CN115212349A - 可凝胶化的组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种可凝胶化的组合物及其制备方法和应用，所述可凝胶化的组合物包括聚阳离子型多糖与交联后的阴离子多糖。本发明提供的可凝胶化的组合物，当带正电荷的聚阳离子型多糖与带负电荷的交联后的阴离子多糖接触时，二者之间产生电荷吸附作用，从而形成一种弱交联，使得交联后的阴离子多糖的不同颗粒之间、以及交联阴离子多糖和聚阳离子型多糖之间连接起来，形成凝胶状态。
Description
技术领域
本发明属于凝胶技术领域，具体涉及一种可凝胶化的组合物及其制备方法和应用。
背景技术
羧甲基纤维素是一种直链型的纤维素衍生物-纤维素醚，其结构与纤维素相似。它仍保留β-葡萄糖特征结构单元，只是结构单元中的羟基被羧甲基取代，因此含有大量的羧基活性基团。为改善其水溶性，通常制备成羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，因CMC-Na具有良好的水溶性和凝胶行为，且无毒、生物相容性好，在药用辅料、伤口敷料、药物载体等医药领域应用广泛。
以化学形式将CMC-Na交联后得到可大量吸水的具有网状结构的聚合物，可用于组织填充、腔道占位、药物释放等领域。由于目前市售的交联CMC-Na吸水速率慢、体积膨胀比小、吸水后颗粒分散等缺陷，限制了其应用。减容膨胀物应用于胃中时，存在体积膨胀比小，占位效果不佳，占位停留时间短，在使用者服用后，存在饱腹感差的问题。
因此，如何提供一种可凝胶化的组合物，使其既具有占位效果，能够占位停留，延长占位停留的时间，用于制备减容膨胀物；又可以应用于制备组织修复材料或药物释放系统；成为目前亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种可凝胶化的组合物及其制备方法和应用，本发明提供的可凝胶化的组合物具有占位效果，能够占位停留，延长胃内的停留时间，用于制备减容膨胀物；又可以应用于制备组织修复材料或药物释放系统。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种可凝胶化的组合物，所述可凝胶化的组合物包括聚阳离子型多糖与交联后的阴离子多糖。
在本发明中，所述可凝胶化的组合物指的是在酸性环境下可自发凝胶化的组合物，所述酸性环境的pH≤6(例如可以是1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、4.5、5、5.5、6等)。
所述聚阳离子型多糖与所述交联后的阴离子多糖的质量比为1:(1-50)，其中“1-50”可以是1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50等。
优选地，所述聚阳离子型多糖与交联后的阴离子多糖之间发生物理交联。
在本发明中，所述聚阳离子型多糖包括壳聚糖和/或壳寡糖。
优选地，所述阴离子多糖包括羧甲基类阴离子多糖。
优选地，所述羧甲基类阴离子多糖包括羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素铵或羧甲基淀粉钠中的任意一种或至少两种的组合，优选为羧甲基纤维素钠和/或羧甲基淀粉钠。
当处于胃液等酸性环境(pH≤6)时，聚阳离子型多糖在酸性环境中质子化，形成带正电荷的溶液，而聚阴离子多糖在溶液中带负电荷。于是，当聚阳离子型多糖与交联后的阴离子多糖接触后，两者之间因静电作用而发生分子内及分子间的物理交联，自发形成凝胶状物质。
