CN115252563A - 一种柔红霉素阿糖胞苷脂质体冻干品的制备方法 - Google Patents
一种柔红霉素阿糖胞苷脂质体冻干品的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115252563A CN115252563A CN202210721601.6A CN202210721601A CN115252563A CN 115252563 A CN115252563 A CN 115252563A CN 202210721601 A CN202210721601 A CN 202210721601A CN 115252563 A CN115252563 A CN 115252563A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- temperature
- drying
- stage
- daunorubicin
- plate layer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 72
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 title claims abstract description 72
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 title claims abstract description 72
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 title claims abstract description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 84
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 47
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229940094488 cytarabine liposome Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims abstract description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 12
- FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N PG(18:0/18:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N 0.000 claims description 11
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 claims description 10
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 9
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 9
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 claims description 9
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 7
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 6
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 2
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 claims 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 5
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 5
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 4
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 4
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 3
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 3
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012938 design process Methods 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F26—DRYING
- F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
- F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
- F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
- F26B5/06—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供一种柔红霉素阿糖胞苷脂质体冻干品的制备方法，含有如下步骤：(1)柔红霉素阿糖胞苷脂质体药液的制备，(2)预冻，(3)一次干燥，(4)解析干燥，其特征在于步骤(2)预冻分为3个阶段，步骤(3)一次干燥分为2个阶段。该冻干方法工艺可控、可扩大规模冻干，且冻干前后柔红霉素阿糖胞苷脂质体的性质不变，能够稳定贮存。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种柔红霉素阿糖胞苷脂质体冻干品的冻干方法。
背景技术
柔红霉素阿糖胞苷脂质体是由Celator公司开发，利用CombiPlex技术制备的一种先进的脂质体制剂，其将化疗药物阿糖胞苷和柔红霉素以最佳协同比例封装在一个纳米尺度的脂质体递送载体中，并在给药后能够持续维持最佳协同比例进行释放，从而显著提高化疗效果。
Celator公司申请的专利CN201280059606.1和CN201810733439.3说明书中没有明确的冻干工艺描述，仅在实施例中有应用。具体描述如下：实施例2中虽然描述的是柔红霉素阿糖胞苷脂质体，冻干工艺为：样品900μl装于2ml瓶中，将其置于金属锅(预冷冻至-20℃)中，并在-20℃下储存过夜。在冰冻之后，将样品转移到冻干器(预冷冻至-20℃)。应用真空，盘架温度维持在-20℃下7小时，接着升高至-10℃约16小时，之后再升高至4℃维持3h，然后在室温进行3h干燥。但依据其专利中描述的冻干工艺，无法得到合格样品，产品出箱后熔化。分析认为，原因在于样品水分含量较高，是在一期干燥期间样品干燥不彻底，导致出箱后样品熔化。
进一步检索发现多篇柔红霉素阿糖胞苷脂质体的相关文献，例如Max J.Gordon等(Gordon MJ,Tardi P,Loriaux MM,et al.CPX-351exhibits potent and direct ex vivocytotoxicity against AMLblasts with enhanced efficacy for cells harboring theFLT3-ITD mutation.Leuk Res.2017Feb；53:39-49.)报道柔红霉素阿糖胞苷脂质体为冻干制剂，但没有对冻干过程进行描述。未见任何关于柔红霉素阿糖胞苷脂质体冻干制备工艺的文献公开。
发明内容
本发明旨在筛选出一种工艺可控、可扩大规模冻干且前后性质不变，能够稳定贮存的柔红霉素阿糖胞苷脂质体的冻干工艺。
本发明提供一种柔红霉素阿糖胞苷脂质体冻干品的冻干方法，含有如下步骤：
(1)柔红霉素阿糖胞苷脂质体药液的制备，灌装入西林瓶，(2)预冻，(3)一次干燥，(4)解析干燥，其特征在于步骤(2)预冻分为3个阶段，步骤(3)一次干燥分为2个阶段。
在一些实施方式中，所述柔红霉素阿糖胞苷脂质体冻干品含有柔红霉素、阿糖胞苷、DSPC、DSPG、CHOL和冻干保护剂。
在一些实施方式中，所述柔红霉素阿糖胞苷脂质体冻干品中，柔红霉素和阿糖胞苷的摩尔比为1:5，DSPC、DSPG和CHOL的摩尔比为7:2:1。
在一些实施方式中，步骤(1)中所述冻干保护剂选自乳糖、蔗糖、麦芽糖或海藻糖，优选蔗糖、海藻糖，最优选蔗糖。
在一些实施方式中，步骤(1)中每个西林瓶装量高度不超过2.5cm，优选2.0cm；
在一些实施方式中，步骤(1)中每个西林瓶的规格为10ml、12ml、20ml或50ml。
在一些实施方式中，步骤(1)中每个西林瓶的灌装量不超过西林瓶规格的2/3，优选不超过1/2，再优选不超过1/3。
在一些实施方式中，步骤(2)预冻含有如下步骤：将柔红霉素阿糖胞苷脂质体药液分3个阶段预冻，第一阶段设置板层温度在15～45min内达到-5至-15℃，维持60～180min；第二阶段设置板层温度在10～30min内达到-20至-30℃，维持60～180min；第三阶段设置板层温度在10～30min内达到-45℃，维持60～300min；
