CN115279355A - 药物组合物 - Google Patents

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CN115279355A CN202180019567.1A CN202180019567A CN115279355A CN 115279355 A CN115279355 A CN 115279355A CN 202180019567 A CN202180019567 A CN 202180019567A CN 115279355 A CN115279355 A CN 115279355A
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吉泽省吾
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Abstract

本发明提供保存稳定性优异、能够抑制相关物质的生成的2‑氨基‑2‑[2‑(4‑庚氧基‑3‑三氟甲基苯基)乙基]丙烷‑1，3‑二醇或其盐的药物组合物。本发明使用选自磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸氢钠、磷酸二氢钠的赋形剂。

Description

药物组合物
技术领域
本发明涉及2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇或其盐的药物组合物。
背景技术
专利文献1公开了2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐，其作为免疫抑制作用、排斥反应抑制作用等优异的医药是有用的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2007/069712
发明内容
发明要解决的技术问题
本发明的目的在于提供保存稳定性优异、能够抑制相关物质的生成的2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇或其制药上允许的盐的药物组合物。
用于解决技术问题的手段
本发明人等为解决上述技术问题进行深入研究结果发现，作为2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇或其盐的药物组合物的成分，使用(b)磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸氢钠、磷酸二氢钠这样的赋形剂，由此能够抑制相关物质的生成，从而完成本发明。
2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇或其制药上允许的盐，例如被公开于美国专利8,809,314号，其全部内容作为参考援引至本说明书中。
即，本发明如下所示。
[1]本发明涉及一种药物组合物，其含有(a)2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇或其制药上允许的盐、以及(b)选自磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸氢钠、以及磷酸二氢钠中的1种或2种以上的赋形剂。
[2]根据上述[1]记载的药物组合物，其进一步含有(c)糖醇。
[3]根据上述[2]记载的药物组合物，其中，成分(c)糖醇为甘露醇或山梨糖醇。
[4]根据上述[3]记载的药物组合物，成分(c)糖醇为甘露醇。
[5]根据上述[2]～[4]中任一项记载的药物组合物，其中，成分(b)赋形剂与成分(c)糖醇的重量比(成分(b):成分(c))为10:90～75:25。
[6]根据上述[1]～[5]中任一项记载的药物组合物，其中，成分(b)赋形剂为无水磷酸氢钙。
[7]根据上述[1]～[6]中任一项记载的药物组合物，其进一步含有滑石。
[8]根据上述[1]～[7]中任一项记载的药物组合物，其被填充于明胶胶囊。
[9]根据上述[1]～[8]中任一项记载的药物组合物，其中，成分(a)2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇或其制药上允许的盐为2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐。
