CN115227870A - 一种负载二硫化钼的人工骨材料及应用 - Google Patents

一种负载二硫化钼的人工骨材料及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种负载二硫化钼的人工骨材料及应用，所述负载二硫化钼的人工骨材料由左旋聚乳酸粉末、生物活性玻璃粉末、二硫化钼粉末组成；在负载二硫化钼的人工骨材料中，所述左旋聚乳酸粉、生物活性玻璃粉末、二硫化钼粉的质量百分比含量分别为88.5%‑89.5%、10.0%、0.5‑1.5%。MoS2可将光能转换为热能，发挥温和光热效应；其次可在肿瘤微环境中诱导肿瘤细胞发生铁死亡，两者相互协同抗肿瘤治疗，而BG和PLLA具有优良的生物相容性及生物活性，由此将PLLA、BG、MoS2三种粉末复合通过增材制造制备的人工骨材料，可通过抑制骨肿瘤术后局部复发及转移和修复骨缺损发挥生物学效应。

Description

一种负载二硫化钼的人工骨材料及应用
技术领域
本发明属于生物医药材料领域，涉及一种负载二硫化钼(MoS2)的人工骨材料及应用。
背景技术
骨肉瘤(Osteosarcoma,OS)是一种最常见的原发性恶性骨肿瘤，常见于儿童和青少年发病，其恶性程度高，严重影响患者的生活质量，甚至会导致患者死亡。据报道，每年全世界骨肉发病率约为1-3/百万，骨肉瘤患者的5年生存率约为60％，但是目前转移性骨肉瘤死亡率高达90％。并有文献显示，骨肉瘤的治疗进展在过去40年里已经停滞不前，在临床上，目前的治疗方法是主要以手术根治性切除为主，辅助化疗等综合治疗。然而，手术切除病灶后会往往会造成骨缺损，而对于大块骨缺损，机体很难自愈；同时，手术切除无法保证完全消除肿瘤细胞，残余的肿瘤细胞是导致肿瘤容易复发的主要原因。而化疗存在不可避免的缺点，比如选择性差、毒副作用大、耐药性等，这限制了其应用，因此骨肿瘤的治疗迫切需要创新和寻找更有效的治疗策略。
目前对于骨肉瘤的治疗主要面临术后预防肿瘤复发和骨缺损修复两大难题，传统的骨修复治疗包括自体骨和异体骨移植，其中自体骨移植仍被认为是临床金标准，因为其具有优异的骨诱导、骨传导特性和容易愈合的优点，但是有限的供应以及供区并发症的担忧仍然存在，限制了其临床应用。异体骨在一定程度上解决了可移植骨标本的局限性，但其不具有自成骨能力以及存在免疫排斥反应和疾病传播的风险。随着现代骨组织工程发展，人们不断在探索新型生物材料来修复骨缺损，其中主要包括天然高分子材料、人工高分子材料、组织工程骨等[6]，并利用3D打印技术将骨修复材料设计和制造具有可控化学成分、设计形状和相互连接的孔隙率的人工骨，该人工骨往往具备生物相容性、骨传导性、骨诱导性和可降解性，以促进骨细胞黏附、增殖及刺激成骨细胞分化，并能适时降解。然而，由单一某生物材料制备成的人工骨往往不能够满足上述所有生物特性。例如，在人工高分子生物材料中，如左旋聚乳酸(PLLA)，其具备良好的生物相容性、生物降解性，但由于PLLA生物活性弱，不能充分促进骨细胞的粘附和增殖，限制了其在骨组织工程领域更广泛的应用。而在传统的无机生物材料中，如生物活性玻璃(BG)，其具备良好的生物活性、骨传导性，降解过程中释放出来的Ca、P和Si能够促进成骨细胞的增殖和髓间充质干细胞的成骨分化，但是其脆性较大，与天然骨组织不匹配的机械性能限制了其在临床上的应用。
