CN108463256A - 生物可降解的植入物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含具有其中分散的多个粒子的水凝胶载体基质的生物可降解的植入物，其中多个粒子和/或水凝胶载体基质中的每一种包括用于治疗横切的周围神经损伤的活性药物成分(API)。多个粒子和/或水凝胶载体基质中的每一种包括原始聚合物粒子，优选地原始聚合物粒子可为聚甲基丙烯酸甲酯聚合物和其衍生物，优选地为聚(甲基丙烯酸‑共‑甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)。球形粒子可各自由包括壳聚糖(CHT)聚(甲基丙烯酸‑共‑甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)聚电解质络合物(CHT‑PMMA‑PEC)的外壳和包括具有其中分散的PMMA纳米粒子的交联壳聚糖的内核形成。

Description

生物可降解的植入物
技术领域
本发明涉及生物可降解的植入物，特别是涉及包含具有其中分散的多个粒子的水凝胶载体基质的生物可降解的植入物，其中多个粒子和/或水凝胶载体基质中的每一种包括用于治疗横切的周围神经损伤的活性药物成分(API)。多个粒子和/或水凝胶载体基质中的每一种包括原始聚合物粒子。
背景技术
已知外伤性事故造成的横切的周围神经损伤可在损伤部位处引起长期身体残疾和神经性疼痛。周围神经修复的黄金标准仍然是自体神经移植，然而涉及多个手术部位、缺乏供体组织可用性和由此导致的并发症的缺点已经减少其在临床环境中的频繁使用。作为自体神经移植物的替代物，许多用于神经修复的聚合构造的植入物已被引入市场，其已在短间隙神经损伤的再生中示出功效。将此类植入物缝合到神经残端的任一端，以充当跨间隙缺损的桥接装置。
虽然周围神经具有再生和发芽新轴突的固有能力，但是这种天赋能力通常不足以使足够健康和功能性的神经再生长(Soller等人，20121，Cobianchi等人，2013)。研究已示出神经营养因子在增强损伤的周围神经的再生潜能中，特别是在10mm以及更大的间隙缺损中的重要性。因此，关于用于神经修复的植入物设计的研究已将各种单个和多个神经营养因子掺入解决方案或部分控制释放机理中，用于增强周围神经再生。递送到周围神经损伤部位的神经营养因子的每日剂量在实现组织再生和功能恢复的结果水平中是关键的(Kemp等人，2011)。剂量不足将对周围神经再生没有显着影响，而过量剂量可通过下调必需受体来阻碍再生潜能(Conti等人，2004；Goodman和Gilman，2008)。因此，调整神经营养因子的释放动力学以实现神经再生的最佳水平对于获得功能恢复的改善是至关重要的。
此外，包含植入物的材料应具有天然神经组织的固有方面，但仍能够保持足够的机械稳定性并且在周围神经再生期间以持续方式提供足够的生物活性物质(API)的释放。需要进一步的研究以评估递送系统、释放机理和释放动力学对神经营养因子(NTF)在用于增强轴突发芽的最有益剂量中的最佳递送的作用。必须调整此类因子以递送对应于损伤组织的再生速率的NTF剂量。此外，了解初始突发释放现象背后的机理和控制持续释放曲线特征的因素将使研究人员获得对调节掺入生物活性物质的递送的改性技术的更深入见解和了解。
已知的生物可降解的植入物通常包含用活性药物成分(API)浸渍的载体基质(也称为支架)。一旦植入动物或人体内，植入物与体液接触，引起溶胀，同时伴随着允许API经由溶解过程从载体基质(支架)迁移到靶部位以治疗疾病、病症和/或损伤。载体基质(支架)的溶胀通常对周围组织施加不希望的压力和/或减缓API释放到靶部位。溶胀甚至可导致植入物移位，从而阻止API到达其靶部位。
因此，需要至少改良在现有技术中已知的和/或上文所描述的缺点中的一个的生物可降解的植入物。
发明内容
广义地说，并且根据本发明，提供包含具有其中分散的多个球形粒子的水凝胶载体基质的生物可降解的植入物，每个球形粒子包括第一多糖和原始聚合物粒子。
原始聚合物粒子可选自包含聚甲基丙烯酸甲酯聚合物和其衍生物，优选地聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)和其衍生物，进一步优选地PMMA纳米粒子的组。
水凝胶载体基质可包含第二多糖。通常，第一多糖为阳离子的，并且第二多糖为阴离子的。
根据本发明的第一方面，提供包含具有其中分散的多个球形粒子的水凝胶载体基质的生物可降解的植入物，每个球形粒子包括具有其中分散的阴离子聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)纳米粒子的交联阳离子壳聚糖(CHT)。