在本发明中，所述阴离子多糖的黏度值范围为2000-10000cps(例如可以是2000cps、3000cps、4000cps、5000cps、6000cps、7000cps、8000cps、9000cps、10000cps等)。
优选地，所述阴离子多糖的取代度范围为0.5-1.5(例如可以是0.5、0.7、0.9、1.1、1.3、1.5等)。
第二方面，本发明提供一种根据第一方面所述的可凝胶化的组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将所述阴离子多糖与交联剂发生交联反应，得到所述交联后的阴离子多糖；
(2)将步骤(1)得到的所述交联后的阴离子多糖与所述聚阳离子型多糖混合，得到所述可凝胶化的组合物。
在本发明中，步骤(1)中，所述交联剂包括柠檬酸、环氧氯丙烷或戊二醛中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(1)中，所述阴离子多糖与所述交联剂的质量比为100:(0.02-0.5)，其中，“0.02-0.5”可以是0.02、0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5等。
在本发明中，步骤(1)中，所述交联反应的温度为70-120℃(例如可以是70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃等)，时间为4-8h(例如可以是4h、4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h、8h等)。
优选地，步骤(1)中，所述交联反应后还包括后处理，所述后处理包括以下步骤：将交联反应后得到的混合物和水混合，脱除未反应的所述阴离子多糖和交联剂，得到不溶物；然后将所述不溶物于85-120℃(例如可以是85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃等)干燥20-30h(例如可以是20h、22h、24h、26h、28h、30h等)，得到交联后的阴离子多糖。
在本发明中，步骤(2)中，所述混合后还包括依次进行地粉碎和筛分。
在本发明中，所述筛分采用的筛网目数为5-200目(例如可以是5目、20目、40目、60目、80目、100目、120目、140目、160目、180目、200目等)。
优选地，所述粉碎采用的粉碎机的转速为5000-60000rpm(例如可以是5000rpm、10000rpm、15000rpm、20000rpm、25000rpm、30000rpm、35000rpm、40000rpm、45000rpm、50000rpm、55000rpm、60000rpm等)。
作为本发明优选地技术方案，所述可凝胶化的组合物的制备方法包括以下步骤：
(1)将所述阴离子多糖与交联剂发生交联反应，得到交联后的阴离子多糖；
其中，所述阴离子多糖与所述交联剂的质量比为100:(0.02-0.5)，所述交联反应的温度为70-120℃，时间为4-8h；
(2)将步骤(1)得到的所述交联后的阴离子多糖与所述聚阳离子型多糖混合、粉碎和筛分，得到所述可凝胶化的组合物；
其中，所述聚阳离子型多糖与所述交联后的阴离子多糖的质量比为1:(1-50)，所述粉碎采用的粉碎机的转速为5000-60000rpm，所述筛分采用的筛网目数为5-200目。
具体地，交联阴离子多糖的制备方法包括以下步骤：
将取代度为0.5-1.5、黏度值为2000-10000cps的阴离子多糖1-10g溶于100mL纯化水中，室温下搅拌溶解，缓慢加入0.02％-0.5％(m/m)交联剂，分散均匀后，将溶液倒入平底托盘中，70-120℃反应4-8h，将所得产物加入其重量为280-320倍的纯化水中，脱除未反应的阴离子多糖和交联剂；将不溶物于85-120℃干燥24h，得到交联阴离子多糖。