在一些实施方式中，步骤(2)预冻含有如下步骤：将柔红霉素阿糖胞苷脂质体药液分3个阶段预冻，第一阶段设置板层温度在20～30min内达到-8至-12℃，维持60～120min；第二阶段设置板层温度在10～30min内达到-20至-25℃，维持60～120min；第三阶段设置板层温度在10～30min内达到-45℃，维持60～150min；
在一些实施方式中，步骤(2)预冻含有如下步骤：将柔红霉素阿糖胞苷脂质体药液分3个阶段预冻，第一阶段设定板层温度在20min内由室温达到-10℃，并维持60min，第二阶段设定板层温度在30min内由-10℃达到-25℃，并维持120min，第三阶段设定板层温度在20min内由-25℃达到-45℃，并维持60min。
在一些实施方式中，步骤(3)一次干燥含有2个阶段：第一阶段升温，维持温度≤-30℃，压力≤25Pa；第二阶段升温，维持温度≤0℃，压力≤25Pa，以检测压力升＜3pa/min为一次干燥终点；
在一些实施方式中，步骤(3)一次干燥含有2个阶段：第一阶段升温：设定板层温度在10～45min内达到-45至-30℃，维持1500-2500min，真空度为10Pa，第二阶段：设定板层温度在10～45min内达到-20至-30℃，维持900至1500min，真空度为10Pa，以检测压力升＜3pa/min为一次干燥终点。
在一些实施方式中，步骤(3)一次干燥含有2个阶段：第一阶段升温：设定板层温度在30min内达到-30℃，维持2000min，真空度为10Pa，第二阶段：设定板层温度在30min内达到-25℃，维持1000min，真空度为10Pa，以检测压力升＜3pa/min为一次干燥终点。
在一些实施方式中，步骤(3)中升温速率10～60℃/h，优选30℃/h；
在一些实施方式中，步骤(4)解析干燥含有如下步骤：升温，维持温度≤40℃，压力≤25Pa，以检测压力升＜3pa/min为解析干燥终点；
在一些实施方式中，步骤(4)中维持温度为20～30℃，压力为≤10Pa，以压力升＜0.5pa/min为解析干燥终点，优选25℃；
在一些实施方式中，步骤(4)解析干燥含有如下步骤：升温，设定板层温度在30min内达到25℃，维持至少180min，真空度为10pa，以检测压力升＜3pa/min为解析干燥终点；
在一些实施方式中，步骤(4)中升温速率10～60℃/h，优选30℃/h。
本发明提供一种柔红霉素阿糖胞苷脂质体冻干品的冻干方法，含有如下步骤：
(1)柔红霉素阿糖胞苷脂质体药液的制备，灌装入西林瓶；
(2)预冻：
第一阶段设定板层温度在20min内由室温达到-10℃，并维持60min，
第二阶段设定板层温度在30min内由-10℃达到-25℃，并维持120min，
第三阶段设定板层温度在20min内由-25℃达到-45℃，并维持60min；
(3)一次干燥：
第一阶段：设定板层温度在30min内达到-30℃，维持2000min，真空度为10Pa，
第二阶段：设定板层温度在30min内达到-25℃，维持1000min，真空度为10Pa；
(4)解析干燥：
设定板层温度在30min内达到25℃，维持180min，真空度为10pa。
本发明还提供一种柔红霉素阿糖胞苷脂质体冻干品，其特征在于由上述方法制备得到。
其中所述柔红霉素阿糖胞苷脂质体冻干品中水分含量不超过3.0％，优选不超过2.0％。
其中所述柔红霉素阿糖胞苷脂质体冻干品复溶后的平均粒径为60～150nm，优选80～120nm。
其中所述柔红霉素阿糖胞苷脂质体冻干品的复溶时间不超过5min。
其中复溶所用的液体为注射用水。
其中所述柔红霉素阿糖胞苷脂质体冻干品含有柔红霉素、阿糖胞苷、DSPC、DSPG、胆固醇和冻干保护剂。
在一些实施方式中，步骤(1)柔红霉素阿糖胞苷脂质体药液的制备可以按照本发明记载的方法，或者例如专利201280059606.1记载的方法制备，或者已知的任何柔红霉素阿糖胞苷脂质体药液的制备方法制备。
在一些实施方式中，步骤(1)柔红霉素阿糖胞苷脂质体药液的制备含有如下步骤：将二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、胆固醇溶解于氯仿/甲醇/水(95:4:1,v/v)中得到脂相溶液，然后通过旋转蒸发除去有机溶剂形成脂膜，加入含阿糖胞苷的葡萄糖酸铜溶液进行水化，并用三乙醇胺调节pH至中性，使用挤出设备将该脂质体进行挤出，进而得到阿糖胞苷装载后的脂质体溶液。然后使用切向流超滤膜包进行透析，透析液为含冻干保护剂的的磷酸盐缓冲液，将柔红霉素溶于上述透析液中，并和阿糖胞苷装载后的脂质体溶液一起孵育，进行柔红霉素的装载，将孵育柔红霉素阿糖胞苷脂质体溶液经除菌过滤后灌装于50mL西林瓶中并进行半压塞。