[10]根据上述1～9中任一项记载的药物组合物，其中，成分(a)2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇或其制药上允许的盐、与成分(b)赋形剂及成分(c)糖醇的总量之间的重量比(成分(a):成分(b)及(c)总量)为1:999～20:980。
[11]根据上述1～10中任一项记载的药物组合物，其中，成分(a)2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇或其制药上允许的盐的含有量按2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇的量计，在填充于胶囊中时，相对于去除了胶囊重量的药物组合物60mg，为0.1～0.4mg。
[12]根据上述[1]～[11]中任一项记载的药物组合物，其中，药物组合物为固形药物组合物。
[13]本发明涉及一种药物组合物，其为含有(a)2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇或其制药上允许的盐、以及
(b')赋形剂的药物组合物，
该成分(b')的赋形剂是以成分(a)与成分(b')的重量比(成分(a):成分(b'))为1:999的方式进行混合，将该混合物在敞开的状态下于40℃75％RH保存4周时，在将保存后的该混合物通过HPLC(高效液相色谱)检测得到的峰面积中，成分(a)的相关物质的总峰面积(即相关物质的峰面积的合计值)相对于成分(a)的峰面积与成分(a)的相关物质的总峰面积之和不足0.3％。
[14]根据上述[13]记载的药物组合物，其中，成分(a)的相关物质的总峰面积相对于成分(a)的峰面积与成分(a)的相关物质的总峰面积之和为0.2％以下。
发明的效果
本发明的药物组合物通过2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇或其制药上允许的盐抑制相关物质的生成，显示出优异的保存稳定性。因此，能提供作为医药而具有充分的保存稳定性的药物组合物。
具体实施方式
本发明提供一种药物组合物，其包含(a)2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇或其制药上允许的盐(以下，也称为“主剂”)、和(b)选自磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸氢钠、及磷酸二氢钠中的1种或2种以上的赋形剂。本发明进一步提供含有(c)糖醇的药物组合物。
成分(a)的主剂的制药上可接受的盐通常为制药上可接受的酸加成盐。作为酸加成盐没有特别限制，例如可列举出包括无机酸盐、有机酸盐、碱金属盐和碱土金属盐等。其中，优选盐酸盐。
成分(a)的主剂优选为2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐。
成分(a)的主剂的量，按2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇的量计，相对于药物组合物60重量份(填充在胶囊中时，为去除了胶囊的重量的药物组合物60重量份)优选包含0.05～1.0重量份、更优选包含0.1～0.4重量份。相对于药物组合物60重量份，成分(a)小于0.1重量份时，则可能生成更多相关物质。
成分(a)的主剂的量没有特别限定，包含作为医药的有效剂量即可，按2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇的量计，优选包含0.05～1.0mg，更优选包含0.1～0.4mg。
成分(a)的主剂的量没有特别限定，包含作为医药的有效剂量即可，按2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇的量计，填充在胶囊中时，相对于去除了胶囊的重量的药物组合物60mg，优选包含0.05～1.0mg，更优选包含0.1～0.4mg。成分(a)为少量时，尤其是小于0.1mg时，则可能生成更多相关物质。
作为本发明中使用的成分(b)的赋形剂，可列举出选自磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸氢钠、以及磷酸二氢钠中的1种或2种以上的赋形剂。
本说明书中除非特别说明，“磷酸氢钙”、“磷酸二氢钙”、“磷酸氢钠”、以及“磷酸二氢钠”，是包括它们的水合物、它们的无水物的概念。