PMMA纳米粒子可呈原始PMMA纳米粒子的形式。
球形粒子中的每个可进一步包括其中分散的第一活性药物成分(API)。
球形粒子可各自包括包含壳聚糖(CHT)聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)聚电解质络合物(CHT-PMMA-PEC)的外壳和包含具有其中分散的PMMA纳米粒子的交联壳聚糖的内核。
当球形粒子接触其中从其提供第一API的恒定释放的水性介质时，可原位形成CHT-PMMA-PEC外壳。水性介质通常在人或动物体内，当使用时生物可降解的植入物植入/插入其中。植入/插入通常经由手术手段。手术植入可包括使用纤维蛋白缝合线或生物相容的氰基丙烯酸酯密封剂或粘合剂。
CHT-PMMA-PEC外壳和/或内核可进一步包括孔。当外壳和/或内核接触其中溶解PMMA以提供孔，pH在约5和约9之间，优选地pH大于约7，进一步优选地pH为约7.4的水性介质时，可原位形成孔。孔可提供促进第一API从球形粒子中溶解出。
水凝胶载体基质可包含至少一种阴离子多糖。通常，至少一种阴离子多糖包括两种阴离子多糖以形成共混物。两种阴离子多糖可包括形成黄原胶-结冷胶共混物的黄原胶和结冷胶。
水凝胶载体基质可进一步包括交联剂。通常，共混物可进一步包括交联剂。黄原胶-结冷胶共混物可交联以形成交联黄原胶-结冷胶基质。
水凝胶载体基质可进一步包括聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)。PMMA可呈原始PMMA粒子的形式。在本发明的优选实施例中，原始PMMA粒子为原始PMMA纳米粒子。PMMA可嵌入交联黄原胶-结冷胶基质之间和/或在其间分散以形成互穿聚合物网络。通常，PMMA纳米粒子分散在整个水凝胶载体基质中。
水凝胶载体基质可进一步包括第二活性药物成分(API)。
第一API(通过球形粒子分散)和第二API(通过水凝胶载体基质分散)可为相同的API，或替代地为不同的API。第一和/或第二API可包含小分子量药品和/或大分子蛋白和/或肽。大分子蛋白或肽可选自神经营养因子和嗜神经因子的类别，包括但不限于神经生长因子、神经胶质细胞源性神经营养因子或脑源性神经营养因子。第一和/或第二API还可包含非甾体抗炎剂，优选地双氯芬酸、酮洛芬、布洛芬和吲哚美辛；阿片类止痛药，优选地吗啡；和糖皮质激素，优选地氢化可的松、地塞米松、倍他米松、甲基强的松龙和曲安西龙。
水凝胶载体基质可进一步包括孔。当水凝胶载体基质接触其中溶解PMMA以提供孔，pH在约5和约9之间，优选地pH大于约7，进一步优选地pH为约7.4的水性介质时，可原位形成孔，所述孔提供第二API从水凝胶基质中溶解出。
水凝胶载体基质可被成形和/或定尺寸以提供细长圆筒或细长导管。
交联剂可为选自包含但不限于以下的组的任一种或多种：氯化钙或钙、镁、锌、钡、铝和钾的任何盐。
水凝胶载体基质可进一步包括选自包含但不限于以下的组的至少一种增塑剂：丙二醇、甘油、聚乙二醇和柠檬酸三乙酯。
通常，水凝胶载体基质可包含由各自的浓度为1％w/v的结冷胶和黄原胶、增塑剂、优选地浓度为5％w/v的丙二醇、离子交联剂(crosslinking agent/crosslinker)、优选地浓度为0.05％w/v到0.1％w/v的氯化钙和浓度为25％w/v到75％w/v的原始聚合物粒子，优选地PMMA纳米粒子组成的多糖共混物。水凝胶载体基质可生产为安慰剂，替代地所述水凝胶载体基质可包括第二API。
根据本发明的第二方面，提供在第一方面中描述的生物可降解的植入物在制造用于治疗周围神经损伤或神经病的药剂中的用途。
根据本发明的第三方面，提供在第一方面中描述的生物可降解的植入物在治疗周围神经损伤或神经病中的用途。
根据本发明的第四方面，提供治疗周围神经损伤的方法，包括在人体或动物体中的周围神经损伤部位植入在第一方面中描述的生物可降解的植入物的步骤。
周围神经损伤可包括横切间隙缺损神经损伤。
进一步提供生物可降解的植入物和/或其用途和/或治疗周围神经损伤的方法，基本上如本文参照附图和/或实例中的任一个所描述、说明和/或例示。
附图说明
将仅以实例的方式并且参照附图描述本发明的实施例，其中：
图1示出呈具有原始聚合物粒子嵌入/分散的导管形式的结冷胶-黄原胶共混物交联水凝胶载体基质的实例设计，还设想细长圆柱形设计但是未示出；
图2示出在壳聚糖球中PMMA的pH响应性溶解后在阴离子聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)粒子和阳离子壳聚糖之间的聚电解质络合和孔形成的机理的示意图；