本发明的柔红霉素阿糖胞苷脂质体的冻干制剂，重溶后可恢复纳米粒子形态，各步骤参数可控，便于批量扩大，冻干前后粒子性质稳定。本冻干条件采用分步预冻，既可以保证样品完全冻结，又可以保证样品冰晶均匀；在保证安全的前提下以较高的升华温度进行一次干燥，可以大大缩短冻干周期。以压力升为干燥终点指标，可以达到灵活控制，得到最短的冻干周期。
附图说明
图1典型显微镜拍摄崩解照片。
图2实施例1-1制备得到的柔红霉素阿糖胞苷脂质体药液-29.9时的冻干显微镜图片(初始崩解点)。
图3实施例1-1制备得到的柔红霉素阿糖胞苷脂质体药液在-29.1时的冻干显微镜图片(崩解中点)。
图4实施例1-1制备得到的柔红霉素阿糖胞苷脂质体药液在-26.9时的冻干显微镜图片(完全崩解点)。
具体实施方式
实施例1、柔红霉素阿糖胞苷脂质体药液的制备方法
DSPC、DSPG和胆固醇以摩尔比7:2:1溶于氯仿/甲醇/水(95:4:1v/v)中，然后通过旋转蒸发除去溶剂形成脂膜，加入含阿糖胞苷的100mM葡萄糖酸铜溶液水化，并用三乙醇胺调节pH为7.4，使用挤出设备将该脂质体的粒径控制在100±20nm。然后使用切向流超滤膜包进行透析，透析液为含300mM冻干保护剂的20mM的磷酸盐缓冲液，将柔红霉素溶于上述透析液中，并和脂质体溶液一起孵育，以达到所需的柔红霉素：阿糖胞苷的比例，将孵育后的脂质体溶液经0.22μm除菌滤膜过滤。
以蔗糖为冻干保护剂，得到柔红霉素阿糖胞苷脂质体药液1。
实施例2、预冻方式的筛选
分别用冻干机及液氮对实施例1的药液1进行预冻，并在极低的温度下进行升华，比较快冻、慢冻、退火、原地成核以及液氮降温的方式对产品的影响。快冻、慢冻、退火、原地成核的预冻程序及一次干燥和解析干燥的程序如下，样品测试结果见表1。
1、快冻方式：设定板层温度在60min内由室温达到-45℃，维持180min。
2、慢冻方式：设定板层温度在180min内由室温达到-45℃，维持60min。
3、退火方式：第一阶段设定板层温度在20min内由室温达到-10℃，并维持70min；第二阶段设定板层温度在30min内由-10℃达到-45℃，并维持60min；第三阶段设定板层温度在30min内由-45℃达到-15℃，并维持80min；第四阶段设定板层温度在30min内由-15℃达到-45℃，并维持180min。
4、原地成核方式：第一阶段设定板层温度在20min内由室温达到-10℃，并维持60min；第二阶段设定板层温度在30min内由-10℃达到-25℃，并维持60min；第三阶段设定板层温度在20min内由-25℃达到-45℃，并维持60min。
5、液氮方式：直接将样品置于液氮中放置10min。
注：3退火方式和4原地成核，差别在于第三阶段升温再产品融化一次。
分别采用上述5种方式预冻后，进行一次干燥和解析干燥，条件如下：
一次干燥：设定板层温度在10min内达到-45℃，维持8000min，真空度为10Pa。
解析干燥：设定板层温度在30min内达到25℃，维持180min，真空度为10pa；
表1不用预冻方式样品检测结果
通过本次冻干实验，结果表明预冻方式对该产品外观影响较大，对比不同预冻方式下的冻干品，其中采用慢冻和原地成核的样品外观良好颜色均一。综合复溶时间、复溶后粒径及水分数据，本品选择原地成核的预冻方式。
实施例3、崩解温度的测定
崩解是通过冻干显微镜观察出的一种现象确定而来的，结构坍塌的起始点就是崩解温度(如图1)，继续升温样品结构会发生坍塌。
用微量注射器取约2μl的实施例1的药液1放置到冻干显微镜控温平台上，让样品以20℃/min的冷冻速率降温至-45℃，然后开启真空泵，开启真空泵2min以后持续以2℃/min的速率升温。通过冻干显微镜监测软件实时监测并拍摄冻干区与干燥区的移动及冻干样品的结构变化，直至崩塌现象的发生。
观察冻干显微镜照片，找出干燥界面出现亮斑时制品的温度，记为样品的崩解温度。结果见图2-4及表2。
表2崩解温度检测结果
| 初始崩解温度 | 崩解中点 | 完全崩解点 |
| -29.9℃ | -29.1℃ | -26.9℃ |
实施例4、一次干燥临界点挑战试验
一次干燥主要是使样品中冻结的自由水升华逸出。一次干燥期间水升华的驱动力为样品与冷阱之间的温差，一次干燥后样品残留水分通常在10％左右。因此一次干燥是去除水分的主要过程。我们对一次干燥温度进行考察，分别为-30℃、-25℃、-20℃。
解析干燥主要是去除部分结合水。这部分水需要更多的能量才能将其除去。解吸干燥后残余水分一般应低于2％。解析干燥温度一般为25℃，不再考察。
具体试验方法如下：
(1)预冻：第一阶段设定板层温度在20min内由室温达到-10℃，并维持60min；第二阶段设定板层温度在30min内由-10℃达到-25℃，并维持120min；第三阶段设定板层温度在20min内由-25℃达到-45℃，并维持60min。