作为本发明中使用的成分(b)的赋形剂，以下示出优选的赋形剂的化学式。本发明中使用的成分(b)的赋形剂也存在别名，名称不同但化学式相同的话，也包括在本发明中。
磷酸氢钙水合物：CaHPO4·n1H2O(n1＝0.5，1，1.5，2)
无水磷酸氢钙：CaHPO4
磷酸氢钙：CaHPO4·0～2H2O
磷酸二氢钙水合物：Ca(H2PO4)2·H2O
无水磷酸二氢钙：Ca(H2PO4)2
磷酸二氢钙：Ca(H2PO4)2·0～1H2O
磷酸氢钠水合物：Na2HPO4·n2H2O(n2＝1，2，5，7，8，10，12)
无水磷酸氢钠：Na2HPO4
磷酸氢钠：Na2HPO4·0～12H2O
磷酸二氢钠水合物：NaH2PO4·n3H2O(n3＝1，2)
无水磷酸二氢钠：NaH2PO4
磷酸二氢钠：NaH2PO4·0～2H2O
即，作为优选的赋形剂，可列举出磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸氢钠、磷酸二氢钠。作为本发明中使用的赋形剂，进一步优选的是磷酸氢钙、磷酸二氢钙，特别优选为磷酸氢钙，最优选为无水磷酸氢钙。
成分(b)的赋形剂的量，相对于药物组合物60重量份(填充在胶囊中时，为去除了胶囊的重量的药物组合物60重量份)优选为10～30重量份。成分(b)相对于药物组合物60重量份，大于30重量份时有产生溶出速度降低的倾向，小于10重量份时则有增加相关物质生成的倾向。
成分(b)的赋形剂的量，没有特别限定，填充在胶囊中时，相对于去除了胶囊的重量的药物组合物60mg，优选为10～30mg。大于30mg时，有产生溶出速度降低的倾向，小于10mg时则有增加相关物质生成的倾向。
作为本发明中使用的成分(b')的赋形剂，是在成分(a)与成分(b')的重量比(成分(a):成分(b'))以1:999的方式混合，将该混合物在敞开的状态下于40℃75％RH下保存4周的情况下，对保存后的该混合物用HPLC检测出的峰面积中，使成分(a)的相关物质的总峰面积(即，相关物质的峰面积的合计值)相对于成分(a)的峰面积与成分(a)的相关物质的总峰面积的合计值不足0.3％的赋形剂，优选的是为0.28％以下的赋形剂，更优选的是为0.25％以下的赋形剂，进一步优选的是为0.23％以下的赋形剂，特别优选的是为0.2％以下的赋形剂。
上述HPLC得到的峰面积能够根据下述“总相关物质量的测定方法(A)”中记载的条件测定。
上述成分(a)的相关物质的总峰面积相对于成分(a)的峰面积与成分(a)的相关物质的总峰面积的合计值的比例(％)能够根据下述“总相关物质量[％]的计算方法(B)”计算得出。
总相关物质量的测定方法(A)
将装有包含相当于成分(a)的量为1mg的样品(将成分(a)与成分(b′)的重量比(成分(a)∶成分(b′))以1∶999的方式进行混合得到的混合物进行保存后的该混合物)试管中加入10mL的稀释液，使其充分溶解、分散后，进行离心分离。取该上清液作为试样溶液，在下述的测定条件下用HPLC法进行分析。
HPLC测定条件
检测波长：225nm
色谱柱：Ascentis(注册商标)Express C18，4.6mm×15cm，2.7μm颗粒尺寸，SUPELCO Co.
柱温：40℃
注入量：50μL
流动相A：pH2.8高氯酸钠缓冲液
流动相B：乙腈
流量：1.0mL/min
梯度程序表(Gradient Program)：
[表1]
时间(分钟) ％A ％B
0～30 65→35 35→65
30～35 35→10 65→90
35～35.1 10→65 90→35
35.1～45 65 35
总相关物质量[％]的计算方法(B)
将样品(成分(a)和成分(b′)的混合物)的HPLC图表(SC)、与仅含添加剂(成分(b′))的HPLC图表及标准溶液(成分(a))的HPLC图表(CC)进行比较分析，按下述次序算出总相关物质量[％]。
次序1.基于与成分(a)的峰不相同的相关物质的峰，和从保留时间以及峰形来看被认为是相同的相关物质的峰，根据以下公式求出峰面积的差。
ASC-ACC＝D
A：峰面积
D：峰面积的差
次序2.由以下公式计算总相关物质量[％](即，成分(a)的相关物质的总峰面积相对于成分(a)的峰面积与成分(a)的相关物质的总峰面积的合计值的比例(％))。
[公式1]
Figure BDA0003836102390000061
本发明中使用的成分(b')的赋形剂只要是医药上允许的赋形剂即可，例如可列举出磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、碳酸钙、硅酸钙、玉米淀粉等，优选的是列举出上述(b)的赋形剂。