常用的植骨材料由于缺乏抗肿瘤性能，故限制了其临床治疗效果，因此肿瘤性骨缺损的修复仍是临床面临的治疗难题，亟需研发抗肿瘤骨支架来解决这一困境，以满足临床对肿瘤性骨缺损修复材料的需求。人们探索很多基于新型生物材料辅助或替代传统抗肿瘤的治疗方法，其中光热治疗(PTT)作为一种最重要的时空可控的治疗模式，由于其具有较小的生物侵袭性、高的选择性和低成本而受到广泛的关注。PTT是通过利用光热转换试剂将光能转换为热能，从而高效且特异性地杀死肿瘤细胞，但由于PTT的局部高温(50℃以上)在杀死肿瘤细胞同时也会通过热扩散对病灶周围的正常组织造成热损伤，为了避免这个问题，研究者们开始使用温和PTT(45℃)去诱导肿瘤细胞死亡。然而，由于肿瘤细胞能激活其自我保护路径，如热休克蛋白(HSPs)，以快速修复低热造成的细胞损害，促使低温PTT的治疗效果往往不够理想。
发明内容
本发明旨在克服现有技术的不足，提供一种负载二硫化钼的人工骨材料及应用。
为了达到上述目的，本发明提供的技术方案为：
所述负载二硫化钼的人工骨材料由左旋聚乳酸粉末(PLLA)、生物活性玻璃粉末(BG)、二硫化钼粉末(MoS2)组成；在负载二硫化钼的人工骨材料中，所述左旋聚乳酸粉、生物活性玻璃粉末、二硫化钼粉的质量百分比含量分别为88.5～89.5％、10.0％、0.5～1.5％。
优选地，在负载二硫化钼的人工骨材料中，所述左旋聚乳酸粉、生物活性玻璃粉末、二硫化钼粉的质量百分比含量分别为89％、10％、1.0％。
优选地，所述左旋聚乳酸粉末的分子质量为150000，特性粘度2.5～3.0dl/g，纯度＞ 99％，熔点为170℃。
优选地，所述生物活性玻璃粉末由CaO、SiO2、P2O5和Na2O组成；所述生物活性玻璃粉末中CaO、SiO2、P2O5和Na2O的质量百分比含量分别为24.5％、45％、6％和24.5％；所述生物活性玻璃粉末的粒径为0～20μm，中位径＜5μm，纯度＞99％。
优选地，所述二硫化钼粉末为纳米级，纯度＞99％，粒径为90nm，比表面积为35m2/g。
基于上述负载二硫化钼的人工骨材料制备人工骨的方法是先利用计算机辅助设计软件设计出具有多孔结构和个体化外形的三维模型；然后将左旋聚乳酸粉末、生物活性玻璃粉末与二硫化钼粉末在无水乙醇溶液中利用磁力搅拌和超声分散技术混合均匀；再将混合溶液经过滤、干燥后并保温制得人工骨材料；最后将人工骨材料通过激光快速成形技术制备出多孔人工骨支架。
优选地，所述磁力搅拌时间为10～30min，磁力搅拌速度为100～500r/min，超声分散时间为5～10min，超声分散温度为50～60℃。
优选地，所述干燥温度为40～50℃，保温时间为12～24h。
优选地，激光功率为2.0～2.3W，扫描速度为80～100mm/min，扫描间距为1～1.2mm，光斑直径为0.5～0.8mm，粉床预热温度为180～200℃。
具体总结来说，本发明所述负载二硫化钼的人工骨材料制备人工骨的方法包括如下步骤：
(1)根据不同患者的需要，应用计算机辅助设计(PRE/Engineer、Solidworks等)三维制图软件，进行CAD三维实体绘图；
(2)称量一定量的PLLA粉末，将PLLA粉末加入装有无水乙醇的烧杯中，溶液经磁力搅拌和超声分散技术混合均匀，主要工艺参数为：磁力搅拌时间为10～30min，磁力搅拌速度为100～500r/min，超声分散时间为5～10min，超声分散温度为50～60℃；
(3)称量一定量的BG粉末，再将BG粉末加入上述装有PLLA溶液的烧杯中，混合溶液经磁力搅拌和超声分散技术混合均匀；
(4)称量一定量的MoS2粉末，将MoS2粉末加入另外一个装有无水乙醇的烧杯中，溶液经磁力搅拌和超声分散技术混合均匀；
(5)将MoS2溶液倒入装有PLLA和BG溶液的烧杯中，溶液再经磁力搅拌和超声分散技术混合均匀；
(6)混合溶液过滤后，在电热鼓风干燥箱中干燥，主要工艺参数为：干燥温度为 40～50℃，保温时间为12～24h；