(2)一次干燥：
方式1、设定板层温度在30min内达到-30℃，维持6000min，真空度为10Pa。
方式2、设定板层温度在30min内达到-25℃，维持6000min，真空度为10Pa。
方式3、设定板层温度在30min内达到-20℃，维持6000min，真空度为10Pa。
(3)解析干燥：
设定板层温度在30min内达到25℃，维持180min，真空度为10pa。
表3不同一次干燥温度检测结果
结果可知，-30℃一次干燥时，样品未完全干燥，若达到完全干燥需延长一次干燥时间，动力成本增加；-25℃，样品水分小于3.0％，且外观均一，但是底部出现可接受范围内的轻微萎缩；-20℃时样品虽已干燥，但外观出现边缘熔化，样品颜色不均一现象，因此优选-30～-25℃为一次干燥温度。
崩解温度是冻干工艺设计过程中的关键点，设置冻干工艺时必须确保在一次干燥过程中样品温度控制在崩解温度以下，否则会使已干燥的样品层失去刚性，造成结构坍塌。本品的崩解温度约为-30℃，说明在一次干燥前期，需保证样品温度不超过其崩解温度，即控制在-30℃以下；若超过-30℃，样品的微观结构会发生坍塌，使干燥产品失去疏松多孔的结构，封闭了下层冻结产品水蒸气的逸出通路，妨碍升华的继续进行，同时会造成样品外观萎缩。
实施例5、一次干燥条件优化
为缩短冻干周期，在实施例4的基础上，我们对一次干燥条件做进一步的优化，将其分为2个阶段。
一次干燥温度较低时，样品不易干燥，但通过延长一次干燥时间使样品完全干燥的方式增加了时间与动力成本。若提高一次干燥温度，则样品容易发生萎缩。综合考虑，我们采用梯度法进行一次干燥，即在一次干燥前期，在较低温度下进行，去除大部分水分的同时又能保持样品的完整结构，然后升高一次干燥温度来加快水分的去除。这样在保证安全的前提下，升高了一次干燥的温度，从而大大缩短了冻干周期，节约冻干成本。
具体方法如下：
(1)预冻：
第一阶段设定板层温度在20min内由室温达到-10℃，并维持60min；
第二阶段设定板层温度在30min内由-10℃达到-25℃，并维持120min；
第三阶段设定板层温度在20min内由-25℃达到-45℃，并维持60min。
(2)一次干燥：
方式1：
第一阶段：设定板层温度在30min内达到-30℃，维持2000min，真空度为10Pa
第二阶段：设定板层温度在30min内达到-25℃，维持1000min，真空度为10Pa
方式2：
第一阶段：设定板层温度在30min内达到-30℃，维持2000min，真空度为10Pa
第二阶段：设定板层温度在30min内达到-20℃，维持1000min，真空度为10Pa(3)解析干燥：
设定板层温度在30min内达到25℃，维持180min，真空度为10pa。
表4一次干燥温度优化
结果可知，在一次干燥时，先在-30℃维持一段时间后，选择提高一次干燥温度至-25℃或-20℃，-25℃时，样品外观良好，均一，且水分较少；-20℃时，样品外观均一性不好，水分较高，且底部因为未能干燥完全而出现萎缩现象。因此一次干燥采用梯度干燥-30℃与-25℃。因此在一次干燥时，先使样品保持在崩解温度之上一段时间，去除大部分水分，再较小幅度的提高一次干燥温度，可以在保证样品保持较好外观与较低水分的同时，节省动力成本。
实施例6、柔红霉素阿糖胞苷脂质体冻干品的制备(不同冻干保护剂)
DSPC、DSPG和胆固醇以摩尔比7:2:1溶于氯仿/甲醇/水(95:4:1v/v)中，然后通过旋转蒸发除去溶剂形成脂膜，加入含阿糖胞苷的100mM葡萄糖酸铜溶液水化，并用三乙醇胺调节pH为7.4，使用挤出设备将该脂质体的粒径控制在100±20nm。然后使用切向流超滤膜包进行透析，透析液为含300mM冻干保护剂的20mM的磷酸盐缓冲液，将柔红霉素溶于上述透析液中，并和脂质体溶液一起孵育，以达到所需的柔红霉素：阿糖胞苷的比例，将孵育后的脂质体溶液经0.22μm除菌滤膜过滤。
分别选择蔗糖、海藻糖、乳糖和麦芽糖为冻干保护剂，得到柔红霉素阿糖胞苷脂质体药液6-1、6-2、6-3和6-4。分别将上述4种药液灌装于西林瓶中，药液高度2.0m，按照下述的冻干条件进行冻干，分别得到冻干品6-1、6-2、6-3和6-4。之后观察外观、测定复溶时间等，结果见表5。
(1)预冻：
第一阶段设定板层温度在20min内由室温达到-10℃，并维持60min；
第二阶段设定板层温度在30min内由-10℃达到-25℃，并维持120min；
第三阶段设定板层温度在20min内由-25℃达到-45℃，并维持60min。
(2)一次干燥：
第一阶段：设定板层温度在30min内达到-30℃，维持2000min，真空度为10Pa
第二阶段：设定板层温度在30min内达到-25℃，维持1000min，真空度为10Pa
(3)解析干燥：
设定板层温度在30min内达到25℃，维持180min，真空度为10pa。