作为成分(c)的糖醇，可列举出甘露醇、山梨糖醇，优选为甘露醇。甘露醇可以为L型、D型中的任意种，通常使用天然较多存在的D型。
成分(c)的糖醇的量相对于药物组合物60重量份，大于45重量份时存在增加相关物质的生成的倾向，小于25重量份时存在产生主剂的溶出速度降低的倾向，因此相对于药物组合物60重量份(填充在胶囊中时，为去除了胶囊的重量的药物组合物60重量份)，例如为0～45重量份，优选为25～45重量份。
成分(c)的糖醇的量，没有特别限定，大于45mg时存在增加相关物质的生成的倾向，小于25mg时存在产生主剂的溶出速度降低的倾向，填充在胶囊中时，相对于去除了胶囊的重量的药物组合物60mg，例如为0～45mg、优选为25～45mg。
成分(a)的主剂与、成分(b)或成分(b')的赋形剂和成分(c)的糖醇的合计量的重量比(成分(a):成分(b)或(b')和成分(c)的合计量)，没有特别限定，优选为1:999～20:980，更优选为1.5:998.5～8:992。
针对成分(b)或成分(b')的赋形剂与成分(c)的糖醇的重量比，从保持稳定性的观点出发，成分(b)或成分(b')的赋形剂含有10％以上即可，从维持溶解性的观点出发，优选重量比(成分(b)或(b'):成分(c))为10:90～75:25，更优选为25:75～50:50。
本发明的药物组合物优选为固形药物组合物。
本发明的药物组合物优选的是进一步含有润滑剂。
作为润滑剂，没有特别限定，例如可列举出滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸镁、蔗糖脂肪酸酯(例如蔗糖山萮酸酯、蔗糖硬脂酸酯)、聚乙二醇、硬脂肪酸、轻质无水硅酸、氢化油(例如氢化菜籽油、氢化蓖麻油)、甘油脂肪酸酯、硬脂富马酸钠等。其中，优选滑石、蔗糖山萮酸酯、蔗糖硬脂酸酯、氢化油(氢化蓖麻油型)、硬脂富马酸钠，更优选滑石、硬脂富马酸钠，特别优选滑石。
本发明的药物组合物可以进一步含有崩解剂、粘合剂、增溶剂、流化剂、甜味剂、发泡剂、表面活性剂、防腐剂、pH调节剂、着色剂、香料、成分(b)以及成分(c)以外的赋形剂等的添加剂。
添加剂的量，没有特别限定，可以适宜设定。
作为本发明的药物组合物的剂型，没有特别限定，例如可列举出片剂、胶囊剂、丸剂、锭剂、颗粒剂、散剂，优选为胶囊剂。作为胶囊剂中使用的胶囊，可列举出明胶胶囊、羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊、支链淀粉胶囊等。其中，本发明的药物组合物从稳定性的观点来看，优选填充于明胶胶囊中。
本发明的药物组合物可以通过医疗制剂的技术领域中通常使用的已知方法制造。
例如，本发明的胶囊制剂可以通过将胶囊填充用组合物填充至胶囊来制造，其中，胶囊填充用组合物是通过将成分(a)的主剂、成分(b)或成分(b')的赋形剂、成分(c)的糖醇、以及润滑剂进行混合而制备出的。
作为上述胶囊填充用组合物，例如可以使用粉末状或颗粒状的胶囊充填用组合物。
例如，本发明中包含的胶囊制剂可以通过包含下述1)～6)的步骤的制造方法制造得到。
1)根据需要，将成分(b)或成分(b')的赋形剂在混合机中与成分(c)的糖醇进行混合，由此得到第一混合物(赋形剂混合物)。
2)将所得第一混合物与成分(a)的主剂在混合机中混合，由此得到第二混合物。
3)根据需要，将所得第二混合物与润滑剂在混合机中进行混合，由此得到第三混合物。
4)将所得第三混合物在造粒机中过筛，得到第四混合物。
5)将所得第四混合物在混合机中混合，得到第五混合物(填充胶囊用的混合粉末)。
6)将所得第五混合物通过胶囊填充机，向胶囊中填充。
作为上述胶囊制剂的制造方法，作为1)步骤中得到的第一混合物，也存在不含成分(c)的糖醇，而由成分(b)或成分(b')的赋形剂构成第一混合物的情况。
作为上述的胶囊制剂的制造方法，作为2)步骤中得到的第二混合物，为了得到成分(a)的主剂均匀分散的混合物，能够通过在2)步骤中将第二混合物在混合机中混合后且在3)步骤之前，根据需要可以反复使用造粒机过筛，再度通过混合机进行混合操作。
作为上述胶囊制剂的制造方法，作为3)步骤中得到的第三混合物，也包括不含润滑剂，由第二混合物构成第三混合物的情况。
作为上述的胶囊制剂的制造方法，为了得到适宜向胶囊填充的第五混合物，在4)步骤中将第四混合物在造粒机中进行过筛后且在5)步骤之前，根据需要可以再次通过混合机进行混合，通过造粒机反复进行过筛操作。
在上述的胶囊制剂的制造方法中，对于胶囊没有特别限定，例如可以为硬胶囊。作为硬胶囊，例如可列举出明胶胶囊、HPMC胶囊、普鲁兰胶囊，优选为明胶胶囊。
本发明的药物组合物可用于：自身免疫疾病(例如，类风湿性关节炎、炎症性肠病(溃疡性大肠炎、克罗恩病等)、多发性硬化、脑脊髄炎、全身性红斑狼疮、狼疮肾炎、肾病综合征、牛皮癣、I型糖尿病等)的治疗或预防；人、犬、猫、牛、马、猪、猴、鼠等哺乳动物的器官或组织的移植(例如，包括心脏、肾脏、肝脏、肺、骨髄、角膜、胰脏、小肠、四肢、肌肉、神经、脂肪髄、十二指肠、皮肤、胰岛细胞等的移植、异种移植)而产生的抵抗或急性排斥反应或慢性排斥反应的预防或抑制；骨髄移植引起的移植物对宿主(GvH)病；过敏性疾病(例如，过敏性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘等)的治疗或预防。
实施例
本发明根据以下的实施例进一步进行详细说明，但本发明并不限定于此，可以在不超出本发明的范围内进行变化。
(I.总相关物质量的测定方法(1))
向装有包含相当于2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐的量为1mg的样品的试管中加入10mL的稀释液，使其充分溶解、分散后，进行离心分离。将该上清液作为试样溶液，在下述的测定条件下以HPLC法进行分析，基于下述的计算方法算出总相关物质量。
HPLC测定条件
检测波长：225nm
色谱柱：Ascentis(注册商标)Express C18，4.6mm×15cm，2.7μm颗粒尺寸，SUPELCO Co.
柱温：40℃
注入量：50μL
流动相A：pH2.8高氯酸钠缓冲液
流动相B：乙腈
流量：1.0mL/min
梯度程序表(Gradient Program)：
[表2]
时间(分钟) ％A ％B
0～30 65→35 35→65
30～35 35→10 65→90
35～35.1 10→65 90→35
35.1～45 65 35
总相关物质量[％]的计算方法
将样品的HPLC图表(SC)、仅含添加剂的HPLC图表及标准溶液的HPLC图表(CC)进行比较分析，通过下述步骤算出总相关物质量[％]。
次序1.基于与主剂(2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐)的峰不相同的相关物质的峰、和从保留时间和峰形来看被认为是相同的相关物质的峰，根据下述公式求出峰面积的差。
ASC-ACC＝D
A：峰面积
D：峰面积的差
次序2.从以下公式算出总相关物质量[％]。
[公式2]
Figure BDA0003836102390000091
(II.相关物质量的测定方法(2))
将包含相当于2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐的量为1.1mg的样品放入10mL容量瓶中，以稀释液定溶并使其充分溶解、分散后，用0.45μm的膜过滤器(PALL，Nylon Acrodisc(注册商标)25mm注射器过滤器)进行过滤，将舍弃最初的2mL后的溶液作为试样溶液，在与前述的“总相关物质量的测定方法(1)”相同的测定条件下，以HPLC法进行分析，基于下述计算方法算出相关物质量。
相关物质量[％]的计算方法
使用试样溶液的各相关物质的峰面积(Ri)与试样溶液的主剂(2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐)的峰面积(Rm)，从以下公式算出各相关物质量[％]。
[公式3]
Figure BDA0003836102390000101
总相关物质量[％]通过对0.05％以上的相关物质进行求和来算出。
(III.赋形剂的研究)
参考例1
将2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐1g、作为赋形剂的无水磷酸氢钙(富田制药株式会社)19g在机械研磨机(岡田精工株式会社)中以转速800rpm混合3分钟，并将该混合粉末用筛(目数：500μm)进行过筛。从过筛物中取1g与作为赋形剂的无水磷酸氢钙49g在机械研磨机中混合3分钟后，再次过筛。将该混合粉末过筛物分别向各试管中加入1g，并在敞开的状态下于40℃75％RH下保存4周。4周后，按照上述的“总相关物质量的测定方法(1)”测定总相关物质量。
参考例2、3·比较参考例1、2