(7)将混合粉末置于激光快速成形系统中，根据三维模型进行层层烧结，烧结完成后，利用压缩空气去除未烧结的粉末，形成所需人工骨的三维实体，主要工艺参数为：激光功率为2.0～2.3W，扫描速度为80～100mm/min，扫描间距为1～1.2mm，光斑直径为 0.5～0.8mm，粉床预热温度为180～200℃。
上述负载二硫化钼的人工骨材料可用于制备治疗骨肿瘤术后抑制肿瘤复发及转移的人工骨，还可以用于制备骨修复增强性人工骨。
下面对本发明作进一步说明：
本发明将PLLA、BG、MoS2三种材料复合，采用选择性激光烧结技术(SLS)，在加工生物聚合物材料方面具有无可比拟的巨大优势，它可以满足人工骨复杂的外形和多孔贯通的内部结构的要求，主要通过三维模型的设计和激光扫描参数的优化，来实现骨支架的定制化外形以及多孔结构，能够保证孔径的大小、分布以及数量，更重要的是能做到孔隙之间的完全贯通，能够根据不同的情况，快速制备出相应所需的多孔骨材料。同时该材料在红外激光外场驱动下具备可调控的抗肿瘤性能，及优异的力学性能和良好的生物活性，运用增材制造技术可实现完美的人工骨植入，是目前作为修复肿瘤性骨缺损的优异材料。
本发明将有机高分子材料PLLA与无机生物材料BG复合，以克服各自的运用的局限性，同时也可模拟天然骨组织的有机-无机复合结构用作骨修复，其具有可调控的降解性、力学性能及良好的生物活性和生物活性。
本发明将MoS2与骨修复材料复合，MoS2纳米材料不仅具有独特的二维(2D)结构，而且具有非常优异的光电和化学特性，是一种优异的光热材料，其还具有超高的比表面积、优异的生物相容性、近红外区高的消光系数并在体内可降解，是极佳的构建多功能诊疗试剂的纳米平台，已广泛应用于组织工程领域。研究发现MoS2在808nm近红外光诱发下的热作用下会加速肿瘤微环境高浓度的H2O2分解，产生·OH，并能促进细胞内GSH的氧化，通过下调GSH及促进ROS产生和脂质过氧化物堆积，进而导致肿瘤细胞铁死亡，而产生的ROS和脂质过氧化物可进一步破坏HSPs，从而消除HSPs对低热防御效应，解决了肿瘤细胞对温和光热的自我保护机制，综合以上机理，MoS2在808nm近红外光诱发下既能发挥温和光热效应抗肿瘤作用，又能诱发肿瘤细胞发生铁死亡，在两者协同作用下使抗肿瘤效应倍增。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)采用选择性激光烧结系统制备生物高分子人工骨材料，可满足实际应用中对人工骨材料个体化外形和内部多孔结构一体化制造的要求。
(2)利用有机高分子材料和无机材料复合，以克服各自的运用的局限性，同时也可模拟天然骨组织的有机-无机复合结构用作骨修复，该复合材料具有可调控的降解性、力学性能及良好的生物活性和生物活性，以促进骨髓间充质干细胞的附着、增殖和成骨分化，并能在体内诱导骨再生。
(3)通过利用人工骨材料中MoS2高光热转化率的特点，其可将吸收的近红外光转化为低热量来杀死肿瘤细胞及诱发肿瘤细胞铁死亡，实现了体内肿瘤的清除。从而通过此项目的研究，制备的复合骨支架有望为骨肉瘤术后综合治疗提供了一种新选择。
总之，本发明利用选择性激光烧结技术(SLS)，集成MoS2纳米材料制备一种宏观/微观多重结构仿生、力学适配及组成可控的复合多孔人工骨材料，构建的这种同时兼备骨修复、抗肿瘤人工骨，为骨肉瘤术后综合治疗提供了一种新的选择。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式作进一步描述，但本发明之内容并不局限于此。
实施例1(空白对照组)
(1)称量5g分子质量为150,000的左旋聚乳酸(PLLA)粉末，将其分散于50mL无水乙醇溶液中，溶液经磁力搅拌和超声分散混合均匀，其中磁力搅拌时间为30min，磁力搅拌速度为500r/min，超声分散时间为10min，超声分散温度为50℃。