图3示出在30天内壳聚糖球配制物的溶胀％(a-c)和侵蚀％(d-f)；
图4(a)到图4(c)示出在30天内结冷胶-黄原胶水凝胶载体基质配制物1到15的溶胀％；
图5(a)到图5(c)示出在30天内结冷胶-黄原胶水凝胶载体基质配制物1到15的侵蚀％；
图6(a)到图6(c)示出了示出根据所用三聚磷酸钠的％w/v强度分类，在pH7.4的PBS中水合24小时后的各种壳聚糖球配制物的FTIR分析的光谱；
图7示出结冷胶-黄原胶水凝胶载体基质配制物1到15的FTIR光谱；
图8示出特征为各自壳聚糖球配制物的MR％(a-c)、DF％(d-f)和FE％(g-i)的质地分析曲线；
图9示出结冷胶-黄原胶水凝胶载体基质配制物1到15的质地曲线：a)基质弹性、b)变形、c)断裂能；
图10示出描绘壳聚糖球表面形态及其在降解研究后第1、2和5天的外观的SEM图；
图11示出在200x放大倍数下用于观察形态学性质的所选择轮廓结冷胶-黄原胶水凝胶载体基质配制物的SEM横截面成像：60:40a)F9和b)F11；70:30c)F5和d)F15；80:20e)F14和f)F8；
图12示出描绘原始PMMA粒子浓度对壳聚糖球熔点的影响的曲线；
图13示出交联结冷胶-黄原胶水凝胶载体基质配制物1到15的DSC温度自记曲线；
图14示出在900℃的温度下各种壳聚糖球配制物和对照的热降解之后剩余的重量％的图示；
图15示出各种壳聚糖球配制物的API/药品释放曲线，指示原始PMMA粒子浓度对药品释放速率的影响：a)1％w/vv三聚磷酸钠、b)2％w/v三聚磷酸钠、c)3％w/v三聚磷酸钠；
图16(a)到图16(c)示出来自结冷胶-黄原胶共混物水凝胶载体基质配制物1到15的BSA的API/药品释放曲线；和
图17(a)到图17(c)示出来自结冷胶-黄原胶水凝胶载体基质配制物1到15的双氯芬酸钠的API/药品释放曲线。
具体实施方式
本发明内容的教导内容在此通过引用而重复，并且可不完全重复以避免重复。本文下文描述本发明的非限制性、优选的实施例。
总体上说，本发明涉及包含具有其中分散的多个粒子的水凝胶载体基质(支架)的生物可降解的植入物，其中多个粒子和/或水凝胶载体基质中的每一种可包括用于治疗横切的周围神经损伤的活性药物成分(API)。
多个粒子和/或水凝胶载体基质中的每一种包括原始聚合物粒子，优选地原始聚合物粒子可为聚甲基丙烯酸甲酯聚合物和其衍生物，优选地为聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)，进一步优选地为PMMA纳米粒子。
粒子形成为球形。每个球形粒子可包括阳离子多糖和PMMA，通常阳离子多糖为壳聚糖(CHT)。通常，每个球形粒子包括具有其中分散的阴离子聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)纳米粒子的交联阳离子壳聚糖(CHT)。球形粒子中的每个可进一步包括其中分散的第一活性药物成分(API)。球形粒子可各自包括包含壳聚糖(CHT)聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)聚电解质络合物(CHT-PMMA-PEC)的外壳和包含具有其中分散的PMMA纳米粒子的交联壳聚糖的内核。当球形粒子接触其中从其提供第一API的恒定释放的水性介质时，可原位形成CHT-PMMA-PEC外壳。水性介质通常在人或动物体内，当使用时生物可降解的植入物植入/插入其中。植入/插入通常经由手术手段。手术植入可包括使用纤维蛋白缝合线或生物相容的氰基丙烯酸酯密封剂或粘合剂。
CHT-PMMA-PEC外壳和/或内核可进一步包括孔。当外壳和/或内核接触其中溶解PMMA以提供孔，pH在约5和约9之间，优选地pH大于约7，进一步优选地pH为约7.4的水性介质时，可原位形成孔。孔可提供促进第一API从球形粒子中溶解出。
水凝胶载体基质可包含至少一种阴离子多糖。通常，至少一种阴离子多糖包括两种阴离子多糖以形成共混物。两种阴离子多糖可包括形成黄原胶-结冷胶共混物的黄原胶和结冷胶。
水凝胶基质可进一步包括交联剂。通常，共混物可进一步包括交联剂。黄原胶-结冷胶共混物可交联以形成交联黄原胶-结冷胶基质。
水凝胶载体基质可进一步包括聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)。PMMA可呈原始PMMA粒子的形式。在本发明的优选实施例中，原始PMMA粒子为原始PMMA纳米粒子。PMMA可嵌入交联黄原胶-结冷胶基质之间和/或在其间分散以形成互穿聚合物网络。通常，PMMA纳米粒子分散在整个水凝胶载体基质中。
