CN115279303A - 用于增强骨骼生长和组织整合的具有内外吸收的生物可吸收植入物及其制造方法 - Google Patents

用于增强骨骼生长和组织整合的具有内外吸收的生物可吸收植入物及其制造方法 Download PDF

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Abstract

本文公开了一种利用内外吸收机制增强骨骼向内生长和组织整合的生物可吸收植入物以及制造用于截骨术和骨‑软组织重建手术的生物可吸收植入物的方法。生物可吸收植入物包括聚合物A(例如脂肪族聚合物基质和/或聚(富马酸亚丙酯)、碳水化合物B(例如生物可吸收的天然碳水化合物填充物)和陶瓷C。植入物可以是多孔支架结构，其具有合适的孔隙率、孔径、孔互连性和机械性能以增强成骨细胞渗透和骨骼形成，以制造组织整合性生物可吸收植入物。植入物可以成形为楔形物、骨空隙填充物和软组织固定植入物，例如螺钉、棒和/或锚。在一些实施方式中，植入物可能是油灰。

Description

用于增强骨骼生长和组织整合的具有内外吸收的生物可吸收 植入物及其制造方法
优先权
本申请要求2020年1月30日提交的美国专利申请第62/968,056号和2020年8月26日提交的美国专利申请第63/070,704号的优先权，通过引用将其全部内容纳入本文。
技术领域
本发明涉及医疗器械，更具体地，涉及生物可吸收植入物，例如楔形物、骨空隙填充物和固定器植入物。更具体地，此类植入物可用于诸如股骨远端截骨术、胫骨高位截骨术、小儿截骨术等手术。此类植入物还可用于肱骨近端骨折、胫骨平台骨折、骨肿瘤和囊肿、松质性骨折、全关节骨溶解和骨-软组织重建。
背景技术
硬件移除手术是最常执行的手术程序之一。仅在美国，骨科植入物移除手术的相应全国性数字为每100,000人每年90次手术。数项研究表明，硬件部位的疼痛和不适以及功能受损是移除植入物的原因。一些研究报告了骨科硬件移除的并发症为24％至50％。
生物可吸收植入物进入市场以消除对金属植入物的后续移除手术的需要。生物可吸收植入物是再生医学的武器，可在植入物吸收后促进受损组织恢复正常功能。合成的可生物降解聚合物被认为是这些应用中最具商业竞争力的聚合物，因为它们可以以具有成本效益的方式制造，并具有广泛的特性。合成的可生物降解聚合物也具有生物相容性，可用于制造不同的医疗器械，例如缝合线、板、骨固定装置、支架、螺钉和组织修复，因为它们的物理化学性质适用于广泛的医疗应用。这些植入物旨在骨整合。
骨整合在临床上被定义为骨骼与外科植入物的结合，其诱导骨骼的愈合过程，该过程涉及组织从断端向内生长而没有任何中间纤维组织形成。骨整合型骨科植入物牢固地固定在骨组织内。骨植入物的一个常见问题是植入物在骨组织处的振动会导致应力遮挡，从而导致骨骼逐渐吸收，进而导致机械稳定性丧失，最终导致植入物完全失效。使用不锈钢、钛基合金和钴铬合金等金属的植入物可能会特别成问题，因为它们容易引起应力遮挡，从而导致骨-植入物界面随着时间的推移而出现机械不稳定。
最近有几种生物可吸收聚合物装置可用于为某些适应症创造可行的替代方案。正如不断发展的技术所预期的那样，解决一组问题会产生另一组问题。尽管最初有希望，但是当前生物可吸收植入物不可预测的降解特性和酸性副产物的分泌导致临床并发症而限制了它们快速增长的市场渗透。迄今为止，生物可吸收植入物作为理想的替代品未能提供出色的吸收和修复特性，因为它们的常见化学成分存在缺陷。移除植入物的翻修手术比初级修复手术增加得更快。诸如聚(乳酸)(PLA)和聚(乙醇酸)(PGA)等生物可吸收植入物中最常见的医用聚合物会导致囊肿形成(13.3-25.8％)和局部炎症(14-29％)。目前10个生物可吸收植入物中有9个在三年内保持部分/完全完好无损。因为不可预测的吸收过程以及由此导致的组织整合的缺乏，因此目前的生物可吸收植入物与金属植入物相比并不能改善健康结果。
发明内容
本公开涉及增强组织整合的多组分复合生物可吸收植入物。
本发明的一些实施方式涉及具有内外吸收和出色的骨骼和组织整合的三部分的生物可吸收植入物，其具有脂肪族聚合物(例如用于提供结构完整性)、从植入物中浸出的生物可吸收的天然碳水化合物填充物(例如促进骨整合)和骨整合矿物质(例如进一步促进骨整合从而通过为骨细胞提供粘附位点来增强骨组织再生)。
脂肪族聚合物可以是聚(dl-乳酸)、聚(ε-己内酯)、聚(3-羟基丁酸酯)、聚(丁二酸丁二醇酯)、聚(碳酸亚丙酯)或聚(富马酸亚丙酯)。
生物可吸收的碳水化合物填充物可以是纤维素、明胶、藻酸盐、氧化多芳族木质素或淀粉。淀粉可以是玉米或珍珠米。生物可吸收碳水化合物填充物可以采用颗粒、纤维或晶须的形式。生物可吸收碳水化合物的尺寸范围为5-30μm。
骨整合矿物质可以是陶瓷，例如磷酸钙、羟基磷灰石、生物玻璃45s5或其他合适的骨整合矿物质。骨整合矿物质可以采取颗粒、纤维或晶须的形式。骨整合矿物质的尺寸范围可以是1-20μm。
在一些实施方式中，植入物可以是四部分的生物可吸收植入物，第四组合物是活性剂，例如骨形态发生蛋白、细胞因子或其他合适的酶基骨生长剂。
