CN115279369A - 用于治疗nafld和代谢性疾病的噻唑烷二酮类似物 - Google Patents

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贝丝·安妮·科特尔-戴维森
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Abstract

本文提供了用于治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、糖尿病和其他代谢性炎症介导的疾病和病症的噻唑烷二酮类似物。此外，本发明提供了用于评估对象患有NASH的风险的非侵入性方法和系统。此外，本文提供了用于评价NASH的治疗是否有效的非侵入性方法和系统。

Description

用于治疗NAFLD和代谢性疾病的噻唑烷二酮类似物
交叉引用
本专利申请要求于2019年11月8提交的美国临时专利申请第62/933,238号；以及于2020年9月17日提交的美国临时专利申请第63/079,905的权益；在此将其全文引入作为参考。
背景技术
作为核激素受体超家族成员的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是调节基因表达的配体激活转录因子。PPAR与自身免疫疾病及其他疾病(例如糖尿病、心血管疾病、胃肠疾病和阿尔茨海默氏病)有关。被批准用于治疗II型糖尿病的第一代噻唑烷二酮是PPARγ亚型的直接活化剂。较新的试剂通过修饰线粒体丙酮酸载体的活性而起作用。
线粒体丙酮酸载体(MPC)包括两种蛋白质，MPC1和MPC2，它们在线粒体内膜中形成载体复合物。对于丙酮酸代谢，进入线粒体基质的转运是必需的，并且这对于许多代谢途径也是关键的。MPC的调节间接影响PPAR网络。
发明内容
在一个方面，本文提供了一种治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和/或代谢综合征的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的结构式(I)的化合物：
Figure BDA0003737006850000011
或其药学上可接受的盐，其中R1独立地是氢、卤素、取代或未取代的烷基、或-OR1A；R2是卤素、羟基或任选地取代的脂族基；R2’是氢，或R2和R2’可以任选地连接以形成氧代基；R3是氢或氘；R4独立地是氢、卤素、取代或未取代的烷基，或-OR4A；A是苯基；R1A和R4A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、-CHI2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在一些情况下，所述化合物的治疗有效量包括约62.5毫克(mg)、约125mg或约250mg的剂量。在一些情况下，每天向对象施用一次该化合物。
在另一个方面，本文提供了一种治疗至少一种代谢性炎症介导的疾病或病症的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的结构式(I)的化合物：
Figure BDA0003737006850000021
或其药学上可接受的盐，其中R1独立地是氢、卤素、取代或未取代的烷基、或-OR1A；R2是卤素、羟基或任选地取代的脂族基；R2’是氢，或R2和R2’可以任选地连接以形成氧代基；R3是氢或氘；R4独立地是氢、卤素、取代或未取代的烷基，或-OR4A；A是苯基；R1A和R4A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、-CHI2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在一些情况下，所述化合物的治疗有效量包括约62.5毫克(mg)、约125mg或约250mg的剂量。在一些情况下，每天向对象施用一次该化合物。
在一个方面，本文提供了一种抑制细胞(包括肝细胞)线粒体丙酮酸载体(MPC)的方法，包括使MPC与本文所述的化合物(包括实施方案或结构式(I))接触、或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述化合物的治疗有效量包括约62.5毫克(mg)、约125mg或约250mg的剂量。在一些情况下，每天向对象施用一次该化合物。
在一个方面，提供了一种改善或增加葡萄糖耐受性和/或胰岛素敏感性的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的本文所述的化合物(包括实施方案或结构式(I))、或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述化合物的治疗有效量包括约62.5毫克(mg)、约125mg或约250mg的剂量。在一些情况下，每天向对象施用一次该化合物。
在一个方面，提供了一种治疗或预防肝疾病、病症或损伤的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的本文所述的化合物(包括实施方案或结构式(I))、或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述化合物的治疗有效量包括约62.5毫克(mg)、约125mg或约250mg的剂量。在一些情况下，每天向对象施用一次该化合物。
在一个实施方案中，一种用于治疗在PNPLA3基因中具有疾病促进多态性的患者的方法，包括向患者施用治疗有效量的结构式(I)的化合物：
Figure BDA0003737006850000031
或其药学上可接受的盐，其中R1独立地是氢、卤素、取代或未取代的烷基、或-OR1A；R2是卤素、羟基或任选地取代的脂族基；R2’是氢，或R2和R2’可以任选地连接以形成氧代基；R3是氢或氘；R4独立地是氢、卤素、取代或未取代的烷基，或-OR4A；A是苯基；R1A和R4A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、-CHI2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在一些情况下，所述化合物的治疗有效量包括约62.5毫克(mg)、约125mg或约250mg的剂量。在一些情况下，每天向对象施用一次该化合物。
在另一个实施方案中，PNPLA3基因的多态性增加了发展成NASH的风险。在另一个实施方案中，该多态性是rs738409单核苷酸多态性。
在一个方面，提供了一种治疗或预防肝纤维发生的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的本文所述的化合物(包括实施方案或结构式(I))、或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述化合物的治疗有效量包括约62.5毫克(mg)、约125mg或约250mg的剂量。在一些情况下，每天向对象施用一次该化合物。
在本文提供的一个方面，是一种治疗或预防对象的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，其药学上可接受的盐是钾盐。在一些实施方案中，对象患有纤维化。在一些实施方案中，对象患有糖尿病。在一些实施方案中，糖尿病包括II型糖尿病。
在另一个方面，本文提供了一种在诊断患有非酒精性脂肪肝病的对象中降低丙氨酸转氨酶(ALT)和/或天冬氨酸转氨酶(AST)的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的结构式(I)的化合物：
Figure BDA0003737006850000041
或其药学上可接受的盐，其中R1独立地是氢、卤素、取代或未取代的烷基、或-OR1A；R2是卤素、羟基或任选地取代的脂族基；R2’是氢，或R2和R2’可以任选地连接以形成氧代基；R3是氢或氘；R4独立地是氢、卤素、取代或未取代的烷基，或-OR4A；A是苯基；R1A和R4A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、-CHI2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在一些情况下，所述药学上可接受的盐包括钾盐。在一些情况下，所述化合物的治疗有效量包括约62.5毫克(mg)、约125mg或约250mg的剂量。在一些情况下，每天向对象施用一次该化合物。
在另一个方面，本文提供了一种在诊断患有糖尿病的对象中降低血红蛋白A1c(HbA1c)的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的结构式(I)的化合物：
Figure BDA0003737006850000051
或其药学上可接受的盐，其中R1独立地是氢、卤素、取代或未取代的烷基、或-OR1A；R2是卤素、羟基或任选地取代的脂族基；R2’是氢，或R2和R2’可以任选地连接以形成氧代基；R3是氢或氘；R4独立地是氢、卤素、取代或未取代的烷基，或-OR4A；A是苯基；R1A和R4A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、-CHI2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在一些情况下，所述药学上可接受的盐包括钾盐。
本文公开的方面提供了以与吡格列酮相比降低的PPARγ激动作用抑制对象中的肝线粒体丙酮酸载体(MPC)的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的结构式(I)的化合物：
Figure BDA0003737006850000052
或其药学上可接受的盐。在一些情况下，其药学上可接受的盐包括钾盐。在一些情况下，所述化合物的治疗有效量包括约62.5毫克(mg)、约125mg或约250mg的剂量。在一些情况下，每天向对象施用一次该化合物。
在一些实施方案中，本文公开的是药物组合物，其包括剂量为约60毫克(mg)至约250mg的结构式(I)的化合物：
Figure BDA0003737006850000053
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括钾盐。在一些实施方案中，剂量包括约62.5mg。在一些实施方案中，剂量包括约125mg。在一些实施方案中，剂量包括约250mg。还公开了治疗或预防代谢性炎症介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的对象施用式(I)的化合物的药物组合物。在一些实施方案中，有需要的对象患有NASH、II型糖尿病、纤维化或其组合。在一些实施方案中，对象患有前驱糖尿病。
另一方面，本发明提供了一种用于分析对象患上非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的风险的非侵入性方法。所述非侵入性方法包括测定天冬氨酸转氨酶(AST)水平和血红蛋白A1c(HbA1c)水平，以产生包括所述AST水平和HbA1c水平的输出，所述输出指示对象患有NASH。所述方法还包括将所述AST水平和HbA1c水平分别与参考水平进行比较。
在一些实施方案中，AST的参考水平为约27U/L，HbA1c的参考水平为约6％。在一些实施方案中，当所述AST水平和HbA1c水平大于所述参考水平时，对象具有患上NASH的风险。在一些实施方案中，所述方法还包括对对象进行图像分析。
在一些实施方案中，图像分析包括超声、CT扫描、振动控制瞬态弹性成像(VCTE)、磁共振成像(MRI)和磁共振弹性成像(MRE)。在一些实施方案中，所述输出具有约95％的特异性。
在另一方面，本发明提供了一种用于评价治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的有效性的方法。所述方法包括：获得对象中的至少三种生物标志物的基线水平或得分，所述生物标志物选自：天冬氨酸转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、血红蛋白A1c(HbA1c)、胰岛素、细胞角蛋白-18(CK-18)、增强的肝纤维化(ELF)和碱性磷酸酶；向所述对象施用所述治疗一段时间；在所述一段时间之后，获得所述对象中的所述相应的至少三种生物标志物的治疗水平或得分，所述生物标志物选自：AST、GGT、HbA1c、胰岛素、CK-18、ELF和碱性磷酸酶；以及基于所述基线水平或得分与所述治疗水平或得分之间的差值来生成综合得分，其中所述综合得分指示所述治疗的所述有效性。
在一些实施方案中，所述至少三种生物标志物是AST、CK-18和HbA1c。在一些实施方案中，当所述至少三种生物标志物是AST、CK-18和HbA1c时，所述综合得分包括基线水平或得分与治疗水平或得分之间的AST差值的约40.3％。在一些实施方案中，其中当所述至少三种生物标志物是AST、CK-18和HbA1c时，所述综合得分包括基线水平或得分与治疗水平或得分之间的CK-18差值的约31.4％。在一些实施方案中，其中当所述至少三种生物标志物是AST、CK-18和HbA1c时，所述综合得分包括基线水平或得分与治疗水平或得分之间的HbA1c差值的28.3％。
在一些实施方案中，所述治疗包括向所述对象施用吡格列酮。
在一些实施方案中，所述治疗包括向所述对象施用Aramachol。在一些实施方案中，所述治疗包括向所述对象施用resmetiron。在一些实施方案中，所述治疗包括向所述对象施用MSDC-0602K。在一些实施方案中，所述治疗包括向所述对象施用利拉鲁肽。
在一些实施方案中，所述一段时间包括6个月。在一些实施方案中，所述一段时间包括12个月。在一些实施方案中，所述一段时间包括18个月。在一些实施方案中，所述一段时间包括24个月。
在一些实施方案中，综合得分具有至少约80％的特异性。在一些实施方案中，综合得分具有至少约80％的敏感性。
在一些实施方案中，获得基线水平或得分包括从来自所述对象的生物样品测定所述基线水平或得分。在一些实施方案中，获得治疗水平或得分包括从来自所述对象的生物样品测定所述治疗水平或得分。
在一些实施方案中，生物样品包括全血。在一些实施方案中，生物样品包括血浆或血清。
在另一方面，本发明提供了一种用于评价治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的有效性的系统，包括：通信接口；以及可操作地联接至所述通信接口的计算机处理器，其中所述计算机处理器被编程为：(i)获得对象中的至少三种生物标志物的基线水平或得分，所述生物标志物选自：天冬氨酸转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、血红蛋白A1c(HbA1c)、胰岛素、细胞角蛋白-18(CK-18)、增强的肝纤维化(ELF)和碱性磷酸酶；(ii)向所述对象施用所述治疗一段时间；(iii)在所述一段时间之后，获得所述对象中的所述相应的至少三种生物标志物的治疗水平或得分，所述生物标志物选自：AST、GGT、HbA1c、胰岛素、CK-18、ELF和碱性磷酸酶；以及(iv)基于所述基线水平或得分与所述治疗水平或得分之间的差值来生成综合得分，其中所述综合得分指示所述治疗的所述有效性。
在一些实施方案中，对象或患者携带两个拷贝的PNPLA3rs738409-G。在一些实施方案中，对象或患者携带一个拷贝的PNPLA3rs738409-G和一个拷贝的PNPLA3 rs738409-C。在一些实施方案中，对象或患者携带两个拷贝的PNPLA3 rs738409-C。
在另一方面，本发明提供了一种用于改善对象肝脏的组织学特征的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的结构式(I)的化合物：
Figure BDA0003737006850000081
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，对象携带两个拷贝的PNPLA3 rs738409-G。
在一些实施方案中，由NAFLD活性得分(NAS)来衡量组织学特征。
在一些实施方案中，所述化合物的治疗有效量包括约62.5毫克(mg)、约125mg或约250mg的剂量。在一些实施方案中，剂量为约125mg。
在一些实施方案中，剂量为约250mg。
附图说明
图1A至1C示出了饮食诱导的肥胖(60％HF饮食)LS-MPC2-/-和WT(fl/fl)小鼠的比较结果：体重(图1A)；血糖水平(图1B)；血糖AUC(图1C)。
图2A至2C示出了向LS-MPC2-/-和WT(fl/fl)小鼠施用单剂量MSDC-0602后的结果。血糖水平(图2A)；血糖曲线下面积(AUC)(图2B)；血浆胰岛素水平(图2C)。
图3A至3B示出了向LS-MPC2-/-和WT(fl/fl)小鼠施用单剂量MSDC-0602后的结果。血浆ALT浓度(图3A)；肝损伤标志物的基因表达(图3B)。
图4是肝细胞代谢对与星状细胞连通的外来体的影响的示意图。
图5A至5I示出了用MSDC-0602治疗小鼠后血清miRNA的水平：mmu-miR-29c-3p(图5A)；mmu-miR-802-3p(图5B)；mmu-miR-802-5p(图5C)；mmu-miR-127-3p(图5D)；mmu-miR-129-2-3p(图5E)；mmu-miR-615-3p(图5F)；mmu-miR-129-5p(图5G)；mmu-miR-205-5p(图5H)；mmu-miR-341-3p(图5I)。(*相对于LF，FDR<0.05；
Figure BDA0003737006850000091
相对于HTF-C，FDR<0.05。)
图6是离体MSDC-0602与甲状腺激素数据的图解表示。线“A”在x＝0时是MSDC-0602自身，没有T3。线“B”是T3剂量，没有MSDC-0602。
图7是化合物MSDC-0602、MSDC-0602的代谢物以及两种胰岛素增敏剂罗格列酮和吡格列酮与PPARγ的相对结合亲和力的数据的图解表示。
图8是化合物MSDC-0602、MSDC-0602的代谢物以及两种胰岛素增敏剂罗格列酮和吡格列酮与MPC的相对结合亲和力的数据的图解表示。
图9A至9B示出了通过经MSDC-0602K(62.5mg、125mg、250mg)治疗6个月后的随访，ALT(图9A)和AST(图9B)相对于基线的变化水平。
图10示出了与饲喂正常饮食的小鼠相比，小鼠在高脂肪、高胆固醇和高糖饮食19周后显示出NASH病理。
图11示出了参与者通过EMMINENCE研究的流程。
图12A至12D示出了从基线到6个月和12个月MSDC-0602K对葡萄糖代谢标志物的变化的影响：葡萄糖(A)、HOMA-IR(B)、HbA1c(C)和空腹胰岛素(D)。针对年龄、性别、糖尿病(是/否)、维生素E>＝400IU(是/否)、基线纤维化得分(F1对F2/F3)和标志物基线值调整相对于安慰剂的平均变化加SE。
图13A至13D示出了MSDC-0602K对肝酶的影响：ALT(A)、AST(B)、碱性磷酸酶(C)和GGT(D)。针对年龄、性别、糖尿病(是/否)、维生素E>＝400IU(是/否)、基线纤维化得分(F1对F2/F3)和标志物基线值调整相对于安慰剂的平均变化加SE。
图14A至14B示出了与安慰剂相比，MSDC-0602K 125mg和250mg剂量联用对细胞凋亡和纤维化生物标志物的影响。给出了在6个月(A)和12个月(B)来源于变化的相对于安慰剂的平均Z得分差值以及相关95％置信限度。
图15A至15C示出了从基线到12个月空腹胰岛素15(A)、HbA1c15(B)和AST 15(C)的变化与体重变化之间的相关性，将125mg和250mg MSDC-0602K剂量(蓝色)与安慰剂(灰色)进行比较。示出了具有95％置信度边界的线性回归线。
图16示出了在没有)AST>27u/L且HgbA1C>6％(5a)与具有AST>27u/L且HgbA1C>6％(5b)的患者中，与安慰剂相比，联用125mg和250mg MSDC-0602K剂量组对ALT(1)、AST(2)、HbA1c(3)、空腹胰岛素和(4)肝脏组织学终点的影响。图16(1)-16(4)中给出了针对年龄、性别、糖尿病(是/否)、维生素E>＝400IU(是/否)、基线纤维化得分(F1对F2/F3)和标志物基线值调整的相对于安慰剂的平均变化加SE。
图17示出了在具有PNPLA3 GG基因型的患者中，在接受MSDC-0602K后，非酒精性脂肪肝病活性得分(NAS)的改善。在具有PNPLA3 GG基因型的125mg MSDC-0602K剂量组中，约28.6％的患者改善了非酒精性脂肪肝病活性得分(NAS)，而在具有PNPLA3GG基因型的250mgMSDC-0602K剂量组中，为约34.5％，相比之下，安慰剂组为17.6％。
图18示出了在17次NASH临床试验中天冬氨酸转氨酶(AST)、血红蛋白A1c(HbA1c)和细胞角蛋白-18(CK-18)的变化与组织学参数变化的相关性。
图19示出了在17次NASH临床试验中AST、HbA1c和CK-18变化的治疗率与组织学参数的治疗效果的相关性。
图20示出了在17个NASH临床试验中AST、HbA1c和CK-18的变化与NAS变化及组织学终点的比率的相关性。
图21示出了在17次NASH临床试验中AST、HbA1c和CK-18变化的治疗率与NAS变化及组织学终点的治疗效果的相关性。
图22A至22E示出了在EMMINENCE试验中经基线调整的12个月变化与(左侧)NASH不恶化时的纤维化改善以及(右侧)纤维化不恶化时的NASH缓解的相关性的ROC曲线：(A)ELF、(B)纤维化检测(Fibrotest)、(C)FIB-4、(D)Fibroscan硬度、(E)AST、HbA1c和CK-18的加权平均值Z。
图23示出了文献中系统性综述的流程图。
图24示出了标志物相对于基线的百分比变化与气球样变(ballooning)变化的相关性。
图25示出了标志物相对于基线的治疗率变化与气球样变变化的治疗效果的相关性。
图26示出了标志物相对于基线的百分比变化与气球样变改善＞＝1期的比率的相关性。
图27示出了标志物相对于基线的治疗率变化与气球样变改善＞＝1期的治疗效果的相关性。
图28示出了标志物相对于基线的百分比变化与脂肪变性变化的相关性。
图29示出了标志物相对于基线的治疗率变化与脂肪变性变化的治疗效果的相关性。
图30示出了标志物相对于基线的百分比变化与脂肪变性改善＞＝1期的比率的相关性。
图31示出了标志物相对于基线的治疗率变化与脂肪变性改善＞＝1期的治疗效果的相关性。
图32示出了标志物相对于基线的百分比变化与炎症变化的相关性。
图33示出了标志物相对于基线的治疗率变化与炎症变化的治疗效果的相关性。
图34示出了标志物相对于基线的百分比变化与炎症改善＞＝1期的比率的相关性。
图35示出了标志物相对于基线的治疗率变化与炎症改善＞＝1期的治疗效果的相关性。
图36示出了标志物相对于基线的百分比变化与纤维化变化的相关性。
图37示出了标志物相对于基线的治疗率变化与纤维化变化的治疗效果的相关性。
图38示出了标志物相对于基线的百分比变化与纤维化改善＞＝1期的比率的相关性。
图39示出了标志物相对于基线的治疗率变化与纤维化改善＞＝1期的治疗效果的相关性。
图40示出了标志物相对于基线的百分比变化与NAS变化的相关性。
图41示出了标志物相对于基线的治疗率变化与NAS变化的治疗效果的相关性。
图42示出了标志物相对于基线的百分比变化与NAS改善＞＝1期的比率的相关性。
图43示出了标志物相对于基线的治疗率变化与NAS改善＞＝1期的治疗效果的相关性。
图44示出了标志物相对于基线的百分比变化与NASH缓解的比率的相关性。
图45示出了标志物相对于基线的治疗率变化与NASH缓解的治疗效果的相关性。
图46示出了标志物相对于基线的百分比变化与NASH不恶化时的纤维化改善终点的比率的相关性。
图47示出了标志物相对于基线的治疗率变化与NASH不恶化时的纤维化改善终点的治疗效果的相关性。
具体实施方式
本文提供的是例如调节MPC并且核转录因子PPARγ的结合和活化降低的化合物和组合物。本文还提供了例如治疗或预防代谢性炎症介导的疾病或病症(例如II型糖尿病)、代谢综合征、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法。
NASH的特征在于高度的肝损伤，并可导致肝硬化、肝细胞癌、肝衰竭和需要肝移植、以及潜在的肝相关死亡。NASH的流行在全球正日益增长。仅在美国，估计有1600万人患有NASH，预计到2030年将增加到2700万。据估计，大约一半的NASH患者也患有II型糖尿病，并且这些患者面临不良临床结果的高风险。目前还没有批准用于治疗NASH的治疗方法。
NASH正迅速成为晚期肝病和肝移植的原因。目前，NASH是美国肝脏移植的第二主要原因。肝脏供体的可利用性非常有限，并且经济负担极高。在2017年，在美国，估计每次移植的费用约为812500美元。此外，在患有几种并发症的患者中，肝脏移植可能并非可行的选择，或者它可能无法获得有益结果。
NASH目前诊断不足，并且通常是偶然发现的，例如通过血液检测显示肝酶水平升高。NASH患者可以是无症状的或受疲劳困扰，其他症状可随着肝病的进展而发生。NASH的诊断基于排除肝病的其他原因，诸如使用药物、病毒性肝炎或过量服用酒精，随后进行非侵入性成像检测，诸如超声、计算机断层扫描或CT扫描、以及磁共振成像或MRI。肝脏活组织检查目前是诊断NASH的标准程序。
目前还没有批准用于治疗NASH的疗法，这使得难以满足对安全且有效的药理学选择的需求。目前的选择(包括生活方式改变和减肥外科手术)具有明显的局限性。
提倡由饮食、运动和体重减轻组成的生活方式改变来治疗患有NASH的患者。虽然这些改变可以解决NASH患者潜在的营养过剩，但是由于依从性差，难以实现和维持推荐给患有NASH的患者的大约10％的体重减轻目标。例如，在评价生活方式干预对NASH缓解和纤维化的影响的大的预期研究中，只有30％实现了有意义的体重减轻，随时间保持所报道的体重减轻的甚至更少。
减肥外科手术是严重肥胖个体的有效治疗选择。尽管外科手术使大多数患者实现了长期的体重减轻、肥胖症相关疾病的缓解以及NASH的缓解和/或组织学改善，但是它价格昂贵并且具有极大风险，使其不适于广泛使用。
NASH是代谢综合征的肝脏表现，代谢综合征是包括胰岛素抵抗、II型糖尿病和肥胖症的一组病症。营养过剩是代谢综合征的主要原因，导致代谢信号的病态失衡。富含具有高脂肪和高糖含量的加工食品的饮食和久坐的生活方式导致营养过剩，导致病理代谢肝脏中的过程。这些破坏过程可能导致过度的脂肪沉积、炎症、胰岛素抵抗和细胞损伤。随着时间的推移，肝细胞可能被瘢痕组织或纤维化所替代，并且该过程可能最终导致肝硬化。在疾病发展的这一点上，肝功能降低可能需要肝脏移植，或导致肝癌以及潜在的肝脏相关死亡。
由营养过剩引起的代谢中的关键干扰由调节线粒体丙酮酸代谢率的线粒体丙酮酸载体(MPC)介导。在营养过剩的情况下，过量的丙酮酸(细胞的能量源)通过MPC快速转运到线粒体中，导致包括转录因子(诸如过氧化物酶体增殖物激活受体或PPAR)的多个下游途径的改变。其下游影响包括胰岛素抵抗、增加的脂肪储存、减少的脂肪氧化、炎症、细胞损伤和纤维化。
MPC是最近发现的线粒体内膜中的蛋白质复合物，其介导丙酮酸进入线粒体的比率，丙酮酸是碳水化合物代谢的最终产物和细胞的重要能量来源，随后在线粒体中发生氧化代谢。该复合物存在于体内每个细胞的线粒体中，并协调下游信号，该下游信号使细胞机器、酶途径和基因表达与营养状态和能量需求相协调。在动物研究中，已经显示MPC的肝脏特异性敲除可保护肝脏免受以其他方式由营养过剩引起的肝脏损伤，特别是纤维化。
MPC的修饰影响调节多个细胞功能的下游途径。例如，减缓丙酮酸进入线粒体导致氨基酸(诸如丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸)的代谢增加。作为胰岛素增敏剂，实验性NASH疗法(例如，吡格列酮)显示出有害副作用，包括水肿、不必要的体重增加、以及骨损失，这被认为是由核转录因子PPARγ的拮抗作用所引起。已经显示与PPARγ的结合亲和力降低的其他实验性NASH疗法(例如罗格列酮)在患有NASH的对象中不太有效，特别是用于治疗NASH患者的纤维化。本发明的组合物和方法提供了独立的NASH疗法，其是MPC的高度特异性调节剂，其特征在于与PPARγ的结合亲和力显著降低。
本文公开的方面提供了结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，它们调节MPC的活性，因此可以在营养过剩的情况下发挥多效性药理学作用。在一些实施方案中，MSDC-0602K调节MPC的活性，并且可以在营养过剩的情况下发挥多效药理学作用。在一些实施方案中，本文公开了治疗NASH的方法，所述治疗包括施用结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是MSDC-0602K。在一些实施方案中，MSDC-0602K作为单一疗法进行施用。
MSDC-0602K是第二代TZD，其选择性地结合MPC并调节丙酮酸进入线粒体。与被批准用于治疗II型糖尿病的第一代TZD不同，MSDC-0602K对PPARγ的直接激动作用最小化，从而减少由PPARγ的直接激动作用引起的不良效果。因此，MSDC-0602K显示了用第一代TZD观察到的有益效果，但不存在限制第一代TZD使用的不良效果。通过选择性地靶向MPC——代谢功能障碍的起始点，而不是下游途径，MSDC-0602K解决了NASH、胰岛素抵抗和II型糖尿病的核心病理。
I.定义
本文所用的缩写在化学和生物领域具有它们的常规意义。本文所述的化学结构和式是根据化学领域已知的化学价数的标准规则构建的。
当取代基由其从左至右书写的常规化学式指定时，它们同样包括由从右至左书写该结构而产生的化学相同的取代基，例如，-CH2O-等效于-OCH2-。
术语“烷基”，除非另有说明，其自身或作为另一取代基的一部分，是指直链(即，未支化的)或支化的碳链(或碳)、或其组合，其可以是完全饱和的、单不饱和的或多不饱和的，并且包括单价、二价和多价基团，具有指定碳原子数(即C1-C10是指1-10个碳)。烷基是未环化的链。饱和烃基的实例包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体等基团。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基、以及更高级的同系物和异构体。烷基可以是直链或支链的。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。烷基可以被一个或多个取代基取代(即，任选地取代)，诸如卤素、膦基(phospho)、脂环族基[例如，环烷基或环烯基]、杂脂环族基[例如，杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[例如，(脂族基)羰基、(脂环族基)羰基或(杂脂环族基)羰基]、硝基、氰基、酰氨基[例如，(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[例如，脂族氨基、脂环族氨基或杂脂环族氨基]、磺酰基[例如，脂族基-SO2-]、亚磺酰基、硫烷基、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、硫酰胺基、氧代基、羧基、氨基甲酰基、脂环族氧基、杂脂环族氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基或羟基。非限制性地，取代烷基的一些实例包括羧基烷基(诸如，HOOC-烷基、烷氧羰基烷基和烷基羰基氧烷基)、氰基烷基、羟烷基、烷氧烷基、酰基烷基、芳烷基、(烷氧芳基)烷基、(磺酰氨基)烷基(诸如(烷基-SO2-氨基)烷基)、氨基烷基、酰氨基烷基、(脂环族基)烷基或卤代烷基。烷氧基是通过氧连接基(-O-)连接到分子其余部分的烷基。