表5各样品的检测数据
由结果可知，4种冻干保护的对应冻干品在复溶时间上没有差别。
当以乳糖为冻干保护剂时，2种活性成分柔红霉素及阿糖胞苷冻干前后的包封率变化较大，甚至冻干后柔红霉素的包封率已经低于90％；
当以麦芽糖为冻干保护剂时，虽然2种活性成分冻干前后包封率变化不大，但冻干后样品外观不均一、颜色上下分层、底部萎缩且粒径增大较多；
海藻糖和蔗糖冻干前后各项指标没有明显变化，因此海藻糖和蔗糖为最优冻干保护剂。
实施例7、稳定性考察
将冻干品6-1、6-2及各自稳定性考察3～12个月(储存条件2～8℃)的样品分别加19ml注射水复溶。冻干前后质量对比结果如表5和表6所示。
表5冻干品6-1的稳定性数据
| 项目 | 冻干前 | 冻干0天复溶 | 3月 | 6月 | 9月 | 12月 |
| 复溶时间(min) | - | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.6 | 0.7 |
| 粒径(nm) | 98.0 | 98.4 | 97.0 | 98.0 | 99.2 | 99.2 |
| 渗透压(mOsm/kg) | 336 | 315 | 319 | 317 | 320 | 331 |
| 柔红霉素包封率(％) | 99.0 | 97.3 | 96.9 | 99.0 | 97.4 | 99.8 |
| 阿糖胞苷包封率(％) | 97.4 | 98.2 | 98.0 | 99.0 | 98.4 | 97.9 |
表6冻干品6-2的稳定性数据
结果表明，冻干前后药液性质不变，且冻干品可以长时间保持稳定。
Claims (10)
1.一种柔红霉素阿糖胞苷脂质体冻干品的冻干方法，含有如下步骤：(1)柔红霉素阿糖胞苷脂质体药液的制备，灌装入西林瓶，(2)预冻，(3)一次干燥，(4)解析干燥，其特征在于步骤(2)预冻分为3个阶段，步骤(3)一次干燥分为2个阶段。
2.如权利要求1所述的冻干方法，其特征在于所述柔红霉素阿糖胞苷脂质体冻干品含有柔红霉素、阿糖胞苷、DSPC、DSPG、CHOL和冻干保护剂，优选地，柔红霉素和阿糖胞苷的摩尔比为1:5，DSPC、DSPG和CHOL的摩尔比为7:2:1，或者所述冻干保护剂选自乳糖或蔗糖、麦芽糖或海藻糖，优选蔗糖、海藻糖。
3.如权利要求1所述的冻干方法，其特征在于步骤(1)中每个西林瓶装量高度不超过2.5cm，优选2.0cm。
4.如权利要求1所述的冻干方法，其特征在于步骤(2)预冻含有如下步骤：将柔红霉素阿糖胞苷脂质体药液分3个阶段预冻，第一阶段设置板层温度在15～45min内达到-5至-15℃，维持60～180min；第二阶段设置板层温度在10～30min内达到-20至-30℃，维持60～180min；第三阶段设置板层温度在10～30min内达到-45℃，维持60～300min；优选地，
步骤(2)预冻含有如下步骤：将柔红霉素阿糖胞苷脂质体药液分3个阶段预冻，第一阶段设置板层温度在20～30min内达到-8至-12℃，维持60～120min；第二阶段设置板层温度在10～30min内达到-20至-25℃，维持60～120min；第三阶段设置板层温度在10～30min内达到-45℃，维持60～150min；优选地，
步骤(2)预冻含有如下步骤：将柔红霉素阿糖胞苷脂质体药液分3个阶段预冻，第一阶段设定板层温度在20min内由室温达到-10℃，并维持60min，第二阶段设定板层温度在30min内由-10℃达到-25℃，并维持120min，第三阶段设定板层温度在20min内由-25℃达到-45℃，并维持60min。
5.如权利要求1所述的冻干方法，其特征在于步骤(3)一次干燥含有2个阶段：第一阶段升温，维持温度≤-30℃，压力≤25Pa；第二阶段升温，维持温度≤0℃，压力≤25Pa，以检测压力升＜3pa/min为一次干燥终点；优选地，
步骤(3)一次干燥含有2个阶段：第一阶段升温：设定板层温度在10～45min内达到-45至-30℃，维持1500-2500min，真空度为10Pa，第二阶段：设定板层温度在10～45min内达到-20至-30℃，维持900至1500min，真空度为10Pa，以检测压力升＜3pa/min为一次干燥终点，优选地，
步骤(3)一次干燥含有2个阶段：第一阶段升温：设定板层温度在30min内达到-30℃，维持2000min，真空度为10Pa，第二阶段：设定板层温度在30min内达到-25℃，维持1000min，真空度为10Pa，以检测压力升＜3pa/min为一次干燥终点。
6.如权利要求1所述的冻干方法，其特征在于步骤(3)中升温速率10～60℃/h，优选30℃/h；步骤(4)中升温速率10～60℃/h，优选30℃/h。