在一些实施方式中，生物可吸收植入物可以具有植入状态，其中，生物可吸收的天然碳水化合物填充物在2周至6个月的时间段内从植入物中浸出，而陶瓷有助于例如通过为新的骨细胞提供粘附位点来促进整个植入物的二级多孔结构。当处于植入状态时，植入物可以导致植入物内部的细胞和组织生长。
植入物可以采用楔形物、骨空隙填充物、骨-软组织界面固定植入物、软组织固定植入物或可植入油灰的形式。例如，植入物可以利用脂肪族聚合物的热性能，例如，在40-50℃的温度之间，植入物处于软化的油灰组合物中，而在植入体内后，植入物可以固化至硬化状态。
在一些实施方式中，植入物的聚合物可以是多孔的。孔隙可以通过诸如3D打印、气体发泡、静电纺丝或盐浸法等手段制造。孔的尺寸范围可以是50-400μm。孔隙率可以在10％-90％的范围内。
本发明的一些实施方式涉及具有内外吸收和出色的骨骼和组织整合的生物可吸收植入物，其具有提供结构完整性的脂肪族聚合物、从植入物中浸出的生物可吸收的天然碳水化合物填充物以及骨整合矿物质。植入物可以具有植入前和植入后状态，其中，生物可吸收的天然碳水化合物填充物在植入物处于植入后状态时在2周至6个月的时间段内从植入物中浸出。即使植入物逐渐吸收，其也可以在植入后状态下保持结构承载特性以提供骨骼支撑，以便在新骨组织再生时有足够的时间进行骨整合。在一些实施方式中，植入物可能仍可承载至少3个月，以允许足够的骨骼生长和骨整合。脂肪族聚合物可以是多孔的，以促进渗透和内外降解和吸收。
在另一方面中，本公开涉及一种制造用于骨科应用的生物可吸收植入物的方法。该植入物包括合成脂肪族聚合物基质(聚合物A)、天然碳水化合物(碳水化合物B)和骨整合组分(陶瓷C)。该支架利用本文公开的内外吸收机制来增强骨骼向内生长和组织整合，以确保在截骨术和骨-软组织重建手术中制造生物可吸收植入物。
此外，本公开涉及使用诸如气体发泡、3D打印、静电纺丝和盐浸法等制备方法制造的具有最佳孔径、孔隙率和孔互连性的用于承载和非承载骨科和软组织应用的优化多孔植入物。
本文公开了一种在截骨术和骨-软组织重建手术中制造生物可吸收植入物的方法，其与材料的选择无关。本文公开的内外吸收机制是为了确保制造提供二级骨整合的生物可吸收植入物。生物可吸收植入物可以是三嵌段复合物，其中，每个嵌段都可以发挥特定的作用。聚合物A用作选自脂肪族聚合物的复合基质。碳水化合物B用作选自天然生物可吸收碳水化合物的快速可吸收填充物。陶瓷C用作选自诸如磷酸钙、羟基磷灰石和生物玻璃45s5等矿物质的骨整合元素。
应当理解，该方法不依赖于任何上述组件的选择。在本文的示例中呈现的聚合物A、碳水化合物B和陶瓷C的特定材料的选择不应被视为对权利要求的限制。针对本发明的方法的权利要求不应限于任何选自所提出的聚合物和/或陶瓷族组的材料的性能。
本公开建立在诸如3D打印和/或气体发泡等技术的基础上，以形成生物可吸收植入物复合物，其目的在于，在诸如截骨楔形物、骨空隙填充物和软组织固定植入物(如螺钉、棒和/或锚)中提供二级骨整合和组织整合，其具有终极安全性并能及时地吸收。
当结合附图和附图阅读时，从以下对实施方式的详细描述可以更好地理解本公开的这些和其他实施方式、方面和特征。
附图说明
图1A所示为实施方式的生物可吸收植入物。
图1B所示为实施方式的生物可吸收植入物的扫描电子显微镜(SEM)图像，其中示出了聚合物、碳水化合物和陶瓷。
图2A-2C所示为实施方式的具有不同重量百分比的不同生物可吸收植入物的SEM图像。
图3所示为被骨细胞覆盖的生物可吸收植入物表面的SEM显微照片。
图4A-4C所示为实施方式的股骨头缺损的大鼠中的生物可吸收植入物的一系列时序微计算机断层扫描(MicroCT)延时图像。
图5所示为实施方式的已被挤出为细丝以用于3D打印生物可吸收植入物的植入物复合物的示例。
图6A-6C所示为使用气体发泡技术逐步形成多孔生物可吸收植入物。
图7A-7B所示为实施方式的生物可吸收植入物中的孔分布的MicroCT图像。
图8A-8D所示为实施方式的具有不同孔隙率的生物可吸收植入物的SEM图像。
图9A-9B所示为实施方式的用多孔生物可吸收植入物处理的皮肤的苏木精-伊红(H&E)组织学图像。
图10A-10B所示为实施方式的生物可吸收植入物的降解曲线图。
图11所示为实施方式的植入生物可吸收植入物的方法。
具体实施方式
本文描述了一种用于截骨术、骨对骨和骨-软组织重建操作而作为固定植入物、骨空隙填充物和/或楔形物的生物可吸收植入物，其实现了受引导的骨骼生长。植入物可能包括三个嵌段，每个嵌段在骨组织再生中发挥不同的作用。
图1A所示为示例生物可吸收植入物100。在实施方式中，生物可吸收植入物100可以是三嵌段复合物。图示的生物可吸收植入物100具有三个组分：聚合物A110、碳水化合物B120和陶瓷C130.聚合物A为生物可吸收植入物100提供结构。所描绘的结构是为了说明的目的，但是应该理解植入物可以采取如图所示的立方体之外的多种结构，例如盘、正方形、无定形形状、油灰状组合物或其他形状。此外，将植入物描述为三嵌段复合物是非限制性的，只要合适，植入物可以由任何数量的组件构成。在图1A所示的生物可吸收植入物100中，碳水化合物B120分布在整个聚合物A110中。陶瓷C进一步分布在整个聚合物A110中。
