CN115243720A - 使癌细胞中异常糖酵解代谢正常化的方法 - Google Patents

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Abstract

可通过以下来降低癌细胞(例如胶质母细胞瘤细胞)的生存能力：将甘露糖施用至癌细胞；和将频率在100和500 kHz之间的交变电场施加至癌细胞。对于用交变电场的治疗的敏感性可通过在用交变电场治疗前后测量PKM2探针(例如[18F]DASA)的摄取来确定。值得注意的是，实验显示，甘露糖和交变电场的组合产生了协同的抗胶质母细胞瘤的结果。

Description

使癌细胞中异常糖酵解代谢正常化的方法
相关申请的交叉引用
此申请要求提交于2019年12月26日的美国临时申请62/953,704的权益，所述申请通过参考以其整体并入本文。
背景
肿瘤治疗场(TTFields)为经低强度中频(例如100-500 kHz)交变电场的非侵入施加而递送的有效的抗肿瘤治疗形式。TTFields对极性微管施加定向力，并干扰有丝分裂纺锤体的正常组装。这种对微管动力学的干扰导致异常的纺锤体形成以及随后的有丝分裂停滞或延迟。细胞可在处于有丝分裂停滞时死亡，或进展至导致形成正常或异常的非整倍体后代的细胞分裂。四倍体细胞的形成可由于通过滑动的有丝分裂退出而发生，或可在不当的细胞分裂期间发生。异常的子细胞可在随后的间期中死亡，可经历永久的停滞，或可通过另外的有丝分裂而增殖，其中它们将接受进一步的TTFields攻击。Giladi M等人，Sci Rep.2015；5:18046。
在体内环境中，TTFields疗法可使用可穿戴且便携的设备(Optune®)进行递送。递送系统包括电场发生器、4个黏性贴片(非侵入式绝缘转换器列阵)、可再充电电池和携带箱。转换器列阵是应用至皮肤的，并且与设备和电池连接。该疗法被设计为在白天和晚上的整个过程中穿戴尽可能多的小时。
在临床前环境中，可使用例如InovitroTM TTFields实验台系统体外施加TTFields。InovitroTM包括TTFields发生器和含有每板8个陶瓷皿的基板。将细胞铺板在置于各皿内的22 mm圆形盖片上。使用通过各皿中高介电常数的陶瓷绝缘的两对垂直的转换器列阵来施加TTFields。各皿中TTFields的方向每1秒转换90°，因此覆盖了不同的细胞分裂方向轴。
丙酮酸激酶M2 (PKM2)为癌症代谢重编程的关键标志物，由于其催化糖酵解中最后的步骤。1-((2-氟-6-[18F]氟苯基)磺酰基)-4-((4-甲氧苯基)磺酰基)哌嗪(以下简称[18F]DASA-23)为测量胶质母细胞瘤(GBM)中异常表达的PKM2的放射示踪剂。用于治疗肿瘤(比如GBM)的获准的治疗形式包括手术、替莫唑胺(temozolomide) (TMZ)化疗、放疗和TTFields。并且存在对早期评估患者的GBM是否响应给定疗法(例如TTFields疗法)的重要需求。
甘露糖为已显示在体外和体内抑制肿瘤生长的单糖。Gonzalez等人，Mannose impairs tumour growth and enhances chemotherapy, Nature, 第563卷, pp 719–723(2018)。甘露糖和葡萄糖共享负责摄取至细胞内的转运蛋白。同前。
概述
本发明人已确定了(1) PKM2探针(例如[18F]DASA-23等)可被用于确定患者对于用TTFields治疗胶质母细胞瘤的敏感性，以及(2) 用甘露糖和TTFields的组合治疗肿瘤(例如胶质母细胞瘤)提供协同的结果。本发明人也已确定标记的甘露糖可被用作探针，用于检测胶质母细胞瘤代谢的变化和确定患者对于用TTFields和甘露糖治疗胶质母细胞瘤的敏感性。
本文所述的方面提供通过以下来确定患者对于用交变电场治疗胶质母细胞瘤的敏感性的方法：将PKM2探针施用至患有胶质母细胞瘤的患者；测量来自胶质母细胞瘤的细胞中PKM2摄取的第一水平；在测量第一水平后，使用频率在100和500 kHz之间的交变电场将胶质母细胞瘤暴露至治疗；在将胶质母细胞瘤暴露至交变电场后，测量来自胶质母细胞瘤的细胞中PKM2摄取的第二水平；和基于第一水平是否比第二水平高至少5%来确定患者对于使用交变电场的治疗是否敏感。
进一步的方面提供通过以下来降低胶质母细胞瘤细胞生存能力的方法：将PKM2探针施用至患有胶质母细胞瘤的患者的胶质母细胞瘤细胞；测量胶质母细胞瘤细胞中PKM2表达或PKM2探针摄取的第一水平；在测量第一水平后，将胶质母细胞瘤细胞暴露至频率在100和500 kHz之间的交变电场，持续第一时间间隔；在第一时间间隔后，测量胶质母细胞瘤细胞中PKM2表达或PKM2探针摄取的第二水平；和如果第一水平比第二水平高至少5%，则将胶质母细胞瘤细胞继续暴露至交变电场。