第三方面，本发明提供一种可凝胶化的组合物胶囊，所述可凝胶化的组合物胶囊包括第一方面所述的可凝胶化的组合物。
优选地，所述可凝胶化的组合物胶囊采用如下方法进行制备，所述方法包括以下步骤：将所述可凝胶化的组合物装配于胶囊壳中，得到所述可凝胶化的组合物胶囊。
优选地，所述胶囊壳包括明胶胶囊壳。
具体地，所述可凝胶化的组合物胶囊的制备方法包括以下步骤：将交联阴离子多糖与聚阳离子型多糖按照50:1-1:1的比例混合，用高速粉碎机在5000-60000r/min的转速下对物料进行粉碎，粉碎后用5-200目自动筛分仪进行筛分，将特定目数的颗粒装配于明胶胶囊壳中。
具体地，所述阴离子多糖为交联羧甲基纤维素钠，所述聚阳离子型多糖为壳聚糖；当处于胃液等酸性环境(pH≤6)时，壳聚糖分子链上的游离氨基在酸性环境中质子化，氨基转化为R-NH3 +，形成带正电荷的溶液；羧甲基纤维素是纤维素的羧甲基化衍生物，是一种阴离子型高分子化合物，在溶液中带负电荷。于是，当壳聚糖与交联羧甲基纤维素钠接触后，两者之间因静电作用而发生分子内及分子间的物理交联，自发形成凝胶状物质。
第四方面，本发明提供一种根据第一方面所述的可凝胶化的组合物或根据第三方面所述的可凝胶化的组合物胶囊在制备填充材料、组织修复材料或药物释放系统中的应用。
本发明通过阴离子多糖与交联剂发生交联反应，经过水洗、干燥后得到交联后的阴离子多糖，将交联后的阴离子多糖与聚阳离子型多糖共混，得到一种可凝胶化的组合物。原理是，当带正电荷的聚阳离子型多糖与带负电荷的阴离子多糖接触时，二者之间产生电荷吸附作用，从而形成一种弱交联，使得交联阴离子多糖的不同颗粒之间、以及交联阴离子多糖和聚阳离子型多糖之间连接起来，形成凝胶状态，具有占位效果，能够占位停留，延长胃内的停留时间，增加饱腹感。进一步的，由于形成的凝胶而导致的占位效果，当所述组合物在胃中使用时，还可以减少饥饿感，进而还能够用于减肥，从而可以减少由于肥胖而引起的心脑血管疾病、糖尿病、呼吸系统疾病、癌症等多种慢性病的发生。
另外，利用该方法制备的凝胶颗粒也可应用于组织修复、药物释放等领域。例如，将奥美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑或雷贝拉唑等胃酸抑制药物溶于二氯甲烷溶剂中，作为油相；将硬脂酸、十二烷基硫酸钠、卵磷脂、甜菜碱等溶于纯化水中，作为水相，将油相缓慢滴加至水相，形成载药微球的悬浮液；将交联的阴离子多糖浸入悬浮液中，经冷冻干燥后得到负载载药微球的阴离子多糖颗粒，然后再将负载载药微球的阴离子多糖颗粒与聚阳离子型多糖混合，得到载药凝胶微球。因此，药物通过乳化的方式被包埋在凝胶微球中，载药凝胶微球被使用者服用后，在胃内酸性环境中溶胀，药物得以释放。再例如，针对胃部有溃疡的患者，本发明提供的可凝胶化的组合物或可凝胶化的组合物胶囊能够在胃部的溃疡面成为凝胶，对溃疡面进行保护，从而起到组织修复作用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的可凝胶化的组合物，当带正电荷的聚阳离子型多糖与带负电荷的交联后的阴离子多糖接触时，二者之间产生电荷吸附作用，从而形成一种弱交联，使得交联后的阴离子多糖的不同颗粒之间、以及交联后的阴离子多糖和壳聚糖之间连接起来，形成凝胶状态，具有占位效果，且能够占位停留，可用于制备填充材料、组织修复材料或药物释放系统。
附图说明
图1为未交联的羧甲基纤维素钠形貌图。
图2为交联羧甲基纤维素钠形貌图。
图3为聚阳离子型多糖与交联后的阴离子多糖进行物理交联的示意图。
图4为本发明提供的聚阳离子型多糖与交联后的阴离子多糖在酸性环境下自发形成的凝胶的形貌图。
