酸的较小的袋时也是如此。基于精氨酸的洁齿剂的生产率的提高已使得改进方法成为必要，以便提供最佳的安全性和效率。

克服这个问题的先前努力涉及尝试使这些手动过程自动化。例如，已尝试使用压力或真空作为驱动力来在制造厂中分配固体精氨酸粉末，但由于气溶胶化或表面捕获而遭受不可接受的损失。精氨酸粉末既是吸湿性的又是粘性的，使得粉末状材料的自动化递送非常困难。

精氨酸是洁齿剂组合物中的活性成分这一事实尤其加剧了该问题，因此，必须根据制造商或监管规范严格控制其浓度。

因此，需要改进的处理精氨酸的方法以制造基于精氨酸的洁齿剂产品。

发明内容

现已发现，精氨酸游离碱(例如，L-精氨酸)可有效地溶解在浓缩山梨糖醇水溶液中。虽然山梨糖醇是洁齿剂工业中常用的湿润剂，并且配制具有高达按重量计80％的山梨糖醇的最终浓度的洁齿剂组合物并不少见，但先前尚未公开使用山梨糖醇溶液作为作为制造工艺步骤向制剂中引入精氨酸游离碱的媒介物。

浓缩山梨糖醇水溶液可有效地溶解精氨酸游离碱(例如，L-精氨酸)以用于制造处理的这一发现特别出乎意料，因为就此目的而言，水不是同样有效的。精氨酸游离碱可在80至85℃的温度下完全溶解于水中。然而，已发现精氨酸在这样的溶液中不稳定并会发生降解，尤其是在这样的高温下，这会导致精氨酸材料的浪费和最终洁齿剂产品中的杂质。然而，在较低温度下用水操作会产生难以在制造厂中使用的水性浆料。水还容易滋生微生物，从而污染最终洁齿剂产品。

另外，许多当前的基于精氨酸的洁齿剂组合物为低水组合物，具有小于20％w/w、甚至低至5至10％w/w的最终水含量。在较低的溶解温度下，使用精氨酸溶液进行制造所需的水的量会导致制剂中过高的水含量。

因此，本发明提供了一种制造基于精氨酸的洁齿剂的方法，其包括步骤：(1)形成精氨酸游离碱(例如，L-精氨酸)在浓缩山梨糖醇水溶液中的溶液，和(2)将精氨酸/山梨糖醇溶液与一种或多种其他口腔可接受的成分合并。

本发明还提供了根据本发明的合成方法制备的洁齿剂组合物。

从下文提供的详细描述，本发明的其他适用领域将是显而易见的。应理解，详细描述和具体实施例虽然指示了本发明的优选实施方案，但意在仅出于说明的目的而非意在限制本发明的范围。

具体实施方式

以下对优选实施方案的描述在本质上仅是示例性的，并且决不意图限制本发明、本发明的应用或用途。

因此，本发明提供了一种制造基于精氨酸的洁齿剂的方法(方法1)，其包括步骤：(1)形成精氨酸游离碱(例如，L-精氨酸)在浓缩山梨糖醇水溶液中的溶液，和(2)将精氨酸/山梨糖醇溶液与一种或多种其他口腔可接受的成分合并。在方法1的进一步的实施方案中，本公开提供了：

1.1.方法1，其中所述浓缩山梨糖醇水溶液为60-80重量％的山梨糖醇水溶液(例如，约70重量％的山梨糖醇)；

1.2.方法1或1.1，其中所述浓缩山梨糖醇水溶液源自葡萄糖的氢化；

1.3.方法1.1或1.2，其中所述浓缩山梨糖醇水溶液基本上由山梨糖醇和水组成(例如，具有小于5重量％或小于2重量％的任何其他组分，如葡萄糖)；

1.4.方法1或1.1以及下列等等中的任一项，其中所述精氨酸为L-精氨酸；

1.5.方法1或1.1以及下列等等中的任一项，其中步骤(1)的精氨酸在浓缩山梨糖醇水溶液中的溶液基本上由精氨酸、山梨糖醇和水及任选地碱(例如，碳酸氢钠)组成；

1.6.方法1或1.1以及下列等等中的任一项，其中步骤(1)的精氨酸在浓缩山梨糖醇水溶液中的溶液包含1至30％w/w的精氨酸，例如1至20％w/w的精氨酸、或1至10％w/w的精氨酸、或约5％w/w的精氨酸；