7.如权利要求1所述的冻干方法，其特征在于步骤(4)解析干燥含有如下步骤：升温，维持温度≤40℃，压力≤25Pa，以检测压力升＜3pa/min为解析干燥终点；优选地，
步骤(4)解析干燥含有如下步骤：升温，维持温度为20～30℃，压力为≤10Pa，以压力升＜0.5pa/min为解析干燥终点，优选25℃；优选地，
步骤(4)解析干燥含有如下步骤：升温，设定板层温度在30min内达到25℃，维持至少180min，真空度为10pa，以检测压力升＜3pa/min为解析干燥终点。
8.如权利要求1所述的冻干方法，其特征在于所述冻干方法，含有如下步骤：
(1)柔红霉素阿糖胞苷脂质体药液的制备，灌装入西林瓶；
(2)预冻：
第一阶段设定板层温度在20min内由室温达到-10℃，并维持60min，
第二阶段设定板层温度在30min内由-10℃达到-25℃，并维持120min，
第三阶段设定板层温度在20min内由-25℃达到-45℃，并维持60min；
(3)一次干燥：
第一阶段：设定板层温度在30min内达到-30℃，维持2000min，真空度为10Pa，
第二阶段：设定板层温度在30min内达到-25℃，维持1000min，真空度为10Pa；
(4)解析干燥：
设定板层温度在30min内达到25℃，维持180min，真空度为10pa。
9.一种柔红霉素阿糖胞苷脂质体冻干品，其特征在于由上述权利要求1-8中任一项所述的方法制备得到，优选地，
所述柔红霉素阿糖胞苷脂质体冻干品中水分含量不超过3.0％，优选不超过2.0％，或者
所述柔红霉素阿糖胞苷脂质体冻干品复溶后的平均粒径为60～150nm，优选80～120nm，或者
所述柔红霉素阿糖胞苷脂质体冻干品的复溶时间不超过5min，或者
复溶所用的液体为注射用水，或者
所述柔红霉素阿糖胞苷脂质体冻干品含有柔红霉素、阿糖胞苷、DSPC、DSPG、胆固醇和冻干保护剂。
10.如权利要求1-8中任一项所述的冻干方法，其特征在于步骤(1)柔红霉素阿糖胞苷脂质体药液的制备可以按照本发明记载的方法，或者例如专利201280059606.1记载的方法制备，或者已知的任何柔红霉素阿糖胞苷脂质体药液的制备方法制备，优选地，
步骤(1)柔红霉素阿糖胞苷脂质体药液的制备含有如下步骤：将二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、胆固醇溶解于氯仿/甲醇/水(95:4:1,v/v)中得到脂相溶液，然后通过旋转蒸发除去有机溶剂形成脂膜，加入含阿糖胞苷的葡萄糖酸铜溶液进行水化，并用三乙醇胺调节pH至中性，使用挤出设备将该脂质体进行挤出，进而得到阿糖胞苷装载后的脂质体溶液，然后使用切向流超滤膜包进行透析，透析液为含冻干保护剂的的磷酸盐缓冲液，将柔红霉素溶于上述透析液中，并和阿糖胞苷装载后的脂质体溶液一起孵育，进行柔红霉素的装载，将孵育柔红霉素阿糖胞苷脂质体溶液经除菌过滤后灌装于50mL西林瓶中并进行半压塞。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210721601.6A CN115252563A (zh) | 2022-06-24 | 2022-06-24 | 一种柔红霉素阿糖胞苷脂质体冻干品的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210721601.6A CN115252563A (zh) | 2022-06-24 | 2022-06-24 | 一种柔红霉素阿糖胞苷脂质体冻干品的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115252563A true CN115252563A (zh) | 2022-11-01 |
Family
ID=83761921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210721601.6A Pending CN115252563A (zh) | 2022-06-24 | 2022-06-24 | 一种柔红霉素阿糖胞苷脂质体冻干品的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115252563A (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104114156A (zh) * | 2011-10-21 | 2014-10-22 | 切拉托尔制药公司 | 冻干脂质体 |
-
2022
- 2022-06-24 CN CN202210721601.6A patent/CN115252563A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104114156A (zh) * | 2011-10-21 | 2014-10-22 | 切拉托尔制药公司 | 冻干脂质体 |