如本文所用，“烯基”是指含有2-8个(例如，2-12、2-6或2-4个)碳原子和至少一个双键的脂族碳基团。与烷基类似，烯基可以是直链或支链的。烯基的实例包括但不限于烯丙基、异戊二烯基、2-丁烯基和2-己烯基。烯基可任选地被一个或多个取代基取代，诸如卤素、膦基、脂环族基[例如，环烷基或环烯基]、杂脂环族基[例如，杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[例如，(脂族基)羰基、(脂环族基)羰基或(杂脂环族基)羰基]、硝基、氰基、酰氨基[例如，(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[例如，脂族氨基、脂环族氨基、杂脂环族氨基或脂族磺酰基氨基]、磺酰基[例如，烷基-SO2-、脂环族基-SO2-、或芳基-SO2-]、亚磺酰基、硫烷基、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、硫酰胺基、氧代基、羧基、氨基甲酰基、脂环族氧基、杂脂环族氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基或羟基。非限制性地，取代烯基的一些实例包括氰基烯基、烷氧基烯基、酰基烯基、羟基烯基、芳烯基、(烷氧基芳基)烯基、(磺酰基氨基)烯基(诸如(烷基-SO2-氨基)烯基)、氨基烯基、酰胺烯基、(脂环族基)烯基或卤代烯基。
如本文所用，“炔基”是指含有2-8个(例如，2-12、2-6或2-4个)碳原子并具有至少一个三键的脂族碳基团。炔基可以是直链或支链的。炔基的实例包括但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可任选地被一个或多个取代基取代，诸如芳酰基、杂芳酰基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、硝基、羧基、氰基、卤素、羟基、磺基、巯基、硫烷基[例如，脂族硫烷基或脂环族硫烷基]、亚磺酰基[例如，脂族亚磺酰基或脂环族亚磺酰基]、磺酰基[例如，脂族基-SO2-、脂族氨基-SO2-、或脂环族基-SO2-]、酰氨基[例如，氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、环烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基]、脲、硫脲、氨磺酰基、硫酰胺基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、脂环族基、杂脂环族基、芳基、杂芳基、酰基[例如，(脂环族基)羰基或(杂脂环族基)羰基]、氨基[例如，脂族氨基]、磺酰氧基、氧代基、羧基、氨基甲酰基、(脂环族基)氧基、(杂脂环族基)氧基或(杂芳基)烷氧基。
术语“亚烷基”，除非另有说明，其自身或作为另一取代基的一部分，是指衍生自烷基的二价基团，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基)基团具有1至24个碳原子，本文优选具有10个或更少碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短链的烷基或亚烷基，通常具有8个或更少的碳原子。术语“亚烯基”，除非另有说明，其自身或作为另一取代基的一部分，是指衍生自烯烃的二价基团。
如本文所用，“酰胺基”包括“氨基羰基”和“羰基氨基”。当单独使用或与另一个基团结合使用时，这些术语指的是酰胺基，诸如当在末端使用时为-N(RX)-C(O)-RY或-C(O)-N(RX)2，当在内部使用时为-C(O)-N(RX)-或-N(RX)-C(O)-，其中RX和RY如下定义。酰胺基的实例包括烷基酰胺基(诸如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)、(杂脂环族基)酰胺基、(杂芳烷基)酰胺基、(杂芳基)酰胺基、(杂环烷基)烷基酰胺基、芳基酰胺基、芳烷基酰胺基、(环烷基)烷基酰胺基或环烷基酰胺基。
如本文所用，“氨基”是指-NRXRY，其中每个RX和RY独立地是氢、脂族基、脂环族基、(脂环族基)脂族基、芳基、芳脂族基、杂脂环族基、(杂脂环族基)脂族基、杂芳基、羧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、(脂族基)羰基、(脂环族基)羰基、((脂环族基)脂族基)羰基、芳基羰基、(芳脂族基)羰基、(脂杂环族)羰基、((杂环脂族基)脂族基)基、(杂芳基)羰基或(杂芳脂族基)羰基，它们各自在本文中定义并任选地被取代。氨基的实例包括烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基。当术语“氨基”不是端基(例如，烷基羰基氨基)时，它由-NRX-表示。RX具有与上述定义相同的含义。
如本文所用，“芳烷基”是指被芳基取代的烷基(例如，C1-4烷基)。“烷基”和“芳基”已在上文定义。芳烷基的一个实例是苄基。芳烷基任选地被一个或多个取代基取代，诸如脂族基[例如烷基、烯基或炔基，包括羧基烷基、羟基烷基或卤代烷基，诸如三氟甲基]、脂环族基[例如，环烷基或环烯基]、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、酰胺基[例如，氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基氨基]、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、硫酰胺基、氧代基或氨基甲酰基。
如本文所用，“双环体系”包括形成两个环的8-12(例如9、10或11)元结构，其中两个环具有至少一个共同的原子(例如2个共同的原子)。双环体系包括双环脂族基(例如，双环烷基或双环烯基)、双环杂脂族基、双环芳基和双环杂芳基。
术语“杂烷基”，其自身或与另一术语组合，除非另有说明，是指包括至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如O、N、P、Si和S)的稳定的直链或支链、或其组合，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化，氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子(例如N、S、Si或P)可以位于杂烷基的任何内部位置或位于烷基连接到分子其余部分的位置。杂烷基是未环化的链。实例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。多达两个或三个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。杂烷基部分可以包括一个杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包括两个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包括三个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包括四个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包括五个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包括至多8个任选地不同的杂原子(例如O、N、S、Si或P)。
类似地，术语“杂亚烷基”，除非另有说明，其自身或作为另一取代基的一部分，是指衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基，杂原子也可以占据链末端中的一个或两个(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。此外，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，连接基团的取向不由书写连接基团的式的方向暗示。例如，式-C(O)2R'-代表-C(O)2R'-和-R'C(O)2-。如上所述，本文所用的杂烷基包括通过杂原子连接到分子其余部分上的那些基团，诸如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R″、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。其中列举“杂烷基”，接着列举特定的杂烷基，诸如-NR'R″等，应当理解，术语杂烷基和-NR'R″不是多余的或相互排斥的。相反，为了更加清楚，列举了特定的杂烷基。因此，本文中的术语“杂烷基”不应解释为排除特定的杂烷基，诸如-NR'R″等。
术语“环烷基”和“杂环烷基”，除非另有说明，其自身或与其他术语组合，分别是指“烷基”和“杂烷基”的环状形式。环烷基和杂环烷基不是芳族的。此外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环连接到分子其余部分上的位置。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。“亚环烷基”和“杂亚环烷基”，单独或作为另一取代基的一部分，是指衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。“环烷基”也是指二环和多环烃环，例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等。
如本文所用，“杂环烯基”是指具有一个或多个双键的单环或双环(例如5-10元单环或双环)非芳族环结构，其中一个或多个环原子是杂原子(例如N、O或S)。单环和双环杂脂环族化合物按标准化学命名编号。
术语“卤代”或“卤素”，除非另有说明，其自身或作为另一取代基的一部分，是指氟、氯、溴或碘原子。此外，术语诸如“卤代烷基”是指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
术语“酰基”，除非另有说明，是指-C(O)R，其中R是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
如本文所用，“氨基甲酰基”是指具有-O-CO-NRXRY或-NRX-CO-O-RZ结构的基团，其中RX和RY已在上文定义并且RZ可以是脂族基、芳基、芳脂族基、杂脂环族基、杂芳基或杂芳脂族基。
如本文所用，“羧基”是指当用作末端基团时为-COOH、-COORX、-OC(O)H、-OC(O)RX；或者当用作内部基团时为-OC(O)-或-C(O)O-。
如本文所用，“卤代脂族基”是指被1-3个卤素取代的脂族基。例如，术语卤代烷基包括基团-CF3。
如本文所用，“巯基”是指-SH。
如本文所用，“磺基”是指当在末端使用时为-SO3H或-SO3RX，或当在内部使用时为-S(O)3-。
如本文所用，“硫酰胺基(sulfamide)”是指以下结构：当在末端使用时为-NRX-S(O)2-NRYRZ，当在内部使用时为-NRX-S(O)2-NRY-，其中RX、RY和RZ已在上文定义。
如本文所用，“磺酰胺基(sulfonamide)”是指以下结构：当在末端使用时为-S(O)2-NRXRY或-NRX-S(O)2-RZ；或者当在内部使用时为-S(O)2-NRX-或-NRX-S(O)2-，其中RX、RY和RZ已在上文定义。
如本文所用，“硫烷基”是指当在末端使用时为-S-RX，当在内部使用时为-S-，其中RX已在上文定义。硫烷基的实例包括脂族基-S-、脂环族基-S-、芳基-S-等。
如本文所用，“亚磺酰基”是指当在末端使用时为-S(O)-RX-，当在内部使用时为-S(O)-，其中RX已在上文定义。示例性的亚磺酰基包括脂族-S(O)-、芳基-S(O)-、(脂环族基(脂族基))-S(O)-、环烷基-S(O)-、杂脂环族-S(O)-、杂芳基-S(O)-等。
如本文所用，“磺酰基”是指当在末端使用时为-S(O)2-RX，当在内部使用时为-S(O)2-，其中RX已在上文定义。示例性磺酰基包括脂族基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、(脂环族基(脂族基))-S(O)2-、脂环族基-S(O)2-、杂脂环族基-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-、(脂环族基(酰胺基(脂族基)))-S(O)2-或类似物。
如本文所用，“磺酰氧基”是指当在末端使用时为-O-SO-RX或-SO-O-RX，当在内部使用时为-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中RX已在上文定义。
如本文所用，术语“膦基”是指次膦酸酯和膦酸酯。次膦酸酯和膦酸酯的实例包括-P(O)(RP)2，其中RP是脂族基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、(脂环族基)氧基、(脂杂环族基)氧芳基、杂芳基、脂环族基或氨基。
如本文所用，“氨基烷基”是指结构(RX)2N-烷基-。
如本文所用，“氰基烷基”是指结构(NC)-烷基-。
如本文所用，“脲基”是指结构-NRX-CO-NRYRZ，并且“硫脲基”是指当在末端使用时为-NRX-CS-NRYRZ，以及当在内部使用时为-NRX-CO-NRY-或-NRX-CS-NRY的结构，其中RX、RY和RZ已在上文定义。
如本文所用，“胍基”是指结构-N═C(N(RXRY))N(RXRY)或-NRX-C(═NRX)NRXRY，其中RX和RY已在上文定义。
如本文所用，术语“脒基”是指结构-C═(NRX)N(RXRY)，其中RX和RY已在上文定义。
通常，术语“连位”是指取代基在包括两个或更多个碳原子的基团上的位置，其中取代基连接到相邻的碳原子。
通常，术语“孪位”是指取代基在包括两个或更多个碳原子的基团上的位置，其中取代基连接到同一个碳原子。
术语“在末端”和“在内部”是指基团在取代基内的位置。当基团存在于取代基端部、未进一步键合到化学结构的其余部分时，该基团是末端的。羧基烷基，即RXO(O)C-烷基是在末端使用的羧基的实例。当基团存在于化学结构的取代基的中间时，该基团是内部的。烷基羧基(例如，烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(O)-芳基-)是内部使用的羧基的实例。
如本文所用，“脂族链”是指支链或直链脂族基(例如烷基、烯基或炔基)。直链脂族链具有结构-[CH2]v-，其中v为1-12。支链脂族链是被一个或多个脂族基取代的直链脂族链。支链脂族链具有结构-[CQQ]v-，其中Q独立地是氢或脂族基；然而，在至少一种情况下，Q应当是脂族基。术语脂族链包括烷基链、烯基链和炔基链，其中烷基、烯基和炔基已在上文定义。
短语“任选地取代的”与短语“取代或未取代的”互换使用。如本文所述，本发明的化合物可任选地被一个或多个取代基取代，如上文通常所示，或如本发明的特定类、亚类和种类所示。如本文所述，变量R1、R2和R3，以及本文所述式中包含的其他变量包括特定基团，诸如烷基和芳基。除非另有说明，变量的每个特定基团R1、R2和R3，以及其中包含的其他变量可以任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。特定基团的每个取代基还任选地被卤素、氰基、氧代基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、脂环族基、杂脂环族基、杂芳基、卤代烷基和烷基中的1-3个取代。例如，烷基可以被烷基硫烷基取代，烷基硫烷基可以任选地被卤素、氰基、氧代基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基中的1-3个取代。作为另外的实例，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分可以任选地被卤素、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基中的1-3个取代。当两个烷氧基连接到同一个原子或相邻原子上时，这两个烷氧基可以与它们所连接的原子一起形成环。
通常，术语“取代的”，无论之前是否有术语“任选地”，是指用特定取代基的基团取代给定结构中的氢基团。在上文的定义和下文对化合物及其实施例的描述中，描述了具体的取代基。除非另有说明，任选地取代的基团可以在该基团的每个可取代位置上具有取代基，并且当任何给定结构中的一个以上的位置可以被一个以上的选自特定基团的取代基取代时，取代基在每个位置可以是相同的或不同的。环取代基(诸如杂环烷基)可以连接到另一个环(诸如环烷基)，以形成螺双环体系，例如，两个环共用一个公共原子。正如本领域普通技术人员将认识到的，本发明所设想的取代基的组合是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些组合。
术语“芳基”，除非另有说明，是指多不饱和芳族烃取代基，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(优选1-3个环)(即稠合环芳基)。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环是芳基环。
术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子(诸如N、O或S)的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基(即，稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环是杂芳环)。5,6-稠环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有5个成员，另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。同样，6,6-稠环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员，另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。此外，6,5-稠环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员，另一个环具有5个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可以通过碳或杂原子连接到分子的其余部分上。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳基和杂芳基环系中的每一个的取代基选自以下所述的可接受的取代基。“亚芳基”和“杂亚芳基”，单独或作为另一取代基的一部分，是指分别衍生自芳基和杂芳基的二价基团。杂芳基取代基可以与环杂原子氮-O-键合。
如本文所用，“环状部分”和“环状基团”是指包括脂环族基、杂脂环族基、芳基或杂芳基的单环、二环和三环体系，每个环体系都已在前文定义。
螺环是两个或更多个环，其中相邻的环通过单个原子连接。螺环内的各个环可以是相同的或不同的。螺环中的各个环可以是取代或未取代的，并且可以具有与一组螺环中的其他各个环不同的取代基。螺环内各个环的可能取代基是当相同的环并非螺环的一部分时可能的取代基(例如，环烷基或杂环烷基环的取代基)。螺环可以是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂亚环烷基，并且螺环基团内的各个环可以是前面所列中的任何一个，包括具有一种类型的所有环(例如，所有的环都是取代的杂亚环烷基，其中每个环可以是相同或不同的取代的杂亚环烷基)。当涉及螺环体系时，杂环螺环是指其中至少一个环是杂环且其中每个环可以是不同环的螺环。当提到螺环体系时，取代的螺环是指至少一个环被取代，并且每个取代基可以任选地不同。
符号
Figure BDA0003737006850000261
表示化学部分与分子或化学式的其余部分的连接点。
如本文所用，术语“氧代基”是指与碳原子双键合的氧。
术语“烷基亚芳基”作为共价键合到亚烷基部分(本文也称作亚烷基连接体)的亚芳基部分。在实施方案中，烷基亚芳基具有下式：
Figure BDA0003737006850000262
烷基亚芳基部分可以在亚烷基部分或亚芳基连接基上(例如，在碳2、3、4或6号位处)被以下基团取代(例如，被取代基取代)：卤素、氧代基、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2CH3-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、NHNH2、ONH2、NHC(O)NHNH2、取代或未取代的C1-C5烷基、或者取代或未取代的2-5元杂烷基。在实施方案中，烷基亚芳基是未取代的。
上述术语的每一个(例如，“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”)包括所示基团的取代和未取代形式。下面提供每种类型基团的优选取代基。
烷基和杂烷基(包括通常称作亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以选自但不限于-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R″、-SR'、-卤素、-SiR'R″R″′、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R″、-OC(O)NR'R″、-NR″C(O)R'、-NR'-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)2R'、-NR-C(NR'R″R″′)＝NR″″、-NR-C(NR'R″)＝NR″′、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R″、-NRSO2R'、NR'NR″R″′、ONR'R″、NR'C(O)NR″NR″′R″″、-CN、-NO2、-NR'SO2R″、-NR'C(O)R″、-NR'C(O)-OR″、-NR'OR″，数目为0至(2m'+1)，其中m'是该基团中碳原子的总数。R、R'、R″、R″′和R″″各自优选独立地指氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基、或芳基烷基。当本文所述的化合物包括一个以上的R基团时，例如，当这些基团中的一个以上存在时，每个R基团独立地选择为每个R'、R″、R″′和R″″基团。当R'和R″连接到同一氮原子时，它们可以与氮原子结合形成4元、5元、6元或7元环。例如，-NR'R″包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从以上对取代基的讨论中，本领域技术人员将理解术语“烷基”是指包括与氢以外的基团连接的碳原子的基团，诸如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
与所述烷基的取代基类似，芳基和杂芳基的取代基是变化的，并且选自例如：-OR'、-NR'R″、-SR'、-卤素、-SiR'R″R″′、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R″、-OC(O)NR'R″、-NR″C(O)R'、-NR'-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)2R'、-NR-C(NR'R″R″′)＝NR″″、-NR-C(NR'R″)＝NR″′、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R″、-NRSO2R'、NR'NR″R″′、ONR'R″、NR'C(O)NR″NR″′R″″、-CN、-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基、和氟代(C1-C4)烷基、-NR'SO2R″、-NR'C(O)R″、-NR'C(O)-OR″、-NR'OR″，其数量为0至芳环体系上的开放化合价总数；其中R、R'、R″、R″′和R″″优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基。当本文所述的化合物包括一个以上的R基团，例如，当这些基团中的一个以上存在时，每个R基团独立地选择为每个R'、R″、R″′和R″″基团。
环(例如，环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、亚环烷基、杂亚环烷基、亚芳基或杂亚芳基)的取代基可以被描绘为环上的取代基，而不是环的特定原子上的取代基(通常被称作浮置取代基(floating substituent))。在此类情况下，取代基可以连接到任何环原子(遵守化学化合价规则)，并且在稠环或螺环的情况下，描述为与稠环或螺环中的一个成员相关联的取代基(单个环上的浮置取代基)可以是稠环或螺环中的任何一个上的取代基(多个环上的浮置取代基)。当取代基连接到环而非特定原子时(浮置取代基)，且取代基的下标是大于1的整数，多个取代基可以在相同原子、相同环、不同原子、不同稠环、不同螺环上，且每个取代基可以任选地不同。其中环与分子其余部分的连接点不限于单个原子(浮置取代基)，连接点可以是环的任何原子，在稠环或螺环的情况下，是任何稠环或螺环的任何原子，同时遵守化学化合价的规则。其中一个环、稠环、或螺环含有一个或多个环杂原子，并且环、稠环或螺环显示出具有一个或多个浮置取代基(包括但不限于与分子其余部分的连接点)，浮置取代基可以键合到杂原子。其中在具有浮置取代基的结构或通式中，所示的环杂原子与一个或多个氢键合(例如，具有与环原子相连的两个键以及与氢相连的第三个键的环氮)，当杂原子键合到浮置取代基时，取代基将被理解为取代氢，同时遵守化学化合价的规则。
两个或更多个取代基可任选地连接形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。此类所谓的成环取代基通常连接在环状基础结构上。在一个实施方案中，成环取代基连接到基础结构的相邻成员上。例如，连接在环状基础结构的相邻成员上的两个成环取代基形成稠环结构。在另一个实施方案中，成环取代基连接到基础结构的单个成员上。例如，连接在环状基础结构的单个成员上的两个成环取代基产生螺环结构。在又一个实施方案中，成环取代基连接在基础结构的非相邻成员上。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地形成式-T-C(O)-(CRR')q-U-的环，其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR'-或单键，并且q是0至3的整数。可替代地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基取代，其中A和B独立地是-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键，并且R是1至4的整数。如此形成的新环的单键之一可以任选地被双键取代。可替代地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-(CRR')s-X'-(C″R″R″′)d-的取代基取代，其中s和d独立地是0至3的整数，X'是-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。取代基R、R'、R″和R″′优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂芳基。
如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
如本文所用，“取代基”是指选自以下部分的基团：
(A)氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、NHNH2、ONH2、NHC＝(O)NHNH2、NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
(B)被至少一个选自以下的取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基：
i)氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、NHNH2、ONH2、NHC＝(O)NHNH2、NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
ii)被至少一个选自以下的取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基：
(a)氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、NHNH2、ONH2、NHC＝(O)NHNH2、NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
(b)被至少一个选自以下的取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基：氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、NHNH2、ONH2、NHC＝(O)NHNH2、NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基。
(c)如本文所用，“大小受限的取代基”或“大小受限的取代基团”是指选自上述“取代基”的所有取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C20烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2-20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C8环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3-8元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基，并且每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5-10元杂芳基。
如本文所用，“大小受限的取代基”或“大小受限的取代基团”是指选自上述“取代基”的所有取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C20烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2-20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C8环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3-8元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基，并且每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5-10元杂芳基。
如本文所用，“低级取代基”或“低级取代基”是指选自上述“取代基”的所有取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2-8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C7环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3-7元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基，并且每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5-9元杂芳基。
在一些实施方案中，本文化合物中所述的每个取代基被至少一个取代基取代。更具体地，在一些实施方案中，本文化合物中所述的每个取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的亚环烷基、取代的杂亚环烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基被至少一个取代基取代。在其他实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个大小受限的取代基取代。在其他实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个低级取代基取代。