聚合物A110可以形成提供结构完整性和机械强度的脂肪族聚合物基质。例如，聚合物A可以是脂肪族聚酯。在一些实施方式中，聚合物A可以是聚(dl-乳酸)、聚(ε-己内酯)、聚(3-羟基丁酸酯)、聚(丁二酸丁二醇酯)、聚(碳酸亚丙酯)和/或聚(富马酸亚丙酯))和/或其共聚物，例如聚(乳酸-乙醇酸)，包括10LA/90GA、20LA/80GA、25LA/75GA、30LA/70GA、40LA/60GA、45LA/55GA、50LA/50GA、30LA/70GA与聚(ε-己内酯和碳酸亚丙酯)嵌段共聚物。
在一些实施方式中，聚(碳酸亚丙酯)(PPC)可用作聚合物基质。与其他生物相容性可降解聚合物材料相比，PPC可能具有增强的组织整合和吸收。通常，其他此类聚合物分解成酸性副产物，其会降低植入部位周围环境的pH值，导致炎症和/或囊肿形成，并且通常会减慢骨整合和骨再生过程。例如，最常见的医用聚合物聚乳酸(PLA)和聚乙醇酸(PGA)会导致囊肿形成(13.3-25.8％)和局部炎症(14-29％)。相比之下，PPC分解成非酸性副产物，即水和CO2，其不存在相同的问题。
碳水化合物B120可以是具有微米和纳米尺寸范围的颗粒、簇、晶须和细丝形状的天然生物可吸收填充物。碳水化合物B120是一种或多种生物可吸收碳水化合物或其组合，例如纤维素、明胶、藻酸盐、氧化多芳族木质素和/或淀粉(玉米和/或珍珠米)。随着碳水化合物B120被吸收(与聚合物A110基质相比相对较快)，碳水化合物B120可用作在聚合物A110基质内产生孔的快速可吸收组分。由于骨细胞能够穿透并粘附到孔内的植入物上，所产生的孔可以允许骨整合。此外，这些孔可以为支架内部的水渗透提供通道，以实现内外吸收。内外吸收是指至少部分地从植入物的内部区域发生的吸收。吸收可能发生在整个植入物上。在内外吸收期间，水可能渗入植入物的内部区域并开始从这些内部区域以及从植入物的外部降解植入物(例如通过分解和浸出碳水化合物B)。当这种情况发生时，由于为新组织创造了额外的空间，因此可以进一步促进组织向这些内部区域的长入。这与许多仅允许主要从植入物外部向内吸收的传统植入物明显不同。内外吸收机制特别有利，因为它促进整个植入物更快的骨整合
由碳水化合物提供的细胞粘附特性在采用疏水聚合物(例如PPC)的聚合物A110基质的实施方式中可能是特别重要的，因为这样的聚合物倾向于排斥细胞粘附。碳水化合物作为填充物在聚合物A基质内(例如在聚合物A110为PPC的情况下)的掺入可用于抵消这种效应。
在实施方式中，陶瓷C130可以是骨整合矿物质化合物的微粒，其提供生物活性和骨再生能力。陶瓷C130可以是诸如磷酸钙、羟基磷灰石和生物玻璃45s5等骨整合化合物中的至少一种或其组合。作为陶瓷C130的至少一种生物活性矿物质或其组合的存在提供了增强的骨整合和成骨细胞在植入后的渗透和生长，例如通过为新的骨细胞提供粘附位点。陶瓷C130的重量百分比可以在1重量％、2.5重量％、5重量％、7.5重量％、10重量％、12.5重量％、15重量％、17.5重量％、20重量％、25重量％和30重量％的范围内。
根据实施方式，包括如上所述的聚合物A110、如上所述的碳水化合物B120和如上所述的骨整合矿物质(陶瓷C130)的任何合适的组合可用于产生合适的植入物。例如，用于出色的骨吸收的植入物的实施方式可以由提供植入物的基质结构的聚(碳酸亚丙酯)、淀粉填充物和生物玻璃45s5制成。所描述的PPC-淀粉-生物玻璃植入物可以具有植入前状态，其中，PPC具有制造的孔隙率，淀粉占据整个PPC基质的区域，而生物玻璃分散。在一些实施方式中，植入物可以预成型为盘、棒、楔形物、螺钉、线材或任何适合于植入植入部位的形状，如下文将进一步详细描述的(例如关于图6A-8)。
内外降解的机制部分地基于聚合物A基质的结构内部碳水化合物B填充物的存在。在这样的实施方式中，碳水化合物B的量调节降解时间。低至1重量％-10重量％的存在导致低降解曲线。然而，50重量％的碳水化合物B的存在会产生快速可吸收植入物。碳水化合物B的重量百分比可以在1重量％、3重量％、5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％和50重量％的范围内，具体取决于所需的降解曲线。
在一些实施方式中，即使植入物逐渐吸收，其也可以在植入后状态下保持结构承载特性以提供骨骼支撑，以便在新骨组织再生时有足够的时间进行骨整合。在一些实施方式中，植入物可能仍可承载至少3个月，以允许足够的骨骼生长和骨整合。
当水流入植入物时，碳水化合物B120可能因整体侵蚀而降解。整体侵蚀允许整个植入物降解，允许骨组织更好地整合到植入物更深处。