在一些情况下，提供了确定患者对于使用交变电场治疗胶质母细胞瘤的敏感性的方法。这些方法包含将用成像探针标记的甘露糖施用至患有胶质母细胞瘤的患者的细胞；测量胶质母细胞瘤细胞中摄取用成像探针标记的甘露糖的第一水平；在测量第一水平后，用频率在100和500 kHz之间的交变电场治疗胶质母细胞瘤，持续第一时间间隔；在第一时间间隔后，测量胶质母细胞瘤细胞中摄取用成像探针标记的甘露糖的第二水平；和如果第一水平比第二水平低至少10%，则使用交变电场继续治疗胶质母细胞瘤。
提供了降低胶质母细胞瘤细胞生存能力的示例性方法。这些方法包含将甘露糖施用至患有胶质母细胞瘤的患者的细胞，和然后将胶质母细胞瘤细胞暴露至频率在100和500kHz之间的交变电场。
本文所述的方面提供通过以下来确定患者对于用交变电场治疗癌症的敏感性的方法：将PKM2探针施用至患有癌症的患者；测量患者癌细胞中PKM2摄取的第一水平；在测量第一水平后，使用频率在100和500 kHz之间的交变电场将癌细胞暴露至治疗；测量癌细胞中PKM2摄取的第二水平；和基于第一水平是否比第二水平高至少5%来确定患者对于使用交变电场的治疗是否敏感。
提供了确定患者对于使用交变电场治疗癌症的敏感性的示例性方法。这些方法包含将用成像探针标记的甘露糖施用至患者；测量来自患者的癌细胞中摄取用成像探针标记的甘露糖的第一水平；在测量第一水平后，用频率在100和500 kHz之间的交变电场治疗癌细胞，持续第一时间间隔；在第一时间间隔后，测量癌细胞中摄取用成像探针标记的甘露糖的第二水平；和如果第一水平比第二水平低至少10%，则使用交变电场继续治疗癌细胞。
本文所述的方面提供通过将甘露糖施用至患有癌症的患者和将来自患者的癌细胞暴露至频率在100和500 kHz之间的交变电场来降低癌细胞生存能力的方法。
进一步的方面提供通过以下来降低癌细胞生存能力的方法：将PKM2探针施用至患有癌症的患者；测量来自患者的癌细胞中PKM2表达或PKM2探针摄取的第一水平；在测量第一水平后，将癌细胞暴露至频率在100和500 kHz之间的交变电场，持续第一时间间隔；在第一时间间隔后，测量癌细胞中PKM2表达或PKM2探针摄取的第二水平；和
如果第一水平比第二水平高至少5%，则将化疗剂施用至癌细胞。
附图简述
图1说明肿瘤治疗场(“TTFields”)对于治疗胶质母细胞瘤(GBM)的应用；
图2说明在GBM患者中单独地以及与化疗组合地使用TTFields以延长生存；
图3说明糖酵解在正常组织(氧化磷酸化)和肿瘤组织(Warburg效应)之间的差异；
图4说明如使用[18F]DASA-23作为测量示踪剂通过PKM2的调节来测量的，TTFields如何引起GBM糖酵解的转变；
图5说明在GBM细胞(例如U87，GBM39)中测量TTFields对[18F]DASA-23摄取的效果的示例性方法；
图6显示在U87细胞中化疗护理标准(TMZ)或TTFields后，在GBM中PKM2的表达降低；
图7显示如由降低的[18F]DASA-23摄取所示，在U87细胞中暴露至TTFields后，GBM中PKM2的表达降低；
图8显示如由PKM2蛋白的Western印迹所示，在U87细胞中暴露至TTFields后，GBM中PKM2的表达降低；
图9显示如由免疫荧光所示，在U87细胞中TTFields暴露降低了PKM2表达；
图10显示在有和没有TTFields治疗的情况下，在U87细胞上通过用甘露糖治疗对总细胞数的效果，所述效果基于经血细胞计数技术对活细胞计数；
图11显示在有和没有TTFields治疗的情况下，在U87细胞上对相对于无甘露糖的百分比细胞计数的效果，所述效果基于经血细胞计数技术对活细胞计数；
图12A显示示例性实验的结果，所述实验如来自对照OVCAR3人类卵巢腺癌细胞的细胞相比于用TTFields治疗72小时的细胞、用顺铂治疗的细胞和用顺铂和TTFields治疗的细胞的细胞裂解物的Western印迹所示，证实了施加TTFields降低PKM2蛋白的水平；和
图12B以条形图的形式量化和呈现了图12A的数据。
优选实施方案详述
本文引用的所有参考文献，包括但不限于专利和专利申请，均通过参考以其整体并入本文。
[18F]DASA-23可被用于检测响应TMZ和TTFields疗法的GBM代谢的变化。在一个实验中，人类U87 GBM细胞接受200 kHz的TTFields、IC50的TMZ或运载体，持续三或六天(n≥3/条件)，随后评估[18F]DASA-23的摄取(例如图2和6)。实施对PKM2的免疫荧光以确认[18F]DASA-23摄取的结果。(例如图9)。实施Western印迹分析以确定TMZ和TTFields暴露对PKM2表达的效果。实施了双因素方差分析和多重比较。(例如图8)。数据报告为平均值±SD。