水凝胶载体基质可进一步包括第二活性药物成分(API)。第一API(通过球形粒子分散)和第二API(通过水凝胶载体基质分散)可为相同的API，或替代地为不同的API。第一和/或第二API可包含小分子量药品和/或大分子蛋白和肽。大分子蛋白或肽可选自神经营养因子和嗜神经因子的类别，包括但不限于神经生长因子、神经胶质细胞源性神经营养因子或脑源性神经营养因子。第一和/或第二API还可包含非甾体抗炎剂，优选地双氯芬酸、酮洛芬、布洛芬和吲哚美辛；阿片类止痛药，优选地吗啡；和糖皮质激素，优选地氢化可的松、地塞米松、倍他米松、甲基强的松龙和曲安西龙。
水凝胶基质可进一步包括孔。当水凝胶载体基质接触其中溶解PMMA以提供孔，pH在约5和约9之间，优选地pH大于约7，进一步优选地pH为约7.4的水性介质时，可原位形成孔，所述孔提供第二API从水凝胶基质中溶解出。
水凝胶载体基质可被成形和/或定尺寸以提供细长圆筒或细长导管。具体的形状和/或尺寸可变化并且将取决于对应模具的形状和/或尺寸。
交联剂可为选自包含但不限于以下的组的任一种或多种：氯化钙或钙、镁、锌、钡、铝和钾的任何盐。
水凝胶载体基质可进一步包括选自包含但不限于以下的组的至少一种增塑剂：丙二醇、甘油、聚乙二醇和柠檬酸三乙酯。
通常，水凝胶载体基质可包含由各自的浓度为1％w/v的结冷胶和黄原胶、增塑剂、优选地浓度为5％w/v的丙二醇、离子交联剂(crosslinking agent/crosslinker)、优选地浓度为0.05％w/v到0.1％w/v的氯化钙和浓度为25％w/v到75％w/v的原始聚合物粒子，优选地PMMA纳米粒子组成的多糖共混物。水凝胶载体基质可生产为安慰剂，替代地所述水凝胶载体基质可包括第二API。
本发明需要使用天然亲水性多糖共混物(在本文中具体例示为结冷胶和黄原胶共混物)用于经由离子物理交联机理形成交联水凝胶载体基质(支架)。两种生物活性剂的共同调节的API/药品释放经由原始聚合物粒子(在本文中具体例示为原始聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(PMMA))在水凝胶载体基质内的嵌入(分散)提供。据推测嵌入(分散)的粒子在pH 7.4下的pH响应性溶解导致孔的形成。生物活性剂/API/药品的最后释放进一步由吸水率、溶胀率、原始聚合物粒子的时间依赖性溶解率和聚合物链的最终解缠率和侵蚀率控制。
生物可降解的植入物的可溶胀性降低并且API/药品释放延长。这些物理化学性质在生物可降解的植入物领域提供优势。具体地，在用于周围神经修复的生物可降解的植入物领域中，这些为显着的优点，因为有限的溶胀防止施加到邻近组织上的过度压力和/或植入物从治疗部位移出。此外，延长药品释放允许插入植入物并且在治疗部位长时间段提供API释放。
图1描绘包含结冷胶和黄原胶的阴离子交联多糖共混物和其中嵌入(分散)的原始聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)粒子(PMMA)的水凝胶载体基质(支架)的设计。图1示出形成为导管的水凝胶载体基质(支架)。应理解，形状和/或尺寸将取决于在其制造中使用的模具的对应形状。还设想细长圆柱形水凝胶载体基质(支架)。
图2说明在球形粒子(壳聚糖球)的嵌入(分散)的原始PMMA粒子的PH响应性溶解后聚电解质络合和孔形成的机理。将阴离子PMMA粒子掺入阳离子基质基料壳聚糖中，产生包括聚电解质络合(当使用时)的中空核微环境(孔)的形成，而在阴离子结冷胶/黄原胶共混物内的嵌入有助于取决于组成聚合物的比率中空核和胶凝微环境结构(当使用时)两者的可能形成。中空核微环境结构可导致API/药品释放速率增加，而胶凝核微环境通过阻碍药品分子通过凝胶填充的孔的移动减缓药品释放速率。
多糖构成包含经由O-糖苷键连接在一起的简单糖分单体的一类生物聚合物，该O-糖苷键可排列以形成各种直链和支链聚合物。重复单体的组成、位置、链形状和分子量决定聚合物的表面性质和溶解性以及胶凝特性。天然多糖材料通常为亲水性的，并且可从若干来源获得：动物、植物、细菌和真菌。其无毒、生物相容、血液相容和生物可降解性质已使其在用于组织工程应用和药品递送系统的支架类材料中广泛使用(Malafaya等人，2007年)。
从葡糖胺和N-乙酰基-D-葡糖胺的几丁质共聚物获得的壳聚糖由于其在溶胀状态下的生物粘附性质为在制造口服药品递送技术、组织工程和伤口愈合应用中广泛使用的阳离子聚合物(Malafaya等人，2007)。此外，壳聚糖已用各种合成或天然聚合物胶改性，离子电荷相反，用于聚电解质络合以持续药品释放速率。