在本文化合物的其他实施方案中，每个取代或未取代的烷基可以是取代或未取代的C1-C20烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2-20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C8环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3-8元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基和/或每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5-10元杂芳基。在本文化合物的一些实施方案中，每个取代或未取代的亚烷基是取代或未取代的C1-C20亚烷基，每个取代或未取代的杂亚烷基是取代或未取代的2-20元杂亚烷基，每个取代或未取代的亚环烷基是取代或未取代的C3-C8亚环烷基，每个取代或未取代的杂亚环烷基是取代或未取代的3-8元杂亚环烷基，每个取代或未取代的亚芳基是取代或未取代的C6-C10亚芳基并且/或者每个取代或未取代的杂亚芳基是取代或未取代的5-10元杂亚芳基。
在一些实施方案中，每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2-8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C7环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3-7元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基和/或每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5-9元杂芳基。在一些实施方案中，每个取代或未取代的亚烷基是取代或未取代的C1-C8亚烷基，每个取代或未取代的杂亚烷基是取代或未取代的2-8元杂亚烷基，每个取代或未取代的亚环烷基是取代或未取代的C3-C7亚环烷基，每个取代或未取代的杂亚环烷基是取代或未取代的3-7元杂亚环烷基，每个取代或未取代的亚芳基是取代或未取代的C6-C10亚芳基并且/或者每个取代或未取代的杂亚芳基是取代或未取代的5-9元杂亚芳基。在一些实施方案中，化合物是在实施例部分、附图或下表中列出的化学物质。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构体形式可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-，或氨基酸的(D)-或(L)-，并且各种异构体包括在本发明的范围内。本发明的化合物不包括本领域已知的那些太不稳定而不能合成和/或分离的化合物。本发明意图包括外消旋和光学纯形式的化合物。光学活性(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。当本文所述的化合物含有烯烃键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，该化合物包括E和Z几何异构体。
如本文所用，术语“异构体”是指具有相同数量和种类的原子，因此具有相同分子量，但在原子的结构排列或构型方面不同的化合物。
如本文所用，术语“互变异构体”是指两种或更多种结构异构体中的一种，这些结构异构体以平衡状态存在并易于从一种异构体形式转化为另一种异构体形式。
对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明的某些化合物可以互变异构形式存在，所有这些化合物的互变异构形式都在本发明的范围之内。
除非另有说明，本文所述的结构也意图包括该结构的所有立体化学形式；即每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体混合物在本发明公开的范围内。
除非另有说明，本文所述的结构也意图包括差异仅在存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，除了氢被氘或氚取代、或碳被富含13C或14C的碳取代以外，具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。
本发明的化合物还可以在构成这些化合物的一个或多个原子上包含非自然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)进行放射性标记。本发明的化合物的所有同位素变化，无论是否是放射性的，都包括在本发明的范围内。
应当注意，在整个申请中，备选方案被写在马库什组中，例如，每个氨基酸位置含有多于一个可能的氨基酸。特别考虑的是，马库什组的每个成员应当被单独考虑，从而包括另一个实施方案，并且马库什组不应被作为单个单元来解读。
“类似物”根据其在化学和生物学中的普通意义使用，是指在结构上类似于另一种化合物(即所谓的“参考”化合物)但组成不同的化合物，例如，一个原子被不同元素的原子取代，或者存在特定官能团，或者一个官能团被另一个官能团取代，或者参考化合物的一个或多个手性中心的绝对立体化学。因此，类似物是在功能和外观上与参考化合物相似或可比较，但是在结构或来源上与参考化合物不相似或不可比较。
如本文所用，术语“一个”或“一种”是指一个或多个。此外，本文所用的短语“被……取代”是指指定的基团可以被一个或多个任何或所有提及的取代基取代。例如，其中诸如烷基或杂芳基的基团“被未取代的C1-C20烷基、或未取代的2-20元杂烷基取代”，该基团可含有一个或多个未取代的C1-C20烷基和/或一个或多个未取代的2-20元杂烷基。
此外，当一个部分被R取代基取代时，该基团可以被称作“R取代的”；当一个部分是R取代的时，该部分被至少一个R取代基取代，并且每个R取代基任选地不同。当特定R基团存在于化学属(例如式(I))的描述中时，罗马字母符号可用于区分该特定R基团的每一种出现。例如，其中多个R13存在取代基，每个R13取代基可区分为R13A、R13B、R13C、R13D等，其中R13A、R13B、R13C、R13D等中的每一个定义在R13的定义范围内并且任选地不同。
如本文所用，“可检测部分”是指可以共价或非共价连接到化合物或生物分子上的部分，所述化合物或生物分子可以例如使用本领域已知的技术来检测。在实施方案中，可检测部分共价连接。可检测部分可以提供所连接的化合物或生物分子的成像。可检测部分可以指示两种化合物之间的接触。示例性的可检测部分是荧光团、抗体、反应性染料、放射性标记部分、磁性造影剂和量子点。示例性的荧光团包括荧光素、罗丹明、GFP、香豆素、FITC、Alexa fluor、Cy3、Cy5、BODIPY和花青染料。示例性的放射性核素包括氟-18、镓-68和铜-64。示例性的磁性造影剂包括钆、氧化铁和铁铂，以及锰。
本发明化合物的描述由本领域技术人员已知的化学键合原理限制。因此，其中基团可以被多种取代基中的一个或多个取代，选择此类取代以符合化学键合的原理，并得到不会内在不稳定并且/或者本领域普通技术人员已知不会在环境条件(诸如水性、中性和几种已知的生理条件)下可能不稳定的化合物。例如，根据本领域技术人员已知的化学键合原理将杂环烷基或杂芳基通过环杂原子连接到分子的其余部分上，从而避免了固有的不稳定化合物。
术语“药学上可接受的盐”意在包括活性化合物的盐，其由相对无毒的酸或碱制备，取决于本文所述的化合物上发现的特定取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使此类化合物的中性形式与足量的所需碱(单纯或在合适的惰性溶剂中)接触而获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁的盐、或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使此类化合物的中性形式与足量的所需酸(单纯或在合适的惰性溶剂中)接触而获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些，如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，如乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、甲磺酸盐等。还包括氨基酸(诸如精氨酸)的盐、以及有机酸(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(参见，例如Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，Journalof Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明公开的某些特定化合物既含有碱性官能团又含有酸性官能团，其允许该化合物转化为碱性或酸性加成盐。
因此，本发明的化合物可作为盐存在，诸如与药学上可接受的酸一起存在。本发明包括此类盐。此类盐的非限制性实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丙酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐、或它们的混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐，以及与氨基酸的盐，诸如谷氨酸，以及季铵盐(例如，甲基碘化物、乙基碘化物等)。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法进行制备。
化合物的中性形式优选通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生。该化合物的母体形式与各种盐形式在某些物理性质上可以不同，诸如在极性溶剂中的溶解度。在实施方案中，本发明的化合物既含有碱性官能团又含有酸性官能团，其允许化合物转化为碱加成盐或酸加成盐。化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生。所述化合物的母体形式与各种盐形式在某些物理性质上不同，诸如在极性溶剂中的溶解度，但是除非特别指出，本文公开的盐与用于本发明目的的化合物的母体形式等效。
除了盐形式之外，本发明提供了前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。本文所述的化合物的前药在施用后可在体内转化。此外，前药可以在离体环境中通过化学或生物化学方法转化为本发明的化合物，例如当与合适的酶或化学试剂接触时。
本发明的某些化合物可以以未溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化形式与未溶剂化形式等效，并包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有的物理形式对于本发明所预期的用途都是等效的，并且旨在本发明的范围之内。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指一种有助于化合物施用以及被对象吸收的物质，并且可以包括在本发明的组合物中，而不会对患者造成显著的不良毒理作用。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸林格氏液、正常蔗糖、正常葡萄糖、粘合剂、填料、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、香料、盐溶液(诸如林格氏液)、醇、油、明胶、碳水化合物(诸如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和着色剂等。此类制剂可以被灭菌，如果需要的话，可以混合有不与本发明的化合物有害反应的助剂，诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香物质等。本领域技术人员将认识到，其他药物赋形剂也可用于本发明。
术语“制备”旨在包括活性化合物与包封材料的制剂，包封材料作为提供胶囊的载体，其中具有或不具有其他载体的活性组分被载体包围，因此载体与其结合。类似地，还包括扁囊和锭剂。片剂、粉末剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服的固体剂型。
“MPC调节剂”是指与对照(诸如不存在该化合物或具有已知无活性的化合物)相比直接或间接调节MPC活性的化合物(例如本文所述的化合物)。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，是指氨基酸残基的聚合物，其中该聚合物可任选地与不包含氨基酸的部分缀合。该术语适用于其中一个或多个氨基酸残基是相应天然存在的氨基酸的人工化学模拟物的氨基酸聚合物，以及天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。在实施方案中，术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，是指任何长度的氨基酸的聚合形式，其可包括遗传编码的和非遗传编码的氨基酸、化学或生物化学修饰的或衍生的氨基酸、以及具有修饰的多肽主链的多肽。术语包括融合蛋白，包括但不限于：具有异源氨基酸序列的融合蛋白；具有异源和同源前导序列、带有或不带有N-末端蛋氨酸残基的融合蛋白；免疫标记的蛋白质等。
当多肽或细胞是人工的或工程化的，或衍生于或含有人工的或工程化的蛋白质或核酸(例如非天然的或非野生型的)时，该多肽或细胞是“重组的”。例如，将多核苷酸插入载体或任何其他异源位置(例如在重组生物体的基因组中)，使得其不与通常位于多核苷酸旁侧的核苷酸序列相关(如在自然界中发现的那样)，该多核苷酸是重组多核苷酸。由重组多核苷酸在体外或体内表达的蛋白质是重组多肽的实例。同样，在自然界中不出现的多核苷酸序列，例如天然存在的基因的变体，是重组的。
“接触”根据其通常意义使用，是指使至少两种不同种类(例如包括生物分子或细胞的化合物)变得足够接近以反应、相互作用或物理接触的方法。然而，应当理解，得到的反应产物可以直接由加入的试剂之间的反应产生，或者由可以在反应混合物中一种或多种加入的试剂产生的的中间体产生。
术语“接触”可以包括使两种物质反应、相互作用或物理接触，其中所述两种物质可以是本文所述的化合物和蛋白质或酶。在一些实施方案中，接触包括使本文所述的化合物与信号途径(例如MAP激酶途径)中涉及的蛋白质或酶相互作用。
如本文所定义，涉及蛋白质的术语“活化”、“激活”等是指蛋白质从最初的非活性或失活状态转化为生物活性衍生物。该术语涉及活化或激活、敏化或上调信号转导或酶活性，或在疾病中减少蛋白质的量。
术语“激动剂”、“活化剂”、“上调剂”等是指能够可检测地增加给定基因或蛋白质的表达或活性的物质。与不存在激动剂的对照相比，激动剂可增加表达或活性10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在某些情况下，表达或活性是没有激动剂时的1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更高。在实施方案中，激动剂是与靶标相互作用以引起或促进靶标的活化增加的分子。在实施方案中，活化剂是增加、活化、促进、增强活化、敏化或上调例如基因、蛋白质、配体、受体或细胞的分子。
术语“表达”包括生产多肽的任何步骤，包括但不限于转录、转录后修饰、翻译、翻译后修饰和分泌。可以使用检测蛋白质的常规技术(例如ELISA、Western印迹、流式细胞术、免疫荧光、免疫组织化学等)来检测表达。
术语“疾病”或“病况”是指能够用本文提供的化合物或方法治疗的患者或对象的生存状态或健康状况。该疾病可以是癌症。该疾病可以是自身免疫性疾病。该疾病可以是炎性疾病。该疾病可以是传染病。
如本文所用，“代谢性炎症介导的疾病或病症”是指代谢性炎症是病理基础的疾病状态。代谢性炎症介导的疾病或病症是由代谢性炎症引起的疾病或病症，包括但不限于高血压、糖尿病(例如II型糖尿病)、糖尿病、代谢综合征、与代谢综合征相关的胰岛素抵抗的所有方面(包括血脂异常和中枢性肥胖以及脂肪肝病和NASH)。在一些实施方案中，代谢性炎症介导的疾病或病症包括本文所述的“炎性疾病”或“自身免疫性疾病”。
如本文所用，“代谢综合征”是以下五种医学病况中的至少三种的聚类：腹部肥胖、高血压、高血糖、高血清甘油三酯和低高密度脂蛋白(HDL)水平和胰岛素抵抗。
如本文所用，“非酒精性脂肪肝病”和“NAFLD”是可互换的，是指脂肪肝，当由于过量使用酒精以外的原因而导致脂肪沉积(脂肪变性)在肝脏中时，发生脂肪肝。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)可能与胰岛素抵抗和代谢综合征有关。
如本文所用，“非酒精性脂肪性肝炎”和“NASH”是可互换的，是指由组织病理学定义的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的形式，特别是肝细胞气球样变和纤维化瘢痕形成。与NASH相关的示例性疾病和表型包括但不限于纤维化、肝硬化、肝细胞癌(HCC)、肝衰竭、需要肝移植、门脉高压、肝硬化和HC之间的食道静脉曲张、心力衰竭、心肌梗塞、冠状动脉和外周血管疾病和中风。
如本文所用，术语“炎性疾病”是指以异常炎症为特征的疾病或病况(例如，与对照组(诸如未患病的健康人)相比，炎症水平增加)。炎性疾病的实例包括自身免疫性疾病、关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、青少年特发性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、青少年发作性糖尿病、1型糖尿病、格林-巴利综合征、桥本脑炎、桥本甲状腺炎、强直性脊柱炎、银屑病、干燥综合征、脉管炎、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、白塞氏病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性天疱疮、结节病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病、炎性肠病、阿狄森氏病、白癜风、哮喘、过敏性哮喘、寻常痤疮、乳糜泻、慢性前列腺炎、炎性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、缺血再灌注损伤、中风、结节病、移植排斥、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化、硬皮病和特应性皮炎。此类病况通常与其他疾病、病症和病况不可分离地并生。炎性相关疾病、病症和病况的非限制性列表例如可由炎性细胞因子引起，包括关节炎、肾衰竭、狼疮、哮喘、银屑病、结肠炎、胰腺炎、变态反应、纤维化、手术并发症(例如，炎性细胞因子阻止愈合的情况)、贫血和纤维肌痛。可能与慢性炎症相关的其他疾病和病症包括阿尔茨海默氏病、充血性心力衰竭、中风、主动脉瓣狭窄、动脉硬化、骨质疏松、帕金森氏病、感染、炎性肠病(IBD)、过敏性接触性皮炎及其他湿疹、系统性硬化、移植和多发性硬化。下面将更详细地描述本发明的化合物(例如，MPC调节剂)对于某些上述疾病、病症和病况可能是特别有效的(例如，由于当前治疗的限制)。
本文所用术语“自身免疫性疾病”是指对象的免疫系统对正常情况下不能在健康对象中引起免疫应答的物质具有异常免疫应答的疾病或病况。可用化合物、药物组合物，或本文所述的方法治疗的自身免疫性疾病的实例包括急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性坏死性出血性白质脑炎、艾迪生病、无丙种球蛋白血症、斑秃、淀粉样变性、强直性脊柱炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征(APS)、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性自主神经机能异常、自身免疫性肝炎、自身免疫性高脂血症、自身免疫性免疫缺陷、自身免疫性内耳疾病(AIED)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病变、自身免疫性血小板减少性紫癜(ATP)、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性荨麻疹、轴突和神经元神经病、Balo病、Behcet病、大疱性类天疱疮、心肌病、Castleman病、腹腔疾病、Chagas病、慢性疲劳综合征、慢性炎性脱髓鞘多神经病(CIDP)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、Churg-Strauss综合征、瘢痕性类天疱疮/良性黏膜类天疱疮、克罗恩病、Cogans综合征、冷凝集素病、先天性心脏传导阻滞、柯萨奇病毒性心肌炎、CREST病、特发性混合型冷球蛋白血症、脱髓鞘性神经病、疱疹样皮炎、皮肌炎、Devic病(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、Dressler综合征、子宫内膜异位症、嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性筋膜炎、结节性红斑、实验性变应性脑脊髓炎、Evans综合征、纤维肌痛、纤维化肺泡炎、巨细胞动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞性心肌炎、肾小球肾炎、Goodpasture综合征、伴有多血管炎的肉芽肿病(GPA)(以前称为韦格纳肉芽肿病)、Graves病、Guillain-Barre综合征、桥本脑炎、桥本甲状腺炎、溶血性贫血、Henoch-Schonlein紫癜、妊娠疱疹、低丙种球蛋白血症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病、IgG4相关性硬化性疾病、免疫调节脂蛋白、包涵体肌炎、间质性膀胱炎、幼年型关节炎、幼年型糖尿病(1型糖尿病)、幼年型肌炎、Kawasaki综合征、Lambert-Eaton综合征、白细胞分裂性血管炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、木样结膜炎、线性IgA疾病(LAD)、狼疮(SLE)、Lyme病、慢性Meniere病、显微镜下多血管炎、混合性结缔组织病(MCTD)、Mooren溃疡、Mucha-Habermann病、多发性硬化、重症肌无力、肌炎、发作性睡病、视神经脊髓炎(Devic病)、中性粒细胞减少症、眼瘢痕性类天疱疮、视神经炎、复发性风湿病、PANDAS(伴链球菌感染性小儿自身免疫性神经精神病)、副肿瘤性小脑变性、阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、Parry Romberg综合征、Parsonnage-Turner综合征、睫状体扁平部炎(外周葡萄膜炎)、天疱疮、周围神经病、静脉周脑脊髓炎、恶性贫血、POEMS综合征、结节性多动脉炎、I型、II型和III型自身免疫性多腺体综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎、心肌梗塞后综合征、心包切开后综合征、黄体酮皮炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、银屑病、银屑病关节炎、特发性肺纤维化、坏疽性脓皮病、单纯红细胞再生障碍、Raynauds现象、反应性关节炎、反射性交感神经营养障碍、Reiter综合征、复发性多软骨炎、不宁腿综合征、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、施密特综合征、巩膜炎、硬皮病、舍格伦综合征、精子和睾丸自身免疫、僵人综合征、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、Susac综合征、交感性眼炎、Takayasu动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜(TTP)、Tolosa-Hunt综合征、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、水疱大疱性皮肤病、白癜风或韦格纳肉芽肿病(即伴有多血管炎的肉芽肿病(GPA))。
如本文所用，术语“炎性疾病”是指以异常炎症(例如，炎症的水平与对照组(诸如未患病的健康人)相比有所增加)为特征的疾病或病况。疾病包括创伤性脑损伤、关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、青少年特发性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、青少年发作的糖尿病、1型糖尿病、格林-巴利综合征、桥本脑炎、桥本甲状腺炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、干燥综合征、脉管炎、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、白塞氏病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性天疱疮、结节病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病、炎性肠病、阿狄森氏病、白癜风、哮喘、哮喘、过敏性哮喘、寻常痤疮、腹腔疾病、慢性前列腺炎、炎性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、结节病、移植排斥反应、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化和特应性皮炎。
术语“前驱糖尿病”是指以对象易患糖尿病为特征的病况。在一些情况下，对象“患有前驱糖尿病”，条件是与参考水平相比，在从对象获得的样品中检测到指示高血糖存在或严重程度的生物标志物的增加。在一些情况下，生物标志物包括血红蛋白Ale(HbA1c)。
术语“治疗””是指在损伤、疾病、病理或病况的治疗或改善中成功的任何标记，包括任何客观或主观参数，诸如减少；缓解；减轻症状或使损伤、病理或病况更易被患者耐受；减缓退化或衰退的速度；使退化终点虚弱程度减少；改善患者的身体或心理健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包括体检、神经精神病学检查和/或精神病学评价的结果。术语“治疗”及其词形变化可包括预防损伤、病理、病况或疾病。在实施方案中，治疗是预防。在实施方案中，治疗不包括预防。
如本文所用(以及本领域所熟知的)，“治疗”还广泛地包括用于在对象的病况中获得有益的或期望的结果，包括临床结果的任何方法。有益的或期望的临床结果可以包括但不限于缓解或改善一种或多种症状或病况、减轻患病程度，使病情稳定(即，不恶化)、预防疾病的传播或传播、延迟或减缓疾病发展、改善或缓解病情、减少疾病复发，可以是部分或全部缓解，以及可检测或不可检测的缓解。换言之，本文所用的“治疗”包括疾病的任何治疗、改善或预防。治疗可以预防疾病的发生；抑制疾病的传播；缓解疾病的症状(例如眼痛、视物模糊、红眼、极高的眼内压)，完全或部分地消除了疾病的根本原因，缩短了疾病的持续时间，或者进行了这些事情的组合。
如本文所用，“治疗”包括预防性治疗。治疗方法包括向对象施用治疗有效量的本文所述的化合物。施用步骤可由单次施用组成，或者可包括一系列施用。治疗周期的长短取决于多种因素，诸如病况的严重程度、患者的年龄、化合物的浓度、用于治疗的组合物的活性、或它们的组合。还应当理解，用于治疗或预防的药剂的有效剂量可以在特定的治疗或预防方案的过程中增加或减少。可以通过本领域已知的标准诊断分析而产生剂量变化，并且变得显而易见。在一些情况下，可能需要长期施用。例如，以足以治疗患者的量和持续时间向患者施用组合物。
术语“预防”是指在患者中疾病症状的发生减少。如上所述，预防可以是完全的(没有可检测的症状)或部分的，使得观察到的症状比没有治疗时发生的症状更少。在实施方案中，预防是指减缓疾病、病症或病况的发展或抑制其发展到有害或其他不希望的状态。
“患者”或“有需要的对象”是指患有或倾向于患有可通过施用本文提供的药物组合物来治疗的疾病或病况的活生物体。非限制性实例包括人、其他哺乳动物(牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、奶牛、鹿)和其他非哺乳动物。在一些实施方案中，患者是人。在一些实施方案中，对象携带两个拷贝的PNPLA3 rs738409-G的风险等位基因。在一些实施方案中，对象携带两个拷贝的PNPLA3 rs738409-C等位基因。在一些实施方案中，对象携带一个拷贝的PNPLA3 rs738409-G风险等位基因拷贝和一个拷贝的PNPLA3 rs738409-C。
“有效量”是相对于不存在化合物足以达到所称目的化合物的量(例如，达到施用的效果、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性、减少信号途径、或者减少疾病或病况的一种或多种症状)。“有效量”的实例是足以有助于治疗、预防或减轻一种或多种疾病症状的量，其也可以被称作“治疗有效量”。“减轻”一种或多种症状(以及该短语的语法等效形式)是指症状的严重程度或频率的降低、或症状的消除。“预防有效量”的药物是指一定量的药物，当施用于对象时，将具有预期的预防作用，例如，预防或延迟损伤、疾病、病理或病况的发作(或复发)，或降低损伤、疾病、病理或病况或其症状的发作(或复发)的可能性。通过施用一个剂量不一定会发生完全的预防作用，并且仅在施用一系列剂量之后才会发生完全的预防作用。因此，预防有效量可以一次或多次施用。如本文所用，“活性降低量”是指相对于没有拮抗剂，降低酶活性所需的拮抗剂的量。如本文所用，“功能中断量”是指相对于没有拮抗剂，破坏酶或蛋白的功能所需的拮抗剂的量。如本文所用，“活性增加量”是指相对于没有激动剂，增加酶活性所需的激动剂的量。如本文所用，“功能增强量”是指相对于没有激动剂，增强酶或蛋白质功能所需的激动剂的量。确切的量将取决于治疗的目的，并且本领域技术人员可以使用已知的技术(参见，例如Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(vols.1-3,1992)；Lloyd,The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；和Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,第20版,2003,Gennaro,著,Lippincott,Williams&Wilkins)来确定。可以通过测定相关的生理作用来确定治疗有效量，并且可以结合施用方案和对象病况的诊断分析等来进行调节。例如，MPC调节剂(或者，例如，其代谢物)在施用后的特定时间的血清水平的测定结果可以指示是否已经施用了治疗有效量。
对于本文所述的任何化合物，可最初从细胞培养测定中确定治疗有效量。目标浓度将是能够实现本文所述方法的那些活性化合物浓度，如使用本文所述方法测定的或本领域已知的。
如本领域所熟知的，也可以从动物模型中确定用于人的治疗有效量。例如，可以配制用于人的剂量，以达到已发现在动物中有效的浓度。如上所述，可以通过监测化合物的有效性并且向上或向下调节剂量，来调节人体内的剂量。基于上述方法和其他方法调节剂量以达到对人的最大功效完全在普通技术人员的能力之内。调节剂量以达到最大的治疗窗口功效或基于上述方法和其他方法的对人的毒性完全在普通技术人员的能力之内。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指足以改善上述病症的治疗剂的量。例如，对于给定的参数，治疗有效量将显示出至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％的增加或减少。治疗功效也可表示为增加或减少“倍”。例如，治疗有效量可以相比于对照具有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多倍的效果。