TTFields降低GBM中的PKM2表达，这表明从异常糖酵解(即Warburg效应)向氧化磷酸化的转变。如由放射示踪剂摄取、Western印迹和免疫荧光测定所验证的，PKM2表达为此转变的生物标志物。(例如图2、6-9)。本文所述的方面提供使用[18F]DASA-23非侵入地评估响应各种疗法的GBM的糖酵解。
进一步的方面提供通过将甘露糖和TTFields施用至需要治疗的患者的胶质母细胞瘤细胞导致对GBM细胞的协同抑制来抑制GBM细胞生长的方法。(例如图10和11)。
癌细胞的重要特征为被称为Warburg效应的代谢奇特性，藉此即使存在氧气，肿瘤细胞也优选发酵而不是更有效的线粒体途径的氧化磷酸化(OxPhos)作为能量来源。正常组织仅在缺乏氧气时使用此较低效的途径。从生化角度看，这种代谢重编程出现在糖酵解途径中的几个阶段。其中突出的是膜相关葡萄糖转运蛋白的表达和分布的变化以及参与糖酵解最后步骤的主要酶(即丙酮酸激酶)的活性和表达的改变。
已开发[18F]DASA-23放射示踪剂来测量PKM2的表达，而[18F]脱氧葡萄糖([18F]-FDG)被用于监测进入癌细胞的增强的葡萄糖摄取。胶质母细胞瘤(GBM)传统上用手术切除、替莫唑胺(TMZ)化疗和/或放射疗法进行治疗。肿瘤治疗场(TTFields)，即施加交变电场(例如100-500 kHz，1-4 V/cm)至肿瘤，是GBM中第四种获批的治疗形式。存在对于早期评估患者的GBM是否响应给定疗法(包括但不限于TTFields疗法)的重要需求。
评估了[18F]DASA-23在细胞培养物和人类GBM的原位鼠模型中检测响应于TMZ和TTFields疗法的代谢变化的能力(图6)。如通过[18F]DASA-23的细胞摄取所测量的，对PKM2表达而言治疗(运载体、TMZ或TTFields)和治疗持续时间(3或6天)之间存在显著的相互作用(p=0.005，双因素方差分析) (图6)。
TTFields暴露和未暴露的U87-MG细胞中对PKM2的免疫荧光揭示了由于TTFields而降低的细胞计数和更低强度的PKM2染色。
甘露糖和TTFields协同地相互作用以降低GBM细胞的生存能力
已知甘露糖占据与葡萄糖相同的转运蛋白系统。因此，其对于葡萄糖转运蛋白充当葡萄糖的竞争性抑制剂。其已显示抑制葡萄糖的糖酵解代谢，并因此通过改变癌症代谢而直接影响细胞生长。本发明人用甘露糖和TTFields实施了联合干预，并已显示在降低胶质母细胞瘤细胞计数方面两种干预间显著的协同相互作用。
甘露糖+ TTFields的数据(图10和11)表明TTFields影响涉及葡萄糖和甘露糖摄取的代谢途径。不受此理论的束缚，据信TTFields诱导从异常糖酵解(所谓的“Warburg效应”)向正常氧化磷酸化的转变。在一个方面，用成像探针标记的甘露糖可具有诊断和治疗两者的效果(即治疗诊断)。甘露糖+ TTFields的数据生成如下：
人类胶质母细胞瘤细胞的生长条件
U87-MG和MDA-MB-231在DMEM (Invitrogen/Life Technologies, Carlsbad, CA,USA /10% FBS/和1X抗生素-抗真菌素)和1X抗生素/抗真菌剂中生长。GBM2和GBM39在Neurobasal-A培养基(1X)/DMEM/F12(1X)的1:1混合物的确定的无血清培养基中生长，所述培养基还含有HEPES缓冲溶液(10 mM)、MEM丙酮酸钠溶液1 mM、MEM非必需氨基酸溶液10 mM(1X)、GlutaMAX-I补充剂(1X)和抗生素-抗真菌素(1X)。这些溶液获得自Invitrogen/LifeTechnologies Inc.(Carlsbad, CA, USA)。完整的工作培养基还含有H-EGF (20 ng/mL)、H-FGF-basic-154 (20 ng/mL)、H-PDGF-AA (10 ng/mL)、H-PDGF-BB (10 ng/mL)和肝素溶液0.2% (2 µg/mL)作为生长因子(均来自Shenandoah Inc., Warwick, PA, USA)，以及B-27 (Invitrogen/Life Technologies, Carlsbad, CA, USA)作为补充剂。
用Inovitro™系统的生长实验