图1B所示为根据本公开的实施方式生产的生物可吸收植入物100的SEM图像，其中示出了聚合物A110、碳水化合物B120和陶瓷C130。使用Zeiss EVO 50SEM捕获SEM图像，其在10kV的加速电压下操作。使用导电银漆将样品的横截面安装在铝柱上，然后在SEM分析之前进行金溅射(Emitech K550X溅射镀膜机)。
在实施方式中，植入物可以结合活性剂作为第四组分。活性剂可以是进一步增强骨骼生长的生物活性化合物。活性剂可以分散在整个植入物中。这种活性剂可以是骨形态发生蛋白(BMP)、细胞因子或酶促促进骨骼生长的合适的化学物质。这样的活性剂可以进一步促进骨骼生长，例如通过使身体产生骨骼生长所必需的离子流，例如钙、钠、钾和磷酸根。在实施方式中，活性剂可以是抗生素(例如庆大霉素或万古霉素)或抗炎药(例如地塞米松)和半乳糖凝集素-3抑制剂，以避免炎症和感染或使其最小化。活性剂可以是上述生物活性化合物中的一种或其任意组合。
图2A-2C所示为具有不同重量百分比的碳水化合物B的植入物的内外吸收机制的SEM比较。SEM照片显示了在动态环境中在37℃的模拟体液中孵育8周后的植入物。使用Zeiss EVO 50SEM捕获SEM图像，其在10kV的加速电压下操作。使用导电银漆将样品的横截面安装在铝柱上，然后在SEM分析之前进行金溅射(Emitech K550X溅射镀膜机)。
图2A所示为具有0重量％的碳水化合物B的示例植入物，其导致缓慢吸收。对使用中的植入物的观察表明，如果没有从聚合物A的结构中浸出的碳水化合物B所形成的额外空隙，细胞和组织很难到达植入物的内部以促进内外生长。
图2B所示为具有25重量％的碳水化合物B的示例植入物。此类植入物将具有中等的吸收率。
图2C所示为具有50重量％的碳水化合物B的示例植入物。由于可吸收碳水化合物B的百分比更高，植入物的降解曲线要高得多，因为随着时间的推移更大重量百分比的植入物会浸出。SEM照片显示了在动态环境中在37℃的模拟体液中孵育8周后的植入物。使用Zeiss EVO 50SEM捕获SEM图像，其在10kV的加速电压下操作。使用导电银漆将样品的横截面安装在铝柱上，然后在SEM分析之前进行金溅射(Emitech K550X溅射镀膜机)。
图2B-2C中，虚线表示浸出区域，其提供多孔支架。在水和体液渗入后，水解降解从主体样品内部开始。
图3所示为生物可吸收棒300表面的SEM显微照片，该生物可吸收棒300具有脂肪族聚合物基质(聚合物A)、天然生物可吸收碳水化合物填充物(碳水化合物B)和骨矿物质剂(陶瓷C)，其接种有人类成骨细胞。一层附着的细胞位于支架顶部，而细胞被引导粘附在基质上，而不是快速吸收的填充物上。受引导的成骨细胞和骨细胞的附着和增殖被用作打开空孔以将碳水化合物B浸出的方式。这允许细胞穿透并渗入生物可吸收植入物内部，从而提供受引导的内外组织从植入物的主体向内生长。
通过Zeiss EVO 50SEM检查表面形态，其在10kV的加速电压下操作。使用导电银漆将样品的横截面安装在铝柱上，然后在SEM分析之前进行金溅射(Emitech K550X溅射镀膜机)。SEM分析用于检查培养后24小时内支架表面成骨细胞的细胞形态。对于该分析，将样品置于24孔板中，并在每个孔中加入75μL细胞悬液，使细胞数为2×105个细胞/孔。附着的细胞在2.5％戊二醛中固定1小时，并用PBS洗涤至少3次。生物可吸收盘在室温下在二次固定剂(0.1M PBS中的1％四氧化锇)中再孵育一小时。在各种乙醇等级中进行连续脱水，包括30、50、70、90％，然后使用纯乙醇。通过使用0.5mL六甲基二硅氮烷(HMDS)并在室温下孵育2分钟，以从样品中除去乙醇残留物。随后，将样品在干燥器中干燥，打开盖子，让HMDS蒸发过夜。金涂层用于最终的SEM分析。
图4A-4C所示为实施方式的大鼠股骨头中植入前、植入和植入后的时序MicroCT图像。图4A-4C所示的植入物是根据本公开的实施方式生产的用于促进骨再生的三嵌段复合物。聚合物A选自脂肪族聚合物，例如聚己内酯和/或聚碳酸亚丙酯，碳水化合物B选自天然可吸收碳水化合物，例如纤维素和/或藻酸盐，而生物活性矿物剂(例如羟基磷灰石和/或磷酸钙)用于增强生物活性和骨骼再生。将棒植入15周以上的雄性Wistar大鼠(动物资源中心)的股骨头缺损处，以模拟股骨头远端截骨术。植入棒12周。所设计的内外降解机制对于促进新组织在早至植入后12周在植入物结构内形成是有效的。
图4A所示为股骨头缺损，其在大鼠股骨头中产生以模拟股骨头远端截骨术。然后用生物可吸收植入物(例如生物可吸收植入物100)植入股骨头缺损。图4B所示为植入了棒形式的生物可吸收植入物(例如生物可吸收植入物100)的图4A的股骨头缺损。图4C所示为植入后12周的相同区域。可以看出，可以观察到骨生长，组织的填充延伸超过初始缺陷边界。此外，可以在内部区域看到组织生长，越过植入物外部的边界线，表明植入物内的组织生长。
使用0.5mm铝滤光片、50kV X射线管电压、800μA管电流和4500ms扫描曝光时间以14μm的各向同性体素分辨率扫描图4A-4C所示的用于截骨术和/或软-硬组织界面重建的生物可吸收棒和/或楔形物。使用NRecon软件将0.3g cm-3矿物质的矿化组织截断值用于3D重建。尽管图4A-4C反映了生物可吸收植入物在特定位置用于特定程序的植入，但是本公开考虑在任何合适的位置进行类似的植入以用于任何合适的程序以产生相似的结果。