图5为对比例1提供的凝胶的形貌图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
制备例1
本制备例提供一种交联羧甲基纤维素钠，所述交联羧甲基纤维素钠的制备方法包括以下步骤：
取1g取代度为0.5、黏度值为9500cps的羧甲基纤维素钠，溶于100mL纯化水中，室温下搅拌溶解，缓慢加入0.02％(m/m)交联剂柠檬酸，分散均匀后，将溶液倒入平底托盘中，100℃反应6h，将所得产物加入其重量为300倍的纯化水中，脱除未反应的羧甲基纤维素钠和交联剂；将不溶物于100℃干燥24h，得到交联羧甲基纤维素钠。
如图1所示，图1为未交联的羧甲基纤维素钠形貌图，图2为交联羧甲基纤维素钠形貌图，从图中可以看出未交联羧甲基纤维素钠为粉末状，在水中可以溶解；交联后的羧甲基纤维素钠已变为致密片状，粉碎后可以得到一定粒径的颗粒，但在水中只能溶胀不能溶解。
制备例2
本制备例提供一种交联羧甲基纤维素钠，所述交联羧甲基纤维素钠的制备方法包括以下步骤：
取3g取代度为0.7、黏度值为2000cps的羧甲基纤维素钠，溶于100mL纯化水中，室温下搅拌溶解，缓慢加入0.2％(m/m)交联剂环氧氯丙烷，分散均匀后，将溶液倒入平底托盘中，70℃反应8h，将所得产物加入其重量为300倍的纯化水中，脱除未反应的羧甲基纤维素钠和交联剂；将不溶物于85℃干燥25h，得到交联羧甲基纤维素钠。
制备例3
本制备例提供一种交联羧甲基纤维素钠，所述交联羧甲基纤维素钠的制备方法包括以下步骤：
取2g取代度为0.9、黏度值为4500cps的羧甲基纤维素钠，溶于100mL纯化水中，室温下搅拌溶解，缓慢加入0.5％(m/m)交联剂戊二醛，分散均匀后，将溶液倒入平底托盘中，85℃反应8h，将所得产物加入其重量为300倍的纯化水中，脱除未反应的羧甲基纤维素钠和交联剂；将不溶物于105℃干燥23h，得到交联羧甲基纤维素钠。
制备例4
本制备例提供一种交联羧甲基纤维素钠，所述交联羧甲基纤维素钠的制备方法包括以下步骤：
取6g取代度为0.9、黏度值为4500cps的羧甲基纤维素钠，溶于100mL纯化水中，室温下搅拌溶解，缓慢加入0.25％(m/m)交联剂柠檬酸，分散均匀后，将溶液倒入平底托盘中，120℃反应4h，将所得产物加入其重量为300倍的纯化水中，脱除未反应的羧甲基纤维素钠和交联剂；将不溶物于85℃干燥26h，得到交联羧甲基纤维素钠。
制备例5
本制备例提供一种交联羧甲基纤维素钠，所述交联羧甲基纤维素钠的制备方法包括以下步骤：
取8g取代度为1.2、黏度值为1800cps的羧甲基纤维素钠，溶于100mL纯化水中，室温下搅拌溶解，缓慢加入0.05％(m/m)交联剂柠檬酸，分散均匀后，将溶液倒入平底托盘中，120℃反应4h，将所得产物加入其重量为300倍的纯化水中，脱除未反应的羧甲基纤维素钠和交联剂；将不溶物于85℃干燥24h，得到交联羧甲基纤维素钠。
制备例6
本制备例提供一种交联羧甲基纤维素钠，所述交联羧甲基纤维素钠的制备方法包括以下步骤：
取5g取代度为1.5、黏度值为3000cps的羧甲基纤维素钠，溶于100mL纯化水中，室温下搅拌溶解，缓慢加入0.35％(m/m)交联剂柠檬酸，分散均匀后，将溶液倒入平底托盘中，70℃反应8h，将所得产物加入其重量为300倍的纯化水中，脱除未反应的羧甲基纤维素钠和交联剂；将不溶物于105℃干燥22h，得到交联羧甲基纤维素钠。
制备例7
本制备例提供一种交联羧甲基纤维素钠，与制备例4的区别仅在于，交联剂的添加量为0.01％(m/m)，其他制备步骤同制备例4。
制备例8
本制备例提供一种交联羧甲基纤维素钠，与制备例4的区别仅在于，交联剂的添加量为0.6％(m/m)，其他制备步骤同制备例4。
制备例9