在此方面，将50,000个单细胞悬浮于200 µL培养基中并播种于22 mm直径的盖片的中间。将盖片置于6孔板中并允许其在常规组织培养箱(37℃，95%空气，5% CO2)中孵育过夜。一旦细胞附着至盖片上，就将另外的2 mL培养基添加至各孔。将细胞保留在盖片上2-3天以达到生长期，然后将它们转移至Inovitro™系统的陶瓷皿中，所述陶瓷皿进而被安装在Inovitro™基板(Novocure Inc., Haifa, Israel)上。设置在1-4 V/cm之间的TTFields通过Inovitro™电力发生器施加，而频率范围为50-500 kHz。孵育温度范围在20-27℃，以及施加TTFields后陶瓷皿的目标温度为37℃。治疗前孵育培养物，持续24 h的对照时间段。治疗持续时间持续1-6天之间，此后移除盖片并确定每盖片的细胞计数。整个实验过程中，每24 h手动更换培养基。通过将陶瓷皿内同等的盖片放置于常规组织培养箱(37℃，5%CO2)内并放置与TTFields暴露的盖片平行生长的细胞完成了相应的对照实验。除非另外提及，否则每种条件的所有实验均以一式三份的样品和每样品四次测量(细胞计数)完成。
术语“[18F]DASA-23”是指具有以下化学结构的1-((2-氟-6-[18F]氟苯基)磺酰基)-4-((4-甲氧苯基)磺酰基)哌嗪：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
以及其药学上可接受的盐。[18F]DASA-23可与药学上可接受的载剂组合使用，用于施用至患者。
如本文所使用的，术语“降低癌细胞的生存能力”或“降低胶质母细胞瘤细胞的生存能力”是指降低癌细胞(例如GBM细胞)的生长、增殖或生存。在一些方面，降低癌细胞的生存能力包含降低癌细胞的克隆源性生存、增加癌细胞的细胞毒性、诱导癌细胞凋亡和减少由至少一部分癌细胞形成的肿瘤的肿瘤体积。
本文所述的方面提供确定患者对于用TTFields (例如交变电场)治疗胶质母细胞瘤的敏感性的方法，其包含将PKM2探针施用至患有胶质母细胞瘤的患者，测量来自胶质母细胞瘤的细胞中PKM2摄取的第一水平，将胶质母细胞瘤暴露至TTField治疗(例如交变电场)，测量来自胶质母细胞瘤的细胞中PKM2摄取的第二水平，和基于第一水平是否比第二水平高至少5% (例如至少5、10、15、20、30、40、50、60、70、80或90%)来确定患者对于用TTFields的治疗是否敏感。在此方面，PKM2摄取水平的减少说明了代谢的变化，所述变化使得胶质母细胞瘤细胞对于用TTFields的治疗敏感。
可通过任何本领域已知的适合的方法(例如注射、口服施用和离体)将PKM2探针施用至患者。在一些情况下，胶质母细胞瘤或肿瘤细胞可从患者中取出(例如通过活检)且PKM2表达或摄取的测量可例如在暴露至TTFields之前和之后在细胞培养物中进行。
进一步的方面提供降低胶质母细胞瘤细胞生存能力的方法，其包含将PKM2探针施用至患有胶质母细胞瘤的患者的细胞；测量胶质母细胞瘤细胞中PKM2表达或PKM2探针摄取的第一水平；将胶质母细胞瘤细胞暴露至TTFields，持续第一时间间隔；在第一时间间隔后，测量胶质母细胞瘤细胞中PKM2表达或PKM2探针摄取的第二水平；和如果第一水平比第二水平高至少5% (例如至少5、10、15、20、30、40、50、60、70、80或90%)，则将胶质母细胞瘤细胞继续暴露至TTFields。在此方面，如本文所述的PKM2摄取水平减少说明代谢的改变，所述改变使得胶质母细胞瘤细胞对于用TTFields的治疗敏感。在一个方面，PKM2探针包含[18F]DASA-23。
仍然进一步的方面提供确定患者对于用TTFields治疗胶质母细胞瘤的敏感性的方法，其包含将用成像探针标记的甘露糖施用至患有胶质母细胞瘤的患者的细胞；测量胶质母细胞瘤细胞中摄取用成像探针标记的甘露糖的第一水平；将胶质母细胞瘤细胞暴露至TTFields，持续第一时间间隔；在第一时间间隔后，测量胶质母细胞瘤细胞中摄取用成像探针标记的甘露糖的第二水平；和如果第一水平比第二水平低至少5% (例如至少10、15、20、30、40、50、60、70、90或100%)，则将胶质母细胞瘤细胞继续暴露至TTFields和甘露糖。在此方面，如本文所述的甘露糖摄取水平的增加说明代谢的变化，所述变化使得胶质母细胞瘤细胞对于用TTFields的治疗敏感。
如图6中所示，U87胶质母细胞瘤细胞在30分钟的时间段内的PKM2表达在用化疗(TMZ -替莫唑胺)治疗后降低至少10%，以及在暴露至TTFields后降低至少10%。
图7显示在暴露至TTFields后(1) U87细胞中[18F]DASA-23摄取在30分钟内降低了至少5%且在60分钟内降低了至少10%，以及(2) [18F]DASA-23的存留在60分钟内降低了至少20%。
图8显示通过Western印迹，暴露至TTFields使U87细胞中的PKM2表达在3天后降低约50%，以及在6天后降低约80%。
图9显示通过用蓝色(深)显示DAPI核染色和绿色(浅)显示PKM2的免疫荧光，暴露至TTFields降低U87细胞中的PKM2表达。PKM2表达降低了大于50%。
如图10和11中所示，单独用甘露糖治疗相较于用甘露糖和TTFields治疗之间存在约10倍的IC50差异。不受理论的束缚，据信在体内和通过使用例如甘露糖PET (正电子发射断层扫描)探针，此效果会降低至约五分之一。因此，据信甘露糖摄取增加约20%将说明对甘露糖加TTFields的代谢治疗反应。
如图12A-12B中所示，施加TTFields减少PKM2蛋白的水平。图12A和12B显示比较产生自以下细胞的裂解物的Western印迹中PKM2蛋白的水平的示例性实验的结果：对照OVCAR3人类卵巢腺癌细胞(1)以及已经历施加TTFields 72小时的细胞(2)、已经历顺铂300nM的细胞(3)、已经历顺铂和TTFields组合的细胞(4)和对照。如图12A中所见，Western印迹的结果相对于管家基因的表达(GAPDH)进行量化。
OVCAR-3细胞系获得自ATCC。细胞在ATCC配制的RPMI-1640培养基(目录号30-2001)中培养，所述培养基补充有0.01 mg/ml牛胰岛素；20%胎牛和抗生素。将30,000个单细胞悬浮于500 µL培养基中并播种于22 mm直径的盖片的中间。
为了引入72小时TTFields施加，将盖片放置于Inovitro™系统的陶瓷皿中并允许其在常规组织培养箱(37℃，95%空气，5% CO2)中孵育过夜。一旦细胞附着至盖片上，就将另外的1.5mL培养基添加至各孔，并以Parafilm (P7793, Sigma Aldrich)进行覆盖以防止培养基蒸发。添加顺铂至300nM的终浓度。过夜孵育后，将皿安装在Inovitro™基板(NovocureInc., Haifa, Israel)上。设置在1-6 V/cm之间的TTFields通过Inovitro™电力发生器进行施加，而频率为200kHz。孵育温度为18℃，和施加TTFields后陶瓷皿的目标温度为37℃。通过将陶瓷皿内同等的盖片放置于常规组织培养箱(37℃，5% CO2)内并放置与TTFields暴露的盖片平行生长的细胞完成了相应的对照实验。
细胞裂解物和免疫印迹
施加TTFields后，将细胞转移至冷PBS平板进行洗涤。
将补充有蛋白酶(Complete Mini, Roche)和磷酸酶抑制剂(Halt #78420,Thermo Scientific)混合物的RIPA裂解缓冲液(R0278, Sigma-Aldrich)添加至平板中，并用大约100µl补充的RIPA缓冲液刮取细胞，用于8个Inovitro™皿。
将提取物在4℃下震荡，持续30分钟的时间。将样品离心(20分钟，14,000 rpm，4℃)。转移上清液，并通过BCA蛋白测定试剂盒(BCA蛋白测定试剂盒，ab102536 Abcam)确定蛋白浓度。
确定蛋白浓度后，将30 µg蛋白在还原条件下(Bolt样品还原剂#2060435和样品缓冲剂#2045289，Novex)分离并将样品在100℃煮5分钟。将样品在SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳(Bolt 8% Bis-Tris碱凝胶NW00080BOX，Thermo-Fischer)上运行。
电泳后，将蛋白转移至0.2µm聚偏二氟乙烯膜(Immuno-Blot PVDF #162-0177,Bio-Rad)上并用适当的一抗(GAPDH (SC-32233, Santa Cruz)和PKM2 (ab137852,abcam))进行探测，随后为辣根过氧化物酶缀合的二抗(山羊抗兔7074, Cell Signaling和山羊抗小鼠7076, Cell Signaling)和化学发光底物(WBLUF0100, Signa-Aldrich)。通过Image J软件完成对条带的定量。
在另一方面，提供了降低胶质母细胞瘤细胞生存能力的方法，其包含将甘露糖施用至患有胶质母细胞瘤的患者的细胞，和将胶质母细胞瘤细胞暴露至TTFields。
本文所述的方面提供通过将甘露糖施用至癌细胞和将交变电场施加至癌细胞来降低癌细胞(例如GBM)生存能力的方法，所述交变电场具有在100和500 kHz之间的频率。在一些方面，至少一部分的施加步骤与至少一部分的施用步骤同时实施。
进一步的方面提供确定患者对于用交变电场治疗癌症的敏感性的方法，其包含将PKM2探针施用至患有癌症的患者；测量来自患者的癌细胞中PKM2摄取的第一水平；将癌细胞暴露至使用频率在100和500 kHz之间的交变电场的治疗；测量癌细胞中PKM2摄取的第二水平；和基于第一水平是否比第二水平高至少5% (例如至少5、10、15、20、30、40、50、60、70、90或100%)来确定患者对于使用交变电场的治疗是否敏感。在此方面，如本文所述的PKM2摄取水平减少说明代谢的变化，所述变化使得胶质母细胞瘤细胞对于用TTFields的治疗敏感。
另一个方面提供降低癌细胞生存能力的方法，其包含将PKM2探针施用至来自患有癌症的患者的癌细胞；测量癌细胞中PKM2表达或PKM2探针摄取的第一水平；将癌细胞暴露至频率在100和500 kHz之间的交变电场，持续第一时间间隔；在第一时间间隔后，测量癌细胞中PKM2表达或PKM2探针摄取的第二水平；和如果第一水平比第二水平高至少5% (例如至少5、10、15、20、30、40、50、60、70、90或100%)，则将癌细胞继续暴露至交变电场。在此方面，如本文所述的PKM2摄取水平减少说明代谢的变化，所述变化使得胶质母细胞瘤细胞对于用TTFields的治疗敏感。
在上述方面的任一种中，PKM2探针可任选地包含具有以下结构的[18F]DASA-23：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
。
进一步的方面提供确定患者对于使用交变电场治疗癌症的敏感性的方法，其包含将用成像探针标记的甘露糖施用至患有癌症的患者的细胞；测量癌细胞中摄取用成像探针标记的甘露糖的第一水平；用频率在100和500 kHz之间的交变电场治疗癌细胞，持续第一时间间隔；在第一时间间隔后，测量癌细胞中摄取用成像探针标记的甘露糖的第二水平；和如果第一水平比第二水平低至少5% (例如至少5、10、15、20、30、40、50、60、70、90或100%)，则使用交变电场继续治疗癌症。在此方面，本文所述的甘露糖摄取水平增加说明代谢的变化，所述变化使得胶质母细胞瘤细胞对于用TTFields治疗敏感。
另一个方面提供降低癌细胞生存能力的方法，其包含将甘露糖施用至患有癌症的患者和将患者的癌细胞暴露至频率在100和500 kHz之间的交变电场。
本文所述的方面提供将甘露糖以治疗上有效的浓度递送至癌细胞(例如GBM细胞)的方法，其中交变电场在至少一些癌细胞中具有至少1 V/cm的场强。
如本文所使用的，术语“治疗上有效的浓度”是指足以实现其预期的目的(例如治疗癌症、治疗GBM)的甘露糖浓度。在一个方面，甘露糖的治疗上有效的浓度在1至10 mM之间。
在另一方面，施加电场的步骤具有至少72小时的持续时间。施加电场72小时可以单个72小时的间隔完成。或者，施加电场可通过间歇来中断。例如，具有每段12小时的持续时间的6段时间，和各段时间之间2小时的间歇。在另一方面，施加电场的步骤具有至少4小时的持续时间。
在仍然另一方面，交变电场频率在180和220 kHz之间。在另一方面，甘露糖以治疗上有效的浓度递送至癌细胞，且交变电场在至少一些癌细胞中具有至少1 V/cm的场强。
在仍然另一方面，至少一部分的施加步骤与至少一部分的施用步骤同时实施。
在进一步的方面，甘露糖以治疗上有效的浓度递送至癌细胞，且交变电场在至少一些癌细胞中具有至少1 V/cm的场强。任选地，施加步骤具有至少72小时的持续时间且交变电场的频率在180和220 kHz之间。任选地，至少一部分的施加步骤可与至少一部分的施用步骤同时实施。
本文所述的方面提供通过以下来降低癌细胞生存能力的方法：将PKM2探针施用至患有癌症的患者；测量来自患者的癌细胞中PKM2表达或PKM2探针摄取的第一水平；将癌细胞暴露至频率在100和500 kHz之间的交变电场，持续第一时间间隔；在第一时间间隔后，测量癌细胞中PKM2表达或PKM2探针摄取的第二水平；和如果第一水平比第二水平高至少5%(例如至少5、10、15、20、30、40、50、60、70、90或100%)，则将化疗剂(例如他莫昔芬、顺铂、5-氟尿嘧啶(5-FU)和多西他赛)施用至癌细胞。在一些情况下，该化疗剂为顺铂。在一些情况下，该方法进一步包含将癌细胞继续暴露至交变电场。
不受理论的束缚，据信较低的[18F]DASA-23摄取与PKM2活性降低相关，并且事实上，来自经治疗细胞的蛋白样品的Western印迹分析已揭示了治疗后较低的PKM2表达(图8、12A-12B)。已显示在神经胶质瘤细胞中施加TTFields后，存在显著更低的[18F]DASA-23摄取。据信PKM2表达降低使癌细胞对不同细胞毒剂敏感，其中显示了对治疗的抗性与增加的PKM2活性相关。Ji等人，Tumor Biology, 2017年6月: 1 –11；Gao等人，J Cancer Res ClinOncol. 2011年1月;137(1):65-72；Shin等人，Electrophoresis, 第30卷,第12期, 2009年6月, 第2182-2192页；Shi等人，Cancer Science, 第101卷, 第6期, 2010年6月, 第1447-1453页。在例如降低PKM2表达后将TTFields治疗与化疗剂结合可增加治疗功效和减少化疗剂治疗上有效的剂量。