本文公开的植入物表现出多相骨整合。例如，植入物允许两相骨整合过程。在这个示例中，当细胞和体液渗入植入物中的孔(其可能开始为多孔结构)时，会发生初级骨整合。植入物的孔隙率从一开始就允许内外吸收。随着植入物在体内降解(最初主要通过碳水化合物B的浸出，但也通过聚合物A的较慢降解)，会产生额外的孔。这些额外的孔为二级骨整合奠定了基础，允许额外的细胞渗透。额外的孔还允许额外的体液进入，从而增加植入物的降解，这再次允许额外的细胞渗透。这样，随着植入物的降解，植入物越来越多地允许内外吸收。降解曲线的可调性允许控制二级骨整合开始和进行的速度。额外的孔还允许增强血管化和结缔组织生长。因此，提供增强的骨整合以及有效的愈合。
一些实施方式可以在植入物内使用多孔结构以促进增强的组织再生。在此类实施方式中，由聚合物A、碳水化合物B和陶瓷C组成的生物可吸收植入物内部的多孔结构可以使用3D打印、静电纺丝、盐浸法和/或气体发泡形成。诸如PLA、PLGA和PCL等脂肪族聚合物可溶于二氧化碳，从而提供了使用气体发泡形成孔的机会。
图5所示为根据实施方式已经被3D打印的示例生物可吸收植入物复合物。图5显示了通过3D打印使用挤出长丝实现的整体均匀图案。在该实施方式中，使用单螺杆挤出机，根据聚合物A的类型，模头温度范围为125℃-210℃。3D打印可以实现100mm-150mm的孔径，孔隙率范围为10％-90％。
图6A-6C所示为形成本公开的气体发泡生物可吸收植入物(例如生物可吸收植入物100)的实施方式的步骤。气体发泡可能是一种产生均匀孔的有效技术。
图6A所示为用于形成生物可吸收植入物的定制模具600。模具组件可以包括一个或多个模具模板(例如模具模板605-1、605-2和605-3)。可通过任意合适的方法(例如通过倒入混合物)在这些模具模板内制造生物可吸收植入物。定制模具600可以具有任意数量的模具模板(例如一个、两个、三个、四个或更多)以形成多个生物可吸收植入物。每个模具模板可以具有任意合适的形状以输出所需的植入物。例如，模具模板可以构造为输出盘形植入物、楔形植入物、棒形植入物或任意其他合适的植入物。
在一些实施方式中，定制模具600可以填充有用于形成复合生物可吸收植入物的混合物，然后放置在压力室中用于气体发泡。用于形成生物可吸收盘、棒、楔形物、螺钉和线材的压力室可以是高压容器(例如Thar，100mL观察池)。在对容器加压之前，可以使用Thar反应器温度控制器设置所需的温度，例如25、30和40℃的Ts。系统可以使用注射泵(例如，ISCO 500D型)用CO2加压达到预定压力，例如50、75和125巴的Ps，然后泵可以在恒压模式下运行。在1、2、4和12小时等所需时间后，温度可以逐渐降低到室温，系统以预定的减压速率减压，例如0.2、2.5和10巴/s的DPR。
图6B所示为通过上述工艺由定制模具600形成的示例植入物610(盘形植入物)。图6C所示为植入物610的特写照片。可以看出，植入物610是多孔结构，在整个结构中具有多个孔620。这些孔可以通过使用气体发泡工艺来挤出植入物的结构来实现。
图7A-7B所示为分析样品切片中的孔分布和总孔隙率的MicroCT图像的不同视图。在评估孔分布和孔隙率时，根据所用脂肪族聚合物在二氧化碳中的溶解度，对每个样品的温度、压力、减压速率和浸泡时间进行了优化。从CO2的压力-温度相图中提取了亚临界点、临界点和超临界点。这可以产生20％-75％范围内的孔隙率，并且这些孔可以向生物可吸收植入物的主体均匀分布，以提供出色的骨整合。
通过微计算机断层扫描(MicroCT)进一步分析多孔骨整合的生物可吸收植入物。使用Skyscan 1072(Bruker MicroCT)用微焦点X射线源扫描样本。在扫描过程中，样本在整个360℃范围内以小增量旋转，并在每一步捕获X射线投影图像。使用
Figure BDA0003838252200000121
3D软件获取重建图像以分析3D多孔结构和孔的互连性。
图8A-8D所示为基于不同的气体发泡参数的具有不同孔隙率的生物可吸收植入物的各种实施方式。可以通过改变温度和压力来实现各种多孔结构。在一些实施方式中，多孔结构的尺寸可以在50μm-400μm的范围内。在一些实施方式中，植入物(例如生物可吸收植入物100)可具有10％-90％孔隙率范围内的孔隙率。
气体发泡样品的孔径通过扫描电子显微镜能量色散X射线光谱法(SEM-EDS)测量。使用导电银漆将样品安装在铝柱上，然后使用Emitech K7550X仪器进行镀金。使用ZeissEVO 50SEM进行SEM分析，其在10kV的加速电压下操作。使用ImageJ软件(美国国立卫生研究院)分析图像。SEM设备还配备了LaB6灯丝，并使用iXRF Iridium Ultra EDS系统进行EDS测量。