剂量可以根据患者和所用化合物的需要而变化。在本发明的上下文中，向患者施用的剂量应当足以随时间影响患者的有益治疗反应。剂量的大小也将由任何不良副作用的存在、性质和程度来确定。确定特定情况下的合适剂量在本专业人员的技能范围内。通常，以小于化合物的最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，剂量增加很小的增量，直到达到环境下的最佳效果。可以单独调节剂量和间隔，以提供对于所治疗的特定临床适应症有效的施用化合物的水平。这将提供与个体的疾病状态的严重程度相当的治疗方案。
如本文所用，术语“施用”指口服施用、作为栓剂施用、局部接触、静脉内、胃肠外、腹膜内、肌肉内、病灶内、鞘内、颅内、鼻内或皮下施用、或向对象植入缓释装置，例如微型渗透泵。通过任何途径施用，包括胃肠外和经黏膜(例如颊、舌下、腭、牙龈、鼻、阴道、直肠或经皮)。胃肠外施用包括例如静脉内、肌肉内、动脉内、真皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其他递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、透皮贴剂等。“共同施用”是指在施用一种或多种另外的治疗(例如抗癌剂、化疗剂或神经退行性疾病的治疗)之前或之后，同时施用本文所述的组合物。可以向患者单独施用或共同施用本发明的化合物。
共同施用是指包括以单独或联合(一种以上的化合物或试剂)方式同时或连续施用化合物。因此，如果需要，制剂还可以与其他活性物质结合(例如，减少代谢降解)。本发明的组合物可以通过经皮、通过局部途径递送，配制成涂敷棒、溶液、悬浮液、乳剂、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、凝胶、涂抹剂、粉末剂和气雾剂。口服制剂包括适于患者摄取的片剂、丸剂、粉末剂、糖衣丸、胶囊、液体、锭剂、扁囊剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液、悬浮液等。固体形式的制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。本发明的组合物还可以包括提供持续释放和/或舒适性的组分。此类组分包括高分子量、阴离子拟粘聚合物(mucomimetic polymer)、胶凝多糖和细分的药物载体基质。这些部件在美国专利中有更详细的讨论。第4,911,920号；5,403,841；5,212，162；和4861760。这些专利在此引入作为参考。本发明的组合物也可以作为微球递送以在体内缓慢释放。例如，微球可以通过皮内注射含药物的微球来施用，该微球在皮下缓慢释放(参见Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed.7:623-645,1995)；作为可生物降解和可注射的凝胶制剂(参见，例如Gao Pharm.Res.12:857-863,1995)；或者，作为口服施用的微球(参见，例如Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。在另一个实施方案中，可以通过使用与细胞膜融合或被内吞的脂质体来递送本发明的组合物的制剂，即，通过使用附着在脂质体上的受体配体，该受体配体与细胞的表面膜蛋白受体结合，导致内吞。通过使用脂质体，特别是其中脂质体表面携带对靶细胞特异的受体配体，或者另外优先针对特定器官的脂质体，可以在体内将本发明的组合物的递送集中到靶细胞中(参见，例如Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。本发明的组合物也可以纳米颗粒的形式递送。
“共同施用”是指在施用一种或多种另外的治疗之前或之后，同时施用本文所述的组合物。可以向患者单独施用或共同施用本发明的化合物。共同施用是指包括以单独或联合(一种以上化合物)的方式同时或连续施用化合物。本发明的组合物可以通过经皮、通过局部途径递送，配制成涂敷棒、溶液、悬浮液、乳剂、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、凝胶、涂抹剂、粉末剂和气雾剂。
对于本文所述的任何化合物，可最初从细胞培养测定中确定治疗有效量。目标浓度将是能够实现本文所述方法的那些活性化合物浓度，如使用本文所述方法所测定的或本领域已知的。
如本领域所熟知的，也可以从动物模型中确定用于人的治疗有效量。例如，可以配制用于人的剂量以达到已发现在动物中有效的浓度。如上所述，可以通过监测化合物的有效性并且向上或向下调节剂量，来调节人体内的剂量。基于上述方法和其他方法调节剂量以达到对人的最大功效完全在普通技术人员的能力之内。
剂量可以根据患者和所用化合物的需要而变化。在本发明的上下文中，向患者施用的剂量应当足以随时间影响患者的有益治疗反应。剂量的大小也将由任何不良副作用的存在、性质和程度来确定。确定特定情况下的合适剂量在本专业人员的技能范围内。通常，以小于化合物的最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，剂量增加很小的增量，直到达到环境下的最佳效果。
可以单独调节剂量和间隔，以提供对于所治疗的特定临床适应症有效的施用化合物的水平。这将提供与个体的疾病状态的严重程度相当的治疗方案。
利用本文提供的教导，可以计划有效的预防或治疗方案，该方案不会导致显著的毒性，但却能有效地治疗由特定患者证明的临床症状。该计划应当包括通过考虑诸如化合物效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的存在和严重程度、优选的施用方式和所选试剂的毒性分布之类的因素，来仔细选择活性化合物。
本文公开的化合物(例如MPC调节剂)可以通过任何可接受的途径施用，例如口服、脂质内、动脉内、关节内、颅内、真皮内、病灶内、肌肉内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、瘤内、脐内、阴道内、静脉内、囊泡内、玻璃体内、脂质体、局域(local)、黏膜、胃肠外、直肠、结膜下、皮下、舌下、局部(topical)、经颊、透皮、阴道、霜剂、脂质组合物、通过导管、通过灌洗、通过连续输注、通过输注、通过吸入、通过注射、通过局域递送、通过局域化灌注、直接浸泡靶细胞、或其任意组合。
本文公开的化合物(例如MPC调节剂)可以每天施用一次，直到研究达到终点。本文公开的免疫调节剂可以施用至少三次，但是在一些研究中，取决于研究的长度和/或研究的设计，可以施用四次或更多次。
本文所用的“细胞”是指进行足以保存或复制其基因组DNA的代谢或其他功能的细胞。可通过本领域所熟知的方法来鉴定细胞，所述方法包括例如存在完整的膜、用特定的染料染色、产生后代的能力，或者在配子的情况下，与第二配子结合以产生活的后代的能力。细胞可以包括原核和真核细胞。原核细胞包括但不限于细菌。真核细胞包括但不限于酵母细胞以及来源于植物和动物的细胞，例如哺乳动物、昆虫(例如鳞翅目)和人细胞。当细胞是天然不粘附的或已经被治疗以不粘附于表面时，例如通过胰蛋白酶化，细胞可以是有用的。
“对照”或“对照实验”按其通常意义使用，是指这样一种实验，其中除了省略实验的步骤、试剂或变量外，将实验的对象或试剂作为平行实验来治疗。在一些情况下，对照被用作评价实验效果的比较标准。在一些实施方案中，对照是在没有本文所述的化合物的情况下测定蛋白质的活性(包括实施方案和实施例)。
术语“调节剂”是指增加或减少靶分子的水平或靶分子的功能或该分子靶标的物理状态的组合物。在一些实施方案中，MPC相关疾病调节剂是降低与MPC和/或PPAR相关的疾病的一种或多种症状的严重程度的化合物(例如，代谢性炎症介导的疾病或病症(例如II型糖尿病)、代谢综合征、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH))。MPC调节剂是增加或减少MPC的活性或功能或活性水平或功能水平的化合物。调节剂可以单独作用，或者可以使用辅因子，例如蛋白质、金属离子或小分子。调节剂的实例包括小分子化合物和其他生物有机分子。许多小分子化合物库(例如组合库)是商购的，并可用作一种用于识别调节剂的起点。本领域技术人员能够开发一种或多种分析(例如，基于生物化学或细胞的分析)，其中可以筛选此类化合物库，以便鉴定具有所需性质的一种或多种化合物；此后，本领域技术人员能够通过例如合成和评价其类似物和衍生物来优化此类一种或多种化合物。合成和/或分子模型研究也可用于鉴定活化剂。
术语“调节”按其通常意义使用，是指改变或改动一种或多种性质的动作。“调节”是指改变或改动一种或多种性质的过程。例如，当应用于调节剂对靶蛋白的作用时，调节是指通过增加或减少靶分子的性质或功能或靶分子的量来改变。在实施方案中，术语“调节””等是指相对于没有分子，分子(例如活化剂或抑制剂)直接或间接增加或降低MPC或PPAR的功能或活性的能力。
如本文所用，术语“异常”是指与正常不同。当用于描述酶活性或蛋白质功能时，异常指的是大于或小于正常对照或正常非患病对照样品的平均值的活性或功能。异常活性可以是指导致疾病的活性量，其中使异常活性恢复到正常或非疾病相关量(例如，通过施用化合物或使用本文所述的方法)，导致疾病或一种或多种疾病症状的减轻。
短语“足以实现改变的量”是指在施用特定治疗之前(例如，基线水平)测定的指标水平与施用特定治疗之后的指标水平之间存在的可检测的差异。指标包括任何客观参数(例如，血清浓度)或主观参数(例如，对象的舒适感)。
“活动分子的结合”可以描述或指：该分子与配体或受体的结合；催化活性；刺激基因表达或细胞信号传导、分化或成熟的能力；抗原活性；调节其他分子的活性；等等。
“基本上纯的”表明一种组分占组合物总含量的约50％以上，通常占总多肽含量的约60％以上。更典型地，“基本上纯的”是指总组合物的至少75％、至少85％、至少90％或更多是目的组分的组合物。在一些情况下，多肽将占组合物总含量的大于约90％、或大于约95％(以基于重量的重量计的百分比)。
术语“特异性结合”和“选择性结合”，当提到配体/受体、抗体/抗原或其他结合对时，表示结合反应，其决定了蛋白质在蛋白质和其他生物的异质群体中的存在。因此，在指定的条件下，特定的配体与特定的受体结合而不与存在于样品中的其他蛋白质大量结合。所述的方法的抗体或来源于抗体的抗原结合位点的结合组合物，结合其抗原、或其变体或突变蛋白，其亲和力比与任何其他抗体或来源于其的结合组合物的亲和力大至少两倍、至少10倍、至少20倍或至少100倍。在实施方案中，抗体将具有大于约109升/摩尔的亲和力，通过例如Scatchard分析测定(Munsen,等人(1980)Analyt.Biochem.107:220-239)。
术语“DNA”、“核酸”、“核酸分子”、“多核苷酸”等在本文中可互换使用，是指任何长度的核苷酸的聚合形式，或者脱氧核糖核苷酸或者核糖核苷酸，或者其类似物。多核苷酸的非限制性实例包括线性和环状核酸、信使RNA(mRNA)、互补DNA(cDNA)、重组多核苷酸、载体、探针、引物等。
如本文所用，术语“变体”和“同源物”可互换地用于分别指与参考氨基酸或核酸序列相似的氨基酸或核酸序列。该术语包括天然存在的变体和非天然存在的变体。天然存在的变体包括同源物(一个物种与另一个物种的多肽和核酸的氨基酸或核苷酸序列不同)和等位基因变体(同一物种内的一个个体与另一个体的多肽和核酸的氨基酸或核苷酸序列不同)。因此，变体和同源物包括天然存在的氨基酸以及编码其的核酸序列及其同工型、以及蛋白质或基因的剪接变体。该术语还包括核酸序列，其一个或多个碱基不同于天然存在的核酸序列，但由于遗传密码的简并性仍翻译成对应于天然存在的蛋白质的氨基酸序列。非天然存在的变体和同源物包括分别包含氨基酸或核苷酸序列改变的多肽和核酸，其中序列改变是人工引入的(例如突变蛋白)；例如，该改变是在实验室中通过人的干预产生的(“人手动”)。因此，非天然存在的变体和同系物也可以指那些通过一个或多个保守取代和/或标记和/或缀合物与天然存在的序列不同的变体和同系物。
术语“突变蛋白”本文所用的术语“突变的重组蛋白”广义地指突变的重组蛋白。这些蛋白质通常携带单个或多个氨基酸取代，并且通常来源于经过定点或随机诱变的克隆基因、或完全合成的基因。
II.化合物
在本文提供的一个方面，是具有结构式(I)的化合物：
Figure BDA0003737006850000501
或其药学上可接受的盐，其中R1独立地是氢、卤素、取代或未取代的烷基、或-OR1A；R2是卤素、羟基或任选地取代的脂族基；R2’是氢，或R2和R2’可以任选地连接以形成氧代基；R3是氢或氘；R4独立地是氢、卤素、取代或未取代的烷基，或-OR4A；A是苯基；R1A和R4A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、-CHI2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R3是氢。
在其他实施方案中，R4独立地是氢、甲基或-OR4A；以及R4A独立地是甲基、乙基、异丙基、-CHF2或-CF3。在一些实施方案中，R4是氢。
在进一步的实施方案中，R1是氢、卤素或-OR1A；并且R1A是取代或未取代的烷基。在另一个实施方案中，R1A是取代或未取代的C1-C3烷基。在其他实施方案中，R1A是-CHF2或-CF3。在一些实施方案中，R1是氢。在另一个实施方案中，R1是-OR1A；并且R1A是取代或未取代的烷基。在其他实施方案中，R1是卤素。在一些实施方案中，R1是-F或-Cl。在进一步的实施方案中，R1连接至苯基的对位或间位。在其他实施方案中，R1连接至苯基的邻位或间位。在进一步的实施方案中，R1连接至苯基的间位。
在一些实施方案中，R2’是氢。在一些其他实施方案中，R2是羟基。在进一步的实施方案中，R2和R2’连接以形成氧代基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为：
Figure BDA0003737006850000511
Figure BDA0003737006850000521
Figure BDA0003737006850000522
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物是：
Figure BDA0003737006850000523
或其药学上可接受的盐，也称作MSDC-0602。在一些实施方案中，
Figure BDA0003737006850000524
的钾盐是MSDC-0602K。
III.组合物
在一个方面，提供了一种组合物，包括：(i)具有结构式(I)的化合物：
Figure BDA0003737006850000525
或其药学上可接受的盐。在具有结构式(I)的化合物中，R1独立地是氢、卤素、取代或未取代的烷基、或-OR1A；R2是卤素、羟基或任选地取代的脂族基；R2’是氢，或R2和R2’可以任选地连接以形成氧代基；R3是氢或氘；R4独立地是氢、卤素、取代或未取代的烷基，或-OR4A；A是苯基；R1A和R4A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、-CHI2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一个方面，提供了一种药物组合物，其包括本文所述的化合物(包括实施方案或结构式(I))，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在实施方案中，所述药学上可接受的盐是钾盐。
本发明的化合物(例如，MPC或PPAR调节剂)可以是适于向对象施用的组合物的形式。通常，此类组合物是“药物组合物”，其包括化合物(例如MPC或PPAR调节剂)以及一种或多种药学上可接受的或生理学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。在某些实施方案中，化合物(例如MPC或PPAR调节剂)以治疗可接受的量存在。所述药物组合物可用于本发明的方法中；因此，例如，药物组合物可以以离体或体内方式向对象施用，以实施本文所述的治疗和预防方法和用途。
可以将本发明的药物组合物配制成与预期的施用方法或途径相容；本文阐述了示例性的施用途径。
含有活性成分(例如，MPC或PPAR功能调节剂)的药物组合物可以是适合口服使用的形式，例如，作为片剂、胶囊、糖锭、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊或软胶囊、或糖浆剂、溶液、微珠或酏剂。可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法，来制备用于口服的药物组合物，并且此类组合物可以含有一种或多种试剂，例如甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供药学上清雅且可口的制剂。片剂、胶囊剂等含有活性成分和适于其制备的无毒药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可以是例如稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
适于口服施用的片剂、胶囊等可以是未包衣的或通过已知技术包衣的，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供持续的作用。例如，可以使用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延时材料。它们也可以用本领域已知的技术包衣，以形成用于控制释放的渗透治疗片剂。另外的试剂包括可生物降解或生物相容的颗粒或聚合物物质，诸如聚酯、多胺酸、水凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚酐、聚乙醇酸、乙烯-乙酸乙烯酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、硫酸鱼精蛋白、或丙交酯/乙交酯共聚物、聚丙交酯/乙交酯共聚物、或乙酸乙烯酯共聚物，以便控制施用组合物的递送。例如，所述口服剂可分别通过使用羟甲基纤维素或明胶-微胶囊或聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊、或在胶体药物递送系统中，包封在通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中。胶体分散体系包括高分子复合物、纳米胶囊、微球、微珠和脂质基体系，包括水包油乳液、胶束、混合胶束和脂质体。对本领域技术人员而言，制备上述制剂的方法是显而易见的。
口服制剂也可以以硬明胶胶囊形式存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙、高岭土或微晶纤维素)混合，或作为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性悬浮液含有与适合其制备的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂可以是：悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如用于十七亚乙氧基十六醇)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂。
油性悬浮液可通过将活性成分悬浮在植物油或矿物油中而配制。油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可以加入甜味剂，例如上文所述的那些，以及调味剂，以提供可口的口服制剂。
适于通过加水制备水悬浮液的可分散粉末和颗粒提供了活性成分与分散剂或润湿剂、以及任选的一种或多种悬浮剂和/或防腐剂的混合物。本文举例说明了合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)、或矿物油(例如液体石蜡)、或它们的混合物。合适的乳化剂可以是：天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂和衍生自脂肪酸的酯或偏酯；己糖醇酐，例如失水山梨糖醇单油酸酯；以及偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。
药物组合物通常包括治疗有效量的本发明所述的MPC或PPAR调节剂以及一种或多种药学上和生理学上可接受的制剂试剂。合适的药学上可接受的或生理学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂包括但不限于抗氧化剂(例如抗坏血酸和硫酸氢钠)、防腐剂(例如苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯)、乳化剂、悬浮剂、分散剂、溶剂、填料、填充剂、洗涤剂、缓冲剂、媒介物、稀释剂和/或助剂。例如，合适的媒介物可以是生理盐水溶液或柠檬酸盐缓冲盐水，可能补充有用于胃肠外施用的药物组合物中常用的其他材料。中性缓冲盐水或与血清白蛋白混合的盐水是进一步的示例性媒介物。本领域技术人员将容易认识到可用于本文所述的药物组合物和剂型中的各种缓冲剂。典型的缓冲液包括但不限于药学上可接受的弱酸，弱碱或其混合物。例如，缓冲组分可以是水溶性材料，诸如磷酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、谷氨酸及其盐。可接受的缓冲剂包括例如：Tris缓冲剂；N-(2-羟乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸)(HEPES)；2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)；2-(N-吗啉代)乙磺酸钠(MES)；3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS)；以及N-三[羟甲基]甲基-3-氨基丙磺酸(TAPS)。
在配制药、物组合物后，它可作为溶液、悬浮液、凝胶、乳剂、固体或脱水或冻干粉末储存在无菌小瓶中。这些制剂可以以即用形式、使用前需要重构的冻干形式、使用前需要稀释的液体形式、或其他可接受的形式储存。在一些实施方案中，药物组合物被提供在一次性使用容器(例如一次性使用小瓶、安瓿、注射器或自动注射器(类似于例如
Figure BDA0003737006850000561
))中，而在其他实施方案中提供了多用途容器(例如多用途小瓶)。
制剂还可以包括载体，以保护组合物免于从体内迅速降解或消除，诸如控释制剂，包括脂质体、水凝胶、前药和微囊化递送系统。例如，可以单独使用诸如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯之类的延时材料，或者与蜡结合使用。任何药物递送装置可用于递送MPC或PPAR调节剂，包括植入物(例如，可植入泵)和导管系统、缓慢注射泵和装置，所有这些都是本领域技术人员所熟知的。
通常皮下或肌肉内施用的积存注射也可用于在限定的时间内释放本文公开的化合物(例如MPC或PPAR调节剂)。积存注射通常是固体基或油基的，并且通常包括至少一种本文所述的制剂组分。本领域普通技术人员熟悉积存注射的可能配方和用途。
药物组合物可以是无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。可以根据已知技术，使用在此提及的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制该悬浮液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的稀释剂、溶剂和分散介质包括水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液，
Figure BDA0003737006850000562
(BASF，Parsippany，纽约)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)及其合适的混合物。此外，无菌固定油通常用作溶剂或悬浮介质；为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸(诸如油酸)可应用于制备可注射制剂。通过包括延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝或明胶)，可以实现对特定可注射制剂的延长吸收。
本发明涉及以用于直肠施用的栓剂的形式施用化合物(例如MPC或PPAR调节剂)。可通过将所述药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备该栓剂，该赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此将在直肠中熔化以释放药物。此类材料包括但不限于可可脂和聚乙二醇。
本发明所述的化合物(例如，MPC或PPAR调节剂)可以是目前已知或将来开发的任何其他合适的药物组合物的形式(例如，鼻用或吸入用喷雾剂)。
IV.治疗或预防代谢性炎症介导的疾病或病症的方法
本文提供一种治疗或预防至少一种代谢性炎症介导的疾病或病症的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的结构式(I)的化合物：
Figure BDA0003737006850000571
或其药学上可接受的盐，其中R1独立地是氢、卤素、取代或未取代的烷基、或-OR1A；R2是卤素、羟基或任选地取代的脂族基；R2’是氢，或R2和R2’可以任选地连接以形成氧代基；R3是氢或氘；R4独立地是氢、卤素、取代或未取代的烷基，或-OR4A；A是苯基；R1A和R4A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、-CHI2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R3是氢。
在其他实施方案中，R4独立地是氢、甲基或-OR4A；以及R4A独立地是甲基、乙基、异丙基、-CHF2或-CF3。在进一步的实施方案中，R4是氢。
在一些实施方案中，R1是氢、卤素或-OR1A；并且R1A是取代或未取代的烷基。在其他实施方案中，R1A是取代或未取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1A是-CHF2或-CF3。在进一步的实施方案中，R1是氢。在进一步的实施方案中，R1是-OR1A；并且R1A是取代或未取代的烷基。在一些实施方案中，R1是卤素。在一些其他实施方案中，R1是-F或-Cl。在进一步的实施方案中，R1连接至苯基的对位或间位；或R1连接至苯基的邻位或间位。在进一步的实施方案中，R1连接至苯基的间位。
在一些其他实施方案中，R2’是氢。在进一步的实施方案中，R2是羟基。在一些实施方案中，R2和R2’连接以形成氧代基。
在其他实施方案中，式(I)的化合物为：
Figure BDA0003737006850000581
Figure BDA0003737006850000582
或其药学上可接受的盐。
在进一步的实施方案中，式(I)的化合物为：
Figure BDA0003737006850000583
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐是钾盐。
在一些实施方案中，
Figure BDA0003737006850000584
的钾盐是MSDC-0602K。
在另一个实施例中，MSDC-0602K具有以下结构：
Figure BDA0003737006850000591
在实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐口服施用。
在实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐被配制成片剂或胶囊。
在其他实施方案中，一种片剂，其包括式(I)的化合物或其药学上可接受的钾盐；以及赋形剂，该赋形剂选自无水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K-30、胶体二氧化硅和欧巴代(opadry)。在进一步的实施方案中，片剂包括MSDC-0602K。在又一个实施方案中，片剂包括约62.5mg的MSDC-0602K。在另一个实施方案中，片剂包括约125mg的MSDC-0602K。在又一个实施方案中，片剂包括约250mg的MSDC-0602K。
在一个实施方案中，一种治疗患有NASH和糖尿病的患者的方法，包括向患者施用约125mg的MSDC-0602K，其中与具有正常范围的肝酶的患者相比，治疗前患者的肝酶升高。在另一个实施方案中，肝酶是ALT或AST。在另一个实施方案中，一种用于治疗患有NASH和糖尿病的患者的方法，包括向患者施用约250mg的MSDC-0602K，其中施用导致HOMA-IR和/或HbA1c显著降低。在另一个实施方案中，一种用于治疗患有NASH和糖尿病的患者的方法，包括向患者施用约125mg的MSDC-0602K，其中所述施用导致HOMA-IR和/或HbA1c显著降低。在另一个实施方案中，一种用于治疗患有NASH和糖尿病的患者的方法，包括向患者施用约62.5mg的MSDC-0602K。在另一个实施方案中，一种用于治疗患有NASH和糖尿病的患者的方法，包括向患者施用约125mg的MSDC-0602K。在又一个实施方案中，一种用于治疗患有NASH和糖尿病的患者的方法，包括向患者施用约250mg的MSDC-0602K。
在又一个实施方案中，一种治疗患有NASH和糖尿病的患者的方法，包括每天向患者施用约125mg或250mg的MSDC-0602K一次，其中所述患者表现出以下的至少一种：改善的肝脏状况、改善的血糖控制、改善的结果(诸如心血管、死亡率、肝脏结果和长期结果)。在又一个实施方案中，向患者施用的量是单剂量施用。在又一个实施方案中，通过活组织检查证实患者患有NASH。在又一个实施方案中，糖尿病是II型糖尿病。在另一个实施方案中，患者符合糖尿病的ADA标准。在另一个实施方案中，医师已经诊断患者患有糖尿病。在另一个实施方案中，患者符合Diabetes Care 2018；41(Suppl.1):S13-S27中所述的糖尿病的分类和诊断。
在又一个实施方案中，患者具有脂肪肝病的特征，这使得人们相信他们可能患有NASH。
在一个实施方案中，与250mg MSDC-0602K相比，125mg MSDC-0602K的单剂量制剂使患者的ALT酶水平提高。在另一个实施方案中，与125mg剂量制剂相比，250mg MSDC-0602K的单剂量制剂对肝酶水平(诸如ALT和/或AST酶水平)的作用更快。在另一个实施方案中，62.5mg MSDC-0602K的单剂量制剂为需要改善胰岛素敏感性的患者提供了良好的功效。在另一个实施方案中，一种用于治疗患有NASH和糖尿病的患者的方法，包括向患者施用约125mg或约250mg的MSDC-0602K，其中相对于约62.5mg的MSDC-0602K的剂量，尽管体重显著增加，该治疗产生了改善的心血管结果。
在一个实施方案中，一种用于改善II型糖尿病患者血糖控制的方法，包括向患者施用约125mg的MSDC-0602K。
在一个实施方案中，在早上向患者施用MSDC-0602K。在另一个实施方案中，在晚上向患者施用MSDC-0602K。在另一个实施方案中，在夜间向患者施用MSDC-0602K。
在一个实施方案中，一种治疗ALT和/或AST肝酶水平高于正常基线的患者的方法，包括向患者施用治疗有效量的MSDC-0602K。在另一个实施方案中，MSDC-0602K的治疗有效量为约125mg。在另一个实施方案中，该治疗导致肝酶水平(诸如ALT和/或AST)更大幅度的降低。
在一个实施方案中，一种治疗患有NASH和糖尿病的患者的方法，包括向患者施用约62.5mg的MSDC-0602K，其中与具有正常范围的肝酶的患者相比，治疗前患者的肝酶升高。在另一个实施方案中，肝酶是ALT或AST。在另一个实施方案中，一种用于治疗患有NASH和糖尿病的患者的方法，包括向患者施用约62.5mg的MSDC-0602K，其中施用导致HOMA-IR和/或HbA1c显著降低。
在一个实施方案中，一种治疗患有NASH和糖尿病的患者的方法，包括：在初始治疗之前测定患者的循环肝酶水平；用式(I)的化合物治疗患者；测定初始治疗后的循环肝酶水平；以及基于与标准相比的肝酶水平，确定是否应当继续用式(I)的组合物进行治疗。
在另一个实施方案中是上述方法，其中式(I)的化合物是MSDC-0602K。在另一个实施方案中是上述方法，其中肝酶是ALT。在另一个实施方案中，肝酶是AST。