本文所述的体外实验使用Novocure Inovitro™系统实施。在这些实验中，交变电场的方向以一秒的间隔在两个垂直的方向之间转换。但在备选的实施方案中，可以更快的速率(例如以1至1000 ms的间隔)或以更慢的速率(例如以1至100秒的间隔)转换交变电场的方向。
在本文所述的体外实验中，交变电场的方向通过将交流电压以交替顺序施加至在2D空间中彼此相距90°设置的两对电极而在两个垂直方向之间转换。但在备选的实施方案中，交变电场的方向可通过重新定位电极对而在并非垂直的两个方向间转换，或在三个或更多个方向间转换(假设提供额外的电极对)。例如，交变电场的方向可在三个方向间转换，每个方向通过其本身的电极对的放置来确定。任选地，可定位这三对电极，使得所得的场在3D空间中设置为彼此相距90°。在其他备选的实施方案中，电极不需要成对排列。参见例如在US专利7,565,205中描述的电极定位，所述专利通过参考并入本文。在其他备选的实施方案中，场的方向保持恒定。
在本文所述的使用Inovitro™系统的体外实验中，电场被电容耦合至培养物内，因为Inovitro™系统使用设置在在皿侧壁的外表面上的导电电极，且侧壁的陶瓷材料充当电介质。但在备选的实施方案中，电场可在没有电容耦合的情况下直接施加于细胞(例如通过修改Inovitro™系统的构造，使得导电电极设置在侧壁的内表面上而不是在侧壁的外表面上)。
本文所述的方法也可通过将交变电场施加至活体受试者身体的目标区域(例如使用Novocure Optune®系统)而在体内环境中应用。这可例如通过如下来实现：将电极定位于受试者的皮肤上或皮肤下，使得在那些电极的选定子集之间施加交流电压将使交变电场在受试者身体的目标区域施加。
例如在其中相关细胞位于受试者脑内的情况中，可将一对电极定位在受试者头的前面和后面，且可将第二对电极定位在受试者头的右侧和左侧。在一些实施方案中，电极电容耦合至受试者的身体(例如通过使用包括导电板且还具有设置在导电板和受试者身体之间的电介质层的电极)。但在备选的实施方案中，可省略电介质层，在所述情况下导电板将与受试者的身体直接接触。在另一个实施方案中，可将电极皮下插入至患者皮肤下。交流电压发生器以选择的频率(例如200 kHz)在左右电极间施加交流电压，持续第一时间段(例如1秒)，这诱导其中场线最重要的分量与受试者身体的横轴平行的交变电场。
然后，交流电压发生器以相同频率(或不同频率)在前后电极间施加交流电压，持续第二时间段(例如1秒)，这诱导其中场线最重要的分量与受试者身体的矢状轴平行的交变电场。然后在治疗的持续时间内重复这两个步骤序列。任选地，在电极处可包括热传感器，以及可将交流电压发生器配置为如果在电极处感测的温度变得过高，则降低施加至电极的交流电压振幅。在一些实施方案中，可添加一对或多对另外的电极并将其包括在序列中。在备选的实施方案中，仅使用一对电极，在所述情况下场线的方向并不转换。注意到此体内实施方案的任何参数(例如频率、场强、持续时间、方向转换速率和电极的放置)可如上结合体外实施方案所述的那样变化。但在体内环境中必须注意，确保电场始终对受试者保持安全。
注意到在本文所述的实验中，TTFields以不间断的时间间隔(例如72小时或14天)施加。但在备选的实施方案中，TTFields的施加可通过间歇来中断，所述间歇优选为短的。例如，72小时的时间间隔可通过将交变电场施加六个12小时的区段且在那些区段中的每个之间有2小时的间歇来满足。
尽管本发明已参考某些实施方案进行公开，但在不偏离如所附权利要求中所定义的本发明的范畴和范围的情况下，对所述实施方案的许多修改、改变和变化是可能的。相应地，预期本发明不限于所述实施方案，而是具有以下列出的权利要求的语言和其等同物所定义的全部范围。
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Claims (20)

1.确定患者对于用交变电场治疗胶质母细胞瘤的敏感性的方法，其包含：
将PKM2探针施用至患有胶质母细胞瘤的患者；
测量来自所述胶质母细胞瘤的细胞中PKM2摄取的第一水平；
在测量所述第一水平后，使用频率在100和500 kHz之间的交变电场将所述胶质母细胞瘤暴露至治疗；
在将所述胶质母细胞瘤暴露至所述交变电场后，测量来自所述胶质母细胞瘤的细胞中PKM2摄取的第二水平；和
基于所述第一水平是否比所述第二水平高至少5%来确定所述患者是否对使用交变电场的治疗敏感。
2.权利要求1的方法，其中所述PKM2探针包含具有以下结构的[18F]DASA-23：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
3.权利要求1的方法，其中所述交变电场具有在180和220 kHz之间的频率。