本制备例提供一种交联羧甲基纤维素钠，与制备例4的区别仅在于，交联反应的温度为60℃，时间为10h，其他制备步骤同制备例4。
制备例10
本制备例提供一种交联羧甲基纤维素钠，与制备例4的区别仅在于，交联反应的温度为130℃，时间为4h，其他制备步骤同制备例4。
制备例11
本制备例提供一种交联羧甲基淀粉钠，与制备例4的区别仅在于，将羧甲基纤维素钠替换为同等质量的羧甲基淀粉钠，其他制备步骤同制备例4。
制备例12
本制备例提供一种交联羧甲基纤维素钙，与制备例4的区别仅在于，将羧甲基纤维素钠替换为同等质量的羧甲基纤维素钙，其他制备步骤同制备例4。
制备例13
本制备例提供一种交联羧乙基纤维素，与制备例4的区别仅在于，将羧甲基纤维素钠替换为同等质量的羧乙基纤维素，其他制备步骤同制备例4。
实施例1
本实施例提供一种可凝胶化的组合物，所述可凝胶化的组合物的制备方法包括以下步骤：
将制备例1所得交联羧甲基纤维素钠与壳聚糖按照50:1比例混合，以高速粉碎机10000r/min速度对物料进行粉碎，粉碎后用200目自动筛分仪进行筛分，得到所述可凝胶化的组合物。
如图3所示，本发明提供的聚阳离子型多糖与交联后的阴离子多糖进行物理交联的示意图，从图中可以看出聚阳离子型多糖与交联后的阴离子多糖，两者之间因静电作用而发生分子内及分子间的物理交联。
如图4所示，本发明提供的聚阳离子型多糖与交联后的阴离子多糖在酸性环境下自发形成的凝胶的形貌图，从图中可以看出在模拟胃液中，阳离子型多糖与交联后的阴离子多糖自发变成凝胶，凝胶整体存在而不是分散的溶胀颗粒形式。
实施例2
本实施例提供一种可凝胶化的组合物，所述可凝胶化的组合物的制备方法包括以下步骤：
将制备例1所得交联羧甲基纤维素钠与壳聚糖按照5:1比例混合，以高速粉碎机5000r/min速度对物料进行粉碎，粉碎后用18目自动筛分仪进行筛分，得到所述可凝胶化的组合物。
实施例3
本实施例提供一种可凝胶化的组合物，所述可凝胶化的组合物的制备方法包括以下步骤：
将制备例2所得交联羧甲基纤维素钠与壳聚糖按照50:1比例混合，以高速粉碎机10000r/min速度对物料进行粉碎，粉碎后用200目自动筛分仪进行筛分，得到所述可凝胶化的组合物。
实施例4
本实施例提供一种可凝胶化的组合物，所述可凝胶化的组合物的制备方法包括以下步骤：
将制备例2所得交联羧甲基纤维素钠与壳聚糖按照5:1比例混合，以高速粉碎机8000r/min速度对物料进行粉碎，粉碎后用18目自动筛分仪进行筛分，得到所述可凝胶化的组合物。
实施例5
本实施例提供一种可凝胶化的组合物，所述可凝胶化的组合物的制备方法包括以下步骤：
将制备例4所得交联羧甲基纤维素钠与壳聚糖按照10:1比例混合，以高速粉碎机10000r/min速度对物料进行粉碎，粉碎后用18目自动筛分仪进行筛分，得到所述可凝胶化的组合物。
实施例6
本实施例提供一种可凝胶化的组合物，与实施例5的区别仅在于，将制备例4所得交联羧甲基纤维素钠与壳聚糖按照50:1比例混合，其他步骤同实施例5。
实施例7
本实施例提供一种可凝胶化的组合物，与实施例5的区别仅在于，将制备例4所得交联羧甲基纤维素钠与壳聚糖按照5:1比例混合，其他步骤同实施例5。
实施例8
本实施例提供一种可凝胶化的组合物，与实施例5的区别仅在于，将制备例4所得交联羧甲基纤维素钠与壳聚糖按照1:1比例混合，其他步骤同实施例5。
实施例9
本实施例提供一种可凝胶化的组合物，所述可凝胶化的组合物的制备方法包括以下步骤：
将制备例6所得交联羧甲基纤维素钠与壳聚糖按照50:1比例混合，以高速粉碎机10000r/min速度对物料进行粉碎，粉碎后用200目自动筛分仪进行筛分，得到所述可凝胶化的组合物。
实施例10
本实施例提供一种可凝胶化的组合物，与实施例9的区别仅在于，将制备例6所得交联羧甲基纤维素钠与壳聚糖按照5:1比例混合，其他步骤同实施例9。