(2)混合溶液过滤后，在电热鼓风干燥箱中干燥，主要工艺参数为：干燥温度为50℃，保温时间为24h。
(3)将混合粉末置于激光快速成形系统中，根据三维模型进行层层烧结，烧结完成后，利用压缩空气去除未烧结的粉末，形成所需人工骨的三维实体，主要工艺参数为：激光功率为2.0W，扫描速度为80mm/min，扫描间距为1.0mm，光斑直径为0.5mm。
(3)复合粉末烧结性能良好，PLLA骨支架经X射线衍射(XRD)检测分析均能检测到PLLA特异性波峰存在；拉伸性能测试发现人工骨的拉伸强度为7.23MPa，拉伸模量为597.30GPa，压缩性能测试发现人工骨的压缩强度为20.34MPa，压缩模量为477.14GPa。
实施例2
与实施例1相比，主要区别在于添加生物活性玻璃(BG)粉末，占复合粉末的质量比为10％，具体操作如下：
(1)称量4.5g分子质量为150,000的PLLA粉末，将其分散于50mL无水乙醇溶液中，溶液经磁力搅拌和超声分散混合均匀，其中磁力搅拌时间为30min，磁力搅拌速度为 500r/min，超声分散时间为10min，超声分散温度为50℃。
(2)称量0.5g的BG粉末，再将BG粉末加入上述装有PLLA溶液的烧杯中，混合溶液经磁力搅拌和超声分散技术混合均匀；
(3)混合溶液过滤后，在电热鼓风干燥箱中干燥，主要工艺参数为：干燥温度为50℃，保温时间为24h。
(4)将混合粉末置于激光快速成形系统中，根据三维模型进行层层烧结，烧结完成后，利用压缩空气去除未烧结的粉末，形成所需人工骨的三维实体，主要工艺参数为：激光功率为2.0W，扫描速度为80mm/min，扫描间距为1.0mm，光斑直径为0.5mm。
(5)复合粉末烧结性能良好，拉伸性能测试发现人工骨的拉伸强度为8.52MPa，拉伸模量为755MPa，压缩性能测试发现人工骨的压缩强度为24.53MPa，压缩模量为556.393MPa，提示：拉伸及压缩性能较实施例1上升；BG/PLLA骨支架光热性能测试发现近红外光 (808w)照射5min，骨支架局部温度从28℃上升到30℃，升温2℃，提示：未达到温和光热设定的温度(45℃)，光热效应性能不佳；CCK—8细胞毒性试验显示：该支架在近红外光照射5min后对骨肉瘤细胞系sao2细胞及骨髓间充质干细胞活力无明显影响(p＞ 0.05)。
实施例3
与实施例1相比，主要区别在于添加BG粉末，占复合粉末的质量比为10％，添加二硫化钼(MoS2)粉末，占复合粉末的质量比为0.5％，具体操作如下：
(1)称量4.495g分子质量为150,000的PLLA粉末，将其分散于50mL无水乙醇溶液中，溶液经磁力搅拌和超声分散混合均匀，其中磁力搅拌时间为30min，磁力搅拌速度为500r/min，超声分散时间为10min，超声分散温度为50℃。
(2)称量0.5g的BG粉末，再将BG粉末加入上述装有PLLA溶液的烧杯中，混合溶液经磁力搅拌和超声分散技术混合均匀；
(3)称量0.025g粉末，将MOS2粉末加入另外一个装有无水乙醇的烧杯中，溶液经磁力搅拌和超声分散技术混合均匀；
(4)将MoS2溶液倒入装有PLLA和BG溶液的烧杯中，溶液再经磁力搅拌和超声分散技术混合均匀；
(5)混合溶液过滤后，在电热鼓风干燥箱中干燥，主要工艺参数为：干燥温度为50℃，保温时间为24h。
(6)将混合粉末置于激光快速成形系统中，根据三维模型进行层层烧结，烧结完成后，利用压缩空气去除未烧结的粉末，形成所需人工骨的三维实体，主要工艺参数为：激光功率为2.0W，扫描速度为80mm/min，扫描间距为1.0mm，光斑直径为0.5mm。