1.7.方法1或1.1以及下列等等中的任一项，其中步骤(1)的精氨酸在浓缩山梨糖醇水溶液中的溶液在室温(例如，15至30℃或20至25℃)下形成；

1.8.方法1或1.1以及下列等等中的任一项，其中步骤(1)的精氨酸在浓缩山梨糖醇水溶液中的溶液在升高的温度(例如，30至70℃或60至70℃)下形成；

1.9.方法1或1.1以及下列等等中的任一项，其中步骤(1)的精氨酸在浓缩山梨糖醇水溶液中的溶液在化学和物理上稳定至少5天、或至少2周、或至少1个月、或至少3个月(例如，没有精氨酸的化学降解或者溶液的物理改变或降解如沉淀、结晶或颜色变化的迹象)；

1.10.方法1或1.1以及下列等等中的任一项，其中步骤(1)的精氨酸在浓缩山梨糖醇水溶液中的溶液微生物稳定至少5天、或至少2周、或至少1个月、或至少3个月(例如，没有微生物污染或微生物生长超过安全界限的迹象)；

1.11.方法1或1.1以及下列等等中的任一项，其中步骤(1)的精氨酸在浓缩山梨糖醇水溶液中的溶液具有7.5至11、例如8至11、或9至11、或10至11、或约10.6的pH；

1.12.方法1或1.1以及下列等等中的任一项，其中步骤(1)的精氨酸在浓缩山梨糖醇水溶液中的溶液在形成后不到24小时即在步骤(2)中使用，例如形成后不到12小时、或形成后不到6小时、或形成后不到3小时、或形成后不到1小时、或形成后30分钟内、或形成后5分钟内；

1.13.方法1.12，其中步骤(1)的精氨酸在浓缩山梨糖醇水溶液中的溶液在形成后立即在步骤(2)中使用；

1.14.方法1或1.1以及下列等等中的任一项，其中步骤(2)包括将步骤(1)的精氨酸在浓缩山梨糖醇水溶液中的溶液添加到一种或多种口腔可接受的成分的混合物(例如，一种或多种口腔可接受的成分任选地在口腔可接受的溶剂或溶剂混合物中的溶液、悬浮液或浆料)中的步骤；

1.15.方法1或1.1以及下列等等中的任一项，其中步骤(2)包括将一种或多种口腔可接受的成分添加到步骤(1)的精氨酸在浓缩山梨糖醇水溶液中的溶液中(例如，以形成合并的口腔可接受的成分的新溶液、悬浮液或浆料)的步骤；

1.16.方法1或1.1以及下列等等中的任一项，其中所述方法还包括在步骤(1)或步骤(2)之前或同时将一种或多种口腔可接受的成分合并于一起、或者在步骤(2)的混合物形成之后将一种或多种口腔可接受的成分合并于一起并随后将该混合物与来自步骤(2)的混合物合并的步骤，所述一种或多种口腔可接受的成分任选地包括一种或多种口腔可接受的溶剂；

1.17.方法1或1.1以及下列等等中的任一项，其中所述一种或多种口腔可接受的成分中的任何一种或多种选自水、磨料、湿润剂(例如，除浓缩山梨糖醇水溶液以外的)、表面活性剂、增稠剂、氟源、防龋剂、脱敏剂、抗细菌剂、增白剂、pH调节剂(例如，酸或碱)、防腐剂、着色剂、调味剂和甜味剂。