图9所示为用多孔生物可吸收盘处理的皮肤的苏木精-伊红(H&E)组织学照片。在H&E染色中，细胞核和细胞质分别用典型的蓝色和粉红色染料染色。
将图9所示的生物可吸收盘植入小鼠体内以观察组织再生。早在植入后两周就观察到组织再生。使用皮下植入的小鼠模型来评估组织对多孔支架的过滤。在无菌条件下制备多孔盘(直径5mm，高3mm)，并在植入前在无菌层流罩中操作。无病原体的雄性BALB/c小鼠，年龄12-14周，体重27±1.9g，购自澳大利亚动物资源中心。所有动物都是根据澳大利亚悉尼的悉尼地方卫生区(SLHD)动物福利委员会批准的协议获得、饲养和研究的。通过腹膜内注射氯胺酮(50mg/mL)和甲苯噻嗪(50mg/mL)的混合物以0.01mL/g体重的量单独麻醉每只小鼠。将背毛剃掉，用优碘溶液清洁皮肤并用无菌盐水洗涤。
在背部区域上制作两个约1cm长的切口并解剖以产生其中插入有多孔支架的皮下小袋。使用
Figure BDA0003838252200000131
(Hartmann，澳大利亚)和IV3000伤口敷料(Smith&Nephew)缝合和覆盖所有伤口7天。卡洛芬(5mg/kg)在麻醉时给予，然后在术后第二天给予镇痛。手术后，前两天将每只小鼠单独关在笼子里，之后是每笼三只小鼠，并给予自由的饮水和食物。
然后使用公认的科学方案获得样品。植入后2周收集皮肤活检用于组织学分析。在每个时间点获得的皮肤活检在10％(w/v)福尔马林中固定24小时，组织处理并包埋在石蜡中。5μm切片在二甲苯中脱蜡并用苏木精和伊红染色用于组织学分析。图9所示为此类活检样本的照片。
除了固体植入物之外，可以使用其他形式的植入物，并且特别适用于不同的程序。例如，在一些实施方式中，植入物可以是处于植入前状态的油灰材料。可以使用任意合适的组合物，例如包括如上所述的聚合物、碳水化合物和骨整合矿物质的三部分组合物(或者可以使用四部分组合物，其可以包括活性剂)。在一些实施方式中，植入物可以使用PPC作为聚合物A来形成聚合物基质。在一些实施方式中，植入物可以由PPC、淀粉碳水化合物填充物和生物玻璃45s5陶瓷组成。
在这些PPC植入物中，PPC形成多孔基质以在植入时为PPC植入物提供结构完整性和承载特性。淀粉填充物分散在整个基质中，使得在侵蚀时，PPC植入物被进一步打开以与骨组织进行二级骨整合，并提供PPC植入物的内外吸收。生物玻璃45s5陶瓷分散在整个PPC植入物中，以促进细胞粘附。
在一些实施方式中，PPC植入物组合物可以使得它可以在植入之前达到油灰状态，然后在将PPC植入物模制成所需构造之后使其在植入后状态下硬化。在这些实施方式中，在植入之前，当PPC植入物仍处于植入前状态时，可以将PPC植入物加热到40℃与50℃之间的温度。PPC的热特性可以使PPC植入物在植入之前在比使用由其他聚合物形成的基质的植入物低得多的温度下变成油灰状。例如，具有PPC基质的植入物可能在低至约40℃-45℃之间的温度下处于可模压的油灰状态，以允许外科医生在不必佩戴笨重的热保护设备的情况下易于操作并允许植入不会对患者植入部位周围造成热损伤。
可将PPC植入物加热至约40℃-50℃的软化温度以获得油灰状稠度。在这种状态下，由于获得油灰状稠度的较低加热温度，外科医生可能能够轻松处理PPC植入物，而不会因热量而导致植入不准确和错误。此外，PPC植入物和静息体温之间的较低热差允许更容易植入，而不会由于PPC植入物的过热而导致患者不适。优选地，软化温度可以在约40℃-45℃之间，以允许最舒适地处理油灰植入物。
在植入后，PPC植入物的油灰状稠度可以在大约37℃的身体自然温度下固化和硬化。随着PPC植入物变硬，结构完整性为整个PPC植入物提供承载特性，以在整个康复过程中加强和支撑植入部位。此外，即使填充物降解，PPC植入物仍能保持承载质量。有关PPC承载能力的更多信息，请参阅“具有增强和可调特性的增强型聚(碳酸亚丙酯)复合材料，一种聚(乳酸)的替代品”，Applied Materials&Interfaces(2015年)，该材料通过全文引用并入本文，用于所有目的。
在植入之后，PPC植入物可以进入硬化的植入后状态。在植入后状态下，PPC植入物的基质可以在37℃左右的体温下固化，形成硬化的承载结构。在植入后的状态下，在2周至6个月的时间段内，当水进入并流过PPC植入物时，淀粉会因大量侵蚀而降解。当碳水化合物从PPC植入物降解时，基质可以支撑和承受负荷，以促进整个PPC植入物增强的骨组织再生。陶瓷可以在PPC基质上形成粘附位点，并进一步增强骨组织的再生。淀粉可进一步促进PPC基质内的细胞粘附，从而实现内外的吸收效应。
通过使用PPC作为聚合物基质使上面刚刚描述的特定温度曲线成为可能，其中，PPC植入物在约40℃至45℃之间的温度下处于油灰状态，而在体温(例如，约37℃)下处于硬化、承载、植入后状态。使用更传统的聚合物(例如PLA或PGA)是不可能实现这样的温度曲线的。此外，如上文更详细讨论的，由于PPC随着时间的推移分解成非酸性、无害的副产物，PPC可以促进更大的吸收并在康复期间对身体造成较小的压力。这可能有助于患者康复，并减少因酸性副产物疼痛而进行的翻修手术的需要。尽管本公开集中于基于PPC的植入油灰，但本公开设想任何合适的聚合物可用作植入油灰中的聚合物A。