实施例11
本实施例提供一种可凝胶化的组合物，所述可凝胶化的组合物的制备方法包括以下步骤：
将制备例3所得交联羧甲基纤维素钠与壳聚糖按照30:1比例混合，以高速粉碎机10000r/min速度对物料进行粉碎，粉碎后用150目自动筛分仪进行筛分，得到所述可凝胶化的组合物。
实施例12
本实施例提供一种可凝胶化的组合物，所述可凝胶化的组合物的制备方法包括以下步骤：
将制备例5所得交联羧甲基纤维素钠与壳聚糖按照25:1比例混合，以高速粉碎机9000r/min速度对物料进行粉碎，粉碎后用100目自动筛分仪进行筛分，得到所述可凝胶化的组合物。
实施例13
本实施例提供一种可凝胶化的组合物，与实施例5的区别仅在于，将制备例4所得交联羧甲基纤维素钠与壳聚糖按照100:1比例混合，其他步骤同实施例5。
实施例14
本实施例提供一种可凝胶化的组合物，与实施例5的区别仅在于，将制备例4所得交联羧甲基纤维素钠与壳聚糖按照1:2比例混合，其他步骤同实施例5。
实施例15
本实施例提供一种可凝胶化的组合物，与实施例5的区别仅在于，将制备例4提供的交联羧甲基纤维素钠替换为同等质量的制备例7提供的交联羧甲基纤维素钠，其他步骤同实施例5。
实施例16
本实施例提供一种可凝胶化的组合物，与实施例5的区别仅在于，将制备例4提供的交联羧甲基纤维素钠替换为同等质量的制备例8提供的交联羧甲基纤维素钠，其他步骤同实施例5。
实施例17
本实施例提供一种可凝胶化的组合物，与实施例5的区别仅在于，将制备例4提供的交联羧甲基纤维素钠替换为同等质量的制备例9提供的交联羧甲基纤维素钠，其他步骤同实施例5。
实施例18
本实施例提供一种可凝胶化的组合物，与实施例5的区别仅在于，将制备例4提供的交联羧甲基纤维素钠替换为同等质量的制备例10提供的交联羧甲基纤维素钠，其他步骤同实施例5。
实施例19
本实施例提供一种可凝胶化的组合物，与实施例5的区别仅在于，将制备例4提供的交联羧甲基纤维素钠替换为同等质量的制备例11提供的交联羧甲基淀粉钠，其他步骤同实施例5。
实施例20
本实施例提供一种可凝胶化的组合物，与实施例5的区别仅在于，将制备例4提供的交联羧甲基纤维素钠替换为同等质量的制备例12提供的交联羧甲基纤维素钙，其他步骤同实施例5。
实施例21
本实施例提供一种可凝胶化的组合物，与实施例5的区别仅在于，将壳聚糖替换为同等质量的壳寡糖，其他步骤同实施例5。
对比例1
本对比例提供一种可凝胶化的组合物，所述可凝胶化的组合物的制备方法包括以下步骤：
将未交联的羧甲基纤维素钠(CMC-Na)(取代度为0.9、黏度值为4500cps)与壳聚糖按照10:1比例混合，得到所述可凝胶化的组合物。需理解，因为CMC-Na未交联，CMC-Na为较细粉末，无需粉碎。
如图5所示，未交联的羧甲基纤维素钠与壳聚糖反应所得凝胶，从图中可以看出凝胶呈固体状，在酸性环境下，水很难浸润，吸水速度十分缓慢，几乎无体积膨胀。
对比例2
本对比例提供一种超吸水凝胶，所述超吸水凝胶的制备方法包括以下步骤：
利用PAA和PVA配制质量浓度为6％的纺丝原液(PAA和PVA中COOH:OH＝3.5:1)，而后进行静电纺丝，得到吸水性聚合物纤维，其直径为0.5微米。
而后将上述纤维10g、羧甲基纤维素3％溶液20g，3％海藻酸钠30g、α-环糊精8g，柠檬酸1g，二氧化硅0.5g和二氧化钛0.5g混合，在200rpm的条件下搅拌24小时形成均质溶液，而后将上述均质溶液在120℃的条件下交联3小时。