1.18.方法1.17，其中磨料选自二氧化硅(例如，研磨二氧化硅)、硅酸钠、天然碳酸钙(NCC)、沉淀碳酸钙(PCC)、磷酸二钙(DiCal)；

1.19.方法1.17，其中湿润剂选自山梨糖醇(例如，浓缩山梨糖醇水溶液)、甘油和丙二醇，条件是如果这样的湿润剂包括山梨糖醇，则这是除由步骤(1)的精氨酸在浓缩山梨糖醇水溶液中的溶液所提供的山梨糖醇之外的；

1.20.方法1.17，其中所述表面活性剂为阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠；

1.21.方法1.17，其中所述增稠剂选自增稠二氧化硅、羧甲基纤维素(例如，羧甲基纤维素钠)、角叉菜胶和黄原胶；

1.22.方法1.17，其中所述氟源选自氟化钠、氟化亚锡和单氟磷酸钠；

1.23.方法1.17，其中所述防龋剂选自焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠、三聚磷酸钾及其混合物；

1.24.方法1.17，其中所述pH调节剂选自碳酸氢钠、氢氧化钠、盐酸、磷酸和柠檬酸；

1.25.方法1.17，其中所述防腐剂选自苯甲酸和苄醇；

1.26.方法1.17，其中所述脱敏剂选自氯化钾和硝酸钾；

1.27.方法1.17，其中所述抗细菌剂选自氯化锌、磷酸锌、柠檬酸锌、氧化锌、焦磷酸锌、乳酸锌、氯化亚锡、氟化亚锡、磷酸亚锡、焦磷酸亚锡或其任何组合；

1.28.方法1或1.1以及下列等等中的任一项，其中所述方法的产物具有小于组合物的重量的20重量％的水含量，例如，按重量计1％至15％、或按重量计1％至10％、或按重量计1％至5％、或按重量计5％至10％；

1.29.方法1或1.1以及下列等等中的任一项，其中所述方法的产物包含量为组合物的重量的0.5％至5％、例如按重量计1.0％至3.0％或按重量计1.0％至2.0％、或按重量计约1.5％的精氨酸；

1.30.方法1或1.1以及下列等等中的任一项，其中所述方法的产物包含量为组合物的重量的5％至90％、例如按重量计10％至50％、或按重量计15％至30％、或按重量计20％至25％、或组合物的重量的约21％的山梨糖醇；

1.31.方法1或1.1以及下列等等中的任一项，其中所述方法的产物包含总量为组合物的重量的10％至70％、例如按重量计20％至60％、或组合物的重量的30％至50％的磨料；

1.32.方法1或1.1以及下列等等中的任一项，其中所述方法的产物包含量各为组合物的重量的0.1％至30％的任何一种或多种本文描述的成分，例如，按重量计0.1％至20％、或按重量计0.1％至15％、或按重量计0.1％至10％、或按重量计0.1％至5％、或按重量计0.1％至1％、按重量计1％至10％、或按重量计10％至20％、或按重量计20％至30％、或按重量计10％至15％、或组合物的重量的15％至20％；

1.33.方法1或1.1以及下列等等中的任一项，其中所述方法包括将源自步骤(1)的精氨酸游离碱在浓缩山梨糖醇水溶液中的溶液通过管例如从其中发生了步骤(1)的罐或反应器和/或向其中将发生步骤(2)或后面的步骤的罐或反应器中转移的步骤；

1.34.方法1或1.1以及下列等等中的任一项，其中所述方法包括步骤：在第一罐或反应器中合并精氨酸游离碱(例如，L-精氨酸)、浓缩山梨糖醇水溶液(例如，70％w/w)和任选地碱(例如，碳酸氢钠)，然后是一段时间的混合，任选地直至形成均匀的溶液，然后向第一罐或反应器中加入一种或多种另外的成分，如水和/或硝酸钾；同时地在第二罐或反应器中在口腔可接受的溶剂(例如，水和/或一种或多种湿润剂)中合并一种或多种其他成分(例如，氟源如单氟磷酸钠、和/或一种或多种甜味剂(例如，糖精钠)、风味剂、色素或其他微量成分)以形成预混物(例如，凝胶)；单独地或一起向预混物中加入任何另外的成分；其后向第一罐或反应器中加入来自第二罐或反应器的预混物，或反过来；其后向具有来自第一罐或反应器和第二罐或反应器的合并组分的罐或反应器中加入任何其他成分，例如，角叉菜胶、硅酸钠中的一种或多种；其后将所得混合物转移至第三罐或反应器(例如，混合罐或反应器)，并其后向该罐或反应器中加入磨料(例如，PCC和/或NCC)、增稠剂(例如，增稠二氧化硅)、表面活性剂(例如，SLS)、防腐剂(例如，苄醇)、色素和风味剂中的一种或多种，任选地随后或同时对混合物脱气，并任选地在真空下加入任何成分(例如，表面活性剂)；

1.35.方法1或1.1以及下列等等中的任一项，其中所述方法的产物具有根据下文表2的组成；

1.36.方法1或1.1以及下列等等中的任一项，其中所述方法的产物具有根据下文表1的组成；

1.37.一种洁齿剂组合物，其根据方法1或方法1.1至1.36中任一项制备；

1.38.洁齿剂1.37，其中所述洁齿剂为牙膏；

1.39.洁齿剂1.37或1.38，其中所述洁齿剂具有根据下文表1或表2的组成。

除非另有说明，否则本说明书中给出的组合物组分的所有百分数均为基于100％的总组合物或制剂重量的重量百分数。

如本领域中通常那样，本文提供的组合物和制剂结合其成分进行描述和要求保护。如对本领域技术人员显而易见的，这些成分在一些情况下可能彼此反应，使得最终制剂的真实组成可能不与所列出的成分完全对应。因此，应理解，本发明延伸到所列成分的组合的产物。

通篇使用的范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。可以选择范围内的任何值作为范围的端点。此外，本文引用的所有参考文献特此以全文引用的方式并入。在本公开中的定义与所引用的参考文献的定义冲突的情况下，以本公开为准。

除非另外指明，否则本文和在本说明书中其他地方表述的所有百分数和量均应理解为是指重量百分数。给定的量基于材料的有效重量。

实施例

实施例1：方法

在室温下以1.5:30的重量比将L-精氨酸溶解在70％w/w的山梨糖醇水溶液中。所得溶液是均匀的并含有按重量计约4.8％的L-精氨酸、按重量计约29％的水和按重量计约67％的山梨糖醇。溶液具有10.6的pH。

在标准微生物测定中测试该溶液，其在初始测试(溶液形成后立即)以及形成后24小时和形成后1周均通过了测试。简言之，进行微生物污染检查测试，其中将测试材料溶液无菌取样在富集培养基中并温育4-5天。存在的任何微生物将形成肉眼可见的菌落，对这些菌落计数并在不同稀释水平下比较结果。

在形成后2天和形成后7天通过HPLC测定溶液，在这两个时间点分别测得其具有按重量计4.61％的精氨酸和按重量计4.69％的精氨酸。这些测量值对应于理论量的98％和99％并且均在测定的误差范围内，因为和100％没有什么区别。

实施例2：洁齿剂组合物

使用实施例1的溶液来制备具有下表1中所示配方的洁齿剂组合物：

该组合物可如下制造：向第一罐(“凝胶罐”)中装入70％的山梨糖醇水溶液，然后加入碳酸氢钠和精氨酸。优选地，彻底搅动混合物直至精氨酸完全分散，得到均匀的溶液。混合约5分钟后，加入水，然后加入硝酸钾。在单独的罐中，合并单氟磷酸钠和糖精钠，并将该预混物缓慢加到凝胶罐中。混合后，在约5分钟内缓慢加入角叉菜胶，其中罐的温度保持在约60-70℃并将混合物搅动至少20分钟。最后，加入硅酸钠，并在短暂搅拌后将整个凝胶混合物在受控的真空下转移至主混合罐。然后依次加入增稠二氧化硅、PCC、NCC、色素和风味剂，同时进行混合和脱气。最后，在进行混合的同时于真空下加入SLS，随后在真空下加入另外的风味剂和苄醇。

可根据本发明制备的另外的组合物包含以下成分：

虽然已结合具体的实例(包括实施本发明的当前优选模式)描述了本发明，但本领域技术人员应理解，上文所述系统和技术存在许多变型和置换。应理解，在不背离本发明的范围的情况下，可以利用其他实施方案并且可以进行结构和功能修改。因此，本发明的范围应当广义地解释为如随附的权利要求书中所阐述的。

Claims (19)

1.一种制造基于精氨酸的洁齿剂的方法，所述方法包括步骤：(1)形成精氨酸游离碱(例如，L-精氨酸)在浓缩山梨糖醇水溶液中的溶液，和(2)将所述精氨酸/山梨糖醇溶液与一种或多种其他口腔可接受的成分合并。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述浓缩山梨糖醇水溶液为60-80重量％的山梨糖醇水溶液(例如，约70重量％的山梨糖醇)。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述浓缩山梨糖醇水溶液基本上由山梨糖醇和水组成(例如，具有小于5重量％或小于2重量％的任何其他组分，如葡萄糖)。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述精氨酸为L-精氨酸。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述步骤(1)的精氨酸在浓缩山梨糖醇水溶液中的溶液基本上由精氨酸、山梨糖醇和水组成。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述步骤(1)的精氨酸在浓缩山梨糖醇水溶液中的溶液包含1至30％w/w的精氨酸，例如1至20％w/w的精氨酸、或1至10％w/w的精氨酸、或约5％w/w的精氨酸。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述步骤(1)的精氨酸在浓缩山梨糖醇水溶液中的溶液在室温(例如，15至30℃或20至25℃)下形成。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述步骤(1)的精氨酸在浓缩山梨糖醇水溶液中的溶液在化学和物理上稳定至少5天、或至少2周、或至少1个月、或至少3个月(例如，没有精氨酸的化学降解或者所述溶液的物理改变或降解如沉淀或颜色变化的迹象)。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述步骤(1)的精氨酸在浓缩山梨糖醇水溶液中的溶液微生物稳定至少5天、或至少2周、或至少1个月、或至少3个月(例如，没有微生物污染或微生物生长超过安全界限的迹象)。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述步骤(1)的精氨酸在浓缩山梨糖醇水溶液中的溶液具有7.5至11、例如8至11、或9至11、或10至11、或约10.6的pH。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述一种或多种口腔可接受的成分中的任何一种或多种选自水、磨料、湿润剂、表面活性剂、增稠剂、氟源、防龋剂、脱敏剂、抗细菌剂、pH调节剂(例如，酸或碱)、防腐剂、着色剂、调味剂和甜味剂。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述磨料选自二氧化硅(例如，研磨二氧化硅)、硅酸钠、天然碳酸钙(NCC)、沉淀碳酸钙(PCC)、磷酸二钙(DiCal)。

13.根据权利要求11所述的方法，其中所述氟源选自氟化钠、氟化亚锡和单氟磷酸钠。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述方法的产物具有小于组合物的重量的20重量％的水含量，例如，按重量计1％至15％、或按重量计1％至10％、或按重量计1％至5％、或按重量计5％至10％。

15.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述方法的产物包含量为组合物的重量的0.5％至5％、例如按重量计1.0％至3.0％或按重量计1.0％至2.0％、或按重量计约1.5％的精氨酸。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述方法的产物包含量为所述组合物的重量的5％至90％、例如按重量计10％至50％、或按重量计15％至30％、或按重量计20％至25％、或所述组合物的重量的约21％的山梨糖醇。

17.一种洁齿剂组合物，所述洁齿剂组合物根据权利要求1至16中任一项所述的方法制备。

18.根据权利要求17所述的洁齿剂组合物，其中所述洁齿剂为牙膏。

19.根据权利要求17或18所述的洁齿剂组合物，其中所述洁齿剂具有以下组成：