图10A-10B所示为比较具有两种不同比例的聚合物A与碳水化合物B的生物可吸收植入物复合材料的降解曲线的图表。由这些曲线图反映的降解曲线实验是在用脂肪酶和α-淀粉酶饱和的模拟体液中进行的，以模拟在26周的过程中的体液环境。降解是根据26周过程中的重量损失百分比来测量的。
图10A所示为聚合物A和碳水化合物B之间的比率为1:1的生物可吸收植入物复合材料的降解曲线。图10B所示为聚合物A和碳水化合物B之间的比率为1:0的生物可吸收植入物复合材料的降解曲线。即，图10B反映了与不包含任何量的碳水化合物B的复合物相关的数据。在比较这两个图表时，很明显这两种复合物的降解(如重量损失百分比所示)保持相似，直到大约4周标记，此时，图10A(包括碳水化合物B)的复合物比图10B(不包括碳水化合物B)的复合物降解得更快。4周标记可能大约是碳水化合物B开始从图10A的复合物中浸出的时间，其产生二级多孔结构，如上文进一步详细解释的。这可能导致进一步的骨整合和体液进入，从而导致进一步的降解。如图10B所示，随着时间的推移，这些影响复合，导致加速的降解曲线，其中，复合物以越来越快的速度降解。
与仅存在聚合物A相比，添加碳水化合物B的生物可吸收植入物的更快降解可能允许骨骼在更早的时间开始承受重量。随着植入物降解，骨骼逐渐承受重量，其允许更逐渐地恢复骨骼强度和骨骼愈合，而与之相反，图10B中仅聚合物A的植入物的降解要慢得多，其因此阻止了促进更快的骨骼愈合和骨骼强度的骨骼承重。如上所述，降解曲线是高度可调的，从而可以形成最佳复合材料以允许骨结构以最佳速率承受增加的重量而不使其过载。例如，可以通过调整聚合物A与碳水化合物B的比例来调整降解曲线。
图11所示为用于将生物可吸收油灰植入物植入患者骨骼上的植入部位的示例方法1100。该方法可以包括，在步骤1102，将植入物加热至第一温度，从而导致植入物达到油灰状态，其中第一温度高于阈值温度。在步骤1104中，该方法可以包括将植入物成形为所需形状。在步骤1106中，该方法可以包括将植入物施加至植入部位。在步骤1108，该方法可以包括允许植入物冷却至低于阈值温度的第二温度，从而使植入物硬化。
在一些实施方式中，示例方法1100中的植入物可以由脂肪族聚合物、生物可吸收碳水化合物填充物和陶瓷组成，例如生物可吸收植入物100。
在适当的情况下，特定实施方式可以重复图1100的方法的一个或多个步骤。尽管本公开以特定顺序发生的方式描述和说明了图1的方法的特定步骤，但是本公开考虑到图1100的方法的任何合适的步骤以任意合适的顺序发生。此外，尽管本公开描述和说明了用于将生物可吸收油灰植入物植入患者骨骼上的植入部位的示例方法，包括图1100的方法的特定步骤，但是本公开考虑到用于将生物可吸收油灰植入物植入患者骨骼上的植入部位的任何合适的方法，包括任何合适的步骤，在合适的情况下，其可以包括图1100的方法的所有步骤、一些步骤或不包括任何步骤。此外，尽管本公开描述和图示了执行图1100的方法的特定步骤的特定组件、装置或系统，但是本公开考虑到执行图1100的方法的任何合适步骤的任何合适的组件、装置或系统的任何合适的组合。
尽管已经描述了本发明的特定实施方式，但是各种修改、变更、替代构造和等效物也包含在本发明的范围内。本发明的实施方式不限于在某些特定环境中操作，而是可以在多种环境中自由操作。另外，虽然本发明的方法实施例已经使用特定的一系列步骤和步骤进行了描述，但是对于本领域技术人员来说应该清楚的是，本发明的范围不限于所描述的一系列事务和步骤。
此外，虽然已经使用特定的硬件组合描述了本发明的实施方式，但是应当认识到硬件的其他组合也在本发明的范围内。因此，说明书和附图被认为是说明性的而不是限制性的。然而，显而易见的是，在不背离更广泛的精神和范围的情况下，可以对其进行添加、减少、删除和其他修改和改变。

Claims (38)

1.一种具有内外吸收和出色的骨骼和组织整合的生物可吸收植入物，包含：
脂肪族聚合物，其构造为在植入位置提供结构完整性；
生物可吸收的天然碳水化合物填充物，其构造为在一段时间内从植入物中浸出；
陶瓷。
2.如权利要求1所述的生物可吸收植入物，其中，组分通过熔融混合来混合。
3.如权利要求1所述的生物可吸收植入物，其中，脂肪族聚合物包含聚(dl-乳酸)、聚(ε-己内酯)、聚(3-羟基丁酸酯)、聚(丁二酸丁二醇酯)、聚(碳酸亚丙酯)或聚(富马酸亚丙酯)。
4.如权利要求1所述的生物可吸收植入物，其中，脂肪族聚合物包含聚(碳酸亚丙酯)。
5.如权利要求3所述的生物可吸收植入物，其中，植入物构造为在约45℃或更高时处于油灰状态并且构造为在约37℃时处于硬化状态。
6.如权利要求1所述的生物可吸收植入物，其中，生物可吸收的天然碳水化合物填充物包含纤维素、明胶、藻酸盐、氧化多芳族木质素或淀粉。
7.如权利要求6所述的生物可吸收植入物，其中，所述淀粉包含玉米或珍珠米。
8.如权利要求1所述的生物可吸收植入物，其中，生物可吸收的天然碳水化合物是颗粒、纤维或晶须的形式。
9.如权利要求1所述的生物可吸收植入物，其中，生物可吸收的天然碳水化合物填充物具有5μm-30μm的粒径。
10.如权利要求1所述的生物可吸收植入物，其中，陶瓷包含磷酸钙、羟基磷灰石或生物玻璃45s5。
11.如权利要求1所述的生物可吸收植入物，其中，陶瓷是颗粒、纤维或晶须的形式。
12.如权利要求1所述的生物可吸收植入物，其中，陶瓷具有1μm-20μm的粒径。
13.如权利要求1所述的生物可吸收植入物，其还包含植入状态，其中，生物可吸收的天然碳水化合物填充物构造为当生物可吸收植入物处于植入状态时在2周至6个月的时间段内从植入物中浸出。
14.如权利要求1所述的生物可吸收植入物，其中，植入物构造为引起组织从植入物的内部区域生长。
15.如权利要求1所述的生物可吸收植入物，其中，植入物是楔形物、骨空隙填充物、骨-软组织界面固定植入物或软组织固定植入物的形式。
16.如权利要求1所述的生物可吸收植入物，其中，构造通过3D打印、气体发泡、静电纺丝或盐浸法制成多孔的。
17.如权利要求1所述的生物可吸收植入物，其中，脂肪族聚合物是多孔的。
18.如权利要求17所述的生物可吸收植入物，其中，脂肪族聚合物具有50μm-400μm的孔径。
19.如权利要求17所述的生物可吸收植入物，其中，脂肪族聚合物具有10％-90％的孔隙率。
20.一种具有内外吸收骨骼和组织整合的生物可吸收植入物，其包含：
脂肪族聚合物，其构造为提供结构完整性；
生物可吸收的天然碳水化合物填充物，其构造为从植入物中浸出；和
骨整合矿物质；
其中，植入物具有植入前状态和植入后状态，生物可吸收的天然碳水化合物填充物构造为当植入物处于植入后状态时在2周至6个月的时间段内从植入物中浸出；
其中，植入物为油灰、楔形物、骨空隙填充物、骨-软组织界面固定植入物或软组织固定植入物的形式。
21.如权利要求20所述的生物可吸收植入物，其中，脂肪族聚合物包含聚(碳酸亚丙酯)。
22.一种具有内外吸收和骨骼和组织整合的生物可吸收植入物，其包含：
脂肪族聚合物，其构造为提供结构完整性，其中，脂肪族聚合物是多孔的；
生物可吸收的天然碳水化合物填充物，其构造为从植入物中浸出；和
骨整合矿物质；
其中，植入物具有植入前状态和植入后状态，生物可吸收的天然碳水化合物填充物构造为当植入物处于植入后状态时在2周至6个月的时间段内从植入物中浸出；
其中，植入物是油灰、楔形物、骨空隙填充物、骨-软组织界面固定植入物或软组织固定植入物的形式。
23.如权利要求22所述的生物可吸收植入物，其中，植入物构造为在约45℃时处于油灰状态并且构造为在约37℃时处于硬化状态。
24.如权利要求21所述的生物可吸收植入物，其中，植入物构造为在约45℃时处于油灰状态并且构造为在约37℃时处于硬化状态。
25.一种将生物可吸收油灰植入物植入患者骨骼上的植入部位的方法，该方法包括：
将植入物加热至第一温度，从而导致植入物达到油灰状态，其中第一温度高于阈值温度；
将植入物成形为所需形状；
将植入物施加至植入部位；和
允许植入物冷却至低于阈值温度的第二温度，从而使植入物硬化；
其中，植入物包含：
脂肪族聚合物，其构造为在植入位置提供结构完整性；
生物可吸收的天然碳水化合物填充物，其构造为在一段时间内从植入物中浸出；以及
陶瓷。
26.如权利要求25所述的方法，其中，植入物是用手成形的。
27.如权利要求25所述的方法，其中，脂肪族聚合物包含聚(碳酸亚丙酯)。
28.如权利要求27所述的方法，其中，脂肪族聚合物是多孔的。
29.如权利要求25所述的方法，其中，阈值温度是45℃。
30.如权利要求25所述的方法，其中，生物可吸收的天然碳水化合物填充物包含淀粉。
31.如权利要求25所述的方法，其中，陶瓷包括磷酸钙、羟基磷灰石或生物玻璃45s5。
32.一种允许内外吸收的生物可吸收植入物，包含：
脂肪族聚合物，其构造为在植入位置提供结构完整性，脂肪族聚合物包含聚(碳酸亚丙酯)；
生物可吸收的天然碳水化合物填充物，其构造为在一段时间内从植入物中浸出；以及
陶瓷；
其中，生物可吸收植入物具有油灰形式，其在高于软化温度时为软化状态，在低于硬化温度时为硬化状态。
33.如权利要求32所述的生物可吸收植入物，其中，植入物具有植入前状态和植入后状态，其中，生物可吸收的天然碳水化合物填充物构造为当植入物处于植入后状态时在2周至6个月的时间段内从植入物中浸出。
34.如权利要求32所述的生物可吸收植入物，其中，软化温度为42℃。
35.如权利要求32所述的生物可吸收植入物，其中，硬化温度为37℃。
36.如权利要求32所述的生物可吸收植入物，其中，脂肪族聚合物是多孔的。
37.如权利要求36所述的生物可吸收植入物，其中，孔径为50μm-400μm。
38.如权利要求36所述的生物可吸收植入物，其中，孔隙率为10％-90％。
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