在一个实施方案中是一种治疗前驱糖尿病患者的方法，包括向患者施用治疗有效量的MSDC-0602K。在另一个实施方案中，治疗有效量为约62.5mg、约125mg或约250mg。
在某些实施方案中，在本文所述的治疗、预防或改善病症、疾病或病况的一种或多种症状(例如，治疗或预防至少一种代谢性炎症介导的疾病或病症)中，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前药的适当剂量水平通常为约1至3000mg、约1至2000mg、约1至1000mg、约1至500mg、约5至500mg、约5至约400mg、约5至约300mg、约5至约250mg、约5至约125mg、或约62.5至约250mg，其可以单剂量或多剂量施用。在某些实施方案中，在本文所述的治疗、预防或改善病症、疾病或病况的一种或多种症状(例如，治疗或预防至少一种代谢性炎症介导的疾病或病症)中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的适当剂量水平为62.5mg、125mg或250mg。在某些实施方案中，以约1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、300、350、400或500mg的量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在某些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的施用量为约60、60.5、61、61.5、62、62.5、63、63.5、64、64.5、65、65.5、66、66.5、67、67.5、68、68.5、69、69.5或70mg。在某些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的施用量为约1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、300、350、400或500mg/天。在某些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的施用量为约60、60.5、61、61.5、62、62.5、63、63.5、64、64.5、65、65.5、66、66.5、67、67.5、68、68.5、69、69.5或70mg/天。
对于口服施用，本文提供的药物组合物可配制成片剂或胶囊形式，其含有约1.0至约1000mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在某些实施方案中，对于口服，本文提供的药物组合物可以以片剂或胶囊的形式配制，其含有约1、约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95、约100、约105、约110、约115、约120、约125、约130、约135、约140、约145、约150、约155、约160、约165、约170、约175、约180、约185、约190、约195、约200、约205、约210、约215、约220、约225、约230、约235、约240、约245、约250、约300、约350、约400或约500mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，用于症状性调整待治疗患者的剂量。在某些实施方案中，对于口服，本文提供的药物组合物可以以片剂或胶囊的形式配制，其含有60、60.5、61、61.5、62、62.5、63、63.5、64、64.5、65、65.5、66、66.5、67、67.5、68、68.5、69、69.5或70mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，用于症状性调整待治疗患者的剂量。
药物组合物可以以每天一(1)至四(4)次的方案施用，包括每天一次、两次、三次和四次。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，每天施用一次。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以约60mg至约250mg的剂量施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以约62.5mg的剂量施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以约125mg的剂量施用。在进一步的实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以约250mg的剂量施用。在某些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以约125mg或约250mg的剂量施用一段时间，包括一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、十个月、十一个月或十二个月。此后，在某些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以约62.5mg的剂量施用一段时间，该一段时间包括1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、20年、30年、40年、50年、60年、70年、80年或更长。在另一个实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以约250mg的剂量施用一段时间，然后以约125mg的剂量施用。在又一个实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以约250mg的剂量施用一段时间，然后以约62.5mg的剂量施用。在另一个实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以约125mg的剂量施用一段时间，然后以约62.5mg的剂量施用。
在其他实施方案中，每天施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐每天施用一次。
本文提供了一种治疗或预防非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和/或代谢综合征的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的本文所述的化合物(包括实施方案或结构式(I))、或其药学上可接受的盐。
本文提供了一种治疗或预防非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和/或至少一种代谢性炎症介导的疾病或病症的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括：
结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003737006850000641
其中R1、R2、R2’、R3和R4如本文所述，包括实施方案；
以及
(iii)药学上可接受的赋形剂。
在一个方面，提供了一种治疗至少一种代谢性炎症介导的疾病或病症的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003737006850000642
其中R1、R2、R2’和R4如本文所述，而且R3是氘。
在一些实施方案中，对象患有NAFLD。在其他实施方案中，对象患有至少一种代谢性炎症介导的疾病或病症。在进一步的实施方案中，对象患有NAFLD和至少一种代谢性炎症介导的疾病或病症。在一些实施方案中，对象患有NAFLD和/或代谢综合征以及至少一种代谢性炎症介导的疾病或病症。在其他实施方案中，对象患有糖尿病、NAFLD或代谢综合征、或其任意组合。在其他实施方案中，对象患有肥胖症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、代谢性炎症介导的疾病或病症、代谢综合征、或其任意组合。
在一些实施方案中，NAFLD是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在其他实施方案中，对象患有NASH，该NASH具有纤维化。
在进一步的实施方案中，所述至少一种代谢性炎症介导的疾病或病症是II型糖尿病。
另一方面，提供了一种抑制肝细胞线粒体丙酮酸载体(MPC)的方法，包括使MPC与本文所述的化合物(包括实施方案或结构式(I)
Figure BDA0003737006850000651
)、或其药学上可接受的盐接触。
在一个方面，提供了一种抑制肝细胞线粒体丙酮酸载体(MPC)的方法，包括使MPC与本文所述的化合物(包括实施方案或结构式(I)
Figure BDA0003737006850000652
)接触。
在实施方案中，肝细胞是体内的。在实施方案中，肝细胞是人肝细胞。
在一个方面，提供了一种改善或增加葡萄糖耐受性和/或胰岛素敏感性的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的本文所述的化合物(包括实施方案或结构式(I))
Figure BDA0003737006850000653
或其药学上可接受的盐。在一个方面，提供了一种改善或增加葡萄糖耐受性和/或胰岛素敏感性的方法，包括：向有需要的对象施用治疗有效量的本文所述的化合物(包括实施方案或结构式(I))
Figure BDA0003737006850000661
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，提供了一种治疗或预防肝疾病、病症或损伤的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的本文所述的化合物(包括实施方案或结构式(I))
Figure BDA0003737006850000662
或其药学上可接受的盐。在一个方面，提供了一种治疗或预防肝疾病、病症或损伤的方法，包括：向有需要的对象施用治疗有效量的本文所述的化合物(包括实施方案或结构式(I))
Figure BDA0003737006850000663
或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，肝疾病、病症或损伤是纤维化。
在一个方面，提供了一种治疗或预防肝细胞纤维发生的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的本文所述的化合物(包括实施方案或结构式(I))
Figure BDA0003737006850000664
或其药学上可接受的盐。在一个方面，提供了一种治疗或预防肝细胞纤维发生的方法，包括：向有需要的对象施用治疗有效量的本文所述的化合物(包括实施方案或结构式(I))
Figure BDA0003737006850000665
或其药学上可接受的盐。
在本文提供的一个方面，本发明提供了降低诊断患有非酒精性脂肪肝病的对象的丙氨酸转氨酶(ALT)和/或天冬氨酸转氨酶(AST)水平的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的结构式(I)的化合物
Figure BDA0003737006850000671
或其药学上可接受的盐。此外，在一些方面，还提供了降低诊断患有糖尿病的对象的血红蛋白Alc(HbA1c)水平的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的结构式(I)的化合物
Figure BDA0003737006850000672
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括钾盐。本文在一些实施方案中公开了降低患有前驱糖尿病的对象的血红蛋白Alc(HbA1c)水平的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的结构式(I)的化合物
Figure BDA0003737006850000673
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括钾盐。
在本文提供的另一个方面，本发明提供了以与吡格列酮相比降低的PPARγ激动作用抑制对象中的肝线粒体丙酮酸载体(MPC)的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的结构式(I)的化合物
Figure BDA0003737006850000674
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括钾盐。
在另一个方面，本发明提供了用于改善对象的肝脏组织学特征的方法。该方法包括向对象施用治疗有效量的结构式(I)的化合物
Figure BDA0003737006850000675
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案，由NAFLD活性得分(NAS)来衡量组织学特征。该得分系统包括14个组织学特征，其中4个组织学特征被半定量地评价：脂肪变性(0-3)、小叶炎症(0-2)、肝细胞气球样变(0-2)和纤维化(0-4)。另外九个特征被记录为存在或不存在。对象的肝脏活检物是福尔马林固定的和石蜡包埋的。肝脏活检物的系列切片是苏木素和伊红(HE)染色的。检查肝脏活检物染色的切片的NAS得分。例如，肝细胞气球样变从0到2分级(0：具有长方体形状和粉红色嗜酸性细胞质的正常肝细胞；1：存在具有圆形和浅细胞质的肝细胞簇，通常是网状的)。小叶炎症定义为小叶内两个或更多个炎性细胞的病灶。以20倍放大率计数病灶(0：无；1：每20倍2个病灶；2：每20倍多于2个病灶)。
如图17所示，与安慰剂相比，携带两个拷贝的PNPLA3rs738409-G风险等位基因的对象在用MSDC-0602K治疗时显示NAS组织学改善。当用安慰剂治疗对象时，约17.6％的对象显示出某些NAS组织学改善。当用62.5mg的MSDC-0602K化合物治疗对象时，约17.9％的对象显示出某些NAS组织学改善。当用125mg或250mg的MSDC-0602K化合物治疗对象时，显示NAS组织学改善的对象数量显著增加。当用125mg MSDC-0602K化合物治疗时，约28.6％的对象显示出某些NAS组织学改善，当用250mg MSDC-0602K化合物治疗时，约34.5％的对象显示出某些NAS组织学改善。在一些实施方案中，对象可以通过将NAS减少至少1分、2分、3分、4分、5分、6分、7分或8分来改善组织学。
V.评估NASH风险的非侵入性方法
此外，在此提供了用于确定对象是否有患NASH风险的非侵入性方法。NASH的临床诊断可能需要发现肝脂肪变性、小叶炎症和气球样变，伴有或不伴有纤维化。尽管似乎普遍达成共识，由于采样误差、观察者内和观察者间的可变性、显著的患者负担、侵入性和相关风险，肝脏活组织检查对于诊断NASH是有限的，管理机构已经要求通过肝脏活组织检查进行NASH诊断作为用于批准新治疗的NASH研究的进入标准。已经提出了一些非侵入性测试来诊断NASH。首先，诸如超声、CT扫描、振动控制瞬时弹性成像(VCTE)以及磁共振成像(MRI)和MR弹性成像(MRE)等成像技术通常被使用，并且主要针对于检测脂肪变性、炎症或纤维化。同样，存在一些用于评估NASH的组合得分，诸如NAFLD纤维化得分和FIB-4得分，尽管这些得分主要对于纤维化的检测是有效的。一些研究已经提示，肝酶和细胞角蛋白-18在诊断NASH中可能具有一些用途；然而，评估这些提议的非侵入性标志物(特别是组合)的研究受到限制。
在一些实施方案中，所公开的非侵入性方法包括测定怀疑患有NASH的对象中AST酶的表达水平和HbA1c的表达水平。当对象的AST酶水平高于约27U/L的参考水平且HbA1c水平高于约6％的参考水平时，对象患有NASH的概率高。在一些实施方案中，本文公开的方法的特异性(测试正确鉴定未患病的那些的能力，即真阴性率)至少为约70％、75％、80％、85％、90％、95％、95.5％、96％、96.6％、97％、97.5％、98％、98.5％、99％或99.5％。在一些实施方案中，本文公开的方法的特异性为约95％。在一些实施方案中，本文公开的方法的特异性为约95.4％。
在一些实施方案中，从对象的血样中测定AST的表达水平。AST是一种在全身细胞中发现的酶，但是主要在心脏和肝脏中，在较小程度上在肾脏和肌肉中发现。在健康个体中，血液中的AST水平低。当肝或肌肉细胞受到损伤时，它们将AST释放到血液中。这使AST成为一种用于检测或监测肝损伤的有用检测。可以使用任何合适的方法来测定从患者收集的血样中的AST酶水平。在一些实施方案中，AST酶的参考水平为至少约20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30U/L。在一些实施方案中，AST酶的参考水平为至多约32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21或20U/L。在一些实施方案中，AST酶的参考水平为约27U/L。
在一些实施方案中，从对象的血样中测定糖化血红蛋白(HbA1c)的水平。对象的血流中的葡萄糖附着到红细胞的血红蛋白上，并且对象血液中存在的葡萄糖越多，被吸引到血红蛋白上的量就越多。测定HbA1c的水平可以帮助确定12周内的平均血糖控制，即人体内红细胞的平均寿命。在一些实施方案中，HbA1c水平的参考水平为至少约5.5％、5.6％、5.7％、5.8％、5.9％、6.0％、6.1％、6.2％、6.3％、6.4％、6.5％、6.6％、6.7％、6.8％、6.9％、7.0％、7.1％、7.2％、7.3％、7.4％或7.5％。在一些实施方案中，HbA1c的参考水平为至多约7.5％、7.4％、7.3％、7.2％、7.1％、7.0％、6.9％、6.8％、6.7％、6.6％、6.5％、6.4％、6.3％、6.2％、6.1％、6.0％、5.9％、5.8％、、5.7％、5.6％或5.5％。在一些实施方案中，HbA1c水平的参考水平为约42mmol(6％)。
在一些实施方案中，当对象的AST水平和HbA1c水平都大于本文公开的参考水平时，对象进一步接受非侵入性成像检测。在一些实施方案中，成像检测包括超声、CT扫描、振动控制瞬态弹性成像(VCTE)、磁共振成像(MRI)和磁共振弹性成像(MRE)。
VI.用于评价对NASH的治疗的有效性的方法
在一个方面中，本文提供了用于评价对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗的有效性的方法和系统。该方法包括在对象中获得至少三种生物标志物的基线水平或得分，该生物标志物选自：天冬氨酸转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、血红蛋白A1c(HbA1c)、胰岛素、细胞角蛋白-18(CK-18)、增强的肝纤维化(ELF)和碱性磷酸酶；向所述对象施用一段时间的治疗；在治疗后获得至少三种生物标志物的治疗水平或得分，该生物标志物选自：AST、GGT、HbA1c、胰岛素、CK-18、ELF和碱性磷酸酶；以及基于所述基线水平或得分与所述治疗水平或得分之间的差值来生成综合得分，其中所述综合得分指示所述治疗的所述有效性。
在一些实施方案中，所述至少三种生物标志物是AST、CK-18和HbA1c。在一些实施方案中，所述至少三种生物标志物是AST、GGT和HbA1c。在一些实施方案中，所述至少三种生物标志物是AST、GGT和胰岛素。在一些实施方案中，所述至少三种生物标志物是AST、GGT和CK-18。在一些实施方案中，所述至少三种生物标志物是AST、GGT和ELF得分。在一些实施方案中，所述至少三种生物标志物是GGT、HbA1c和胰岛素。在一些实施方案中，所述至少三种生物标志物是CK-18、ELF得分和HbA1c。在一些实施方案中，所述至少三种生物标志物可以是选自的任何生物标志物：AST、GGT、HbA1c、胰岛素、CK-18、ELF得分和碱性磷酸酶。此外，在一些实施方案中，本文公开的生物标志物组可以包括另外的生物标志物。在一些实施方案中，生物标志物组可以包含至少四种生物标志物，其可以选自：AST、GGT、HbA1c、胰岛素、CK-18、ELF得分和碱性磷酸酶。在一些实施方案中，本文公开的生物标志物组可以包括至少5种生物标志物，其可以选自：AST、GGT、HbA1c、胰岛素、CK-18、ELF得分和碱性磷酸酶。在一些实施方案中，本文公开的生物标志物组可以包括至少6种生物标志物，其可以选自：AST、GGT、HbA1c、胰岛素、CK-18、ELF得分和碱性磷酸酶。在一些实施方案中，本文公开的生物标志物组可以包括至少7种生物标志物，其可以选自：AST、GGT、HbA1c、胰岛素、CK-18、ELF得分和碱性磷酸酶。
在一些实施方案中，在开始任何设计用于治疗或改善NASH或NASH症状的治疗之前，获得对象中AST、GGT、HbA1c、胰岛素、CK-18和碱性磷酸酶的基线水平。在一些情况下，从对象获得血液样品以测定AST、GGT、HbA1c、胰岛素、CK-18和碱性磷酸酶的基线水平。在一些情况下，从公开的临床研究中获得AST、GGT、HbA1c、胰岛素、CK-18和碱性磷酸酶的基线水平。此外，通过测定来自血液样品或公开的临床研究的金属蛋白酶1(TIMP-1)的组织抑制剂、III型前胶原的氨基末端前肽(PIIINP)和透明质酸(HA)的水平，来获得基线ELF得分。
在对象接受治疗后，获得对象中AST、GGT、HbA1c、胰岛素、CK-18和碱性磷酸酶的治疗水平。在一些情况下，从对象获得血液样品以测定AST、GGT、HbA1c、胰岛素、CK-18和碱性磷酸酶的治疗水平。在一些情况下，从公开的临床研究中获得AST、GGT、HbA1c、胰岛素、CK-18和碱性磷酸酶的治疗水平。
分别获得AST、GGT、HbA1c、胰岛素、CK-18和碱性磷酸酶的基线水平与治疗水平之间的差值。此外，获得基线ELF得分与治疗得分之间的差值。
在一些实施方案中，获得包括AST、CK-18和HbA1c水平的加权差值的综合得分。该综合得分包括基线水平与治疗水平之间的AST差值的约40.3％、基线水平与治疗水平之间的CK-18差值的约31.4％、约基线水平或得分与治疗水平或得分之间的HbA1c差值的28.3％。在一些实施方案中，AST、CK-18和HbA1c差值的加权百分比可以变化。基线水平与治疗水平之间的AST差值的加权百分比可以是约30％、35％、40％、40.5％、41％、45％、42％、42.5％或43％。基线水平与治疗水平之间的CK-18差值的加权百分比可以是约25％、27.5％、30％、30.5％、30.75％、31％、32％、31.4％、31.6％、31.8％、40％、40.5％或41％。基线水平与治疗水平之间的HbA1c差值的加权百分比可以是约15％、18％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、27.2％、27.5％、27.75％、28％、28.2％、28.4％、28.6％、28.8％、29％或30％。
在一些实施方案中，所述治疗的一段时间可以是至少约2、4、6、8、12、18、24、36或48个月。在一些实施方案中，所述治疗的一段时间可以是至少约2、4、6、8、12、18、24、36、48或72周。在一些实施方案中，所述治疗的一段时间可以是至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10年。
术语敏感性或真阳性率可以指检测正确识别病况的能力。例如，在诊断检测中，检测的敏感性是已知患有该疾病且检测为阳性的患者的比例。在一些情况下，这是通过确定真实阳性(即，检测阳性的患有该疾病的患者)与人群中患有该病况的个体总数(即检测阳性的患有该病况的患者与检测阴性的患有该病况的患者的总和)的比例来计算的。
敏感性和特异性之间的定量关系可以随着选择不同的诊断截止值而改变。该变化可以用ROC曲线表示。ROC曲线的x轴显示了测定的假阳性率，其可被计算为(1-特异性)。ROC曲线的y轴报告测定的敏感性。这使得人们很容易确定给定特异性的测定的敏感性，反之亦然。
在一些实施方案中，
VII.作用机制
胰岛素增敏剂(例如吡格列酮)由于核转录因子PPARγ的拮抗作用而具有有害的副作用，包括水肿、体重增加和骨质流失。与PPARγ的结合亲和力降低的其他疗法(例如罗格列酮)还没有显示出对于治疗NASH、特别是对于减少NASH患者中的纤维化是有效的。
本文公开的方面提供了结合PPARγ的能力显著降低、同时保持与MPC相互作用的化合物。图7示出了化合物MSDC-0602、MSDC-0602的代谢物、以及两种胰岛素增敏剂罗格列酮和吡格列酮与PPARγ的相对结合亲和力。图7显示，与罗格列酮相比，吡格列酮对PPARγ的结合亲和力降低了10倍以上，与吡格列酮相比，MSDC-0602对PPARγ的结合亲和力降低了8倍以上。此外，MSDC-0602的主要代谢物(其构成超过90％的联合暴露)与吡格列酮相比，对PPARγ的结合亲和力降低了50倍以上。除了PPARγ结合的可证明的降低之外，MSDC-0602和MSDC-0602的初级代谢物保持(在一些情况下改善)了与MPC的结合，如图8所示。因此，MSDC-0602是MPC的高度特异性调节剂，其浓度不会引起PPARγ的有意义的直接活化，导致副作用的减少以及比现有技术更高的功效。与单独的游离酸相比，钾盐MSDC-0602K还提供了改善的生物利用度。
在一些实施方案中，本文公开了结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其调节MPC并减轻与NASH病理、胰岛素抵抗及糖尿病有关的营养过剩的影响。特别地，化合物MSDC-0602K的施用导致逆转了超过能量需求的丙酮酸盐形式的碳传递到线粒体的作用。MPC的这种调节将MSDC-0602K定位在治疗来自NASH发展中的其他靶标的NASH的病理生理学的上游。营养过剩通过MPC将过量丙酮酸递送至线粒体，通过许多调节蛋白驱动下游代谢途径的改变，而用上游作用的MPC调节剂进行治疗能够逆转这些改变。
表1通过将细胞功能和关键调节蛋白的增加和减少制表，示出了MSDC-0602K相对于营养过剩以及营养过剩相对于正常功能的影响。
表1
Figure BDA0003737006850000741
在一些实施方案中，结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是营养过剩效应的有效调解剂。在一些实施方案中，结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是线粒体丙酮酸载体(MPC)的有效调节剂。
本文公开的方面提供了治疗或预防与营养过剩相关的疾病或病症的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的本文所述的化合物(包括实施方案或结构式(I))、或其药学上可接受的盐。进一步公开的方面提供了治疗或预防NASH的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的本文所述的化合物(包括实施方案或结构式(I))、或其药学上可接受的盐。本文公开的方面提供了治疗或预防糖尿病的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的本文所述的化合物(包括实施方案或结构式(I))、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括钾盐。在一些实施方案中，糖尿病是II型糖尿病。
本文公开的方面提供了检测从有需要的对象获得的样品中一种或多种生物标志物的存在或水平。如本文所用，术语“生物标志物”是指对象中的可测定物质，其存在和/或水平指示对象的某些现象或表型。有需要的对象可被诊断患有或怀疑患有本文公开的疾病或病况(例如，代谢性炎症介导的疾病或病症)。在一些情况下，与从未被诊断为疾病或病况的个体或个体组获得的样品中一种或多种生物标志物的水平(例如“基线”或“对照”水平)相比，检测从对象获得的样品中一种或多种生物标志物的水平降低。在一些情况下，与从未被诊断为疾病或病况的个体或个体组获得的样品中一种或多种生物标志物的基线水平相比，检测从对象获得的样品中一种或多种生物标志物的水平增加。在一些情况下，一种或多种生物标志物的基线水平是使用未诊断出疾病或病况的单个个体、两个或更多个个体、或多个个体(例如“正常”个体)来确定的。在一些情况下，样品包括全血、外周血、血浆、血清、尿液、唾液或其他生物样品。在一些情况下，所述一种或多种生物标志物包括蛋白质、核糖核酸(RNA)、或脱氧核糖核酸(DNA)、或其组合。在一些情况下，一种或多种生物标志物包括丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、稳态模型评估(HOMA)(一种由基础(空腹)葡萄糖和胰岛素或C肽浓度和/或血红蛋白A1c(HbA1c)评估β细胞功能和胰岛素抵抗(IR)的方法(HOMA-IR))。
ALT和AST是肝损伤和疾病的生物标志物。损伤生物标志物的非限制性实例包括转氨酶(例如ALT和AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、乳酸脱氢酶(LDH)和谷氨酸脱氢酶(GLDH)。功能生物标志物的非限制性实例包括凝血酶原时间和胆红素。增殖生物标志物的非限制性实例包括甲胎蛋白。ALT的正常范围或基线对于女性可以是约6至约34单位/升(U/L)，对于男性可以是约6至约43U/L。AST的正常范围或基线对于女性是约6至约34U/L，对于男性是约9至约36U/L。对于女性对象和男性对象，ALT的水平分别高于约34U/L和43U/L表明该对象患有或将发展成肝疾病或病况(例如NASH、NAFLD)。对于女性对象和男性对象，AST的水平分别高于约34U/L和36U/L表明该对象患有或将发展成肝疾病或病况(例如NASH、NAFLD)。
HbA1c是用于诊断和监测糖尿病的前2-3个月血糖水平的生物标志物。正常成人血红蛋白主要由HbA(α2β2)、HbA2(α2δ2)和HbF(α2γ2)组成，其组成为分别97％、2.5％和0.5％。总HbA的约6％被称作HbA1，HbA1又包括HbAlal、HbAla2、HbAlb和HbA1c级分，其由它们的电泳和色谱性质定义。HbA1c是这些级分中最丰富的，并且在健康中占总HbA级分的大约4-5％。在一些实施方案中，本文公开的是在没有糖尿病的个体中HbA1c的正常范围或基线水平为4％至5.6％。还提供了对象中5.7％至6.4％之间的HbA1c水平，其表明该对象发展成糖尿病的可能性增加，而对象中约6.5％和更高的HbA1c水平表明该个体患有糖尿病。
本文公开的方面提供了治疗有需要的对象的方法，其通过向对象施用本文所述的化合物，包括结构式(I)，条件是与正常个体中的AST和/或ALT水平相比，在从对象获得的样品中检测到AST和/或ALT水平的增加。在一些情况下，ALT水平的增加包括女性高于约34单位/升(U/L)和男性高于约43U/L。在一些情况下，AST水平的增加包括女性高于约34U/L，男性高于约36U/L。在一些情况下，有需要的对象患有代谢性炎症介导的疾病或病症。在一些情况下，代谢性炎症介导的疾病或病症包括NAFLD或NASH。在一些情况下，对象患有纤维化或纤维狭窄疾病。在一些情况下，对象患有糖尿病，包括II型糖尿病。
本文公开的方面提供了通过向需要治疗的对象施用本文所述的化合物来对需要治疗的对象进行治疗的方法，包括结构式(I)，条件是与正常个体中的HbA1c水平相比，在从对象获得的样品中检测到HbA1c水平的增加。在一些情况下，HbA1c水平的增加包括约6.5％以上。在一些情况下，有需要的对象患有代谢性炎症介导的疾病或病症。在一些情况下，代谢性炎症介导的疾病或病症包括NAFLD或NASH。在一些情况下，对象患有纤维化或纤维狭窄疾病。在一些情况下，对象患有糖尿病，包括II型糖尿病。
本文公开的方面还提供了监测用本文公开的化合物(包括结构式(I))治疗对象的进展的方法。还公开了用本文公开的化合物(包括结构式(I))优化对象的治疗的方法。在一些情况下，监测和/或优化治疗包括检测本文公开的一种或多种生物标志物的水平，所述生物标志物包括从对象获得的样品中的ALT、AST和/或HbA1c。在一些情况下，所述一种或多种生物标志物包括蛋白质、RNA和/或DNA。在一些情况下，从对象获得的样品中ALT、AST和/或HbA1c水平的降低表明该对象的治疗是有效的。
VIII.实施例
虽然本文已经示出和描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域的技术人员来说显而易见的是，这些实施方案仅仅是作为实例而提供的。在不脱离本发明的情况下，本领域的技术人员将想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实施本发明时可以采用本文所述实施方案的各种替代方案。下面的权利要求限定了本发明的范围，并且该覆盖这些权利要求范围内的方法和结构以及它们的等同物。
实施例1.肝细胞中MSDC-0602对小鼠胰岛素敏感性和NASH终点的急性肝细胞线粒体丙酮酸载体依赖性和非依赖性作用
胰岛素增敏的噻唑烷二酮(TZD)已经显示出治疗NASH的前景，但是它们的用途受到PPARγ激动作用的副作用的限制。MSDC-0602是“下一代”TZD，其不结合/激活PPARγ，但结合并调节线粒体丙酮酸载体(MPC)。据报道，用MSDC-0602治疗可预防和逆转NASH小鼠模型中的肝损伤，并且这些有益效果需要在肝细胞中表达MPC。这些研究的目的在于，通过使用肝脏特异性MPC2-/-(LS-MPC2-/-)小鼠来区分MSDC-0602的急性MPC2依赖性和非依赖性作用。然后进行后续研究，以考察在有或没有MSDC-0602治疗的NASH小鼠模型中的循环外来体miRNA的含量。
方法：
8周龄WT和LS-MPC2-/-小鼠喂食60％脂肪的饮食(研究饮食D 12492)20周以诱导肥胖和胰岛素抵抗。在4小时后通过注射1g/kg D-葡萄糖在盐水腹膜内快速进行腹膜内葡萄糖耐量试验(GTT)，以评估葡萄糖耐受性。初始GTT后3天，小鼠随机接受单次灌胃媒介物(1％CMC，0.01％吐温-80)或30mg/kg MSDC-0602K。通过Singulex测定法测定血浆胰岛素，通过商购试剂盒(Teco Diagnostics)测定血浆ALT水平。通过用RNA-Bee分离总RNA并用大容量cDNA合成试剂盒(Invitrogen)反转录来进行qPCR。在应用生物系统(AppliedBiosystems)实时热循环仪上进行qPCR。
NASH(HTF-C)饮食血浆RNA实验：
已经描述了肝细胞特异性MPC2-/-(LS-MPC2-/-)小鼠也被保护免受NASH肝损伤，并且这些肝细胞可以释放改变肝星状细胞活化的外来体。
为了开始评价MSDC-0602K治疗的小鼠的外来体产物，给WT小鼠饲喂低脂肪(LF)对照饲料(研究饮食D09100304)或由40％反式脂肪、20％果糖、2％胆固醇组成的高反式脂肪、果糖、胆固醇(HTF-C)饲料(研究饮食D09100301)。将小鼠的一个亚组饲喂普通HTF-C饮食4或16周，然后转换到含有331ppm MSDC-0602的HTF-C饮食。
从400μL血清中分离总RNA，通过接头连接、cDNA合成和145-160个碱基对的大小选择，进行小RNA测序。然后在Illumina Hiseq3000上进行测序。
发现饮食诱导的肥胖LS-MPC2-/-小鼠显示出改善的葡萄糖耐受性。将WT(fl/fl)和LS-MPC2-/-小鼠置于60％HF饮食中并变得同样肥胖。GTT揭示肥胖的LS-MPC2-/-小鼠更耐葡萄糖。(图1A-1C)。
此外，单剂量的MSDC-0602提高了葡萄糖耐受性。单剂量媒介物或30mg/kg MSDC-0602后20小时的GTT显示出在用MSDC-0602治疗的WT小鼠中葡萄糖耐受性改善。LS-MPC2-/-再次显示出与WT小鼠相比葡萄糖耐受性改善，并且似乎没有显示出葡萄糖耐受性的改善。然而，用MSDC-0602治疗的WT和LS-MPC2-/-小鼠的血浆胰岛素值都降低，表明WT和LS-MPC2-/-小鼠在MSDC-0602治疗后都具有改善的胰岛素敏感性。(图2A-2C)。
肝脏特异性MPC2缺失或急性MSDC-0602减少NAFLD中肝脏损伤的标志物。用单剂量MSDC-0602治疗的LS-MPC2-/-小鼠或WT小鼠显示降低的血浆ALT浓度(图3A)和降低的肝星状细胞活化和纤维化瘢痕形成的基因表达(图3B)。对于这些分析，LS-MPC2-/-小鼠似乎对急性MSDC-0602治疗的有益效果是不耐受的。
如图4所示，通过MPC2-/-或MSDC-0602治疗改变肝细胞代谢调节肝星状细胞的外来体信号传导。
在NASH小鼠模型中改变血清miRNA，并通过MSDC0602治疗进行大量校正。血清miRNA的热图描述了大量用HTF-C饮食和用MSDC-0602治疗的反向调节的miRNA。与LF和HTF-C饮食(未示出)相比，通过过滤数据2倍或更大的变化以及FDR<0.1，来选择热图谱miRNA(～30miRNAs)。miRNA的实例，其在NASH中上调并与MSDC-0602一起下调(图13A-13C)，在NASH中下调并与MSDC-0602治疗一起上调(图5D-5F)，或简单地显示出MSDC-0602治疗的大作用(图5G-5H)。以前已经在肝脏或其他纤维化疾病中鉴定了许多这些miRNA的失调。
结论：
发现MPC的肝脏特异性KO改善了饮食诱导的肥胖中的胰岛素敏感性。此外，MSDC-0602K的急性给药提高了葡萄糖耐受性，但不完全依赖于肝细胞MPC。MSDC-0602K减轻肝损伤的主要急性作用需要肝细胞MPC，包括从肝细胞释放影响星状细胞的因子。改变肝细胞丙酮酸代谢可调节外来体货物，其可改变肝星状细胞的活化和纤维生成。
实施例2.NASH中的临床前研究
MSDC-0602在多种NASH动物模型中进行了测试，并显示出能够保护其免受代表NASH疾病的高脂肪、高胆固醇、高糖饮食的影响。饲喂小鼠富含反式脂肪、胆固醇和果糖的饮食19周以诱导肝损伤，通过NAS的组织学变化和通过胶原蛋白的三铬染色测定的纤维化来评估肝损伤。与同样处于改良饮食中的媒介物治疗小鼠相比，在治疗后4周或治疗后16周施用MSDC-0602K(30mg/kg)。将保持正常饮食的小鼠的结果包括在内以供比较。图10示出了保持正常饮食的小鼠与上述小鼠之间的比较。结果显示，来自肝细胞的营养过剩信号的设定可以激活星状细胞，星状细胞参与纤维化的起始。通过用MSDC-0602K治疗小鼠或分离的肝细胞，而减弱星状细胞活化和纤维化的信号。
实施例3.由活组织检查证实患有纤维化且无肝硬化的对象每天口服一次三种剂量的MSDC-0602K或安慰剂的随机双盲研究
按照当前的治疗指南，NASH的确认诊断需要肝脏活组织检查以确定评估肝脏损伤严重程度的NAFLD活性得分或NAS。NAS的三种基于组织学的组分包括脂肪变性(得分范围：0-3)、小叶炎症(得分范围：0-3)和肝细胞气球样变、或肝细胞损伤(得分范围：0-2)，得分越高表明疾病的形式越严重。总NAS得分表示所有三个组分的得分之和，其范围为0-8，得分3-4表示边界NASH，得分5-8出现在大多数被认为是NASH诊断的情况下。纤维化与NAS分开评价，其尺度为F3的得分表示桥接纤维化，F4表示肝硬化。综合NAS得分大于或等于4以及纤维化程度较高的患者最有可能发展为肝硬化和完全肝功能衰竭以及肝细胞癌。
详细说明：这是由活组织检查证实患有纤维化且没有肝硬化的对象每天口服一次三剂量MSDC-0602K或安慰剂的随机双盲研究。临床访视将在基线、1、2、3、6、9和12个月进行，有一次2周的随访。将通过监测生命体征、12导联心电图(ECG)、体检、安全实验室和不良事件(AE)来评估安全性。
Figure BDA0003737006850000811
Figure BDA0003737006850000821
Figure BDA0003737006850000831
Figure BDA0003737006850000841
Figure BDA0003737006850000851
实施例4.将MSDC-0602K添加到纤维化的细胞类型中
高浓度的糖和脂肪酸可以活化含有细胞类型混合物的三维打印人肝脏器官中的星状细胞，并且这导致通过胶原染色测定的纤维化。向组织培养基中添加MSDC-0602K既可防止又可逆转营养物的作用。
虽然已经参考上述实施例描述了本发明，但是应当理解，在本发明的精神和范围内包括修改和变化。因此，本发明仅由所附权利要求限定。
实施例5.EMMINENCE 2b期临床试验的中间分析
在到达6个月随访的前328名对象中进行EMMINENCE 2b期试验的中间分析。解释性终点的中间分析显示，与基线相比，在6个月时测定的肝酶，包括ALT和AST，统计学上显著降低。在两个最高剂量组中，基线丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)升高的患者有至少50％在6个月时改善到正常范围，如表3所示。在所有MSDC-0602K剂量队列中也观察到自体平衡模型评估(HOMA)(一种由基础(空腹)葡萄糖和胰岛素或C肽浓度和血红蛋白A1c(HbA1c)评估β细胞功能和胰岛素抵抗(IR)的方法(HOMA-IR)的统计学显著降低。在安慰剂和所有剂量的MSDC-0602K中，总的不良事件发生率是相似的。
包括在该中间分析中的对象具有显著的肝病，如通过肝脏活组织检查所确定的，平均NAS基线为5.3。这些对象中近60％的基线纤维化得分为F2或F3，大约50％的对象在基线也诊断为II型糖尿病。总之，基线特征在治疗组之间具有良好平衡。表2提供了包括在中间分析中的对象的基线特征。
表2.包括在中间分析中的对象的基线特征
Figure BDA0003737006850000861
Figure BDA0003737006850000871
图9A-9B显示了通过随访用MSDC-0602K(62.5mg、125mg、250mg)治疗6个月后ALT(图9A)和AST(图9B)相对于基线的变化水平。在125mg和250mg剂量队列中观察到，在6个月时，ALT水平具有统计学上显著的安慰剂校正的降低(图9A)。在125mg剂量队列中观察到，在6个月时，AST水平具有统计学上显著的安慰剂校正的降低(图9B)。在6个月时，在125mg队列中，ALT和AST的安慰剂校正的降低分别为14.3单位/升(U/L)(p<0.001)和7.9U/L(p＝0.012)，在250mg队列中，ALT和AST分别为10.6U/L(p＝0.004)和4.0(不显著)。在125mg队列中，相对于基线，安慰剂校正的降低，ALT和AST分别为25％和18％，在250mg队列中，ALT和AST分别为19％和9％。重要的是，在MSDC-0602K的所有三个剂量水平上观察到ALT和AST的正常化，其中两个最高剂量组具有至少50％的对象提高到正常范围。ALT正常范围分别定义为女性6-34U/L和男性6-43U/L，AST正常范围分别定义为女性9-34U/L和男性11-36U/L。表3显示了具有高基线值的患者恢复到正常值的百分比。
表3.具有高基线ALT和AST值并恢复到正常范围的患者的百分比
Figure BDA0003737006850000872
还观察到胆红素、碱性磷酸酶和γGT肝酶的改善。在所有对象中，在125mg和250mg剂量的MSDC-0602K下，在6个月时，观察到空腹葡萄糖、HbA1c(表4)、胰岛素水平和HOMA-IR在统计学上显著改善。在II型糖尿病对象中，与其他II型糖尿病治疗的临床试验中的人群相比，HbA1c的平均基线值相对较低，在所有剂量的MSDC-0602K下观察到HbA1c的在统计学上显著改善。在所有治疗队列中，脂联素以剂量依赖性的方式显著增加，并且在两个最低剂量中观察到C-反应蛋白水平的降低。表4显示了II型糖尿病对象在基线和6个月的HbA1c测定值。还观察到纤维变性的其他生物标志物如血细胞比容和总体上对脂质的中性作用的改善趋势。
表4.II型糖尿病对象在基线和6个月的平均HbA1c测定值
Figure BDA0003737006850000881
在安慰剂和所有MSDC-0602K队列中，治疗期间出现的不良事件的总比率是相似的。重要的是，在6个月观察到的任何程度的外周水肿的频率与基线观察到的频率相似，并且在安慰剂和MSDC-0602K队列中是可比较的。表5提供了基线和6个月的外周水肿。
表5.基线和6个月出现的外周水肿
Figure BDA0003737006850000882
为了保持该进行中的临床试验的设盲，对于跨队列的分布，个体队列中少于5名对象所报告的不良事件不是未设盲的。14名对象报道了治疗突发的严重不良事件，其中没有一名对象被调查者确定为与药物有关。
实施例6：12个月时的EMMINENCE 2b期临床试验的分析
研究设计：EMMINENCE是对患有活组织检查证实的纤维变性且无肝硬化的NASH的成年患者给药三种口服日剂量的MSDC-0602K(62.5mg、125mg和250mg)或安慰剂持续12个月的随机双盲评价。在12个月时评估主要功效终点。在基线、1、2、3、4、6、9和12个月时进行临床随访，随后2周后进行安全性随访。当有328名患者的6个月数据时，进行与原发性及继发性终点无关的安全性和有效性的中间分析(参见以上实施例5)。仅作为概要统计来提供中间结果，以避免研究小组或申办者的任何暴露。
当地主要调查人员在每次访问时评价患者，并根据他们的检查确定伴随的抗糖尿病药物和辅助治疗的调整。在整个研究中，他们对治疗分配保持设盲。安全性由申办者的医疗监测者监视。该研究按照ICH良好临床实践和所有适用的调节要求进行。患者在参与研究之前提供了书面的知情同意。协议和同意表由相关的机构审查委员会批准。
参与者：符合条件的患者是至少18岁的患有NASH(NAS≥4；得分≥每种组分[脂肪变性、气球样变、炎症]1分)的患者，其中根据中心组织病理学家，在筛选和随机化之前9个月进行肝脏活组织检查F1至F3纤维化。表7给出了该研究的详细纳入和排除标准。
表7.EMMINENCE研究合格性标准
Figure BDA0003737006850000891
Figure BDA0003737006850000901
Figure BDA0003737006850000911
随机化和设盲：合格患者根据中心方案1：1：1：1随机分为由T2D的存在(是/否)、维生素E≥400IU的使用(是/否)和纤维化得分(F1或≥F2)限定的层次内的4个组。药物以设盲胶囊瓶的形式提供。在整个研究过程中，患者、研究者、申办者以及除被隔离的统计咨询者之外的所有其他参与方均被设盲以进行治疗分配，并且在统计咨询者暴露任何其他参与方之前，最终确定正式的统计分析计划。
程序：患者在筛查/基线和12个月进行肝脏活组织检查。如果在筛选前9个月内没有可用的肝脏活组织检查，则对AST≥20U/L和FibroScan CAP得分≥270db/m且kPa>8.5的患者进行经皮肝脏活组织检查。单个组织病理学专家根据NASH临床研究网络标准读取数字化的切片。首先读取基线活组织检查以检验合格性，然后在12个月的活组织检查中随机混合第二次。在每次访问时收集用于常规中心实验室分析的空腹血样，并在选定的随访时收集用于生物标志物分析的冷冻样品。
功效和安全性测定结果
功效终点：主要功效终点是定义为≥2分的NAS中的肝组织学改善以及≥1分的气球样变或小叶炎症减少，并且在12个月时纤维化期数没有增加。次要功效终点包括：(1)NASH缓解定义为在12个月时肝细胞气球样变分数0和小叶炎症分数0-1，纤维化阶段没有增加；(2)纤维化改善定义为纤维化减少≥1期减少而没有小叶炎症或肝细胞气球样变的恶化；(3)在12个月时NAFLD活性得分(NAS)和它的每一个组分(脂肪变性、小叶炎症和气球样变)相对于基线的变化；以及(4)在12个月时纤维化得分相对于基线的变化。探索功效终点包括中枢组织病理学家NASH诊断确认的转变，以及血糖控制和胰岛素敏感性、肝功能/损伤、细胞死亡和肝纤维化的标志物在12个月时相对于基线的变化。
安全性：通过不良事件发生率和临床实验室值、生命体征和ECG参数的变化，来评价安全性。主要不良心血管事件(MACE)包括死亡、非致命性心肌梗塞(MI)、不稳定心绞痛(USA)住院、心力衰竭(HF)住院或非致命性缺血性中风；肝脏事件包括腹水、肝性脑病、静脉曲张出血、肝细胞癌(HCC)或肝脏移植；严重低血糖；需要手术或住院的骨折由独立的医师判断。
统计方法：
将三个MSDC-0602K剂量组中的每一个与安慰剂组在双面0.05显著性水平上进行比较。据估计，每组85名患者将提供大约80％的功效来检测在任何MSDC-0602K剂量组中39.5％的反应率与安慰剂组中20％的反应率的差异。由于这是2b期剂量范围的研究，因此没有采用多重调节。
使用改良的意向治疗方法，将治疗过的患者包括在他们随机分配的治疗组中进行分析。具有严重GCP或质量问题的位点的参与被终止，并且它们的数据被排除在分析之外。包括在最后一次研究药物剂量后14天的基线后测定结果。在治疗分配中没有发生错误。使用中心组织病理学家对基线活组织检查的重新读取作为基线。在分析中包括再次读取不再合格的患者。使用逻辑回归，其包括调整随机化层级(糖尿病、基线纤维化F1对F2/F3)和顺序基线NAS，关于主要和次要组织病理学终点，将每个活性治疗组与安慰剂进行比较。提供了类似地调整的分层调整的风险差异。初步分析仅包括观察数据；敏感性分析包括多次输入丢失随访并将丢失随访认为是非应答者。使用随年龄、性别、糖尿病、维生素E≥400IU、基线纤维化F1对F2/F3以及基线值而调整的协方差分析，将每种活性剂量与安慰剂进行比较，以说明NASH CRN得分的变化。相似地分析了实验室标志物到6个月和到12个月相对于基线的变化。
事后分析：使用逻辑回归将每个活性剂量与安慰剂进行比较，比较病理医师的NASH诊断从基线确认(再次读取)转移到第12个月未确认的比例。对患有更严重肝病(AST>27U/L)和更高基线HbA1c(HbA1c>6.0％或>7.0％)的患者进行分析检查结果。AST阈值是基于证据选择的，该证据表明该值可以区分患者患NAFLD和NASH的风险，并且也是EMMINENCE中的第一个四分位基线值。HgA1c≥6％是包括在许多T2D研究中的可接受的阈值，并且是EMMINENCE中的中值基线值，而HbA1c7％是被接受作为控制不好的T2D的阈值的值。通过对比两组中所有时间点上实验室标志物变化的最小二乘平均治疗差值，并通过二元终点的Logistic回归模型中的治疗亚组相互作用项，检测125mg和250mg MSDC-0602K剂量组合对安慰剂的作用在亚组患者中是否不同(相互作用检测)。因为在两个最高MSDC-0602K剂量(125和25mg)中观察到对肝功能和血糖控制的类似作用，所以在关键主要、次要和探索终点将联用的125mg和250mg MSDC-0602K剂量与安慰剂进行比较。进行分析以评估MSDC-0602K对细胞凋亡和肝纤维化的多种生物标志物的效果(APRI、FIB-4、FibroTest、ELF和CK-18)。通过从每个患者的值中减去总平均值并除以总标准偏差，将每个生物标志物的变化转化为Z得分。使用Kruskal-Wallis检验，将各组与6个月和12个月的患者相对于生物标志物的Z得分的平均值进行比较，将125mg和250mg联用剂量与安慰剂进行比较。因为APRI和FIB-4是高度相关的，是从AST和血小板计数这两个公共变量得出的，所以也检查了排除APRI的平均z得分。最后，因为MSDC-0602K治疗与体重增加有关，我们检查了用安慰剂或研究药物治疗的患者中胰岛素、HbA1c和AST的变化与体重变化的相关性。
结果
在2016年9月和2018年5月之间，在57个美国中心筛选1090名患者并对402名患者进行随机化；所有患者用研究药物治疗。由于主要的质量问题，在中间分析之前排除了五个过早终止的中心中的10名随机化患者。参与者流程示于图11中。
在参与研究的患者中，基线特征和伴随的治疗通常在各组之间具有良好的平衡(表8)。平均年龄为56.1±10.7岁。平均体重为99.7±19.9kg；基线时52.3％患有T2D，4.8％患有先前的冠状动脉疾病，36.5％患有高脂血症以及8.4％患有外周水肿。纳入时，约一半(49.7％)的患者接受抗糖尿病治疗，其中大部分(36.2％)用二甲双胍治疗。几乎一半(48.7％)的患者接受了脂质调节剂。
表8
在EMMINENCE研究中随机化的患者的研究开始时的基线特征和伴随的药物
Figure BDA0003737006850000951
Figure BDA0003737006850000961
组织学响应
虽然结果提示了组织学剂量响应，但是在主要和次要二元组织学终点上观察到任何MSDC-0602K剂量和安慰剂之间没有统计学显著性差异(表9)。在安慰剂组和62.5mg、125mg和250mg MSDC-0602K组中，分别29.7％、29.8％、32.9％和39.5％的患者中出现主要终点NAS改善。对于输入缺失随访的敏感性分析，结果是相似的。在MSDC-0602K 125(-0.6分)和250(-0.5分)mg组中，到12个月的NAS变化的调整的平均差值统计学上显著大于安慰剂组，在统计学上，这些剂量组中的脂肪变性变化明显大于安慰剂(分别为-0.2和-0.3分)。12个月的纤维化期数变化在安慰剂和任何活性剂量组之间没有显著差异。在基线的确认的NASH诊断(再次读取)在12个月时在安慰剂、62.5、125mg和250mg MSDC-0602K组中分别为20.3、32.1、26.5和30.2％的患者未确认(即，改善)，与安慰剂没有统计学显著差异(表9)。
表9
Figure BDA0003737006850000962
Figure BDA0003737006850000971
Figure BDA0003737006850000981
*NAS减少≥2分，其中气球样变或小叶炎症减少≥1分，纤维化期数没有增加。
Figure BDA0003737006850000982
针对糖尿病(是/否)、基线纤维化(F1对F2/F3)和基线NAS(0-8)进行了调整。
Figure BDA0003737006850000983
肝细胞气球样变得分为0，小叶炎症得分为0-1，纤维化期数没有增加。
Figure BDA0003737006850000984
纤维化减少≥1期，小叶炎症或肝细胞气球样变无恶化。
||根据年龄、性别、糖尿病(是/否)、维生素E>＝400IU(是/否)、基线纤维化得分(F1对F2/F3)和相应的基线值酌情调整，即基线NAS(0-8)、基线脂肪变性得分、基线炎症得分、基线气球样变得分或来自筛查活组织检查重复读取的基线纤维化得分(0-4)。
Figure BDA0003737006850000985
在基线和12个月时确认或未确认。比值比表示改善的几率。
胰岛素敏感性影响
随机分配至安慰剂的患者的空腹血糖、HbA1c、空腹血浆胰岛素和HOMA-IR(一种源自胰岛素和葡萄糖值的胰岛素敏感性指数)均增加(恶化)(图12)；在积极治疗的患者中，变化以剂量依赖性方式减少，在两个最高剂量处趋于稳定。在控制不佳的T2D患者(基线HbA1c>7％)中，与安慰剂相比，在6个月时，两个最高剂量的调整后平均HbA1c减少分别为-1.01(95％Cl-1.86--0.16％)和-0.58％(95％Cl-1.35-2.0％)(表10)。
表10
MSDC-0602K对HbA1c>7％的患者在6个月时葡萄糖代谢的影响
Figure BDA0003737006850000986
Figure BDA0003737006850000991
*针对年龄、性别、糖尿病(是/否)、维生素E>＝400IU(是/否)、基线纤维化得分(F1对F2/F3)和标志物基线值调整。
肝酶
ALT、AST、碱性磷酸酶和γ谷氨酰转移酶(GGT)平均水平在随机化到安慰剂的患者中变化很小，而在所有活性剂量组中平均水平持续降低(图13)。虽然对碱性磷酸酶和GGT的作用提示了分级的剂量响应，但MSDC-0602K 125mg和250mg剂量对ALT和AST的影响与调整的相对于安慰剂的平均6个月的降低相似，分别地，在ALT中为12.4(95％Cl-19.3-5.5)和10.5(95％Cl-17.3--3.7)U/L，在AST中为7.9(95％Cl-13.8--1.9)和5.3(95％Cl-11.1-0.6)U/L。
对于基线ALT水平大于分别为19和30U/L的女性和男性保守正常上限的部分患者，在安慰剂组、62.5、125和250mg组中于12个月时水平正常者分别为6.8％、10.6％(p＝0.413)、20.8％(p＝0.019)和33.3％(p<0.001)，联用的125mg和250mg剂量组为27.2％(p＝0.0014)。
肝脏生物标志物
在MSDC-0602K治疗的患者中观察到，在6个月和12个月纤维变性和细胞凋亡生物标志物的平均减少，与安慰剂相比，在125mg和250mg MSDC-0602K组中，在6个月时这些测定值的平均减少在0.13和0.32个SD之间，并且在12个月时效果稍微小一些(图14)。相对于安慰剂，联用的最高剂量对ELF、FIBR-4、FibroTest和CK-18的平均效果是在6个月时减少0.21(95％Cl-0.39--0.03)个SD，在12个月时减少0.17(95％Cl-0.37-0.02)个SD。
体重增加
MSDC-0602K治疗的患者相对于安慰剂体重增加。在安慰剂和62.5、125和250mgMSDC-0602K组中，未调整的中值体重变化分别为-0.54、0.82、1.10和2.28kg。比较用安慰剂相对于MSDC-0602K125mg和250mg联用治疗的患者中体重增加与代谢标志物的相关性的事后回归分析表明，在用MSDC-0602K治疗的患者中，体重增加与血清胰岛素、HbA1c或AST的增加无关，而在安慰剂治疗的患者中，体重变化与这些测定值的恶化有关(图15)。
基线HbA1c>6.5％和AST>27U/L的患者
HbAlc>6％和AST>27U/L的患者年龄较大(58.0对54.8岁)，并且与不满足HbAlc>6％和AST>27U/L的患者相比，其中更高比例的患者患有以下疾病：T2D患者(78.2对35.2％)、糖尿病性神经病(4.5对0.8％)和高血压(73.7对62.3％)。满足这些标准的患者服用以下药物的比例更高：RAAS阻断剂(56.4％对40.7％)、阿司匹林(38.5％对25.8％)、类固醇(6.4％对1.7％)、抗糖尿病药(70.5％对36.0％)和脂质调节剂(57.7％对42.8％)。
事后分析表明，MSDC-0602K对肝功能和胰岛素敏感性的有益作用以及可能对肝脏组织学的有益作用，在基线AST>27U/L且HbA1c>6％的患者中更强(图16)，在满足和不满足这些标准的患者中，125/250mg MSDC-0602K对ALT(相互作用P＝0.026)和HbA1c(相互作用P＝0.022)变化的影响在统计学上显著不同。
表11
与不满足基线HgBA1C>6％且AST>27IU的患者相比，满足基线HgBA1C>6％且AST>27IU的患者的基线特征
Figure BDA0003737006850001011
Figure BDA0003737006850001021
安全性
MSDC-0602K具有良好的耐受性。安慰剂组的治疗中断率为17.0％，而62.5、125mg和250mg MSDC-0602K剂量分别为9.1％、12.2％和12.9％。在各组中，有一种或多种不良事件的患者的频率相似(表12)。非心源性胸痛发生在总共4名患者(2名安慰剂、1名62.5mg和1名125mg)中，是在任何治疗组中超过2％患者中发生的唯一的SAE。
判定的MACE发生在一名安慰剂治疗的患者和两名125mg治疗的患者中；没有发生判定的肝脏事件。报道了两项不相关的死亡，一项在安慰剂中，一项在125mg组中。125mg组中一名患者患有判定的HF住院。值得注意的是，与安慰剂治疗的患者相比，在MSDC-0602K中没有更常见地观察到基于TZD概况的关注的不良事件。在7名安慰剂治疗的患者中报道了水肿的不良事件，而用MSDC-0602K 62.5、125mg和250mg治疗的患者分别为6、11和7名。对于所有治疗队列，每次访视时测定的足部水肿的频率与安慰剂在所有时间点相似。类似地，在1名安慰剂治疗的患者中观察到需要住院或手术的骨折，而在用MSDC-0602K 62.5、125mg和250mg治疗的患者中分别有1、1和2名观察到需要住院或手术的骨折。250mg组中发生了一次判定的严重低血糖事件。
表12
EMMINENCE研究中不良事件的概述
Figure BDA0003737006850001031
[a]包括被认为可能或有可能与研究药物相关的(S)AE。
注：TESAE＝治疗期间出现的严重不良事件；SOC＝系统器官分类；PT＝首选术语
注：百分比的分母是每个治疗组的安全分析集中的对象数量。
注：不良事件映射基于MedDRA版本19.0词汇库。
讨论
在EMMINENCE研究中，向患有肝脏活组织检查证实的NASH的患者施用第二代胰岛素增敏剂MSDC-0602K，该第二代胰岛素增敏剂被设计成与PPARγ的直接结合最小化，但对于调节MPC的能力是最优化的。我们试验了该治疗是否可以给药至最大致敏药理学而不具有早期胰岛素致敏剂的剂量限制副作用，以及该药理学是否将有益于肝脏及改善血糖控制。结果显示，在该52周的试验中，试验的MSDC-0602K完全影响与胰岛素增敏剂药理学相关的代谢参数，包括空腹葡萄糖、HbA1c、空腹胰岛素和HOMA-IR的减少，而没有剂量限制的不良事件。两个最高剂量125mg和250mg MSDC-0602K对这些参数产生类似的作用。
来自美国和欧洲管理机构的当前指导提供了基于肝脏组织学改进的NASH药物的加速市场批准。鉴定了EMMINENCE研究的主要和次要结果，以探索可能支持药物登记的对肝脏组织学的影响。先前的研究表明，用TZD治疗后，组织学发现有所改善。在EMMINENCE中，虽然主要和次要终点的结果是中性的，但是在125mg和250mg MSDC-0602K剂量组中观察到NAS和脂肪变性的一些改善。用MSDC-0602K治疗也观察到肝功能/损伤(AST、ALT、GGT和碱性磷酸酶)和肝纤维化标志物改善的一致趋势。大多数这些作用表现出125mg和250mg剂量的剂量响应，显示基本相同的作用。综合起来，结果提示MSDC-0602K对NASH具有适度的有益效果。重要的是，这些作用在基线AST(>27U/L)和HbA1c(>6％)较高的患者中被放大，提示MSDC-0602K的作用在患有T2D和肝损伤的患者中更加明显。MSDC-0602K对葡萄糖代谢标志物具有有益作用，证明葡萄糖、HbA1c、HOMA-IR和胰岛素水平的剂量依赖性改善。同样，具有较高基线AST(>21U/L)和HbA1c(>6％)的患者经历了更明显的MSDC-0602K的作用。结果在基线HbA1c>7％(这是不受控T2D的阈值)的患者中进一步放大，。
重要的是，在本研究中，12个月内每天口服施用MSDC-0602K具有良好的耐受性，没有增加不良事件发生率，也没有过多的与PPARγ激动剂相关的副作用，诸如水肿和骨折。
对于T2D的高效、口服、良好耐受且没有主要副作用的治疗仍然是主要的未满足的需要。其他目前可获得的T2D治疗功效有限且副作用明显，诸如低血糖、恶心和胃肠副作用，或者必须皮下施用。因此，如果得以证实，用MSDC-0602K进行葡萄糖控制的治疗将极大地影响临床实践。
针对表现为伴随或不伴随T2D的NASH的胰岛素抵抗的患者的治疗的最终目的是改善结果。虽然大多数开发中的化合物聚焦于预防不利的肝相关结果，包括发展为肝硬化和肝移植，但是患有NASH的患者，特别是患有NASH和T2D的患者，更可能死于心血管疾病。已经显示第一代TZD吡格列酮在糖尿病患者和非糖尿病患者中均能减少不良心血管事件。MSDC-0602K保留了用第一代胰岛素增敏剂观察到的有益效果，包括胰岛素抵抗改善和胰岛素水平降低，已经表明这与心血管改善结果有关。没有PPARγ相关的副作用，最显著的是水肿，这使得能够施用不受这些限制的高效剂量。
最后，尽管MSDC-0602K治疗与体重增加有关，但是体重增加是适度的，并且并不关联于安慰剂治疗的患者中与体重增加有关的相同代谢结果。在前摄性吡格列酮试验的事后分析中注意到对这种似乎矛盾现象的支持，该分析表明，对象体重增加与吡格列酮治疗对象但非对照对象中的CV风险降低有关。体重增加可能是胰岛素致敏的结果，而非不良作用。
本研究的结果支持进行适当规模的3期研究，以检查这种新的明显良好耐受的口服治疗是否能够改善患有T2D和肝病的患者的CV结果。
结论
在EMMINENCE 2b期研究中，施用一种第二代胰岛素增敏剂MSDC-0602K，其被设计成对MPC具有最大作用，同时使直接PPARγ激动作用最小化，该施用与更好的葡萄糖代谢、降低的胰岛素水平以及肝损伤测定值的改善有关。用第一代胰岛素增敏剂观察到的安全性限制在其中不明显，使得能够简单地口服施用并具有优异的耐受性。
实施例7：MSDC-0602K的制剂。下面在表6中描述的是MSDC-0602K片剂形式的非限制性实施例。
表6
Figure BDA0003737006850001061
Figure BDA0003737006850001071
1.制造期间除去水
实施例8.AST>27U/L且HbA1c>6％通过成像定义NASH患者的推测NAS
方法
数据源