而后进行后处理，将交联反应后的产物于100℃下，干燥8h，然后降温至60℃下直至干燥完全，而后对干燥产物进行研磨，得到200-5000微米的样品，而后在常温常压下用100倍纯化水洗涤样品5次，过滤去除多余的纯化水；接着于100℃下，干燥8h，然后降温至60℃下直至干燥完全；再对上述干燥产物进行研磨，并筛选以获得200-4000微米的超吸水凝胶。(％为质量浓度)。
对比例3
本对比例提供一种超吸水凝胶，所述超吸水凝胶的制备方法包括以下步骤：
将纯水(3kg)放入混合碗中，添加0.36g柠檬酸并搅拌混合物，直到柠檬酸完全溶解。将180g CMC-Na(黏度范围7600-9000cps)缓慢添加至柠檬酸溶液中并且所得悬浮液使用带平叶片的混合器持续混合18小时。
用勺将混合碗中的一部分材料放到在不锈钢盘上的硅酮板上。使用塑料刮勺将该材料铺开，直到其看起来均一，且边缘无溢出。重复此操作，直到所有的材料都铺在盘上。
将这些盘放入设置在50℃的烘箱中。当干燥完成(约23小时)时，从烘箱中取出盘。将干燥后留下的干燥材料薄片破碎成可易于碾磨的小片，筛分介于100μm与1600μm之间的材料。将碾磨的材料(50g)放入小的铝制盘中。将该铝制盘放入加热至120℃的烘箱中以引起交联。4小时后，从烘箱中取出盘，得到超吸水凝胶。
对比例4
本对比例提供一种可凝胶化的组合物，与实施例5的区别仅在于，将制备例4提供的交联羧甲基纤维素钠替换为同等质量的制备例13提供的交联羧乙基纤维素，其他步骤同实施例5。
测试例
性能测试
测试样本：实施例1-21和对比例1、4提供的可凝胶化的组合物、对比例2和对比例3提供的超吸水凝胶。
测试方法：分别将同等质量的待测样本(0.65±0.05g mg)装配于明胶胶囊中。取3粒胶囊浸泡于100mL模拟胃液中，30分钟后，测试其吸水倍率和体积膨胀比，并观察凝胶形貌，测试结果如下表1所示：
表1
由表1数据可知，交联后的阴离子多糖与聚阳离子型多糖的质量比对凝胶的形成状态影响最大，当两者质量比为(1-50):1时，所得凝胶的吸水倍率、体积膨胀比均较为理想；当两者质量比较大时，阴离子多糖过多，吸水后阴离子多糖以分散型颗粒形式存在，不能与阳离子聚合物形成一个整体的凝胶，所得凝胶吸水倍率较大，而体积膨胀比几乎消失；当两者质量比较小时，阳离子聚合物过多，阳离子聚合物溶于模拟胃酸中，所得凝胶较少，测得吸水倍率和体积膨胀比均较小，影响使用效果。
通过实施例5和实施例15-16的对比可知，羧甲基纤维素钠发生交联反应的过程中，交联剂的添加量会影响组合物的使用效果，交联剂过少使得交联不充分，仍有较多的未交联羧甲基纤维素钠存在，影响体积膨胀；交联剂过多，增加了后续清洗除去交联剂工艺的时间和成本。
通过实施例5和实施例17-18的对比可知，羧甲基纤维素钠发生交联反应的过程中，交联反应的温度会影响组合物的使用效果，交联温度低，交联剂不能与羧甲基纤维素钠充分交联，使得吸水倍率和体积膨胀比变小；随温度升高，所需交联时间越短，交联到一定程度后，吸水倍率和体积膨胀比不再增加。
通过实施例5和实施例19的对比可知，将交联羧甲基纤维素钠替换为同等质量的交联羧甲基淀粉钠，不会影响组合物的使用效果。
通过实施例5和实施例20的对比可知，将交联羧甲基纤维素钠替换为同等质量的交联羧甲基纤维素钙，会影响组合物的使用效果。
通过实施例5和实施例21的对比可知，将壳聚糖替换为同等质量的壳寡糖，会影响组合物的使用效果，壳寡糖是小分子量的阳离子，同等质量的壳聚糖相较于壳寡糖，所得溶液更为粘稠，与交联羧甲基纤维素钠形成的凝胶结合紧实，壳寡糖与交联羧甲基纤维素钠形成的凝胶结合疏松，体积膨胀比小。
通过与对比例1的对比可知，若选用未交联的羧甲基纤维素钠为阴离子多糖，其在模拟胃酸中吸水十分缓慢，在30分钟内，只有边缘部分浸润后形成凝胶状，测得的吸水倍率和体积膨胀比均较小，不能得到理想的凝胶。
通过与对比例2-3的对比可知，本发明提供的可凝胶化的组合物具有更加优异的吸水倍率和体积膨胀比。