(7)复合粉末烧结性能良好，拉伸性能测试发现人工骨的拉伸强度为10.42MPa，拉伸模量为821MPa，压缩性能测试发现人工骨的压缩强度为25.98MPa，压缩模量为723.02MPa，提示：拉伸及压缩性能较实施例2上升；0.5-MoS2/BG/PLLA骨支架光热性能测试发现近红外光(808w)照射5min，骨支架局部温度从28℃上升到40℃，升温12℃，提示：未达到温和光热设定的温度(45℃)。
实施例4
与实施例1相比，主要区别在于添加BG粉末，占复合粉末的质量比为10％，添加MoS2粉末，占复合粉末的质量比为1.0％，具体操作如下：
(1)称量4.49g分子质量为150,000的PLLA粉末，将其分散于50mL无水乙醇溶液中，溶液经磁力搅拌和超声分散混合均匀，其中磁力搅拌时间为30min，磁力搅拌速度为 500r/min，超声分散时间为10min，超声分散温度为50℃。
(2)称量0.5g的BG粉末，再将BG粉末加入上述装有PLLA溶液的烧杯中，混合溶液经磁力搅拌和超声分散技术混合均匀；
(3)称量0.05g粉末，将MoS2粉末加入另外一个装有无水乙醇的烧杯中，溶液经磁力搅拌和超声分散技术混合均匀；
(4)将MoS2溶液倒入装有PLLA和BG溶液的烧杯中，溶液再经磁力搅拌和超声分散技术混合均匀；
(5)混合溶液过滤后，在电热鼓风干燥箱中干燥，主要工艺参数为：干燥温度为50℃，保温时间为24h。
(6)将混合粉末置于激光快速成形系统中，根据三维模型进行层层烧结，烧结完成后，利用压缩空气去除未烧结的粉末，形成所需人工骨的三维实体，主要工艺参数为：激光功率为2.0W，扫描速度为80mm/min，扫描间距为1.0mm，光斑直径为0.5mm。
(7)复合粉末烧结性能良好，MoS2/BG/PLLA骨支架经X射线衍射(XRD)检测分析均能检测到PLLA、BG、MoS2特异性波峰存在，提示经过激光烧结后复合骨支架中各组分存在；拉伸性能测试发现人工骨的拉伸强度为12.42MPa，拉伸模量为954MPa，压缩性能测试发现人工骨的压缩强度为29.85MPa，压缩模量为898MPa，提示：拉伸及压缩性能较实施例3上升，力学性能最优；1.0-MoS2/BG/PLLA骨支架光热性能测试发现近红外光 (808w)照射5min，骨支架局部温度从28°上升到45°，升温17℃,提示：达到温和光热设定的温度(45℃)，光热效应性能最优；通过细胞分子生物学实验进一步证明： 1.0-MoS2/MBG/PLLA复合骨支架能分解肿瘤微环境内H2O2产生·OH，本通过CCK8、死活细胞染色验证其具备强大的抑瘤性能；复合骨支架的矿化实验证明负载1.0-MoS2的复合骨支架矿化更为明显；负载1.0-MoS2复合骨支架在有/无近红外光照射下骨髓间充质干细胞(BMSC)增殖明显；负载1.0-MoS2复合骨支架与BMSCs共培养，显示出明显的促成骨性能。
实施例5
与实施例1相比，主要区别在于添加BG粉末，占复合粉末的质量比为10％，添加MOS2 粉末，占复合粉末的质量比为1.5％，具体操作如下：
(1)称量4.485g分子质量为150,000的PLLA粉末，将其分散于50mL无水乙醇溶液中，溶液经磁力搅拌和超声分散混合均匀，其中磁力搅拌时间为30min，磁力搅拌速度为500r/min，超声分散时间为10min，超声分散温度为50℃。
(2)称量0.5g的BG粉末，再将BG粉末加入上述装有PLLA溶液的烧杯中，混合溶液经磁力搅拌和超声分散技术混合均匀；
(3)称量0.075g粉末，将MoS2粉末加入另外一个装有无水乙醇的烧杯中，溶液经磁力搅拌和超声分散技术混合均匀；
(4)将MoS2溶液倒入装有PLLA和BG溶液的烧杯中，溶液再经磁力搅拌和超声分散技术混合均匀；
(5)混合溶液过滤后，在电热鼓风干燥箱中干燥，主要工艺参数为：干燥温度为50℃，保温时间为24h。
(6)将混合粉末置于激光快速成形系统中，根据三维模型进行层层烧结，烧结完成后，利用压缩空气去除未烧结的粉末，形成所需人工骨的三维实体，主要工艺参数为：激光功率为2.0W，扫描速度为80mm/min，扫描间距为1.0mm，光斑直径为0.5mm。
(7)复合粉末烧结性能良好，拉伸性能测试发现人工骨的拉伸强度为11.25MPa，拉伸模量为837MPa，压缩性能测试发现人工骨的压缩强度为27.23MPa，压缩模量为656.75MPa，提示：拉伸及压缩性能较实施例4下降；1.5-MoS2/BG/PLLA骨支架光热性能测试发现近红外光(808w)照射5min，骨支架局部温度从28°上升到48°，升温20℃，提示：超过温和光热设定的温度(45℃)，将损害周围正常细胞。

Claims (10)

1.一种负载二硫化钼的人工骨材料，其特征在于，所述负载二硫化钼的人工骨材料由左旋聚乳酸粉末、生物活性玻璃粉末、二硫化钼粉末组成；在负载二硫化钼的人工骨材料中，所述左旋聚乳酸粉、生物活性玻璃粉末、二硫化钼粉的质量百分比含量分别为88.5～89.5%、10.0%、0.5～1.5%。
2.如权利要求1所述负载二硫化钼的人工骨材料，其特征在于，在负载二硫化钼的人工骨材料中，所述左旋聚乳酸粉、生物活性玻璃粉末、二硫化钼粉的质量百分比含量分别为89%、10%、1.0%。
3.如权利要求1所述负载二硫化钼的人工骨材料，其特征在于，所述左旋聚乳酸粉末的分子质量为150000，特性粘度 2.5~3.0 dl/g ，纯度＞99%，熔点为170℃。
4.如权利要求1所述负载二硫化钼的人工骨材料，其特征在于，所述生物活性玻璃粉末由CaO、SiO2、P2O5和Na2O组成；所述生物活性玻璃粉末中CaO、SiO2、P2O5和Na2O的质量百分比含量分别为24.5%、45%、6%和24.5%；所述生物活性玻璃粉末的粒径为0~20μm，中位径＜5μm，纯度＞99%。
5.如权利要求1所述负载二硫化钼的人工骨材料，其特征在于，所述二硫化钼粉末为纳米级，纯度＞99%，粒径为90nm，比表面积为35m2/g。
6.基于权利要求1至5任一项所述负载二硫化钼的人工骨材料制备人工骨的方法，其特征在于，所述方法是先利用计算机辅助设计软件设计出具有多孔结构和个体化外形的三维模型；然后将左旋聚乳酸粉末、生物活性玻璃粉末与二硫化钼粉末在无水乙醇溶液中利用磁力搅拌和超声分散技术混合均匀；再将混合溶液经过滤、干燥后并保温制得人工骨材料；最后将人工骨材料通过激光快速成形技术制备出多孔人工骨支架。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述磁力搅拌时间为10～30min，磁力搅拌速度为100～500r/min，超声分散时间为5～10min，超声分散温度为50～60℃。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述干燥温度为40～50℃，保温时间为12～24h。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述激光快速成形中，激光功率为2.0～2.3W，扫描速度为80～100mm/min，扫描间距为1～1.2mm，光斑直径为0.5～0.8mm，粉床预热温度为180～200℃。
10.如权利要求1至5任一项所述负载二硫化钼的人工骨材料在制备治疗骨肿瘤术后抑制肿瘤复发及转移人工骨或制备骨修复增强性人工骨中的应用。
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