NAFLD现状研究是一项观察性研究，该研究登记了835名18-80岁的男性和女性患者，提供给Brook部队医学中心(BAMC)胃肠临床用于常规结肠癌筛查。在提供知情同意后，获得常规临床化学结果，并使用
Figure BDA0003737006850001072
(EchosensTM，Waltham，Massachusetts，美国)和采用LiverMultiScanTM(Spectrum Diagnostics，South San Francisco，CA，美国)分析的磁共振成像(MRI)，对患者进行振动控制瞬态弹性成像(VCTE)筛选。对257名患者提供肝脏活组织检查，这些患者的FibroScan肝硬度测定值≥7kPa，磁共振弹性成像(MRE)肝硬度测定值≥3kPa，
Figure BDA0003737006850001073
质子密度脂肪级分(PDFF)≥5％，或
Figure BDA0003737006850001074
校正的T1(cT1)≥875ms(肝脏炎症和纤维化的测定值)。肝脏活组织检查由两位读取者独立读取，他们使用NASH临床研究网络(CRN)得分系统和SAF(脂肪变性、活性和纤维化)系统，对任何不一致形成一致意见。使用脂肪肝发展抑制(FLIP)算法定义NASH诊断。BAMC的机构审查委员会批准了该研究。
EMMINENCE是随机、双盲、安慰剂对照的2期试验，评价三种剂量的胰岛素增敏剂MSDC-0602K对患有NASH的患者的肝脏组织学的影响。在2016年9月至2018年5月之间，在57个美国中心，对总共1090名患者进行了筛查。在登记前9个月内需要对728名患者获得合格的肝脏活组织检查。如果历史活组织检查不可用(511个患者)，如果患者具有天冬氨酸转氨酶(AST)>20U/L、
Figure BDA0003737006850001081
控制的衰减参数(CAP)得分≥270db/m、
Figure BDA0003737006850001082
肝脏硬度测定值≥8.5kPa，则进行肝脏活组织检查。所有筛选的患者都具有常规的中心实验室血液学和临床化学测定值，而胰岛素和脂质组测定值仅可用于随机化的患者。筛选肝脏活组织检查由一名肝病专家使用NASH CRN得分系统检查一次，以鉴定患者是否有资格进行研究，对于随机与后续活组织检查混合的登记患者进行第二次检查。如果有的话，使用再次读取的活组织检查结果，否则使用合格的读取。提供了书面知情同意和适用IRBS的患者被批准加入该研究，该研究在clinicaltrials.gov中登记为NCT0278444。
统计方法
描述了经历肝脏活组织检查并且NASH诊断被证实或未被证实的患者的患者特征；使用t检验在组之间比较连续变量并使用卡方检验比较分类变量。
预测每个数据库中的确认的NASH诊断的多变量逻辑回归模型的候选变量包括可用于大多数经活组织检查的患者的临床特征以及实验室数据。去除一些候选预测因子(predictor)，这些预测因子与其余预测因子共线或高度相关(包括ALT，其由于与更好执行的AST共线而被去除)。通过受限三次样条变换的非线性分量的统计学显著性来评估每个连续预测因子与结果的关联的非线性；其中使用基于Akaike信息准则和图而选择的二次或三次多项式、线性样条或log2变换，来对非线性相关性进行建模。假定多变量正常性，将丢失值乘以10次输入，并且使用Rubin规则在10个数据集上对参数估计和相关误差取平均值。选择在具有0.05显著性水平准则的后向选择之后保留在大多数推定数据集中的预测因子，用于保留在模型中，并且最终模型运行并在10个数据集中取平均值。
由于AST和HbA1c是仅有的均进入两个模型的两个变量，因此开发第二个多变量模型，用一个单独的指示符代替连续的AST和HbA1c测定值，来指代AST＞27U/L且HbA1c>6％。由AUCROC曲线上的最佳截止值导出这些截止值(见下文)。
接受者操作特征曲线下面积(AUROC)被提供给所选择的参数。对应于AUROC的c-指数被提供给逻辑回归模型。值1.0表示应答者与非应答者之间完全区别，而0.5表示不优于机会区别。使用Youden指数，即从非信息对角线到截止点的垂直距离，来选择最佳阈值。
使用
Figure BDA0003737006850001091
统计软件版本9.4(SAS Institute，Cary，NC，美国)进行分析。双侧p<0.05被认为是统计学显著的。
结果
在NAFLD流行研究中进行肝脏活组织检查的257名患者平均为55.8±6.21岁，59.5％是男性，82.0％是白种人(表1)。在94例(36.6％)患者中诊断出NASH。大多数患者(70.0％)是非西班牙裔的，确诊NASH的患者中非西班牙裔患者的比例更低(58.5％对76.7％)。确诊NASH的患者比非NASH患者通常更加肥胖(88.3％对66.9％)、有更多糖尿病患者(37.2％对14.7％)。在确诊患有NASH的患者中，平均HbA1c(6.37±1.362对5.74±0.730％)和空腹葡萄糖(6.76±2.265对5.75±1.315mmol/L)更高，平均AST(27.6±13.01对22.2±8.79U/L)和ALT也更高。在NASH患者中，平均甘油三酯水平更高(2.18±1.487对1.66±1.140mmol/L)，但是LDL、HDL和总胆固醇没有显著差异。
表1-在NAFLD现状研究中通过NASH诊断确定的活组织检查患者的基线特征
Figure BDA0003737006850001092
Figure BDA0003737006850001101
Figure BDA0003737006850001111
Figure BDA0003737006850001121
在EMMINENCE中用肝脏活组织检查筛选的728名患者平均为55.4±11.10岁，42.6％是男性，87.3％是白种人(表2)。大多数患者(69.5％)是非西班牙裔。在479例(65.8％)患者中诊断出NASH。患有NASH的白种人患者比不患NASH的白种人患者的比例更高(89.7％对82.7％)。更多患有经活组织检查确认的NASH的患者患有糖尿病(49.0对30.5％)。(对于筛选失败者，无法获得体重或BMI)在NASH患者中，平均HbA1c(6.39±1.046对5.88±0.831％)和空腹葡萄糖(6.73±2.162对5.94±1.632mmol/L)更高(筛选失败者中无法获得空腹胰岛素)，平均AST(43.9±24.47对30.2±15.35U/L)也更高。
表2：在EMMINENCE中通过NASH诊断确定的活组织检查筛选的患者的基线特征
Figure BDA0003737006850001131
Figure BDA0003737006850001141
Figure BDA0003737006850001151
Figure BDA0003737006850001161
Figure BDA0003737006850001171
在NAFLD现状研究中的候选预测因子中，发现BMI、AST、甘油三酯、HbA1c和空腹葡萄糖与活组织检查确认的NASH在统计学上具有显著的相关性，而不需要对其他变量进行调整(表3a)。发现甘油三酯与NASH诊断的对数几率具有非线性相关性，风险急剧增加(甘油三酯水平每1-mmol/L增量的比值比(OR)为11.24(95％Cl3.39-37.24))直至1.5mmol/L的值，然后在较高值(OR 1.40，95％Cl0.82-1.32)下平衡。反向选择后，最终的多变量模型包括AST(每5U/L增量的OR为1.25，95％Cl 1.07-1.46)、HbAlC(每1％增量的OR为1.81，95％Cl1.30-2.51)和甘油三酯，其在低于1.5mmol/L时每1mmol/L增量的OR为12.54(95％Cl 3.47-45.29)而在高于1.5mmol/L时为0.85(95％Cl 0.64-1.14)。多变量模型(模型1)的c-指数为0.7525。
表3a：NAFLD现状研究中用于NASH诊断的多变量模型-模型1
Figure BDA0003737006850001172
Figure BDA0003737006850001181
在NAFLD现状研究中，AST和HbA1c各自的AUROC分别为0.654和0.671，其中AST的最佳截止点为25U/L，HbA1c的最佳截止点为5.9％。在未对其他变量进行调整时，AST>27U/L且HbA1c>6％，与NASH诊断显著相关(OR 4.21，95％Cl 1.70-10.44)(表3b)。在第二个多变量模型中选择具有经调整的OR 2.98(95％Cl 1.07-8.25)的该指示符以及甘油三酯和空腹葡萄糖。该多变量模型(模型2)的c-指数为0.7280。用于诊断NASH的AST>27U/L且HbA1c>6％标准的性能特征是AUC：0.565(95％Cl 0.522-0.608)，敏感性：0.176，特异性：0.954，阳性预测值(PPV)：0.696，以及阴性预测值(NPV)：0.659。
表3b：NAFLD现状研究中用于NASH诊断的多变量模型-模型2
Figure BDA0003737006850001182
Figure BDA0003737006850001191
在EMMINENCE研究中的候选预测因子中，发现白种人、AST、空腹葡萄糖、HbA1c、WBC和GGT与NASH诊断具有统计学显著的未调整相关性(表4a)。GGT与NASH的对数几率具有非线性相关性，风险增加直到达到100U/L的值(每10U/L增量的OR为1.18，95％Cl 1.10-1.26)，并在较高值下稳定(OR 0.95，95％Cl 0.92-0.99)。最终的多变量模型包括白种人(OR1.81，95％Cl 1.10-2.98)、AST(OR 1.27，95％Cl 1.19-1.36每5U/L增量)、HbA1c(OR 1.93，95％Cl1.56-2.39每1％增量)、WBC(OR 1.11，95％Cl 1.01-1.22每109/L增量)以及与钠(总体)及GGT的非线性相关性。多变量模型1的c-指数为0.7655。
表4a：EMMINENCE中用于NASH诊断的多变量模型-模型1
Figure BDA0003737006850001192
Figure BDA0003737006850001201
在用活组织检查筛选出EMMINENCE的患者中，单独采用AST和HbA1c的AUROC分别为0.711和0.660，AST和HbAlC的最佳截止点分别为29U/L和5.6％。对于未调整的其他变量，AST>27U/L且HbA1c>6％与NASH诊断显著相关(OR 5.20，95％Cl 3.37-8.03)(表4b)。在第二个多变量模型(模型2)中，该模型包括白种人、空腹葡萄糖、淋巴细胞、钾、WBC和GGT，该指示符在统计学上与NASH显著相关(OR 3.84，95％Cl 2.40-6.15)。多变量模型2的c-指数为0.7209。用于诊断NASH的AST>27U/L且HbA1c>6％标准的性能特征是AUC：0.643(95％Cl0.614-0.673)，敏感性：0.400，特异性：0.887，PPV：0.872，NPV：0.432。
表4b：EMMINENCE中用于NASH诊断的多变量模型-模型2
Figure BDA0003737006850001211
Figure BDA0003737006850001221
讨论
两个独立数据库的当前分析提示，在具有脂肪变性和/或纤维化的影像学证据的患者中，血清AST>27U/L且HbA1c>6％的组合表明NASH具有约0.9的特异性和约0.8的阳性预测值。两个数据库中的研究人群在年龄、人种和种族方面相当相似，但是EMMINENCE中AST较高。正如所预期的，因为临床上选择EMMINENCE患者参与NASH试验，所以发现与NAFLD现状研究中相比，发现更高比例的EMMINENCE活组织检查筛选的患者通过活组织检查进行NASH诊断(36.6对65.8％)。重要的是，AST和HbA1c作为连续变量，其中在两个研究中只有两个变量进入多变量模型，具有相似的相关性大小(OR 1.25对1.27每5-U/L增量AST，OR 1.81对1.93每1％增量HbA1c)。因此，在每个数据库中构建了结合AST和HbA1c的第二模型。
检查了MSDC-0602K在HbA1c特异性>27U/L且HbA1c>6％的患者中的作用。AST阈值可以区分处于风险中的患者中的NASH，而6％是HbA1c通常的正常上限。AST和HbA1c的经验截止点在两个数据库中非常相似，并且接近于建议的截止点(27U/L和6％)。与其他患者相比，AST>27U/L且HbA1c>6％的患者患有NASH的几率是其3-4倍(在两项研究中，调整的OR为2.98和3.84)。
临床诊断NASH是困难的，并且需要肝脏活组织检查。后者具有显著的缺点，包括侵入性、导致一些发病率甚至死亡。然而，用于诊断NASH的非侵入性测试还没有被彻底评估，大多数可用的成像和血清学测试都是针对于脂肪变性和纤维化的诊断。
本文公开的发现表明，在具有脂肪变性和/或纤维化的影像学证据的患者中，简单的实验室检测(诸如AST和HbA1c)可用于推定诊断NASH。在一些情况下，患有NASH的患者可能不能满足这些要求标准。然而，高特异性和PPV将表明大多数满足AST/HbA1c标准的患者将确实患有NASH。
从临床角度看，照护被临床怀疑患有NASH的患者的临床医师应当检查患者的肝酶和HbA1c。对于肝脏成像，具有AST>27U/L且HbA1c>6％的那些应当建议进行肝脏成像。如果此类成像表明了脂肪变性和/或纤维化，并且排除了其他脂肪性肝炎的原因，那么患者可能患有NASH。由于此时对NASH的治疗选项是有限的，可以考虑肝脏活组织检查，或者可以建议患者采取积极影响NASH的简单步骤，诸如体重减轻、饮食和可能的维生素E。此外，如果存在T2D并且药物可以耐受，则应当考虑使用吡格列酮。尽管如此，临床医师应当记住，不具有AST>27U/L且HbA1c>6％并不能排除NASH，并且如果临床怀疑是显著的，则应当采取其他成像和诊断措施。
在临床研究NASH的情况下，肝脏活组织检查在几乎所有评估NASH的新疗法的研究中都是NASH诊断的基础。在我们大量招募NASH患者进行研究的能力方面，需要肝脏活组织检查已成为显著限制，因为很少患者同意这种侵入性操作及其相关的风险。此外，对肝脏活组织检查的集中评估的需要使得此类研究非常复杂且昂贵，再次限制了它们的可行性和大小。在这方面，选择具有高NASH可能性的患者而不需要肝脏活组织检查的简单的非侵入性方式可以使得能够进行简单且更大规模的NASH的临床研究，该研究，检查不同的治疗方式——诸如生活方式改变、饮食和新的治疗。鉴于提示脂肪变性、炎症或纤维化的联合成像的高特异性和阳性预测值，AST>27％和HbA1c>6％这些标准被建议作为一种简单的方法来进行针对假定的NASH的大量研究。
结论
在成像提示NASH的患者中，联合的AST>27U/L且HbA1c>6％对NASH诊断具有高度的特异性和阳性预测值。因此，满足这些标准的患者很可能患有NASH。这些标准具有低的阴性预测值和敏感性，因此不满足这些标准的患者可能仍然患有NASH。提示脂肪变性和/或纤维化的成像与AST>27U/L且HbA1c>6％结合，可用于患有假定NASH的患者的大规模简单研究的进入标准。
实施例9.非酒精性脂肪性肝炎的治疗响应的非侵入性测定-来自EMMINENCE和元分析的视角
方法
EMMINENCE是2期研究，其检查392名活组织检查证实的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者中三种剂量MSDC-0602K相比于安慰剂对肝脏组织学的影响。提供了书面知情同意的患者、以及该方案和同意表由适用的机构审查委员会批准。基线和12个月的活组织检查由一名肝病专家使用NASH临床研究网络(CRN)得分标准进行得分。对用于常规临床化学的空腹血液样品以及用于生物标志物分析的冷冻样品进行集中分析。在该事后分析中，使用多变量模型和部分典型相关性来检查具有配对活组织检查的339名患者中生物标志物的变化以及从基线到12个月的组织学得分的变化之间的相关性。该试验登记在ClinicalTrials.gov上(NCT02784444)。
进行NASH临床试验的元回归，以检查治疗组内生物标志物与组织学变化之间的相关性，并另外检查对生物标志物和肝脏组织学的治疗效果之间的相关性。包括满足以下标准的试验：
·随机对照临床试验
·在基线和随访进行配对的活组织检查，使用NASH CRN系统进行评分。
NASH诊断
·发表任何下列肝损伤标志物或生物标志物在基线、随访、或相对于基线的变化的结果：丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、血红蛋白A1c(HbA1c)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、胰岛素、细胞角蛋白-18(CK-18)或增强的肝纤维化(ELF)得分。选择的变量是基于在多项研究中通常报告其变化的变量。
·在不恶化纤维化或改善纤维化而不恶化NASH的情况下，改变气球样变、炎症、脂肪变性和纤维化的组织学得分、或NASH缓解的预定终点。
样本量为研究的每个组中至少20个对象。
浏览所有来自Pubmed搜索关键词(“非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis)”或“非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis)”)和(“临床试验(clinical trial)”或“随机化(randomized)”)并过滤出“临床试验(ClinicalTrial)”的结果。搜索EudraCT和ClinicalTrials.gov，在关键词“非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis)”的结果中进一步过滤出2期或3期、干预、终止或完成的试验。这三个来源返回265项(PubMed)、153项(ClinicalTrials.gov)和56项(EudraCT)结果，它们各自独立地被浏览以包含在分析中。一个分析人员从每个来源中提取数据，第二个分析人员进行验证和校正，所述数据包括连续变量的在基线、研究结束、以及从基线到研究结束的变化的平均值和标准差(SD)。在SD不可用的情况下，在可能的情况下，使用任何提供的变化估计来导出SD；使用绘图数字转换器程序，其中数据仅以图表示。提取二分性终点的数据作为具有该事件的对象的数量和相应的样本量。
包括在当前元分析中的所有研究使用NASH CRN组织学评分系统对肝脏活组织检查组分进行评分。两个二分性终点是基于根据FDA准则的当前可批准的终点：纤维化不恶化时的NASH缓解、以及NASH不恶化时的纤维化改善。
统计分析
多变量模型
使用来自EMMINENCE中具有成对的活组织检查结果的339名对象的个体患者数据，来构建单变量和多变量ANCOVA模型，用于每种组织学组分12个月的改变(脂肪变性、炎症、气球样变和纤维化)。候选预测因子包括年龄、性别、2型糖尿病(T2D)史、体重和实验室参数(肝损伤标志物、胆固醇、胰岛素敏感性标志物、ELF、CK-18)的基线和12个月的变化。通过评估每个预测因子的受限三次样条变换的非线性分量的显著性，来检查每个连续预测因子与每个结果之间的相关性的非线性。基于检查Akaike信息准则以及相对于每个预测因子的预测结果曲线的视觉检查，在认为需要的地方应用适当的变换(二次、三次、线性样条、log2)。由于估计模型中预测因子之间存在严重多共线性时的相关性的问题，ALT(与AST共线性)和腰围(与体重共线性)被排除作为候选预测因子。使用具有十个输入数据集并假定多变量正常性的多次输入来处理丢失值。任何预测因子的丢失数据的出现相对较低(一个或多个预测因子具有～5％丢失)。使用Rubin算法对输入数据集上的预测因子进行平均估计。对每个结果使用向后选择，预测因子保留在包括在最终模型中的0.05显著性水平(>5)的10个输入数据集中的大多数中。针对结果的基线值调整每个模型。如果在最终模型中包括来自基线预测因子的改变，那么参数的基线值也包括在最终模型中。
第二个多变量模型适合于每个结果，包括为任何活组织检查成分变化找到预后的预测因子。对NAS运行包括这些预测因子的多变量ANCOVA模型(气球样变、炎症和脂肪变性得分之和)。包括这些预测因子的多变量逻辑回归模型也运行用于二元结果，即纤维化不恶化时的NASH缓解以及NASH不恶化时的纤维化改善。
典型相关性
使用来自EMMINENCE的个体患者数据的部分典型相关性检查了体重、AST、HbA1c、GGT、CK-18(合在一起)变化与气球样变、炎症、脂肪变性及纤维化(合在一起)变化的相关性，针对306名对象的多变量模型中的任何组织学特征变化的那些基线变量预后进行调整，其中所涉及的变量具有完整的观察数据。该分析产生“典型变量”，该“典型变量(variate)”是以使它们之间相关性最大化的方式加权的原始变量组的线性组合。
元回归
使用具有反向方差加权的随机效应加权最小二乘元回归，来检查ALT、AST、CK-18、HbA1c、空腹胰岛素水平、ELF、碱性磷酸酶和GGT的变化与活组织检查结果的相关性。在除了报道CK-18[M65]的EMMINENCE之外的所有研究中，都测定了CK-18[M30]。在个体队列水平(治疗组内)，以及基于治疗效果，评估这些相关性。当检查个体队列中与结果的相关性时，肝损伤标志物和生物标志物相对于基线的百分比变化用作预测因子，而当就结果评估与治疗效果的相关性时，治疗率、活性物质与安慰剂的比率相对于基线的相对变化用作预测因子。标准化平均变化(平均值/SD)或标准化平均治疗差值(平均差值/合并SD)用于连续结果，Freeman-Tukey双反正弦变换比例或log比值比用于二分结果。使用R中可用的metafor包计算元回归结果。P值被认为是统计学显著的。
综合结果
根据元回归结果，每种组织学结果(气球样变、炎症、脂肪变性和纤维化的变化；纤维化不恶化时的NASH缓解，以及NAS不恶化的纤维化)的响应和治疗效果的相关性等级被分配给七种生物标志物(AST、GGT、HbA1c、胰岛素、CK-18、ELF和碱性磷酸酶)用于斜率和中介变量(mediator)P值(1-7级，7被分配给具有最大斜率或最低p值的生物标志物)。然后将所有结果的平均等级分配给每种生物标志物。然后选择平均等级最高的三种生物标志物，即与组织学结果的总相关性最大的生物标志物，以形成综合结果。为了能够比较治疗组和研究之间的效果，在每个研究中，对于每个治疗组的标准化平均变化以及对于每个活性治疗组相对于安慰剂的标准化平均治疗差值，计算由所有结果的生物标志物的平均等级加权的平均值。
性能
对EMMINENCE中的患者在基线和12个月计算得到的新的综合结果的值。使用逻辑回归将基线调整的12个月变化区分为具有或不具有纤维化不恶化时的NASH缓解、具有或不具有NASH不恶化时的纤维化改善的患者，该能力估计为在接受者操作特征曲线下面积(AUROC)。为了比较，类似地计算AUROC，用于其他非侵入性测定中的基线调整变化，包括ELF、Fibrotest、FIB-4和
Figure BDA0003737006850001281
(瞬时弹性成像)硬度测定。
在没有另外说明的地方使用
Figure BDA0003737006850001282
版本9.4(SAS Institute，Cary，NC)。
结果
多变量模型
表5至表8示出了为每个活组织检查组分分别开发的多变量模型(气球样变、脂肪变性、炎症和纤维化)。
表5：气球样变中相对于基线的结果变化的单变量和多变量建模结果
Figure BDA0003737006850001283
Figure BDA0003737006850001291
Figure BDA0003737006850001301
Figure BDA0003737006850001311
表6：脂肪变性中相对于基线的结果变化的单变量和多变量建模结果
Figure BDA0003737006850001312
Figure BDA0003737006850001321
Figure BDA0003737006850001331
Figure BDA0003737006850001341
表7：炎症中相对于基线的结果变化的单变量和多变量建模结果
Figure BDA0003737006850001342
Figure BDA0003737006850001351
Figure BDA0003737006850001361
Figure BDA0003737006850001371
表8：纤维化中相对于基线的结果变化的单变量和多变量建模结果
Figure BDA0003737006850001372
Figure BDA0003737006850001381
Figure BDA0003737006850001391
Figure BDA0003737006850001401
Figure BDA0003737006850001411
表9示出了每个结果的多变量模型，包括为任何结果发现的预后的预测因子。
表9：EMMINENCE试验中组织学参数变化的多变量建模结果
Figure BDA0003737006850001412
Figure BDA0003737006850001421
通常，包含附加的协变量，或添加MSDC-0602K剂量(数据未示出)不会改变任何给定结果的参数估计。包括体重、AST、HbA1c、GGT和CK-18的12个月变化的每个模型在每个活组织检查得分变化中占大约40％的方差(variance)(即，调整的R2≈0.4)(表9)。在多变量调整的情况下，体重的变化与4种组织学特征中的1种的变化显著相关，AST变化与其中2种的变化显著相关(对于其他2种而言接近显著)，HbA1c变化与其中2种的变化显著相关(对于另1种而言接近显著)，GGT变化与其中1种的变化显著相关，CK-18变化与其中1种的变化显著相关(对于另1种而言接近显著)。
这些相同的预测因子在NAS中的12个月变化中占大约相同的方差比例，调整后的R2为0.41(表10)。
表10：EMMINENCE试验中组织学结果的多变量模型
Figure BDA0003737006850001431
Figure BDA0003737006850001441
在调整与任何个体组织特征改变相关的协变量后，AST、HbA1c和CK-18[M65]的12个月变化与NAS的12个月变化在统计学上显著相关。AST和HbA1c的变化几乎与纤维化不恶化时的NASH缓解显著相关(p<0.10)，而AST的变化几乎与NASH不恶化时的纤维化改善统计学显著相关(p<0.10)(表10)。
典型相关性
发现第一个典型变量在统计学上是显著的(p<0.0001)，典型相关性为约0.49，指向两组变化之间的正线性相关性(生物标志物和活组织检查结果中从基线开始12个月的变化)。标准化的典型系数(用于最大化相关性的权重)以及每个分量变量与典型变量的相关性表明AST、HbA1c和CK-18[M65]的变化对生物标志物的第一个典型变量具有最强的影响，而所有四个活组织检查结果变量对它们的典型变量的贡献似乎大致相等，对于炎症的变化观察到最强的影响(表11)。
表11包括在元分析中的NASH临床试验的特征
Figure BDA0003737006850001442
Figure BDA0003737006850001451
AST、HbA1c和CK-18与活组织检查典型变量的相关性也最高。
元回归
包括3717名患者的17项NASH临床试验被纳入元分析(图6)。研究特征见表12。
表12：按研究组划分的LFT和生物标志物与基线相比的变化
Figure BDA0003737006850001461
Figure BDA0003737006850001471
总样本量为47至931名患者，并且随访6至22个月。表13示出了每项研究的相对于基线的实验室变化和组织学结果的变化。
表13：组织学成分终点计数相对于基线的变化
Figure BDA0003737006850001481
Figure BDA0003737006850001491
Figure BDA0003737006850001501
鉴定了生物标志物变化与活组织检查结果变化的不同相关程度。胰岛素的减少与脂肪变性的减少有关(图11)，而GGT的减少与炎症的减少有关(图15)。AST和HbA1c的减少与气球样变、炎症、脂肪变性和纤维化的减少有关，而CK-18的减少与气球样变、炎症、纤维化的减少而非脂肪变性有关(图1)。ALT的结果类似AST的结果。其他生物标志物响应与组织学得分变化无关。
对AST的更大治疗效果(即，更低的治疗率)与对气球样变、脂肪变性、炎症及纤维化的更大治疗效果(即，更低的组织学得分的平均治疗差值)相关(图2)。对HbA1c的治疗效果与这些组织学得分中的任何一个的治疗效果都不相关，而对CK-18的更大治疗效果与对脂肪变性、炎症和纤维化的更大治疗效果相关，但不与气球样变相关。
AST和CK-18的变化，但是HbA1c的变化不与NAS的变化相关(图3)。AST和HbA1c而非CK-18的变化与NASH缓解率有关。尽管AST的变化几乎如此，但这三种生物标志物都不与NASH不恶化时的纤维化改善相关。只有对AST的治疗效果与对纤维化不恶化时的NASH缓解的治疗效果相关，并且只有CK-18与NASH不恶化时的纤维化改善相关(图4)。
综合终点
基于元回归结果，与肝脏组织学改善总体上最相关的三种生物标志物分别为AST、CK-18和HbA1c，所有结果的平均等级分别为6.00、4.67和4.21。这三种生物标志物中变化的加权平均值(0.403×AST、0.314×CK-18、0.283×HbA1c)可被认为是对组织学参数的预期总体影响的反映。对该新的替代终点具有最大治疗效果的五种干预是吡格列酮、Aramachol、resmetiron、MSDC-0602K和利拉鲁肽。在两项研究中[ARREST(aramchol)和Madrigal 2b期(resmetiron)]，相对于安慰剂的治疗效果主要由安慰剂组中的大的不良变化所导致，虽然在其他研究中，诸如Cusi和Belfort的吡格列酮研究、LEAN的利拉鲁肽研究、ENCORE-NF(恩利卡生(Emricasan))和FLINT(奥贝胆酸)，观察到安慰剂组中有很大的改善，这表明参与研究的全部患者中有改善的总体趋势。
在EMMINENCE中的合并治疗组中，AST/HbA1c/CK-18复合物中基线调整的12个月的变化的AUROC为0.7553(NASH不恶化时的纤维化改善)和0.7880(纤维化不恶化时的NASH缓解)。在所检查的其他项中，具有最高AUROC的量度是
Figure BDA0003737006850001511
硬度，对于NASH不恶化时的纤维化改善(0.6679)和纤维化不恶化时的NASH缓解(0.6627)。
讨论
本分析的结果表明，在用新的干预治疗的患有NASH的患者中，AST、CK-18和HbA1c变化的加权得分与NASH的组织学改善有关。这一结果在EMMINENCE研究的分析以及包括3717名患者的17项研究的元分析中都有发现。
NASH是一种高发的实质性疾病，导致显著的不良结果，包括肝硬化、肝细胞癌和需要肝移植。因此，其高发和不利影响的组合对患者的健康具有非常重要的影响，并且对健康系统具有显著的经济影响。因此，开发新的治疗NASH的疗法是极其重要的。然而，由于需要进行“配对(paired)”肝脏活组织检查(即，1-1.5年治疗之前及之后的肝脏活组织检查)的复杂且昂贵的研究用于初始评估新治疗的功效，因此阻碍了此类对NASH的新干预的发展。除了执行起来非常复杂和昂贵之外，“配对”肝脏活组织检查研究还面临许多问题。首先，肝脏活组织检查具有导致不良事件的一些风险。其次，它们受到采样误差的限制，因为NASH在整个肝脏中不均匀地以相同的严重程度存在。最后，在EMMINENCE研究的时候分析中，我们发现肝脏活组织检查解释充满了读取者之间的可变性。不同的肝病专家经常不同地读取相同的活组织检查结果，导致不能准确地检测NASH状态的变化，从而将显著的噪声引入到对NASH的新干预的评估中。
到目前为止，还没有药物或干预被批准用于治疗NASH。这一缺乏进展一部分可能涉及“配对”活组织检查研究的复杂性、成本和缺乏准确性。因此，在当前的分析中，我们寻求鉴定简单的、非侵入性的措施来评估NASH改善。我们在EMMINENCE研究(使用多元回归或规范模型)中的分析以及17个研究的元分析中的分析，AST、CK-18和HbA1c的变化与NASH的整体组织学改善最为相关。
使用AST、CK-18和HbA1c的标准化变化的加权平均值，来评估元分析中包括的研究的安慰剂和活性组的变化。表S10中所示的结果表明，许多这些干预在改善该综合得分方面是有效的，因此在NASH方面是潜在有益的。一些解释受限于不稳定的安慰剂效果——在一些研究中，安慰剂患者显著改善，这表明在随访时期可以与研究药物并行地实施其他有益的干预，而在其他研究中，安慰剂患者显示出显著的恶化，表明一些提示的治疗效果可能与安慰剂组中的恶化有关。反过来，这在较小的研究中，可能是由于偶然因素。然而，所提出的得分的使用使得能够更好地比较定性地评估治疗效果，并且因此能够有助于提供一种在早期NASH研究中评估治疗效果的简单工具，避免“配对”肝脏活组织检查研究的复杂性和局限性。
在EMMINENCE试验中，AST/HbA1c/CK-18综合得分的基线调整的变化与其他生物化学和成像标志物的变化相比能更好地区分患者中的组织学应答者和非应答者，即使对于纤维化改善而不恶化NASH的情况。这一发现可能不是令人惊奇的，因为这些其他措施是为了检测纤维化而专门开发的，并且不随时间改变NASH。
结论
在包括3717名患者的17项研究的EMMINENCE研究和元分析的经协变量调整的模型中鉴定了AST、HbA1c和CK-18的变化与NASH的组织学改善相关。这些生物标志物的标准化变化的加权平均值可用于评估对早期发展中的NASH的新干预的功效，并因此降低这些研究对复杂、昂贵且不可靠的“配对”肝脏活组织检查的依赖性。

Claims (195)

1.一种治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或代谢综合征的方法，包括向有需要的对象施用：
治疗有效量的结构式(I)的化合物：
Figure FDA0003737006840000011
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是氢、卤素、取代或未取代的烷基、或-OR1A；
R2是卤素、羟基或任选地取代的脂族基；
R2’是氢，或R2和R2’可以任选地连接以形成氧代基；
R3是氢或氘；
R4是氢、卤素、取代或未取代的烷基，或-OR4A；
A是苯基；并且
R1A和R4A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、-CHI2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R3是氢。
3.根据权利要求2所述的方法，其中R4是：
氢、甲基或-OR4A；并且
R4A是甲基、乙基、异丙基、-CHF2或-CF3。
4.根据权利要求3所述的方法，其中R4是氢。
5.根据权利要求1所述的方法，其中R1是：
氢、卤素或-OR1A；并且
R1A是取代或未取代的烷基。
6.根据权利要求5所述的方法，其中R1是氢。
7.根据权利要求5所述的方法，其中R1是卤素。
8.根据权利要求5所述的方法，其中R1是-OR1A，并且R1A是取代或未取代的烷基。
9.根据权利要求7所述的方法，其中R1连接至苯基的对位或间位。
10.根据权利要求7所述的方法，其中R1连接至苯基的间位。
11.根据权利要求9所述的方法，其中R1是-F或-Cl。
12.根据权利要求8所述的方法，其中R1连接至苯基的邻位或间位。
13.根据权利要求8所述的方法，其中R1连接至苯基的间位。
14.根据权利要求12所述的方法，其中R1A是取代或未取代的C1-C3烷基。
15.根据权利要求14所述的方法，其中R1A是-CHF2或-CF3。
16.根据权利要求1所述的方法，其中R2’是氢。
17.根据权利要求16所述的方法，其中R2是羟基。
18.根据权利要求1所述的方法，其中R2和R2’连接以形成氧代基。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物是：
Figure FDA0003737006840000021
Figure FDA0003737006840000031
或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物是：
Figure FDA0003737006840000032
或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐口服施用。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐被配制成片剂或胶囊。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以约60mg至约250mg的剂量施用。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中每天施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐每天施用一次。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述NAFLD是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，另外其中所述对象患有至少一种代谢性炎症介导的疾病或病症。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述至少一种代谢性炎症介导的疾病或病症是II型糖尿病。
29.一种治疗患有NASH和糖尿病的患者的方法，包括向有需要的对象施用：
治疗有效量的结构式(I)的化合物：
Figure FDA0003737006840000033
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是氢、卤素、取代或未取代的烷基、或-OR1A；
R2是卤素、羟基或任选地取代的脂族基；
R2’是氢，或R2和R2’可以任选地连接以形成氧代基；
R3是氢或氘；
R4是氢、卤素、取代或未取代的烷基，或-OR4A；
A是苯基；并且
R1A和R4A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、-CHI2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；其中所述结构式(I)的化合物的治疗有效量为约125mg或250mg的单剂量。
30.根据权利要求29所述的方法，其中R3是氢。
31.根据权利要求30所述的方法，其中R4是：
氢、甲基或-OR4A；并且
R4A是甲基、乙基、异丙基、-CHF2或-CF3。
32.根据权利要求31所述的方法，其中R4是氢。
33.根据权利要求29所述的方法，其中R1是：
氢、卤素或-OR1A；并且
R1A是取代或未取代的烷基。
34.根据权利要求33所述的方法，其中R1是氢。
35.根据权利要求33所述的方法，其中R1是卤素。
36.根据权利要求33所述的方法，其中R1是-OR1A，并且R1A是取代或未取代的烷基。
37.根据权利要求35所述的方法，其中R1连接至苯基的对位或间位。
38.根据权利要求35所述的方法，其中R1连接至苯基的间位。
39.根据权利要求37所述的方法，其中R1是-F或-Cl。
40.根据权利要求36所述的方法，其中R1连接至苯基的邻位或间位。
41.根据权利要求36所述的方法，其中R1连接至苯基的间位。
42.根据权利要求40所述的方法，其中R1A是取代或未取代的C1-C3烷基。
43.根据权利要求42所述的方法，其中R1A是-CHF2或-CF3。
44.根据权利要求29所述的方法，其中R2’是氢。
45.根据权利要求44所述的方法，其中R2是羟基。
46.根据权利要求29所述的方法，其中R2和R2’连接以形成氧代基。
47.根据权利要求29所述的方法，其中所述式(I)的化合物是：
Figure FDA0003737006840000051
Figure FDA0003737006840000052
或其药学上可接受的盐。
48.根据权利要求29所述的方法，其中所述式(I)的化合物是：
Figure FDA0003737006840000053
或其药学上可接受的盐。
49.根据权利要求29至48中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐口服施用。
50.根据权利要求29至49中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐被配制成片剂或胶囊。
51.根据权利要求29至50中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以约60mg至约250mg的剂量施用。
52.根据权利要求29至51中任一项所述的方法，其中每天施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
53.根据权利要求29至52中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐每天施用一次。
54.根据权利要求29所述的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
55.一种治疗至少一种代谢性炎症介导的疾病或病症的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的结构式(I)的化合物：
Figure FDA0003737006840000061
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是氢、卤素、取代或未取代的烷基、或-OR1A；
R2是卤素、羟基或任选地取代的脂族基；
R2’是氢，或R2和R2’可以任选地连接以形成氧代基；
R3是氢或氘；
R4是氢、卤素、取代或未取代的烷基，或-OR4A；
A是苯基；并且
R1A和R4A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、-CHI2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
56.根据权利要求55所述的方法，其中R4是：
氢、甲基或-OR4A；并且
R4A是甲基、乙基、异丙基、-CHF2或-CF3。
57.根据权利要求56所述的方法，其中R4是氢。
58.根据权利要求57所述的方法，其中R1是：
氢、卤素或-OR1A；并且
R1A是取代或未取代的烷基。
59.根据权利要求58所述的方法，其中R1是氢。
60.根据权利要求58所述的方法，其中R1是卤素。
61.根据权利要求58所述的方法，其中R1是-OR1A，并且R1A是取代或未取代的烷基。
62.根据权利要求60所述的方法，其中R1连接至苯基的对位或间位。
63.根据权利要求60所述的方法，其中R1连接至苯基的间位。
64.根据权利要求63所述的方法，其中R1是-F或-Cl。
65.根据权利要求61所述的方法，其中R1连接至苯基的邻位或间位。
66.根据权利要求61所述的方法，其中R1连接至苯基的间位。
67.根据权利要求61所述的方法，其中R1A是取代或未取代的C1-C3烷基。
68.根据权利要求67所述的方法，其中R1A是-CHF2或-CF3。
69.根据权利要求55所述的方法，其中R2’是氢。
70.根据权利要求69所述的方法，其中R2是羟基。
71.根据权利要求55所述的方法，其中R2和R2’连接以形成氧代基。
72.根据权利要求55所述的方法，其中所述式(I)的化合物是：
Figure FDA0003737006840000071
或其药学上可接受的盐。
73.根据权利要求55所述的方法，其中所述至少一种代谢性炎症介导的疾病或病症是糖尿病。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
75.根据权利要求55所述的方法，其中所述对象患有非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述NAFLD是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
77.一种抑制肝细胞中肝线粒体丙酮酸载体(MPC)的方法，包括使所述MPC与结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触：
Figure FDA0003737006840000081
其中：
R1是氢、卤素、取代或未取代的烷基、或-OR1A；
R2是卤素、羟基或任选地取代的脂族基；
R2’是氢，或R2和R2’可以任选地连接以形成氧代基；
R3是氢或氘；
R4是氢、卤素、取代或未取代的烷基，或-OR4A；
A是苯基；并且
R1A和R4A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、-CHI2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
78.根据权利要求77所述的方法，其中R3是氢。
79.根据权利要求78所述的方法，其中R4是：
氢、甲基或-OR4A；并且
R4A是甲基、乙基、异丙基、-CHF2或-CF3。
80.根据权利要求79所述的方法，其中R4是氢。
81.根据权利要求77所述的方法，其中R1是：
氢、卤素或-OR1A；并且
R1A是取代或未取代的烷基。
82.根据权利要求81所述的方法，其中R1是氢。
83.根据权利要求81所述的方法，其中R1是卤素。
84.根据权利要求81所述的方法，其中R1是-OR1A，并且R1A是取代或未取代的烷基。
85.根据权利要求83所述的方法，其中R1连接至苯基的对位或间位。
86.根据权利要求83所述的方法，其中R1连接至苯基的间位。
87.根据权利要求85所述的方法，其中R1是-F或-Cl。
88.根据权利要求84所述的方法，其中R1连接至苯基的邻位或间位。
89.根据权利要求84所述的方法，其中R1连接至苯基的间位。
90.根据权利要求88所述的方法，其中R1A是取代或未取代的C1-C3烷基。
91.根据权利要求90所述的方法，其中R1A是-CHF2或-CF3。
92.根据权利要求77所述的方法，其中R2’是氢。
93.根据权利要求92所述的方法，其中R2是羟基。
94.根据权利要求77所述的方法，其中R2和R2’连接以形成氧代基。
95.根据权利要求77所述的方法，其中所述式(I)的化合物是：
Figure FDA0003737006840000091
Figure FDA0003737006840000101
Figure FDA0003737006840000102
或其药学上可接受的盐。
96.根据权利要求77所述的方法，其中所述式(I)的化合物是：
Figure FDA0003737006840000103
97.根据权利要求77所述的方法，其中所述肝细胞在体内。
98.根据权利要求77所述的方法，其中所述肝细胞是人肝细胞。
99.根据权利要求77至98中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是钾盐。
100.一种改善或增加葡萄糖耐受性和/或胰岛素敏感性的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的结构式(I)的化合物：
Figure FDA0003737006840000104
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是氢、卤素、取代或未取代的烷基、或-OR1A；
R2是卤素、羟基或任选地取代的脂族基；
R2’是氢，或R2和R2’可以任选地连接以形成氧代基；
R3是氢或氘；
R4是氢、卤素、取代或未取代的烷基，或-OR4A；
A是苯基；并且
R1A和R4A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、-CHI2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
101.根据权利要求100所述的方法，其中R3是氢。
102.根据权利要求101所述的方法，其中R4是：
氢、甲基或-OR4A；并且
R4A是甲基、乙基、异丙基、-CHF2或-CF3。
103.根据权利要求102所述的方法，其中R4是氢。
104.根据权利要求100所述的方法，其中R1是：
氢、卤素或-OR1A；并且
R1A是取代或未取代的烷基。
105.根据权利要求104所述的方法，其中R1是氢。
106.根据权利要求104所述的方法，其中R1是卤素。
107.根据权利要求104所述的方法，其中R1是-OR1A，并且R1A是取代或未取代的烷基。
108.根据权利要求106所述的方法，其中R1连接至苯基的对位或间位。
109.根据权利要求106所述的方法，其中R1连接至苯基的间位。
110.根据权利要求108所述的方法，其中R1是-F或-Cl。
111.根据权利要求107所述的方法，其中R1连接至苯基的邻位或间位。
112.根据权利要求107所述的方法，其中R1连接至苯基的间位。
113.根据权利要求111所述的方法，其中R1A是取代或未取代的C1-C3烷基。
114.根据权利要求113所述的方法，其中R1A是-CHF2或-CF3。
115.根据权利要求100所述的方法，其中R2’是氢。
116.根据权利要求115所述的方法，其中R2是羟基。
117.根据权利要求100所述的方法，其中R2和R2’连接以形成氧代基。
118.根据权利要求100所述的方法，其中所述式(I)的化合物是：
Figure FDA0003737006840000121
Figure FDA0003737006840000122
或其药学上可接受的盐。
119.根据权利要求100所述的方法，其中所述式(I)的化合物是：
Figure FDA0003737006840000123
或其药学上可接受的盐。
120.根据权利要求100至119中任一项所述的方法，其中所述对象患有肥胖症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、代谢性炎症介导的疾病或病症、代谢综合征或其任意组合。
121.根据权利要求120所述的方法，其中所述NAFLD是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
122.根据权利要求100至121中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是钾盐。
123.一种治疗或预防肝疾病、病症或损伤的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的结构式(I)的化合物：
Figure FDA0003737006840000131
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是氢、卤素、取代或未取代的烷基、或-OR1A；
R2是卤素、羟基或任选地取代的脂族基；
R2’是氢，或R2和R2’可以任选地连接以形成氧代基；
R3是氢或氘；
R4是氢、卤素、取代或未取代的烷基，或-OR4A；
A是苯基；并且
R1A和R4A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、-CHI2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
124.根据权利要求123所述的方法，其中所述肝疾病、病症或损伤是纤维化。
125.根据权利要求123或124所述的方法，其中所述式(I)的化合物是：
Figure FDA0003737006840000132
或其药学上可接受的盐。
126.根据权利要求123至125中任一项所述的方法，其中所述对象患有肥胖症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、代谢性炎症介导的疾病或病症、代谢综合征或其任意组合。
127.根据权利要求123至126中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是钾盐。
128.一种治疗或预防肝细胞纤维发生的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的结构式(I)的化合物：
Figure FDA0003737006840000141
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是氢、卤素、取代或未取代的烷基、或-OR1A；
R2是卤素、羟基或任选地取代的脂族基；
R2’是氢，或R2和R2’可以任选地连接以形成氧代基；
R3是氢或氘；
R4是氢、卤素、取代或未取代的烷基，或-OR4A；
A是苯基；并且
R1A和R4A独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、-CHI2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
129.根据权利要求128所述的方法，其中所述对象患有肥胖症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、代谢性炎症介导的疾病或病症、代谢综合征或其任意组合。
130.根据权利要求129所述的方法，其中所述NAFLD是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
131.根据权利要求128至130中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物是：
Figure FDA0003737006840000142
或其药学上可接受的盐。
132.根据权利要求128至131中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是钾盐。
133.一种治疗或预防对象中的NASH的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的式1的化合物：
Figure FDA0003737006840000151
或其药学上可接受的盐。
134.根据权利要求133所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是钾盐。
135.根据权利要求134所述的方法，其中所述对象患有纤维化。
136.根据权利要求134所述的方法，其中所述对象患有糖尿病。
137.根据权利要求136所述的方法，其中所述糖尿病包括II型糖尿病。
138.一种在诊断患有非酒精性脂肪肝病的对象中降低丙氨酸转氨酶(ALT)和/或天冬氨酸转氨酶(AST)的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的结构式(I)的化合物：
Figure FDA0003737006840000152
或其药学上可接受的盐。
139.根据权利要求138所述的方法，其中所述药学上可接受的盐包括钾盐。
140.一种在诊断患有糖尿病的对象中降低血红蛋白A1c(HbA1c)的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的结构式(I)的化合物：
Figure FDA0003737006840000153
或其药学上可接受的盐。
141.根据权利要求140所述的方法，其中所述药学上可接受的盐包括钾盐。
142.一种以与吡格列酮相比降低的PPARγ激动作用抑制对象中的细胞线粒体丙酮酸载体(MPC)的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的结构式(I)的化合物：
Figure FDA0003737006840000161
或其药学上可接受的盐。
143.根据权利要求142所述的方法，其中所述药学上可接受的盐包括钾盐。
144.根据权利要求1至143中任一项所述的方法，其中所述化合物的所述治疗有效量包括约62.5毫克(mg)、约125mg或约250mg的剂量。
145.根据权利要求1至144中任一项所述的方法，其中所述化合物每天向所述对象施用一次。
146.根据权利要求145所述的方法，其中所述对象患有前驱糖尿病。
147.根据权利要求146所述的方法，其中向有需要的对象施用治疗有效量的结构式(I)的化合物不会导致所述对象水肿。
148.一种药物组合物，其包括剂量为约60毫克(mg)至约250mg的结构式(I)的化合物：
Figure FDA0003737006840000162
或其药学上可接受的盐。
149.根据权利要求148所述的药物组合物，其中所述剂量包括约62.5mg。
150.根据权利要求148所述的药物组合物，其中所述剂量包括约125mg。
151.根据权利要求148所述的药物组合物，其中所述剂量包括约250mg。
152.一种治疗或预防代谢性炎症介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的对象施用权利要求148至151中任一项所述的药物组合物。
153.根据权利要求152所述的方法，其中所述有需要的对象患有NASH、II型糖尿病、纤维化或其组合。
154.根据权利要求152所述的方法，其中所述对象患有前驱糖尿病。
155.一种用于分析对象患上非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的风险的非侵入性方法，包括测定天冬氨酸转氨酶(AST)水平和血红蛋白A1c(HbA1c)水平以产生指示所述对象患有NASH的包括所述AST水平和HbA1c水平的输出。
156.根据权利要求155所述的方法，还包括将所述AST水平和HbA1c水平分别与参考水平进行比较。
157.根据权利要求156所述的方法，其中所述AST的参考水平为约27U/L，并且所述HbA1c的参考水平为约6％。
158.根据权利要求157所述的方法，其中当所述AST水平和HbA1c水平大于所述参考水平时，所述对象具有患上NASH的风险。
159.根据权利要求158所述的方法，还对所述对象进行图像分析。
160.根据权利要求159所述的方法，其中所述图像分析包括超声、CT扫描、振动控制瞬态弹性成像(VCTE)、磁共振成像(MRI)和磁共振弹性成像(MRE)。
161.根据权利要求155至158中任一项所述的方法，其中所述输出具有约95％的特异性。
162.一种用于评价治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的有效性的方法，包括：
获得对象中的至少三种生物标志物的基线水平或得分，所述生物标志物选自：天冬氨酸转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、血红蛋白A1c(HbA1c)、胰岛素、细胞角蛋白-18(CK-18)、增强的肝纤维化(ELF)和碱性磷酸酶；
向所述对象施用所述治疗一段时间；
在所述一段时间之后，获得所述对象中的所述相应的至少三种生物标志物的治疗水平或得分，所述生物标志物选自：AST、GGT、HbA1c、胰岛素、CK-18、ELF和碱性磷酸酶；以及
基于所述基线水平或得分与所述治疗水平或得分之间的差值来生成综合得分，其中所述综合得分指示所述治疗的所述有效性。
163.根据权利要求162所述的方法，其中所述至少三种生物标志物是AST、CK-18和HbA1c。
164.根据权利要求163所述的方法，其中当所述至少三种生物标志物是AST、CK-18和HbA1c时，所述综合得分包括基线水平或得分与治疗水平或得分之间的AST差值的约40.3％。
165.根据权利要求163所述的方法，其中当所述至少三种生物标志物是AST、CK-18和HbA1c时，所述综合得分包括基线水平或得分与治疗水平或得分之间的CK-18差值的约31.4％。
166.根据权利要求163所述的方法，其中当所述至少三种生物标志物是AST、CK-18和HbA1c时，所述综合得分包括基线水平或得分与治疗水平或得分之间的HbA1c差值的28.3％。
167.根据权利要求161至166中任一项所述的方法，其中所述治疗包括向所述对象施用吡格列酮。
168.根据权利要求161至166中任一项所述的方法，其中所述治疗包括向所述对象施用Aramachol。
169.根据权利要求161至166中任一项所述的方法，其中所述治疗包括向所述对象施用resmetiron。
170.根据权利要求161至166中任一项所述的方法，其中所述治疗包括向所述对象施用MSDC-0602K。
171.根据权利要求161至166中任一项所述的方法，其中所述治疗包括向所述对象施用利拉鲁肽。
172.根据权利要求161至171中任一项所述的方法，其中所述一段时间包括6个月。
173.根据权利要求161至171中任一项所述的方法，其中所述一段时间包括12个月。
174.根据权利要求161至171中任一项所述的方法，其中所述一段时间包括18个月。
175.根据权利要求161至171中任一项所述的方法，其中所述一段时间包括24个月。
176.根据权利要求161至175中任一项所述的方法，其中所述综合得分具有至少约80％的特异性。
177.根据权利要求161至175中任一项所述的方法，其中所述综合得分具有至少约80％的敏感性。
178.根据权利要求161至177中任一项所述的方法，其中所述获得基线水平或得分包括从来自所述对象的生物样品测定所述基线水平或得分。
179.根据权利要求161至177中任一项所述的方法，其中所述获得治疗水平或得分包括从来自所述对象的生物样品测定所述治疗水平或得分。
180.根据权利要求178或179任一项所述的方法，其中所述生物样品包括全血。
181.根据权利要求178或179任一项所述的方法，其中所述生物样品包括血浆或血清。
182.一种用于评价治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的有效性的系统，包括：
通信接口；以及
可操作地联接至所述通信接口的计算机处理器，其中所述计算机处理器被编程为：
(i)获得对象中的至少三种生物标志物的基线水平或得分，所述生物标志物选自：天冬氨酸转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、血红蛋白A1c(HbA1c)、胰岛素、细胞角蛋白-18(CK-18)、增强的肝纤维化(ELF)和碱性磷酸酶；
(ii)向所述对象施用所述治疗一段时间；
(iii)在所述一段时间之后，获得所述对象中的所述相应的至少三种生物标志物的治疗水平或得分，所述生物标志物选自：AST、GGT、HbA1c、胰岛素、CK-18、ELF和碱性磷酸酶；以及
(iv)基于所述基线水平或得分与所述治疗水平或得分之间的差值来生成综合得分，其中所述综合得分指示所述治疗的所述有效性。
183.根据权利要求182所述的系统，其中所述至少三种生物标志物是AST、CK-18和HbA1c。
184.根据权利要求183所述的系统，其中当所述至少三种生物标志物是AST、CK-18和HbA1c时，所述综合得分包括基线水平或得分与治疗水平或得分之间的AST差值的约40.3％。
185.根据权利要求183所述的系统，其中当所述至少三种生物标志物是AST、CK-18和HbA1c时，所述综合得分包括基线水平或得分与治疗水平或得分之间的CK-18差值的约31.4％。
186.根据权利要求183所述的系统，其中当所述至少三种生物标志物是AST、CK-18和HbA1c时，所述综合得分包括基线水平或得分与治疗水平或得分之间的HbA1c差值的28.3％。
187.根据权利要求1至182中任一项所述的方法，其中所述对象或患者携带两个拷贝的PNPLA3 rs738409-G。
188.根据权利要求1至182中任一项所述的方法，其中所述对象或患者携带一个拷贝的PNPLA3 rs738409-G和一个拷贝的PNPLA3 rs738409-C。
189.根据权利要求1至182中任一项所述的方法，其中所述对象或患者携带两个拷贝的PNPLA3 rs738409-C。
190.一种用于改善对象的肝脏组织学特征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的结构式(I)的化合物：
Figure FDA0003737006840000201
或其药学上可接受的盐。
191.根据权利要求190所述的方法，其中所述对象携带两个拷贝的PNPLA3 rs738409-G。
192.根据权利要求190所述的方法，其中所述组织学特征由NAFLD活性得分(NAS)衡量。
193.根据权利要求190所述的方法，其中所述化合物的所述治疗有效量包括约62.5毫克(mg)、约125mg或约250mg的剂量。
194.根据权利要求193所述的方法，其中所述剂量为约125mg。
195.根据权利要求193所述的方法，其中所述剂量为约250mg。
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