| CN108853031A (zh) * | 2011-10-21 | 2018-11-23 | 切拉托尔制药公司 | 冻干脂质体 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Fonte et al. | Facts and evidences on the lyophilization of polymeric nanoparticles for drug delivery | |
| US7467482B2 (en) | Method for lyophilizing an active agent | |
| US6722054B2 (en) | Process and delivery container for lyophilizing active agent | |
| Luo et al. | Impact of formulation on the quality and stability of freeze-dried nanoparticles | |
| Hussain et al. | Freeze-drying cycle optimization for the rapid preservation of protein-loaded liposomal formulations | |
| JP2003528662A (ja) | 凍結乾燥に用いるカバープレート | |
| JP4290767B2 (ja) | 非水溶性活性成分封入の凍結乾燥リポソームを含む医薬製剤およびその製造方法 | |
| Ojha et al. | Lyophilization stabilizes clinical‐stage core‐crosslinked polymeric micelles to overcome cold chain supply challenges | |
| WO2006029467A1 (en) | Rapid freeze drying process | |
| JP2010264249A (ja) | 改善された再生能を有する凍結乾燥体 | |
| CN102525927B (zh) | 一种醋酸奥曲肽制剂及制备方法 | |
| CN115252563A (zh) | 一种柔红霉素阿糖胞苷脂质体冻干品的制备方法 | |
| CN1931139A (zh) | 注射用盐酸川芎嗪冻干剂及其制备方法 | |
| EP2711010B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| Luo et al. | Impact of controlled ice nucleation and lyoprotectants on nanoparticle stability during Freeze-drying and upon storage | |
| CN113730360A (zh) | 一种制备辅酶a的冻干方法 | |
| WO2023174991A1 (en) | Continuous spin freeze-drying of nucleic acid containing compositions | |
| CN114712315A (zh) | 一种醋酸西曲瑞克冻干制剂的制备方法 | |
| EP0496824B1 (en) | Reconstitution method | |
| CN117919181A (zh) | 一种外泌体冻干制剂及其制备方法 | |
| JPH01106829A (ja) | スーパーオキサイドジスムターゼ保持リポソーム製剤の凍結乾燥法 | |
| WO2023248128A1 (en) | Use of a spray freeze-drying process for the lyophilization of a mrna-encapsulating lipid nanoparticles formulation | |
| JP2018104388A (ja) | 凍結乾燥製剤の製造方法 | |
| SHEGOKAR et al. | CO VERSIO OF STAVUDI E LIPID A OPARTICLES I TO DRY POWDER | |
| Agrawal et al. | Pushing the Limits for Pharmaceutical Biotechnology Products |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |