CN115226390A - 使用细胞色素p450的抑制剂增强3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(((4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯或其盐的药代动力学或增加其血浆浓度的方法 - Google Patents

使用细胞色素p450的抑制剂增强3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(((4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯或其盐的药代动力学或增加其血浆浓度的方法 Download PDF

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Abstract

本文描述了组合物及其用途，所述组合物包含(a)3‑((甲基磺酰基)氨基)‑2‑(((4‑苯基环己基)氧基)甲基)哌啶‑1‑羧酸甲酯或其盐；和(b)用于减少(a)的代谢的剂。

Description

使用细胞色素P450的抑制剂增强3-((甲基磺酰基)氨基)-2- (((4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯或其盐的药 代动力学或增加其血浆浓度的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年1月10日提交的美国临时申请号62/959,514的优先权，所述临时申请的全部内容以引用方式整体并入本文。
背景技术
食欲素(OX)是一种调节睡眠/清醒度的神经肽，并且通过激活两种G蛋白偶联受体OX1R和OX2R而与能量稳态、情绪、压力和奖赏有关。OX2R激动剂通过在这些缺乏内在OX的患者中恢复OX2R受体信号传导，直接靶向1型发作性睡病(NT1)的潜在疾病病理生理学。3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(((4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯在啮齿动物发作性睡病模型中显示出对改善清醒度和减少猝倒样症状的显著作用，并且提高健康小鼠和非人灵长类动物的清醒度。
3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(((4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯是第一个进入人体研究的OX2R激动剂，并且当在健康志愿者和NT1患者的单剂量研究中静脉内(IV)施用时被证明是安全且耐受性良好的。
发明内容
一个实施方案是一种组合疗法，其包含(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于降低OX2R激动剂的代谢的剂、包含组合疗法的组合物和药盒，以及使用组合疗法的方法。
另一个实施方案是一种用于增强3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(((4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯或其盐的药代动力学的方法，其包括向受试者施用(a)3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(((4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯或其盐；和(b)用于减少(a)的代谢的剂。
另一个实施方案是一种用于增加3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(((4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯或其盐的血浆浓度的方法，其包括向受试者施用(a)3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(((4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯或其盐；和(b)用于减少(a)的代谢的剂。
另一个实施方案是一种用于增加有需要的受试者的清醒度或减少过度嗜睡的方法，其包括向受试者施用(a)3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(((4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯或其盐；和(b)用于减少(a)的代谢的剂。
另一个实施方案是一种药物组合物，其包含(a)3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(((4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯或其盐；和(b)用于减少(a)的代谢的剂。
附图说明
图1示出了实施例1的研究示意图。
图2示出了健康受试者在第2天在9小时内静脉内施用单次剂量14mg单独的化合物A后、在第3天单次口服剂量112mg单独的化合物A后以及在第12天单次口服剂量14mg化合物A与在第5-13天多次每天一次口服剂量150mg可比司他(cobicistat)共同施用后的算术平均剂量归一化(为112mg化合物A剂量)血浆化合物A浓度对时间的图。
图3示出了健康受试者在第2天在9小时内静脉内施用单次剂量14mg单独的化合物A后、在第3天单次口服剂量112mg单独的化合物A后以及在第12天单次口服剂量14mg化合物A与在第5-13天多次每天一次口服剂量150mg可比司他共同施用后的算术平均血浆化合物A浓度对时间。
具体实施方式
本文公开了包含(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂的组合疗法、包含组合疗法的组合物和药盒，以及使用组合疗法的方法。合适的OX2R激动剂包括但不限于在WO2017/135306中公开的那些，所述专利的内容特此以引用方式并入。
本文公开了包含(a)3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(((4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯或其盐(以下称为“化合物(I)”)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂的组合疗法、包含组合疗法的组合物和药盒，以及使用组合疗法的方法。本发明可改善特别是具有广泛首过代谢的3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(((4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯的生物利用度。
本文所公开的方法、组合物和用途包括治疗有需要的受试者的与过度嗜睡相关的疾病或病症或症状，以及治疗罹患过度嗜睡但尚未被诊断患有任何疾病或病症的受试者。过度嗜睡的原因有多种，包括但不限于睡眠量或睡眠质量异常，以及神经、心理、心脏和肺部病症。
在一个实施方案中，本公开的方法、组合物和用途可涉及治疗由缺乏调节唤醒度、清醒度和食欲的神经肽OX引起的过度嗜睡。过度嗜睡也可能发生在不缺乏食欲素的个体中。本公开还涉及治疗与食欲素水平降低无关的过度嗜睡的疾病、病症和/或症状。
本文公开了用于增强化合物(I)的药代动力学的方法，其包括向受试者施用(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂。
本文还公开了一种在增强化合物(I)的药代动力学中使用的组合疗法，其包含(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂。
本文还公开了(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂在制造用于增强化合物(I)的药代动力学的药物中的用途。
本文还公开了一种在增强化合物(I)的药代动力学中使用的用于减少化合物(I)的代谢的剂。
本文还公开了用于减少化合物(I)的代谢的剂在制造用于增强化合物(I)的药代动力学的药物中的用途。
本文公开了用于增加化合物(I)的血浆浓度的方法，其包括向受试者施用(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂。
本文还公开了一种在增加化合物(I)的血浆浓度中使用的组合疗法，其包含(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂。
本文还公开了(a)化合物(I)；和(b)减少化合物(I)的代谢的剂在制造用于增加化合物(I)的血浆浓度的药物中的用途。
本文还公开了一种在增加化合物(I)的血浆浓度中使用的用于减少化合物(I)的代谢的剂。
本文还公开了用于减少化合物(I)的代谢的剂在制造用于增加化合物(I)的血浆浓度的药物中的用途。
本文公开了用于保持化合物(I)的药用效果的方法，其包括向受试者施用(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂。
本文还公开了一种在保持化合物(I)的药用效果中使用的组合疗法，其包含(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂。
本文还公开了(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂在制造用于保持化合物(I)的药用效果的药物中的用途。
本文公开了用于保持化合物(I)的药学上有效的血浆浓度的方法，其包括向受试者施用(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂。
本文还公开了一种在保持化合物(I)的药学上有效的血浆浓度中使用的组合疗法，其包含(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂。
本文还公开了(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂在制造用于保持化合物(I)的药学上有效的血浆浓度的药物中的用途。
本文公开了用于减少化合物(I)的代谢的方法，其包括向受试者施用(a)化合物(I)；和(b)CYP3A抑制剂。
本文还公开了一种在减少化合物(I)的代谢中使用的组合疗法，其包含(a)化合物(I)；和(b)CYP3A抑制剂。
本文还公开了(a)化合物(I)；和(b)CYP3A抑制剂在制造用于减少化合物(I)的代谢的药物中的用途。
本文公开了用于减少化合物(I)血浆浓度的时间依赖性降低的方法，其包括向受试者施用(a)化合物(I)；和(b)CYP3A抑制剂。
本文还公开了一种在减少化合物(I)血浆浓度的时间依赖性降低中使用的组合疗法，其包含(a)化合物(I)；和(b)CYP3A抑制剂。
本文还公开了(a)化合物(I)；和(b)CYP3A抑制剂在制造用于减少化合物(I)血浆浓度的时间依赖性降低的药物中的用途。
本文公开了用于减少化合物(I)的代谢的方法，其包括向受试者施用(a)化合物(I)；和(b)CYP3A4抑制剂。
本文还公开了一种在减少化合物(I)的代谢中使用的组合疗法，其包含(a)化合物(I)；和(b)CYP3A4抑制剂。
本文还公开了(a)化合物(I)；和(b)CYP3A4抑制剂在制造用于减少化合物(I)的代谢的药物中的用途。
本文公开了用于减少化合物(I)血浆浓度的时间依赖性降低的方法，其包括向受试者施用(a)化合物(I)；和(b)CYP3A4抑制剂。
本文还公开了一种在减少化合物(I)血浆浓度的时间依赖性降低中使用的组合疗法，其包含(a)化合物(I)；和(b)CYP3A4抑制剂。
本文还公开了(a)化合物(I)；和(b)CYP3A4抑制剂在制造用于减少化合物(I)血浆浓度的时间依赖性降低的药物中的用途。
本文公开了用于增加有需要的受试者的清醒度的方法，其包括向受试者施用(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂。
本文还公开了一种在增加受试者的清醒度中使用的组合疗法，其包含(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂。
本文还公开了(a)3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(((4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯(化合物(I))或其盐；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂在制造用于增加清醒度的药物中的用途。
此处公开了用于减少有需要的受试者的过度嗜睡的方法，其包括向受试者施用(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂。
本文还公开了一种在减少受试者的过度嗜睡中使用的组合疗法，其包含(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂。
本文还公开了(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂在制造用于减少受试者的过度嗜睡的药物中的用途。
本文公开了用于治疗有需要的受试者的过度嗜睡的方法，其包括向受试者施用(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂。
本文还公开了一种在治疗受试者的过度嗜睡中使用的组合疗法，其包含(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂。
本文还公开了(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂在制造用于治疗过度嗜睡的药物中的用途。
本文公开了用于治疗有需要的受试者的1型发作性睡病的方法，其包括向受试者施用(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂。
本文还公开了一种在治疗有需要的受试者的1型发作性睡病中使用的组合疗法，其包含(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂。
本文公开了(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂在制造用于治疗有需要的受试者的1型发作性睡病的药物中的用途。
或者，本文公开了用于减少有需要的受试者的猝倒样事件(例如猝倒)的方法，其包括向受试者施用(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂。在一些实施方案中，受试者罹患或被诊断为1型发作性睡病。在一些实施方案中，猝倒样事件是猝倒。
本文还公开了一种在减少有需要的受试者的猝倒样事件(例如猝倒)中使用的组合疗法，其包含(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂。在一些实施方案中，受试者罹患或被诊断为1型发作性睡病。在一些实施方案中，猝倒样事件是猝倒。
本文公开了(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂在制造用于减少有需要的受试者的猝倒样事件(例如猝倒)的药物中的用途。在一些实施方案中，受试者罹患或被诊断为1型发作性睡病。在一些实施方案中，猝倒样事件是猝倒。
本文公开了用于治疗有需要的受试者的轮班工作障碍、轮班工作睡眠障碍或时差综合征的方法，其包括向受试者施用(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂。
本文还公开了一种在治疗有需要的受试者的轮班工作障碍、轮班工作睡眠障碍或时差综合征中使用的组合疗法，其包含(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂。
本文公开了(a)化合物(I)；和(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂在制造用于治疗有需要的受试者的轮班工作障碍、轮班工作睡眠障碍或时差综合征的药物中的用途。
本文公开了用于增强食欲素2受体(OX2R)激动剂的药代动力学的方法，其包括向受试者施用(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂。
本文还公开了一种在增强OX2R激动剂的药代动力学中使用的组合疗法，其包含(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂。
本文还公开了(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂在制造用于增强OX2R激动剂的药代动力学的药物中的用途。
本文还公开了一种在增强OX2R激动剂的药代动力学中使用的用于降低OX2R激动剂的代谢的剂。
本文还公开了用于减少OX2R激动剂的代谢的剂在制造用于增强OX2R激动剂的药代动力学的药物中的用途。
本文公开了用于增加食欲素2受体(OX2R)激动剂的血浆浓度的方法，其包括向受试者施用(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂。
本文还公开了一种在增加OX2R激动剂的血浆浓度中使用的组合疗法，其包含(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂。
本文还公开了(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂在制造用于增加OX2R激动剂的血浆浓度的药物中的用途。
本文还公开了一种在增加OX2R激动剂的血浆浓度中使用的用于降低OX2R激动剂的代谢的剂。
本文还公开了用于减少OX2R激动剂的代谢的剂在制造用于增加OX2R激动剂的血浆浓度的药物中的用途。
本文公开了用于保持食欲素2受体(OX2R)激动剂的药用效果的方法，其包括向受试者施用(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂。
本文还公开了一种在保持OX2R激动剂的药用效果中使用的组合疗法，其包含(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂。
本文还公开了(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂在制造用于保持OX2R激动剂的药用效果的药物中的用途。
本文公开了用于保持食欲素2受体(OX2R)激动剂的药学上有效的血浆浓度的方法，其包括向受试者施用(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂。
本文还公开了一种在保持OX2R激动剂的药学上有效的血浆浓度中使用的组合疗法，其包含(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂。
本文还公开了(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂在制造用于保持OX2R激动剂的药学上有效的血浆浓度的药物中的用途。
本文公开了用于减少食欲素2受体(OX2R)激动剂的代谢的方法，其包括向受试者施用(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)CYP3A4抑制剂。
本文还公开了一种在减少OX2R激动剂的代谢中使用的组合疗法，其包含(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)CYP3A4抑制剂。
本文还公开了(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)CYP3A4抑制剂在制造用于减少OX2R激动剂的代谢的药物中的用途。
本文公开了用于减少食欲素2受体(OX2R)激动剂的血浆浓度的时间依赖性降低的方法，其包括向受试者施用(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)CYP3A4抑制剂。
本文还公开了一种在减少OX2R激动剂的血浆浓度的时间依赖性降低中使用的组合疗法，其包含(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)CYP3A4抑制剂。
本文还公开了(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)CYP3A4抑制剂在制造用于减少OX2R激动剂的血浆浓度的时间依赖性降低的药物中的用途。
本文公开了用于增加有需要的受试者的清醒度的方法，其包括向受试者施用(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂。
本文还公开了一种在增加受试者的清醒度中使用的组合疗法，其包含(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂。
本文还公开了(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂在制造用于增加清醒度的药物中的用途。
此处公开了用于减少有需要的受试者的过度嗜睡的方法，其包括向受试者施用(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂。
本文还公开了一种在减少受试者的过度嗜睡中使用的组合疗法，其包含(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂。
本文还公开了(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂在制造用于减少受试者的过度嗜睡的药物中的用途。
此处公开了用于治疗有需要的受试者的过度嗜睡的方法，其包括向受试者施用(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂。
本文还公开了一种在治疗受试者的过度嗜睡中使用的组合疗法，其包含(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂。
本文还公开了(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂在制造用于治疗过度嗜睡的药物中的用途。
此处公开了用于治疗有需要的受试者的1型发作性睡病的方法，其包括向受试者施用(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂。
本文还公开了一种在治疗有需要的受试者的1型发作性睡病中使用的组合疗法，其包含(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂。
本文公开了(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂在制造用于治疗有需要的受试者的1型发作性睡病的药物中的用途。
或者，本文公开了用于减少有需要的受试者的猝倒样事件(例如猝倒)的方法，其包括向受试者施用(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂。在一些实施方案中，受试者罹患或被诊断为1型发作性睡病。在一些实施方案中，猝倒样事件是猝倒。
本文还公开了一种在减少有需要的受试者的猝倒样事件(例如猝倒)中使用的组合疗法，其包含(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂。在一些实施方案中，受试者罹患或被诊断为1型发作性睡病。在一些实施方案中，猝倒样事件是猝倒。
本文公开了(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂在制造用于减少有需要的受试者的猝倒样事件(例如猝倒)的药物中的用途。在一些实施方案中，受试者罹患或被诊断为1型发作性睡病。在一些实施方案中，猝倒样事件是猝倒。
本文公开了用于治疗有需要的受试者的轮班工作障碍、轮班工作睡眠障碍或时差综合征的方法，其包括向受试者施用(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂。
本文还公开了一种在治疗有需要的受试者的轮班工作障碍、轮班工作睡眠障碍或时差综合征中使用的组合疗法，其包含(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂。
本文公开了(a)食欲素2受体(OX2R)激动剂；和(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂在制造用于治疗有需要的受试者的轮班工作障碍、轮班工作睡眠障碍或时差综合征的药物中的用途。
在一些实施方案中，OX2R激动剂是化合物(I)。
本文所公开的方法和用途可治疗有需要的受试者的1型发作性睡病。在一些实施方案中，治疗1型发作性睡病可包括减少或减轻1型发作性睡病的一种或多种症状。1型发作性睡病的一种或多种症状可选自过度白天嗜睡(EDS)和猝倒。在一些实施方案中，1型发作性睡病的一种或多种症状选自过度白天嗜睡(EDS)和猝倒。发作性睡病可通过本领域中通常使用的诊断标准来诊断，例如国际睡眠障碍分类第三版(ICSD-3)和精神障碍诊断和统计手册第五版(DSM-5)。
本文所公开的方法和用途可提高有需要的受试者的清醒度且/或减少和/或治疗其过度嗜睡。在一些实施方案中，清醒度和/或过度嗜睡的减少和/或治疗是通过脑电图(EEG)和/或肌电图(EMG)确定的。在一些实施方案中，清醒度和/或嗜睡的减少是通过使用保持清醒测试(MWT)来确定的。MWT可通过EEG来量化。EEG是一种使用附在头皮上的小型金属圆盘或电极检测大脑电活动的测试。在一些实施方案中，清醒度和/或嗜睡的减少是通过使用多次睡眠潜伏时间测试(MSLT)或牛津睡眠抵抗(OSLER)测试来确定的。在一些实施方案中，测试是卡罗林斯卡嗜睡量表(Karolinska Sleepiness Scale，KSS)、爱泼沃斯嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale，ESS)或斯坦福嗜睡量表(Stanford Sleepiness Scale)。在一些实施方案中，过度嗜睡的受试者可能罹患或被诊断患有1型发作性睡病、2型发作性睡病、特发性嗜睡症、嗜睡症、嗜睡病、睡眠呼吸暂停综合征(例如，阻塞性睡眠呼吸暂停、使用持续气道正压通气的阻塞性睡眠呼吸暂停)；或意识障碍诸如昏迷等；或伴有发作性睡病样症状的发作性睡病综合征；伴有白天嗜睡症的嗜睡病或嗜睡综合征(例如，帕金森氏病(Parkinson’sdisease)、格林-巴利综合征(Guillain-barre syndrome)和克莱恩莱文综合征(Kleine Levin syndrome))；帕金森氏病、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s Disease)、DLB(路易体痴呆)、普拉德-威利综合征(Prader-Willi Syndrome)、抑郁症(抑郁症、非典型抑郁症、重度抑郁病症、难治性抑郁症)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、睡眠呼吸暂停综合征(例如，阻塞性睡眠呼吸暂停、使用持续气道正压通气的阻塞性睡眠呼吸暂停)或其他警觉障碍中的白天过度嗜睡；或睡眠呼吸暂停综合征(例如，阻塞性睡眠呼吸暂停、使用持续气道正压通气的阻塞性睡眠呼吸暂停)中残留的白天过度嗜睡；等等。在一些实施方案中，受试者的过度嗜睡可能由以下疾病引起或与其相关：1型发作性睡病、2型发作性睡病、特发性嗜睡症、嗜睡症、嗜睡病、睡眠呼吸暂停综合征(例如，阻塞性睡眠呼吸暂停、使用持续气道正压通气的阻塞性睡眠呼吸暂停)或意识障碍诸如昏迷等；或伴有发作性睡病样症状的发作性睡病综合征；伴有白天嗜睡症的嗜睡病或嗜睡综合征(例如，帕金森氏病、格林-巴利综合征和克莱恩莱文综合征)；帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、DLB(路易体痴呆)、普拉德-威利综合征、抑郁症(抑郁症、非典型抑郁症、重度抑郁病症、难治性抑郁症)、ADHD、睡眠呼吸暂停综合征(例如，阻塞性睡眠呼吸暂停、使用持续气道正压通气的阻塞性睡眠呼吸暂停)或其他警觉障碍；等等。
本文所公开的方法和用途可提高有需要的受试者的清醒度且/或减少和/或治疗其过度嗜睡。在一些实施方案中，过度嗜睡是白天过度嗜睡。
本文所公开的方法和用途可增加受试者中化合物(I)的血浆浓度；或可保持受试者中化合物(I)的药学上有效的血浆浓度；或可减少受试者中化合物(I)血浆浓度的时间依赖性降低。在一些实施方案中，在施用化合物(I)和用于减少化合物(I)的代谢的剂后，化合物(I)的血浆浓度增加到至少5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或更多，其中所述增加是与单独施用化合物(I)后化合物(I)的血浆浓度进行比较的。在一些实施方案中，可在向受试者施用化合物(I)后至少4、6、9、12、24、36或48小时或更长时间测量受试者中化合物(I)的血浆浓度。
本文所公开的方法和用途可保持受试者中化合物(I)的药学上有效的血浆浓度。在一些实施方案中，化合物(I)的药学上有效的血浆浓度可为至少5、10、25、50、75、100、150、200、250或300ng/mL或更多。在一些实施方案中，可在向受试者施用化合物(I)后至少4、6、9、12、24、36或48小时或更长时间测量受试者中化合物(I)的药学上有效的血浆浓度。
本文所公开的方法和用途可增加受试者中化合物(I)的Cmax。在一些实施方案中，在施用化合物(I)和用于减少化合物(I)的代谢的剂后，化合物(I)的Cmax增加到至少5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、200倍或更多，其中所述增加是与单独施用化合物(I)后化合物(I)的Cmax进行比较的。
本文所公开的方法和用途可增加受试者中化合物(I)的AUCinf。在一些实施方案中，在施用化合物(I)和用于减少化合物(I)的代谢的剂后，化合物(I)的AUCinf增加到至少5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、200倍、500倍或更多，其中所述增加是与单独施用化合物(I)后化合物(I)的AUCinf进行比较的。
本文所公开的方法和用途可增加受试者中化合物(I)的AUClast。在一些实施方案中，在施用化合物(I)和用于减少化合物(I)的代谢的剂后，化合物(I)的AUClast增加到至少5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、200倍、500倍或更多，其中所述增加是与单独施用化合物(I)后化合物(I)的AUClast进行比较的。
AUClast和AUCinf可计算如下：AUClast：浓度-时间曲线下的面积，从时间0到最后可量化的浓度，如通过线性对数梯形法计算。AUCinf：浓度-时间曲线下的面积，从时间0外推到无穷大。AUC∞计算为AUClast加上最后可测量的血液浓度与消除速率常数的比。
本文所公开的方法和用途可减少有需要的受试者的猝倒样事件(例如猝倒)。在一些实施方案中，猝倒样事件的数目减少1与20个之间，或减少更多个猝倒样事件。在一些实施方案中，猝倒样事件的数目在24小时期间减少1与8个之间，或减少更多个事件。在一些实施方案中，与未向受试者施用化合物(I)的情况相比，猝倒样事件的数目减少50％与95％之间，或减少更多猝倒样事件。在一些实施方案中，猝倒样事件的数目在1天与15天之间的时间段中减少1与20个之间，或减少更多个事件。猝倒样事件包括猝倒。
本文所公开的方法和用途可治疗选自以下的疾病：1型发作性睡病、2型发作性睡病、特发性嗜睡症、嗜睡症、嗜睡病、睡眠呼吸暂停综合征(例如，阻塞性睡眠呼吸暂停、使用持续气道正压通气的阻塞性睡眠呼吸暂停)，以及意识障碍诸如昏迷等，以及伴有发作性睡病样症状的发作性睡病综合征、伴有白天嗜睡症的嗜睡病或嗜睡综合征(例如，帕金森氏病、格林-巴利综合征和克莱恩莱文综合征)、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、DLB(路易体痴呆)、普拉德-威利综合征、抑郁症(抑郁症、非典型抑郁症、重度抑郁病症、难治性抑郁症)、ADHD、睡眠呼吸暂停综合征(例如，阻塞性睡眠呼吸暂停、使用持续气道正压通气的阻塞性睡眠呼吸暂停)中的白天过度嗜睡、睡眠呼吸暂停综合征(例如，阻塞性睡眠呼吸暂停、使用持续气道正压通气的阻塞性睡眠呼吸暂停)和其他警觉障碍、肥胖症、糖尿病中残留的白天过度嗜睡等。
本文所公开的方法和用途可包括进行一种或多种测试以量化受试者的嗜睡。在一些实施方案中，测试选自MSLT、MWT和OSLER测试。在一些实施方案中，测试是MWT。在一些实施方案中，测试是KSS、ESS或斯坦福嗜睡量表。
本文所公开的方法和用途包括向有需要的受试者施用化合物(I)。在一些实施方案中，组合物(I)口服施用。在一些实施方案中，组合物(I)非口服施用。在一些实施方案中，非口服施用是静脉内施用、皮下施用、经皮施用、皮内施用或经粘膜施用。
化合物(I)可以合适的单位剂型口服和非口服施用，诸如肌肉内、腹膜内、静脉内、动脉内、心室内、脑池内注射或输注；皮下注射；或植入物；或吸入喷雾、气管内、鼻腔、阴道、直肠、皮下、经皮、皮内、硬膜外、眼部插入或眼部滴注施用，所述单位剂型含有适用于每种施用途径的药学上可接受的常规无毒载剂、佐剂和媒介物。
或者或另外，施用化合物(I)可包括施用有效量的化合物(I)。在一些实施方案中，施用化合物(I)可包括施用治疗有效量的化合物(I)。化合物(I)的有效量可在约3mg至约500mg之间。化合物(I)的有效量可在约3mg至约400mg之间。化合物(I)的有效量可在约3mg至约300mg之间。化合物(I)的有效量可在约3mg至约200mg之间。化合物(I)的有效量可在约3mg至100mg之间。化合物(I)的有效量可在约3mg至50mg之间。在一些实施方案中，有效量与治疗有效量是一样的。化合物(I)的有效量可在5与300mg之间。化合物(I)的有效量可在5与250mg之间。化合物(I)的有效量可在5与200mg之间。化合物(I)的有效量可在5与150mg之间。化合物(I)的有效量可在5与100mg之间。化合物(I)或其盐的有效量可在5与50mg之间。化合物(I)的有效量可在10与300mg之间。化合物(I)的有效量可在10与250mg之间。化合物(I)的有效量可在10与200mg之间。化合物(I)的有效量可在10与150mg之间。化合物(I)的有效量可在10与100mg之间。化合物(I)的有效量可在10与50mg之间。在一些实施方案中，有效量与治疗有效量是一样的。
化合物(I)可每天施用1与3次之间或更多次。在一些实施方案中，化合物(I)每天施用至少一次。在一些实施方案中，化合物(I)每天施用至少两次。
化合物(I)可每周施用1与7次之间或更多次。在一些实施方案中，化合物(I)每周施用至少一次。在一些实施方案中，化合物(I)每周施用至少两次。在一些实施方案中，化合物(I)每周施用至少3次。
本文所公开的组合物、方法和用途可包括用于减少OX2R激动剂的代谢的剂。用于减少OX2R激动剂的代谢的剂可增加OX2R激动剂的生物利用度或OX2R激动剂的全身暴露。用于减少OX2R激动剂的代谢的剂可减少OX2R激动剂的首过代谢或全身清除率。用于减少OX2R激动剂的代谢的剂可增强OX2R激动剂的药代动力学。用于减少OX2R激动剂的代谢的剂可增加OX2R激动剂的血浆浓度。在一些实施方案中，OX2R激动剂是化合物(I)。在一些实施方案中，化合物(I)是(2R,3S)-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(((顺-4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯(以下称为“化合物A”)或其盐。在一些实施方案中，用于减少OX2R激动剂的代谢的剂是细胞色素P450酶系统的一种或多种酶的抑制剂。在一些实施方案中，用于减少OX2R激动剂的代谢的剂是CYP3A抑制剂。在一些实施方案中，用于减少OX2R激动剂的代谢的剂是CYP3A4抑制剂。在一些实施方案中，CYP3A4抑制剂选自由以下组成的组：阿扎那韦(atazanavir)、波普瑞韦(boceprevir)、克拉霉素(clarithromycin)、可比司他、考尼伐坦(conivaptan)、姜黄素(curcumin)、达那唑(danazol)、达诺瑞韦(danoprevir)、地瑞那韦(darunavir)、地拉韦定(delavirdine)、地尔硫卓(diltiazem)、二硫威(ditiocarb)、益康唑(econazole)、依非韦伦(efavirenz)、艾维拉韦(elvitegravir)、麦角胺(ergotamine)、依达拉西布(idelalisib)、茚地那韦(indinavir)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、洛哌丁胺(loperamide)、洛匹那韦(lopinavir)、甲巯咪唑(methimazole)、米托司他林(midostaurin)、纳洛酮(naloxone)、奈法唑酮(nefazodone)、奈非那韦(nelfinavir)、尼罗替尼(nilotinib)、泊沙康唑(posaconazole)、瑞博西尼(ribociclib)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、司替戊醇(stiripentol)、特拉匹韦(telaprevir)、泰利霉素(telithromycin)、特非那定(terfenadine)、替拉那韦(tipranavir)、托兰多霉素(troleandomycin)和伏立康唑(voriconazole)。在一些实施方案中，CYP3A4抑制剂选自由利托那韦和可比司他组成的组。在一些实施方案中，CYP3A4抑制剂是可比司他。
用于减少OX2R激动剂的代谢的剂可与化合物(I)同时施用。用于减少OX2R激动剂的代谢的剂可在OX2R激动剂施用后施用。用于减少OX2R激动剂的代谢的剂可在OX2R激动剂施用前施用。在一些实施方案中，每天施用用于减少OX2R激动剂的代谢的剂(单次日剂量或多次日剂量)。在一些实施方案中，用于减少OX2R激动剂的代谢的剂每天施用一次。在一些实施方案中，用于减少OX2R激动剂的代谢的剂每天施用至少两次。
用于减少OX2R激动剂的代谢的剂可以合适的单位剂型口服和非口服施用，诸如肌肉内、腹膜内、静脉内、动脉内、心室内、脑池内注射或输注；皮下注射；或植入物；或吸入喷雾、气管内、鼻腔、阴道、直肠、皮下、经皮、皮内、硬膜外、眼部插入或眼部滴注施用，所述单位剂型含有适用于每种施用途径的药学上可接受的常规无毒载剂、佐剂和媒介物。用于减少OX2R激动剂的代谢的剂可口服施用。
用于减少OX2R激动剂的代谢的剂可与OX2R激动剂一起配制。用于减少OX2R激动剂的代谢的剂可与OX2R激动剂分开配制。本文所公开的组合物或组合疗法可包含单一容器，所述容器包含OX2R激动剂和用于减少OX2R激动剂的代谢的剂。或者，本文所公开的组合物或组合疗法可包含有包含OX2R激动剂的第一容器和包含用于减少OX2R激动剂的代谢的剂的第二容器。
用于减少OX2R激动剂的代谢的剂可每天施用1与3次之间或更多次。在一些实施方案中，用于减少OX2R激动剂的代谢的剂每天施用至少一次。在一些实施方案中，用于减少OX2R激动剂的代谢的剂每天施用至少两次。
用于减少OX2R激动剂的代谢的剂可每周施用1与7次之间或更多次。在一些实施方案中，用于减少OX2R激动剂的代谢的剂每周施用至少一次。在一些实施方案中，用于减少OX2R激动剂的代谢的剂每周施用至少两次。在一些实施方案中，用于减少OX2R激动剂的代谢的剂每周施用至少3次。
用于减少OX2R激动剂的代谢的剂可以是可比司他。施用可比司他可包括施用有效量的可比司他。在一些实施方案中，施用可比司他可包括施用治疗有效量的可比司他。可比司他的有效量可在5mg与500mg之间、10mg与400mg之间、50mg与300mg之间、75mg与250mg之间或100mg与200mg之间。在一些实施方案中，可比司他的有效量可为150mg。
用于减少OX2R激动剂的代谢的剂可以是利托那韦。施用利托那韦可包括施用有效量的利托那韦。在一些实施方案中，施用利托那韦可包括施用治疗有效量的利托那韦。利托那韦的有效量可在5mg与500mg之间、10mg与400mg之间、15mg与300mg之间、20mg与200mg之间或25mg与100mg之间。在一些实施方案中，利托那韦的有效量可为25mg、50mg或100mg。
本文所公开的组合物、方法和用途可包括用于减少化合物(I)的代谢的剂。用于减少化合物(I)的代谢的剂可增加化合物(I)的生物利用度或化合物(I)的全身暴露。用于减少化合物(I)的代谢的剂可减少化合物(I)的首过代谢或全身清除率。用于减少化合物(I)的代谢的剂可增强化合物(I)的药代动力学。用于减少化合物(I)的代谢的剂可增加化合物(I)的血浆浓度。在一些实施方案中，用于减少化合物(I)的代谢的剂是细胞色素P450酶系统的一种或多种酶的抑制剂。在一些实施方案中，用于减少化合物(I)的代谢的剂是CYP3A抑制剂。在一些实施方案中，用于减少化合物(I)的代谢的剂是CYP3A4抑制剂。在一些实施方案中，CYP3A4抑制剂选自由以下组成的组：阿扎那韦、波普瑞韦、克拉霉素、可比司他、考尼伐坦、姜黄素、达那唑、达诺瑞韦、地瑞那韦、地拉韦定、地尔硫卓、二硫威、益康唑、依非韦伦、艾维拉韦、麦角胺、依达拉西布、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛哌丁胺、洛匹那韦、甲巯咪唑、米托司他林、纳洛酮、奈法唑酮、奈非那韦、尼罗替尼、泊沙康唑、瑞博西尼、利托那韦、沙奎那韦、司替戊醇、特拉匹韦、泰利霉素、特非那定、替拉那韦、托兰多霉素和伏立康唑。在一些实施方案中，CYP3A4抑制剂选自由利托那韦和可比司他组成的组。在一些实施方案中，CYP3A4抑制剂是可比司他。
用于减少化合物(I)的代谢的剂可与化合物(I)同时施用。用于减少化合物(I)的代谢的剂可在化合物(I)施用后施用。用于减少化合物(I)的代谢的剂可在化合物(I)施用前施用。在一些实施方案中，每天施用用于减少化合物(I)的代谢的剂(单次日剂量或多次日剂量)。在一些实施方案中，用于减少化合物(I)的代谢的剂每天施用一次。在一些实施方案中，用于减少化合物(I)的代谢的剂每天施用至少两次。
用于减少化合物(I)的代谢的剂可以合适的单位剂型口服和非口服施用，诸如肌肉内、腹膜内、静脉内、动脉内、心室内、脑池内注射或输注；皮下注射；或植入物；或吸入喷雾、气管内、鼻腔、阴道、直肠、皮下、经皮、皮内、硬膜外、眼部插入或眼部滴注施用，所述单位剂型含有适用于每种施用途径的药学上可接受的常规无毒载剂、佐剂和媒介物。用于减少化合物(I)的代谢的剂可口服施用。
用于减少化合物(I)的代谢的剂可与化合物(I)一起配制。用于减少化合物(I)的代谢的剂可与化合物(I)分开配制。本文所公开的组合物或组合疗法可包含单一容器，所述容器包含化合物(I)和用于减少化合物(I)的代谢的剂。或者，本文所公开的组合物或组合疗法可包含有包含化合物(I)的第一容器和包含用于减少化合物(I)的代谢的剂的第二容器。
用于减少化合物(I)的代谢的剂可每天施用1与3次之间或更多次。在一些实施方案中，用于减少化合物(I)的代谢的剂每天施用至少一次。在一些实施方案中，用于减少化合物(I)的代谢的剂每天施用至少两次。
用于减少化合物(I)的代谢的剂可每周施用1与7次之间或更多次。在一些实施方案中，用于减少化合物(I)的代谢的剂每周施用至少一次。在一些实施方案中，用于减少化合物(I)的代谢的剂每周施用至少两次。在一些实施方案中，用于减少化合物(I)的代谢的剂每周施用至少3次。
用于减少化合物(I)的代谢的剂可以是可比司他。施用可比司他可包括施用有效量的可比司他。在一些实施方案中，施用可比司他可包括施用治疗有效量的可比司他。可比司他的有效量可在5mg与500mg之间、10mg与400mg之间、50mg与300mg之间、75mg与250mg之间或100mg与200mg之间。在一些实施方案中，可比司他的有效量可为150mg。
用于减少化合物(I)的代谢的剂可以是利托那韦。施用利托那韦可包括施用有效量的利托那韦。在一些实施方案中，施用利托那韦可包括施用治疗有效量的利托那韦。利托那韦的有效量可在5mg与500mg之间、10mg与400mg之间、15mg与300mg之间、20mg与200mg之间或25mg与100mg之间。在一些实施方案中，利托那韦的有效量可为25mg、50mg或100mg。
本文所公开的方法还可包括施用一种或多种附加疗法。本文所公开的药盒和组合物还可包含一种或多种附加疗法。一种或多种附加疗法可选自兴奋剂、抗抑郁剂、中枢神经系统抑制剂、组胺3(H3)受体拮抗剂和本文所述的任何其他伴随药物。在一些实施方案中，兴奋剂是莫达非尼(modafinil)。在一些实施方案中，抗抑郁剂是氯米帕明(clomipramine)。在一些实施方案中，中枢神经系统抑制剂是羟丁酸钠。在一些实施方案中，H3受体拮抗剂是皮托利桑(pitolisant)。
可以适当的比例混合使用两种或更多种上述伴随药物。
本文所公开的方法可不进一步包括施用一种或多种额外的用于减少化合物(I)的代谢的剂。本文所公开的药盒和组合物可不进一步包含一种或多种额外的用于减少化合物(I)的代谢的剂。
本文还公开了药物组合物，其包含(a)3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(((4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯(化合物(I))或其盐；(b)用于减少化合物(I)的代谢的剂；和(c)其药学上可接受的载剂。
本文还公开了药物组合物，其包含(a)OX2R激动剂；(b)用于减少OX2R激动剂的代谢的剂；和(c)其药学上可接受的载剂。
药学上可接受的载剂可以是环糊精。环糊精可以是β-环糊精磺丁基醚钠(betadexsulfobutyl ether sodium)。
在一些实施方案中，常规用作制备材料的各种有机或无机载剂物质被用作药学上可接受的载剂。这些作为赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂掺入用于固体制剂；或作为溶剂、增溶剂、助悬剂、等渗剂、缓冲剂和舒缓剂掺入用于液体制剂；等等；并且可根据需要添加制剂添加剂诸如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等。
前述药物组合物的剂型的实例包括片剂(包括糖衣片剂、薄膜包衣片剂、口腔崩解片剂)、胶囊(包括软胶囊、微胶囊)、颗粒剂、散剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、膜剂(例如，口腔崩解膜剂)、注射剂(例如，皮下注射剂、静脉注射剂、肌肉注射剂、腹腔注射剂、滴注剂)、外用制剂(例如，皮肤制剂、软膏剂)、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、丸剂、鼻用制剂、肺用制剂(吸入剂)、滴眼剂等，这些剂型可各自安全地口服或非口服施用(例如，局部、直肠、静脉内施用)。这些制剂可以是控释制剂(例如，缓释微胶囊)，诸如速释制剂、缓释制剂等。
在一些实施方案中，药物组合物被配制用于口服施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于非口服施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内施用、皮下施用、经皮施用、皮内施用或经粘膜施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于皮下施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于经皮施用。
在一些实施方案中，OX2R激动剂是化合物(I)。在一些实施方案中，化合物(I)是光学活性化合物。在一些实施方案中，化合物(I)是(2R,3S)-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(((顺-4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯(化合物A)。化合物(I)(包括其光学活性化合物)可如WO2017/135306中所公开产生，所述专利以引用的方式整体并入。
本文还公开了包含化合物(I)的药盒。在一些实施方案中，药盒包括(a)包含化合物(I)的容器；(b)包含用于减少化合物(I)的代谢的剂的容器；和(c)用于施用化合物(I)和所述剂的说明。
本文还公开了包含OX2R激动剂的药盒。在一些实施方案中，药盒包含(a)OX2R激动剂；(b)包含用于减少OX2R激动剂的代谢的剂的容器；和(c)用于施用(a)和(b)的说明。
本文所公开的药盒还可包括包含盐水的附加容器。
容器可以是玻璃小瓶。或者，容器可以是注射器。
本公开不限于本申请中描述的特定实施方案，其旨在作为本公开的个别方面的单一说明。本公开的所有各种实施方案将不在本文中描述。可对本公开进行许多修改和变化而不背离其精神和范围，这对于本领域的技术人员来说是显而易见的。除了本文列举的那些方法和设备之外，在本公开的范围内的功能等效的方法和设备对于本领域技术人员来说从前面的描述中将是显而易见的。此类修改和变化旨在落入所附权利要求的范围内。本公开仅受所附权利要求的条款以及此类权利要求所享有的等效物的全部范围的限制。
应当理解，本公开不限于特定用途、方法、试剂、化合物、组合物或生物系统，这些当然可以变化。还将理解，本文所使用的术语仅是出于描述特定实施方案的目的，并且不旨在是限制性的。
另外，根据Markush组描述了本公开的特征或方面，本领域技术人员将认识到本公开还因此根据Markush组的任何个别成员或成员亚组进行了描述。
如本领域技术人员将理解的，出于任何和所有目的，特别是就提供书面描述而言，本文所公开的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围及其子范围的组合。任何列出的范围都可被容易地识别为充分描述并且使相同的范围能够被分解为至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性实例，本文所讨论的每个范围可以容易地分解为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如本领域技术人员也将理解的，所有语言，诸如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”等包括所列举的数字，并指代可随后分解为如上所讨论的子范围的范围。最后，如本领域技术人员将理解的，范围包括每个个别成员。因此，例如，具有1-3个单元的组是指具有1、2或3个单元的组。类似地，具有1-5个单元的组是指具有1、2、3、4或5个单元的组，等等。
定义
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术性和科学性术语具有本公开所属领域中的技术人员通常所理解的含义。以下参考文献为技术人员提供了本发明中使用的许多术语的一般定义：Singleton等人,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(第2版1994)；The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker编辑,1988)；The Glossary of Genetics,第5版,R.Rieger等人(编辑),Springer Verlag(1991)；以及Hale&Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。如本文所用，除非另外指明，否则以下术语在下文具有归于其的含义。本文中所使用的术语仅是出于描述特定实施方案的目的，并且不旨在限制本公开。
如本文使用，单数形式“一个(种)”和“所述”旨在还包括复数形式，除非上下文明确另外指示。
如本文所用，否则术语“约”或“大约”意指在如本领域普通技术人员所测定的特定值的可接受的误差范围内，所述误差范围将部分取决于如何测量或测定所述值，即测量系统的限制。例如，根据本领域的实践，“约”可意指在3个或超过3个标准偏差之内。或者，“约”可意指至多20％、优选至多10％、更优选至多5％、以及还更优选至多1％的给定值的范围。或者，特别是关于生物系统或过程，所述术语可意指在某个值的某个数量级内，优选在5倍内，并且更优选在2倍内。
如本文所用，向受试者“施用”剂的术语包括将剂引入或递送至受试者以发挥其预期功能的任何途径。施用可通过口服途径或任何合适的非口服途径进行，包括但不限于静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下和如本文所述的其他合适途径。施用包括自我施用和由他人施用。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现期望效果或期望治疗效果的化合物(I)(或OX2R激动剂)的量。在治疗应用的情况下，施用于受试者的化合物(I)(或OX2R激动剂)的量可取决于疾病(例如，发作性睡病、1型发作性睡病)或症状的类型和严重性以及个体的特征，诸如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。技术人员根据这些和其它因素将能够确定适当的剂量。
如本文所用，术语“调节”是指正向或负向改变。示例性调节包括约1％、约2％、约5％、约10％、约25％、约50％、约75％或约100％的改变。
如本文所用，术语“增加”是指正向改变至少约5％，包括但不限于正向改变约5％、约10％、约25％、约30％、约50％、约75％或约100％。
如本文所用，术语“减少”是指负向改变至少约5％，包括但不限于负向改变约5％、约10％、约25％、约30％、约50％、约75％或约100％。
如本文所用，术语“OX2R激动剂”是指作用于食欲素2受体的食欲素神经肽激动剂。在一些实施方案中，OX2R激动剂是化合物(I)。在一些实施方案中，化合物(I)是(2R,3S)-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(((顺-4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯(以下称为“化合物A”)或其盐。
实施例
提出以下实施例是为了向本领域普通技术人员提供关于如何制备和使用本发明的组合物以及测定、筛选和治疗方法的完整公开和描述，而不旨在限制发明人就其发明所认为的范围。
实施例1：评价可比司他对口服施用于健康受试者的化合物A单剂量药代动力学作用的1期开放标签研究
本研究的目的是评价可比司他对化合物A的作用。主要目标是评价可比司他是否可提高人体口服化合物A的血浆浓度，以及因此是否可与化合物A组合使用作为口服剂量方案的一部分。这种有意的药物-药物相互作用(DDI)的幅度也被量化。
本研究的另一个目的是评估可比司他灭活CYP3A的时间过程，以表征CYP3A抑制的开始和稳态抑制水平的到达。咪达唑仑(Midazolam)是一种苯二氮杂
Figure BDA0003822549740000271
类衍生物，仅通过CYP3A酶促途径代谢，并且因此被用作人CYP3A活性的体内探针。
研究目标
1.主要目标：
·评价稳态可比司他对口服施用的化合物A单剂量药代动力学的作用
2.次要目标：
·评价单次口服剂量的化合物A在有和没有可比司他的情况下的安全性和耐受性。
研究终点
1.主要终点
·化合物A在有和没有可比司他的情况下口服施用后的血浆PK参数(AUC∞、AUClast、Cmax)
2.次要终点
·不良事件
研究设计概述
这是一项针对健康男性和女性(无生育能力女性[WONCBP])受试者的非随机、开放标签、固定顺序研究。
在第1天，受试者口服1mg咪达唑仑，并在给药前和给药后直至24小时收集咪达唑仑(及其代谢物1-羟基(1-OH)咪达唑仑)的药代动力学(PK)血样，以确定基线细胞色素P450(CYP)3A活性。在第2天，受试者在9小时静脉内(IV)输注中接受14mg化合物A，并在给药前和输注结束后直至15小时收集化合物A的PK血样。在第3天，受试者口服112mg化合物A，并在给药前和给药后直至48小时收集化合物A的PK血样和尿样。
在第5天至第13天，受试者每天一次(QD)口服150mg可比司他，并在第5天给药前和给药后直至24小时收集可比司他的PK血样。还在第7、9、10和11天收集了可比司他PK的给药前血样。
在第7天和第10天，口服施用0.5mg咪达唑仑(可比司他剂量后30分钟)，并在这些天中的每一天，在给药前和咪达唑仑给药后直至24小时每天收集咪达唑仑和1-OH咪达唑仑的PK血液。
在第12天，口服施用14mg化合物A(可比司他剂量后30分钟)，并在给药前和化合物A给药后直至48小时收集化合物A的PK血样和尿样；在第12天给药前和可比司他给药后直至24小时以及第13天可比司他给药后24小时收集可比司他的PK血样。
通过监测不良事件(AE)、生命体征、安全12导联心电图(ECG)、安全实验室评估、脉搏血氧饱和度、C-SSRS(哥伦比亚自杀严重性评定量表)和整个研究期间的身体检查来评估安全性。
总体研究设计的总结在图1中描绘。
Figure BDA0003822549740000301
Figure BDA0003822549740000311
研究受试者人群
筛选时年龄在19至55岁(含)的健康男性和女性受试者。筛选时体质指数(BMI)18.0-32.0kg/m2(含)。
关键纳入标准：
·筛选时年龄在19-55岁(含)的健康成人男性或女性(无生育能力)。
·在首次给药前至少90天且在整个研究期间未使用含尼古丁产品的连续非吸烟者。
·筛选时体质指数(BMI)≥18.0且≤32.0kg/m2(含)。
·医学上健康，没有临床上显著的医疗病史、体格检查、实验室资料、生命体征或心电图，如通过研究人员或指定人员认定。
关键排除标准：
·在筛选访视时或在研究进行期间预期为精神或法律上无行为能力的或有严重的情绪问题。
·研究人员或指定人员认为临床上显著的医学或精神病状或疾病的病史或存在。
·研究人员或指定人员认为可能混淆研究结果或由于他们参与研究而对受试者构成额外风险的任何疾病史。
·根据精神疾病诊断和统计手册-V标准，在首次给药前的过去2年内有酗酒或药物滥用的历史或存在。
·无法避免或预期使用：
ο在首次给药前28天内，在整个研究期间以及直至随访的任何已知是CYP3A4酶和/或P-gp的显著诱导剂或抑制剂的药物，包括圣约翰草。查阅了适当的来源(例如，FlockhartTableTM)以确认缺乏与研究药物的PK/药效学相互作用。
ο在首次给药前28天内和整个研究期间以及直至随访的任何药物，包括处方药和非处方药、草药、抗酸剂或维生素补充剂。查阅了产品标签以确认没有严重的药物相互作用[
Figure BDA0003822549740000331
2018]。在首次给药后，对乙酰氨基酚(每24小时最多2g)可能已由研究人员或指定人员自行决定施用。如果受试者在首次给药前紧接的3个月内一直服用相同的稳定剂量，则可能允许使用甲状腺激素替代药物。
评价和分析的主要标准
研究的主要终点：
化合物A在有和没有可比司他的情况下口服施用后的血浆药代动力学参数如下
·最大观察浓度(Cmax)。
·从时间0到无穷大的浓度-时间曲线下面积，使用最后可量化浓度的观察值计算(AUCinf)。
·从时间0到最后可量化浓度的时间的浓度-时间曲线下面积(AUClast)。
化合物A的血液PK采样：
·研究第2天：给药前(化合物A IV输注开始前)，输注开始后1、2、4、9、9.17、10和13小时
·研究第3天：第2天给药后24小时(给药前(化合物A口服施用前))和给药后0.17、0.33、0.5、1、2、4、6、9和12小时
·研究第4天：第3天给药后24和36小时
·研究第5天：第3天给药后48小时和可比司他施用前
·研究第12-14天：给药前(在可比司他和化合物A口服施用前)和化合物A口服给药后0.17、0.33、0.5、1、2、4、6、9、12、24、36和48小时
可比司他的血液PK采样：
·研究第5天：给药前(可比司他施用前)和给药后0.5、1、2、4、6、9和12小时
·研究第6天：第5天给药后24小时和可比司他施用前
·研究第7天：给药前(可比司他和咪达唑仑施用前)
·研究第9天：给药前(可比司他施用前)
·研究第10天：给药前(可比司他和咪达唑仑施用前)
·研究第11天：给药前(可比司他施用前)
·研究第12天：给药前(可比司他和化合物A口服施用前)和可比司他给药后0.5、1、2、4、6、9和12小时
·研究第13天：第12天给药后24小时和可比司他施用前
·研究第14天：第13天给药后24小时
咪达唑仑及其代谢物(1-羟基咪达唑仑)的血液PK采样：
·研究第1天：给药前(咪达唑仑施用前)，给药后0.5、1、1.5、2、4、6、8、12小时
·研究第2天：第1天给药后24小时和化合物A IV输注开始前
·研究第7天：给药前(可比司他和咪达唑仑施用前)，咪达唑仑给药后0.5、1、1.5、2、4、6、8、12小时
·研究第8天：第7天咪达唑仑给药后24小时和可比司他施用前
·研究第10天：给药前(可比司他和咪达唑仑施用前)，咪达唑仑给药后0.5、1、1.5、2、4、6、8、12小时
·研究第11天：第10天咪达唑仑给药后24小时和可比司他施用前
PK参数分析：
计算了化合物A在有和没有可比司他的情况下口服施用后的血浆药代动力学参数(Cmax、AUCinf和AUClast)。
健康受试者在第3天单独口服112mg化合物A和在第12天口服14mg化合物A+MD150mg可比司他后剂量归一化血浆化合物APK的统计比较总结在表2中呈现。
Figure BDA0003822549740000361
结果显示，在第12天口服14mg化合物A+MD 150mg可比司他后，血浆化合物A的剂量归一化Cmax、AUCinf和AUClast比在第3天单独口服112mg化合物A后高得多。
健康受试者在第2天单独IV 14mg化合物A、在第3天单独口服112mg化合物A和在第12天口服14mg化合物A+MD 150mg可比司他后的化合物A的算术平均血浆浓度-时间曲线以半对数刻度呈现，分别在图2中归一化为112mg的化合物A剂量以及在图3中未归一化。
药代动力学结果
血浆化合物A
·在剂量归一化为112mg后，口服14mg化合物A+QD 150mg可比司他的共同施用使化合物A的几何LSM(最小二乘均值)Cmax和AUC(AUClast和AUC∞)分别增加到单独口服112mg化合物A后对应值的大约50倍和109倍。
·单独口服112mg化合物A与单独IV 14mg化合物A相比，化合物A的几何平均剂量归一化Cmax和AUC∞分别降低大约84％和97％。
·与单独IV 14mg化合物A相比(9小时IV输注)，在口服14mg化合物A+QD 150mg可比司他后，化合物A的几何平均剂量归一化Cmax和AUC∞分别增加到7.9倍和2.8倍。
·与单独口服112mg化合物A后的4.9小时和单独IV 14mg化合物A后的3.7小时相比，口服14mg化合物A+QD 150mg可比司他的共同施用将化合物A的平均t1/2z延长至约8小时。
血浆咪达唑仑
·可比司他在第7天和第10天将咪达唑仑Cmax增加至相同程度，并且与第5天单独1mg咪达唑仑后获得的对应值相比为大约5倍。
·可比司他在第7天和第10天将咪达唑仑AUC∞增加至相同程度，并且与第5天单独1mg咪达唑仑后获得的对应值相比为大约25至27倍。
结论
可比司他经由强效的CYP3A抑制，显著增加了健康成年受试者中口服施用化合物A的全身暴露。在这项研究中，单次口服剂量的化合物A在有稳态可比司他的情况下似乎总体上是安全的并且健康成年受试者耐受良好。

Claims (24)

1.一种用于增强3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(((4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯或其盐的药代动力学的方法，其包括向受试者施用(a)3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(((4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯或其盐；和(b)用于减少(a)的代谢的剂。
2.一种用于增强3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(((4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯或其盐的血浆浓度的方法，其包括向受试者施用(a)3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(((4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯或其盐；和(b)用于减少(a)的代谢的剂。
3.一种用于增加有需要的受试者的清醒度或减少其过度嗜睡的方法，其包括向所述受试者施用(a)3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(((4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯或其盐；和(b)用于减少(a)的代谢的剂。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述用于减少(a)的代谢的剂是细胞色素P450酶系统的一种或多种酶的抑制剂。
5.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述用于减少(a)的代谢的剂是CYP3A4抑制剂。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述CYP3A4抑制剂选自由利托那韦和可比司他组成的组。
7.如权利要求5所述的方法，其中所述CYP3A4抑制剂是可比司他。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中(a)经由口服施用来施用。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中(a)每天施用。
10.如权利要求9所述的方法，其中(a)以单次日剂量或多次日剂量施用。
11.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述用于减少(a)的代谢的剂每天施用。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述用于减少(a)的代谢的剂以单次日剂量或多次日剂量施用。
13.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述用于减少(a)的代谢的剂在(a)的施用后施用。
14.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述用于减少(a)的代谢的剂在(a)的施用之前施用。
15.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述用于减少(a)的代谢的剂与(a)同时施用。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中(a)是光学活性化合物。
17.如权利要求16所述的方法，其中(a)是(2R,3S)-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(((顺-4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯或其盐。
18.一种组合物，其包含(a)3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(((4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯或其盐；和(b)用于减少(a)的代谢的剂。
19.如权利要求18所述的组合物，其中所述用于减少(a)的代谢的剂是细胞色素P450系统的一种或多种酶的抑制剂。
20.如权利要求18所述的组合物，所述用于减少(a)的代谢的剂是CYP3A4抑制剂。
21.如权利要求20所述的组合物，其中所述CYP3A4抑制剂选自由利托那韦和可比司他组成的组。
22.如权利要求20所述的组合物，其中所述CYP3A4抑制剂是可比司他。
23.如权利要求18-22中任一项所述的组合物，其中(a)是光学活性化合物。
24.如权利要求23所述的组合物，其中(a)是(2R,3S)-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(((顺-4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯或其盐。
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