通过实施例5和对比例4的对比可知，将交联羧甲基纤维素钠替换为同等质量的交联羧乙基纤维素，会影响组合物的使用效果。
综上所述，按照本发明提供的交联方法得到交联阴离子多糖，当其与阳离子聚合物的质量比为50:1-1:1时，所得凝胶在模拟胃酸中的吸水倍率、体积膨胀比均较大，在胃内的减容效果明显。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的工艺方法，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种可凝胶化的组合物，其特征在于，所述可凝胶化的组合物包括聚阳离子型多糖与交联后的阴离子多糖。
2.根据权利要求1所述的可凝胶化的组合物，其特征在于，所述聚阳离子型多糖与所述交联后的阴离子多糖的质量比为1:(1-50)。
3.根据权利要求1或2所述的可凝胶化的组合物，其特征在于，所述聚阳离子型多糖包括壳聚糖和/或壳寡糖；
优选地，所述阴离子多糖包括羧甲基类阴离子多糖；
优选地，所述羧甲基素类阴离子多糖包括羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素铵或羧甲基淀粉钠中的任意一种或至少两种的组合，优选为羧甲基纤维素钠和/或羧甲基淀粉钠。
4.根据权利要求1-3任一项所述的可凝胶化的组合物，其特征在于，所述阴离子多糖的黏度值范围为2000-10000cps；
优选地，所述阴离子多糖的取代度范围为0.5-1.5。
5.一种根据权利要求1-4任一项所述的可凝胶化的组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将所述阴离子多糖与交联剂发生交联反应，得到所述交联后的阴离子多糖；
(2)将步骤(1)得到的所述交联后的阴离子多糖与所述聚阳离子型多糖混合，得到所述可凝胶化的组合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述交联剂包括柠檬酸、环氧氯丙烷或戊二醛中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(1)中，所述阴离子多糖与所述交联剂的质量比为100:(0.02-0.5)。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述交联反应的温度为70-120℃，时间为4-8h；
优选地，步骤(1)中，所述交联反应后还包括后处理，所述后处理包括以下步骤：将交联反应后得到的混合物和水混合，脱除未反应的所述阴离子多糖和所述交联剂，得到不溶物；然后将所述不溶物于85-120℃干燥20-30h，得到所述交联后的阴离子多糖。
8.根据权利要求5-7任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述混合后还包括依次进行地粉碎和筛分；
优选地，所述筛分采用的筛网目数为5-200目；
优选地，所述粉碎采用的粉碎机的转速为5000-60000rpm。
9.一种可凝胶化的组合物胶囊，其特征在于，所述可凝胶化的组合物胶囊包括权利要求1-4任一项所述的可凝胶化的组合物；
优选地，所述可凝胶化的组合物胶囊采用如下方法进行制备，所述方法包括以下步骤：将所述可凝胶化的组合物装配于胶囊壳中，得到所述可凝胶化的组合物胶囊；
优选地，所述胶囊壳包括明胶胶囊壳。
10.一种根据权利要求1-4任一项所述的可凝胶化的组合物或根据权利要求9所述的可凝胶化的组合物胶囊在制备填充材料、组织修复材料或药物释放系统中的应用。
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