4.降低胶质母细胞瘤细胞生存能力的方法，其包含：
将PKM2探针施用至患有胶质母细胞瘤的患者的胶质母细胞瘤细胞；
测量所述胶质母细胞瘤细胞中PKM2表达或PKM2探针摄取的第一水平；
在测量所述第一水平后，将所述胶质母细胞瘤细胞暴露至频率在100和500 kHz之间的交变电场，持续第一时间间隔；
在所述第一时间间隔后，测量所述胶质母细胞瘤细胞中PKM2表达或PKM2探针摄取的第二水平；和
如果所述第一水平比所述第二水平高至少5%，则将所述胶质母细胞瘤细胞继续暴露至交变电场。
5.权利要求4的方法，其中所述PKM2探针包含具有以下结构的[18F]DASA-23：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
6.权利要求4的方法，其中所述交变电场具有在180和220 kHz之间的频率。
7.确定患者对于使用交变电场治疗胶质母细胞瘤的敏感性的方法，其包含：
将用成像探针标记的甘露糖施用至患有胶质母细胞瘤的患者的细胞；
测量所述胶质母细胞瘤细胞中摄取所述用成像探针标记的甘露糖的第一水平；
在测量所述第一水平后，用频率在100和500 kHz之间的交变电场治疗所述胶质母细胞瘤，持续第一时间间隔；
在所述第一时间间隔后，测量所述胶质母细胞瘤细胞中摄取所述用成像探针标记的甘露糖的第二水平；和
如果所述第一水平比所述第二水平低至少10%，则使用交变电场继续治疗所述胶质母细胞瘤。
8.权利要求7的方法，其中所述交变电场具有在180和220 kHz之间的频率。
9.降低胶质母细胞瘤细胞生存能力的方法，其包含将甘露糖施用至患有胶质母细胞瘤的患者的细胞和然后将所述胶质母细胞瘤细胞暴露至频率在100和500 kHz之间的交变电场。
10.权利要求9的方法，其中所述交变电场具有在180和220 kHz之间的频率。
11.确定患者对于用交变电场治疗癌症的敏感性的方法，其包含：
将PKM2探针施用至患有癌症的患者；
测量所述患者的癌细胞中PKM2摄取的第一水平；
在测量所述第一水平后，将所述癌细胞暴露至使用频率在100和500 kHz之间的交变电场的治疗；
测量所述癌细胞中PKM2摄取的第二水平；和
基于所述第一水平是否比所述第二水平高至少5%来确定所述患者对于使用交变电场的治疗是否敏感。
12.权利要求11的方法，其中所述PKM2探针包含具有以下结构的[18F]DASA-23：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
13.降低癌细胞生存能力的方法，其包含：
将PKM2探针施用至患有癌症的患者；
测量来自所述患者的癌细胞中PKM2表达或PKM2探针摄取的第一水平；
在测量所述第一水平后，将所述癌细胞暴露至频率在100和500 kHz之间的交变电场，持续第一时间间隔；
在所述第一时间间隔后，测量所述癌细胞中PKM2表达或PKM2探针摄取的第二水平；和
如果所述第一水平比所述第二水平高至少5%，则将所述癌细胞继续暴露至交变电场。
14.权利要求13的方法，其中所述PKM2探针包含具有以下结构的[18F]DASA-23：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
15.确定患者对于使用交变电场治疗癌症的敏感性的方法，其包含：
将用成像探针标记的甘露糖施用至患者；
测量来自所述患者的癌细胞中摄取用成像探针标记的甘露糖的第一水平；
在测量所述第一水平后，用频率在100和500 kHz之间的交变电场治疗所述癌细胞，持续第一时间间隔；
在所述第一时间间隔后，测量所述癌细胞中摄取所述用成像探针标记的甘露糖的第二水平；和
如果所述第一水平比所述第二水平低至少10%，则使用交变电场继续治疗所述癌细胞。
16.降低癌细胞生存能力的方法，其包含将甘露糖施用至患有癌症的患者和将来自所述患者的癌细胞暴露至频率在100和500 kHz之间的交变电场。
17.降低癌细胞生存能力的方法，其包含：
将PKM2探针施用至患有癌症的患者；
测量来自所述患者的癌细胞中PKM2表达或PKM2探针摄取的第一水平；
在测量所述第一水平后，将所述癌细胞暴露至频率在100和500 kHz之间的交变电场，持续第一时间间隔；
在第一时间间隔后，测量所述癌细胞中PKM2表达或PKM2探针摄取的第二水平；和
如果所述第一水平比所述第二水平高至少5%，则将化疗剂施用至所述癌细胞。
18.权利要求17的方法，其中所述化疗剂选自他莫昔芬、顺铂、5-氟尿嘧啶(5-FU)和多西他赛。
19.权利要求18的方法，其中所述化疗剂为顺铂。
20.权利要求17的方法，进一步包含将所述癌细胞继续暴露至交变电场。
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