结冷胶为在食品工业中广泛用作用于胶凝的添加剂和粘度增强剂的阴离子细菌外多糖。其由两个葡萄糖、一个葡萄糖醛酸和一个鼠李糖分子的重复四糖单元组成。结冷胶溶液容易经历离子胶凝以形成物理交联凝胶，因此其广泛的研究涉及用于增强药品递送和生物利用度的原位胶凝眼用制剂的制造(Coutinho等人，2010)。
黄原胶为高分子量的阴离子细菌杂多糖。其为水溶性的，经常用作在食品工业中的粘度改性剂。由于其亲水性、惰性和生物相容性，已进一步证明其延缓药品释放，提供时间依赖性释放动力学(Singh等人，2011)。然而，其在物理交联后的弱胶凝性质不适用于长期组织植入物和支架的开发。
聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)为包含不同比率的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子合成疏水性丙烯酸酯共聚物。此类不同pH范围的在润湿后分裂的聚合物用于制造用于递送酸不稳定蛋白和用于在肠道的特定部位靶向递送其它药物化合物的口服肠溶药品递送系统(Jain等人，2005；Kachrimanis等人，1998；Khan等人，2000)，其中聚合物仅包含基质或用作保护涂层(Paharia等人，2007)。由以1:2比率的聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)组成的EudragitS100在pH>7,0下经历溶解。在本文下面示出此类粒子插入(分散)到凝胶基质中以导致经由颗粒浸出原位形成孔，用于控制递送生物活性剂(API/药品)和改善弹性性质。
上文提到的多糖聚合物分别与离子多价(三聚磷酸钠)和二价(氯化钙)离子交联用于诱导壳聚糖和结冷胶/黄原胶共混物的物理交联和离子胶凝。离子交联剂经常用作交联剂，因为除了提供快速交联作用之外，与具有引起生理毒性的潜力的化学交联剂相比，它们被认为是更安全的(Mi等人，1999；Shu和Zhu，2002；Li和Huang，2012；Shenvi等人，2014)。离子交联结冷胶/黄原胶网络和其胶凝性质经由热诱导链构象进一步增强，导致卷曲网络转变成螺旋结构网络。此外，经由离子和热手段交联的结冷胶/黄原胶共混物水凝胶载体基质(支架)导致形成互穿聚合物网络，由此通过改性网络性质提供API/药品和/或蛋白的截留和持续释放。黄原胶从凝胶-溶胶状态吸水、溶胀和随后的转变改变提供形成胶凝孔，其抑制药品分子从基质网络的传输速率。此外，变化结冷胶和黄原胶的比率提供关于在植入物水合后的刚性(强度)和柔韧性之间的平衡的机械性质的调谐。水凝胶载体基质能够吸收其重量多倍的水用于与天然组织生物相容。因为随着水渗透继续，基质在玻璃态/橡胶态界面发生改变，所以涉及吸水、溶胀、聚合物链松弛和随后的聚合物侵蚀的复杂过程导致药品经由扩散释放(Singh等人，2011)。
材料和方法
结冷胶(GelzanTM CM)、黄原胶、壳聚糖(聚D-葡糖胺、脱乙酰几丁质，中等分子量)、双氯芬酸钠、吲哚美辛(>99％TLC)、牛血清白蛋白(BSA)、三聚磷酸钠(工业级，85％)和透析管纤维素膜(分子量截取值＝14 000Da)购自德国Steinham的西格玛奥德里奇(SigmaAldrich,Steinham,Germany)。聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(Eudragit S100)购自南非约翰内斯堡米德兰德的赢创(Evonik,Midrand,Johannesburg,South Africa)公司，并且不经进一步改性用作原始聚合物粒子。丙二醇购自德国达姆施塔特的默克(Merck,Darmstadt,Germany)，并且无水氯化钙购自南非约翰内斯堡的罗谢尔化学(RochelleChemicals,Johannesburg,South Africa)。冰醋酸(98.5％)和乙醇(99％，无水)分别购自AceChem(南非豪登省约翰内斯堡(Johannesburg,Gauteng,South Africa))和LabChem(南非豪登省伊登韦尔(Edenvale,Gauteng,South Africa))。所有制剂均使用密理博(Milipore)水。
合成水凝胶载体基质
水凝胶载体基质(支架)包含阴离子多糖和聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)。在载体基质的优选的实施例中，阴离子多糖包括结冷胶和黄原胶。水凝胶载体基质(支架)可进一步包括增塑剂和/或交联剂。
将比率在20％到80％之间的结冷胶和黄原胶粉末组合并且添加到去离子水中以形成1％w/v凝胶溶液。在胶粉溶解之后，丙二醇和氯化钙分别以5％w/v和0.05％w/v到0.1％w/v的浓度添加作为增塑剂和交联剂。
然后将所得凝胶共混物加热到100℃并且在所述温度下保持10分钟。在冷却到60℃后，以25％到75％的浓度将聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)(以原始PMMA纳米粒子的形式)添加到凝胶共混物中以形成水凝胶-PMMA粒子悬浮液。PMMA嵌入/分散在凝胶共混物内。
将水凝胶-PMMA粒子悬浮液缓慢冷却到35℃到37℃之间的温度以允许掺入模型API/药品和模型蛋白(分别为双氯芬酸钠和牛血清白蛋白)以产生API/药品和蛋白负载的水凝胶-PMMA粒子悬浮液。
将API/药品和蛋白负载的水凝胶-PMMA粒子悬浮液小心地注射到准备的圆柱形模具中，并且使其在室温下凝固20分钟，然后取出并且在通风厨中风干24小时。因此，形成药品负载的嵌入PMMA结冷胶-黄原胶水凝胶载体基质。在PMMA和结冷胶-黄原胶之间的嵌入影响API/药品释放曲线和/或水凝胶载体基质的溶解和/或生物可降解性曲线。
采用如在表1中列出的响应面法(Box-Behnken)设计合成一系列水凝胶载体基质(支架)。呈原始PMMA纳米粒子形式的PMMA以Eudragit SI00商购自约翰内斯堡米德兰德的赢创。
表1：按照响应面法设计的配制物
合成多个球形粒子(壳聚糖球)
使用三聚磷酸钠(STPP)作为离子交联剂，通过适用于Bodmeier等人(1989)以及Shu和Zhu(2000)的离子胶凝方法制备呈壳聚糖球形式的球形粒子。在本发明的某个优选的实施例中，多个球形粒子通过水凝胶载体基质(支架)分散，这样产生浸渍有多个球形粒子的水凝胶载体基质(支架)，所述球形粒子可优选地为API/药品负载的。
通过在室温下将壳聚糖溶解在1M醋酸中直到均质来制备2％w/v壳聚糖溶液。将模型API/药品(吲哚美辛(1％w/v))溶于纯乙醇中并且添加到壳聚糖溶液中。在乙醇蒸发之后，将聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)(呈原始PMMA纳米粒子形式)以壳聚糖与原始PMMA粒子的以下比率添加到壳聚糖-吲哚美辛溶液中：2:1、1:1和1:2。上述导致在整个聚合物溶液中API/药品的均质分布。
由壳聚糖-吲哚美辛-PMMA溶液制备多颗粒球形粒子。这些被称为药品负载的壳聚糖球。将壳聚糖-吲哚美辛-PMMA溶液通过21号皮下注射针滴入1％w/v、2％w/v和3％w/v的三聚磷酸钠交联溶液中以形成药品负载的壳聚糖球。药品负载的壳聚糖球在交联溶液中固化30分钟，然后分离、洗涤并且收集。药品负载的壳聚糖球用1M醋酸洗涤以从表面除去过量的药品和任何未交联壳聚糖。然后将药品负载的壳聚糖球在50℃下干燥48小时，并且在进一步的物理机械表征和药品释放剖析之前存储在干燥器中。
如下文更详细讨论，阳离子壳聚糖与阴离子聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)PMMA原位相互作用以形成聚电解质(PEC)外层(壳)，同时内核仍为具有其中分散的PMMA的交联壳聚糖(CHT)。
当球形粒子(壳聚糖球)暴露于pH在约5和9之间，优选地pH为7或更高，更优选地pH为7.4的流体时，未络合的PMMA粒子溶解进一步促进形成聚电解质复合物(PEC)，同时也促进贯穿壳聚糖球中孔形成。形成的孔提供溶解API/药品并且将其从壳聚糖球位移到壳聚糖球外的靶部位，同时PEC提供控制、持续和延长的药品释放的原位手段。此控制、持续和延长的药品释放在药品负载的植入物植入人体或动物体内时是有利的。此外，通过PMMA粒子的溶解作用形成孔影响壳聚糖球的溶胀性，以便限制其中由于生物可降解的植入物具有有限的体积增加对周围组织提供较小的压力的溶胀。
还由壳聚糖-吲哚美辛溶液(不添加原始PMMA粒子的情况下)制备多颗粒球形粒子以提供对照配制物。这样做是为了证实归因于PMMA的存在、聚电解质络合物(PEC)的形成、PMMA的致孔剂性质以及由此对溶胀性和药品/API释放的影响的令人吃惊和出乎意料的性质。
溶胀和侵蚀研究
球形粒子壳聚糖球和水凝胶载体基质(支架)：
溶胀和侵蚀研究通过确定进入API/药品负载的水凝胶载体基质(支架)和API/药品负载的球形粒子两者的基质网络中的吸水程度来提供对API/药品和/或蛋白释放机理的见解。由溶胀引起的系统的大小改变为生物可降解的植入物考虑的重要因素，包括其侵蚀性质，因为这些特性影响植入物的机械强度、体内性能和当使用时施加到周围组织上的压力的量。
数据示出对于呈含有变化量的原始PMMA粒子和交联剂的制造的壳聚糖球(图3)和结冷胶-黄原胶水凝胶载体基质(支架)(图4和图5)的形式的不同球形粒子在一段时间内的溶胀和侵蚀百分比。
在研究中的所有多糖聚合物(壳聚糖、结冷胶和黄原胶)均为亲水性天然材料，经由其吸水性具有强溶胀倾向。原始PMMA粒子含量的增加降低产生的壳聚糖球和水凝胶载体基质(支架)的溶胀能力。预测PMMA纳米粒子对可溶胀性的影响是不可能的，并且随着PMMA增加而观察到的溶胀降低是令人吃惊和出乎意料的。随着PMMA增加，这种溶胀降低对于生物可降解的植入物是有利的，因为它将限制当使用时从治疗部位移出和/或施加在周围组织上的过度压力的风险。
另外关于壳聚糖球，在壳聚糖中交联剂的浓度增加表现出溶胀降低，包括溶胀引起的大小改变。然而，在结冷胶-黄原胶水凝胶载体基质(支架)的情况下，溶胀增强，这进一步增加水合凝胶载体基质(支架)的大小。在交联后，在结冷胶-黄原胶、结冷胶-结冷胶和黄原胶-黄原胶链之间形成的分子间和分子内络合物促进网络的增强保持，从而增加水凝胶的持水能力。
产生的壳聚糖球和水凝胶载体基质(支架)的侵蚀随交联剂浓度增加而降低，然而，包括原始聚合物粒子(呈PMMA纳米粒子的形式)对水凝胶载体基质(支架)的侵蚀性质具有反作用。增加原始聚合物粒子(PMMA纳米粒子)浓度减缓交联壳聚糖基质的侵蚀。减缓的侵蚀允许当使用时更长作用的生物可降解的植入物，这特别有利于手术插入的植入物接近或围绕高度敏感和/或脆弱神经的治疗部位。
虽然结冷胶-黄原胶水凝胶载体基质(支架)的侵蚀速率呈现稳定，但是较高的原始聚合物粒子含量增加侵蚀的初始阶段和最终阶段。侵蚀特性的差异可归因于各个聚合物的离子电荷的差异以及在约5和9之间的pH，具体地pH 7.4下在多糖基质和嵌入的原始PMMA粒子之间发生的离子相互作用。
在pH 7.4下，PMMA容易溶解，并且溶解的阴离子PMMA粒子容易与阳离子壳聚糖形成聚电解质络合物(PEC)，赋予基质如观察的降低的溶胀和侵蚀特性。
在水凝胶载体基质(支架)的情况下不形成PEC。在结冷胶-黄原胶和PMMA都是阴离子聚合物的情况下，此类离子相互作用是不可能的，并且在带相同电荷的化合物之间发生排斥。排斥作用和水流入结冷胶-黄原胶共混基质中导致大量PMMA粒子的溶解，从而有助于由基质质量损失表示的加速侵蚀速率。在侵蚀和聚合物质量损失之后，与共混含有较少PMMA粒子的较慢侵蚀的共混物相比，剩余的减少量的聚合物基质不能进一步吸收水并且经历溶胀，因此使溶胀曲线稳定。包括在水凝胶载体基质(支架)中的PMMA的总体效果是限制溶胀的程度，这对于涉及治疗损伤的周围神经的应用是有利的，其中过度溶胀将对治疗部位施加不需要的压力和/或导致从治疗部位移出。
此外，关于水凝胶载体基质，含有较高结冷胶比率的配制物随时间推移发生较大的溶胀与较少的侵蚀。这可是由于各种聚合物的固有溶胀和侵蚀特性。黄原胶吸收水以引发溶胀，继而聚合物松弛和解缠，产生粘度从固体凝胶到流体状态的明显改变，导致其从基质网络的潜在泄漏。结冷胶(对与单价和二价离子的瞬间交联具有高度亲和力)能够产生刚性凝胶，这经由将凝胶溶液经受高于90℃的温度可进一步增强。在体外溶胀和网孔扩大后，先前交联的二价离子可逸出被来自溶解介质的较弱单价离子取代，从而不受其吸水能力的限制。
经由FTIR光谱法测定分子振动跃迁
由原始PMMA粒子嵌入(分散)和离子相互作用导致的分子振动的跃迁使用基于透射百分比的FTIR表征。此外，评估由制备的壳聚糖球和水凝胶载体基质(支架)的组成聚合物的共混引起的交联和相互作用的证据。
壳聚糖球：
水合的壳聚糖球的FTIR光谱示出在1540cm-1处形成新峰(图6)。此峰在对照配制物中不存在；然而，其强度随着原始PMMA粒子浓度增加而增加，指示这种表示聚电解质络合物(PEC)形成的特定键增加，该聚电解质复合物(PEC)形成涉及在壳聚糖的带正电荷的氨基和PMMA的带负电荷的羧酸之间的相互作用。
从在1150cm-1处发生的P＝O振动明显看出交联，因为这指示在壳聚糖的-NH3 +质子化基团之间形成链间连接的结合三聚磷酸钠离子的量(Mi等人，1999)。可辨别天然聚合物化合物、壳聚糖和PMMA的分子完整性。壳聚糖在3200cm-1处保持其OH伸缩，并且在1630cm-1处的峰指示其氨基(-NH2)弯曲振动。存在PMMA由以在1700cm-1处的强峰为特征的酯化羧基的C＝O振动指示。壳聚糖在3600cm-1处的宽峰和在1630cm-1处表示胺弯曲的峰在所有配制物中都是明显的，然而随着PMMA浓度的增加，这些峰的强度降低。相反，在配制物1:1和1:2中强烈检测到在1700cm-1处PMMA的羧酸峰，因为这些基质含有最高量的原始PMMA粒子，而在2:1配制物中产生弱信号。