使用D-甘露醇(Merck KGaA)、D-山梨糖醇(Merck KGaA)、乳糖(DMV FonterraExcipients)、或结晶纤维素(旭化成Chemicals)代替无水磷酸氢钙作为赋形剂，与参考例1同样地制备混合粉末过筛物测定总相关物质量。
将以上的结果总结至下述表3中。
[表3]
赋形剂 总相关物质量(％)
参考例1 无水磷酸氢钙 0.2
参考例2 D-甘露醇 0.3
参考例3 D-山梨糖醇 1.7
比较参考例1 乳糖 6.5
比较参考例2 结晶纤维素 2.0
参考例4
将2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐0.138g、作为赋形剂的磷酸氢钙水合物(富田制药株式会社)53.862g用机械研磨机(岡田精工株式会社)以转速800rpm混合3分钟，向其加入预先过筛(22目)的滑石6g，进而用机械研磨机以转速400rpm混合1分钟。将该混合粉末各取2g，在敞开于40℃75％RH下保存1个月。1个月后，基于上述的“相关物质量的测定方法(2)”测定总相关物质量。
参考例5
使用无水磷酸氢钙(Merck KGaA)代替磷酸氢钙水合物作为赋形剂，与参考例4同样地制备混合粉末并测定总相关物质量。
将以上结果总结至下述表4中。
[表4]
赋形剂 总相关物质量(％)
参考例4 磷酸氢钙水合物 0.11
参考例5 无水磷酸氢钙 0.13
(IV.润滑剂的研究)
参考例6～10
将2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐0.5g和下述表5中任一种的润滑剂49.5g在机械研磨机(岡田精工株式会社)中以转速800rpm混合3分钟，将该混合粉末用筛(目数：500μm)进行过筛。分别取100mg该过筛物放进试管，保存在敞开的状态下于40℃75％RH、及密封状态的60℃下4周。4周后，基于上述的“总相关物质量的测定方法(1)”测定总相关物质量。
将以上结果总结在下述表5中。
[表5]
Figure BDA0003836102390000111
(V.对于组合赋形剂与润滑剂的胶囊制剂的保存稳定性研究)
比较参考例3
将2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐0.345g、作为赋形剂的D-甘露醇(Merck KGaA)134.655g在机械研磨机(岡田精工株式会社)中以转速800rpm混合3分钟，将该混合粉末用Frewitt粉碎造粒机(フロイント产业，TC-LABO)以目数700μm、转速2500rpm的条件过筛。将该过筛物分成两份，每份54g，分别加入作为润滑剂的滑石(Merck KGaA)6g在机械研磨机(岡田精工株式会社)中以转速800rpm混合3分钟。分别取该混合粉末60mg装入明胶胶囊。将所得胶囊放入高密度聚乙烯制瓶中，密封状态40℃75％RH下保存1个月。与此不同，另将所得胶囊放入玻璃瓶中，密封状态60℃下保存1个月。根据上述“相关物质量的测定方法(2)”测定保存开始时、保存后的总相关物质量。
比较参考例4
使用硬脂富马酸钠(JRS PHARMA)代替滑石作为润滑剂，与比较参考例3同样地制备混合粉末并测定总相关物质量。
参考例11
使用无水磷酸氢钙(富田制药株式会社)代替D-甘露醇作为赋形剂，与比较参考例3同样地制备混合粉末并测定总相关物质量。
参考例12
使用无水磷酸氢钙(富田制药株式会社)代替D-甘露醇作为赋形剂，与比较参考例4同样地制备混合粉末并测定总相关物质量。
将以上的结果总结至下述表6中。
[表6]
含D-甘露醇的胶囊
Figure BDA0003836102390000121
含无水磷酸氢钙的胶囊
Figure BDA0003836102390000122
针对含D-甘露醇的胶囊(比较参考例3、4)和含无水磷酸氢钙的胶囊(参考例11、12)，相同润滑剂之间进行比较时，含无水磷酸氢钙的胶囊一组的总相关物质量显著较少，作为胶囊制剂的情况下，无水磷酸氢钙的一组明显比D-甘露醇的保存稳定性优异，可知其能够抑制相关物质的生成。
针对含D-甘露醇的胶囊(比较参考例3、4)和含无水磷酸氢钙的胶囊(参考例11、12)，不同润滑剂之间进行比较时，相对于含硬脂富马酸钠的胶囊制剂(比较参考例4、参考例12)，含滑石的胶囊制剂(比较参考例3、参考例11)一组的总相关物质量明显减少，可知作为胶囊制剂的情况下，滑石作为润滑剂的一组明显保存稳定性优异，能够抑制相关物质的生成。
(VI.胶囊的研究)
参考例13
将2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐0.345g和D-甘露醇(Merck KGaA)134.655g在机械研磨机(岡田精工株式会社)中以转速800rpm混合3分钟，将该混合粉末用Frewitt粉碎造粒机(フロイント产业、TC-LABO)以目数700μm、转速2500rpm的条件进行过筛。将该过筛物按每份54g分成两份，分别与滑石(Merck KGaA)6g在机械研磨机(岡田精工株式会社)中以转速800rpm混合3分钟。分别取该混合粉末60mg装入明胶胶囊(クオリカプス)及羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊(クオリカプス)。将所得胶囊放入高密度聚乙烯瓶，以密封状态、40℃75％RH保存1个月。此外，另将所得胶囊装入玻璃瓶，以密封状态60℃保存1个月。保存开始时和保存后的总相关物质量，及主剂的保留时间设为1时的相对保留时间(RRT)为1.19的个别相关物质量，以上述的“相关物质量的测定方法(2)”进行测定。
将以上结果总结至下述表7及表8中。
[表7]
Figure BDA0003836102390000131
[表8]
Figure BDA0003836102390000132
(VII.相关物质量的测定方法(3))
从胶囊取出内容物，以2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐的浓度变成0.11mg/mL的方式添加稀释液(50％含水乙腈)，使其充分溶解、分散后，以0.45μm的膜过滤器(PALL，Ekicrodisc 25CR(注册商标)25mm注射器过滤器)进行过滤，舍弃最初的3mL后的溶液作为试样溶液。将该试样溶液以稀释液稀释到1/100的溶液作为标准溶液。在下述测定条件下，以HPLC法进行分析，基于下述的计算方法算出相关物质量。
HPLC测定条件
检测波长：225nm
色谱柱：X-Bridge(注册商标)C18，4.6mm×75mm，2.5μm颗粒尺寸，Waters
柱温：40℃
注入量：50μL
流动相A：pH2.8高氯酸钠缓冲液/乙腈混液(9∶1)
流动相B：乙腈/pH2.8高氯酸钠缓冲液混液(9∶1)
流量：1.5mL/min
梯度程序表(Gradient Program)：
[表9]
时间(分钟) ％A ％B
0～1 60 40
1～8 60→45 40→55
8～12 45→0 55→100
12～20 0 100
相关物质量[％]的计算方法
使用试样溶液的各相关物质的峰面积(Ri)和标准溶液的主剂(2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐)的峰面积(Rst)，从以下公式算出各自的相关物质量[％]。
[公式4]
相关物质量[％]＝Ri/Rst
总相关物质量[％]通过对0.1％以上的相关物质进行求和来算出。
(VIII.本发明的固体药物组合物(明胶胶囊制剂)的稳定性试验)
实施例1～3
下述表10中示出的处方的方式，通过以下方法制造本发明制剂。
混合D-甘露醇(Merck KGaA)和无水磷酸氢钙(Merck KGaA)，得到赋形剂混合物。相对于2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐重量1，将约3倍量的前述赋形剂混合物添加至2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐中并混合。将该混合物添加至之前得到的剩余的赋形剂混合物，进而添加滑石(Merck KGaA)并混合。将该混合粉末在造粒机中过筛。之后，用混合机进行混合，用造粒机进行过筛，再用混合机进行混合。胶囊填充机中将得到的混合粉末按每份60mg填充至明胶胶囊，得到本发明的固体药物组合物的胶囊制剂。将所得胶囊制剂分为两份，一份放入高密度聚乙烯瓶，另一份用PTP(press through pack，压入式包装)进行包装，在40℃75％RH下保存6个月。
针对胶囊制剂各自的方式，将保存开始时和保存6个月后的总相关物质量示出于以下的表11。以上述的“相关物质量的测定方法(3)”为依据测定总相关物质量。
[表10]
处方
Figure BDA0003836102390000151
*：表示作为2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]1，3-丙二醇盐酸盐的含有量
[表11]
Figure BDA0003836102390000152
实施例1～3中任一方式，6个月的保存试验后的总相关物质量与保存开始时同样均为不足0.10％。从以上结果可知，本发明的药物组合物的保存稳定性优异，能够抑制相关物质的生成。
产业上的可利用性
本发明的药物组合物，保存稳定性优异，能够抑制相关物质的生成。因此，在医药制造领域是有用的。
本申请以在日本申请的日本特愿2020-063606为基础，其内容全包含在本申请中。

Claims (13)

1.一种药物组合物，其特征在于，其含有成分(a)2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇或其制药上允许的盐、以及成分(b)选自磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸氢钠、以及磷酸二氢钠中的1种或2种以上的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，进一步含有成分(c)糖醇。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，成分(c)糖醇为甘露醇或山梨糖醇。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，成分(c)糖醇为甘露醇。
5.根据权利要求2～4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，成分(b)赋形剂与成分(c)糖醇的重量比(成分(b)∶成分(c))为10∶90～75∶25。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，其特征在于，成分(b)赋形剂为无水磷酸氢钙。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的药物组合物，其特征在于，进一步含有滑石。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的药物组合物，其特征在于，被填充于明胶胶囊。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的药物组合物，其特征在于，成分(a)2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇或其制药上允许的盐为2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的药物组合物，其特征在于，成分(a)2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇或其制药上允许的盐、与成分(b)赋形剂及成分(c)糖醇的总量之间的重量比(成分(a)∶成分(b)及(c)的总量)为1∶999～20∶980。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的药物组合物，其特征在于，成分(a)2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇或其制药上允许的盐的含有量按2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇的量计，在填充于胶囊中时，相对于去除了胶囊重量的药物组合物60mg，为0.1～0.4mg。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的药物组合物，其特征在于，药物组合物为固形药物组合物。
13.一种药物组合物，其特征在于，其为含有成分(a)：2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇或其制药上允许的盐、以及成分(b’)赋形剂的药物组合物，
所述成分(b’)的赋形剂是以成分(a)与成分(b’)的重量比(成分(a)∶成分(b’))为1∶999的方式进行混合，将所述混合物在敞开的状态下于40℃75％RH保存4周时，在将保存后的所述混合物通过HPLC检测得到的峰面积中，成分(a)的相关物质的总峰面积相对于成分(a)的峰面积与成分(a)的相关物质的总峰面积之和不足0.3％。
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