水凝胶载体基质(支架)：
关于水凝胶多糖共混物的配制物，两种聚合物(结冷胶和黄原胶)显示在3263cm-1和3305cm-1处指示-OH伸缩的宽峰，其中在3305cm-1处的峰表示在结冷胶中的吡喃葡糖环的-OH基团(Verma和Pandit，2012)。对于结冷胶，在2892cm-1的波长处发生-CH2基团的伸缩振动。黄原胶在2882cm-1处产生峰，该峰与由CH3和CH2基团和CHO基团的对称和不对称伸缩引起的CH的轴向变形有关(Faria等人，2011)。出现在1600cm-1和1400cm-1处的谱带是由于在两种聚合物中COO-基团的不对称和对称伸缩，并且其中此类谱带的存在进一步分别指示烯醇的C＝O振动和在黄原胶中的C-H基团的偏转角(Faria等人，2011)。在1020cm-1到1016cm-1的波数处发生的接近光谱末端的限定谱带是结冷胶和黄原胶中C-O伸缩的特征。在1722cm-1处产生的强峰区别黄原胶与结冷胶并且指示羧酸、酯、醛和酮的C＝O振动(Faria等人，2011)。PMMA的存在通过其在1700cm-1处峰化的酯化羧酸基团识别，然而，当在水凝胶载体基质配制物中组合时，此峰与对应于黄原胶的羰基的峰重叠。氯化钙(交联剂)产生出现在3389cm-1和1627cm-1处的两个不同的峰。
制备成配制物F1-F15的水凝胶结冷胶-黄原胶水凝胶载体基质保持母体聚合物的特征化学组成(图7)。对应于-OH、CH2和COO-基团的振动伸缩的峰向更高的波数移动指示那些官能团与钙的相互作用。在2920cm-1处形成新峰可指示存在由结冷胶和黄原胶的分子形成的亚甲基-CH2基团，并且在其侧链中可以含有钙。在各个聚合物内部和之间的离子交联主要经由导致形成羧酸钙盐的正钙离子与带负电荷的羧基COO-基团的离子相互作用发生(Verma和Pandit，2012)。水凝胶共混物可由在一种聚合物的两个羧酸之间的钙离子的分子间键或链间键交联，导致各自来自结冷胶和黄原胶的两个羧酸基团经由中心钙离子连接。在1349cm-1处出现新的但弱的谱带可指示COO-基团与钙的配位(Verma和Pandit，2012)。这种非共价交联的方法可产生形成半互穿水凝胶网络，其中一个组分在聚合物共混物中交联，并且其中组成聚合物能够在不断裂化学键的情况下分离(Matricardi等人，2013)。
质地分析
基质弹性(MR)是指物体在施加力后恢复到其原始状态的能力。基质弹性也被用来指示存在多孔基质结构，其中孔赋予基质海绵状属性，从而使基质容易恢复到其原始形状。多孔基质结构与较少孔和较紧凑的基质相比具有较高的MR。术语“致密”是指密集堆积的基质网络，其中在聚合物链之间留有最小空间。密集堆积的基质在性质上通常是脆性的，并且通常显示低MR和高可变形模量(DF)(基质刚性和柔韧性)，因为它们倾向于抵抗任何施加的机械应力，而不是如在易弯基质系统的情况下在整个基质中耗散能量以经历变形(Singh，2007；Bawa等人，2011)。
壳聚糖球：
在测试前请确认这些样品是否为水合的？按照上文解释，水合形成孔。如果不是，请解释孔的存在。
含有更多聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)粒子的水合壳聚糖基质呈现具有更大的累积孔表面积和改善的MR的较大孔。此类更柔韧的基质能够吸收能量以经历变形，并且因此需要更多的能量来使壳聚糖球破裂，这与抵抗施加的力直到其断裂的紧凑的弹性较小的基质相反，如断裂能(FE)指示。FE是作为当施加压缩应力时引发物体断裂所做的功的量获得的(Tanaka等人，2005)。
表现出低MR和高DF的仅水合壳聚糖基质(不包括PMMA粒子)表明这些多颗粒是脆性的。FE(等于使水合壳聚糖球破裂所需的以焦耳为单位的能量)示出1:1的壳聚糖球显示优异的强度，然而注意到其中PMMA含量的增加改善FE的趋势，其中此类壳聚糖球需要比对照更多的能量以使基质破裂。FE在壳聚糖球基质随时间推移经历降解时降低。
在壳聚糖球中观察到由PMMA原始粒子嵌入(分散)赋予的对MR的影响，其中增加的弹性归因于在PMMA原始粒子的pH响应性溶解后形成孔。
最初，在暴露于pH 7.4溶解介质的前2到5天期间，对照和2:1壳聚糖球表现出与1:1和1:2壳聚糖球相比最高的MR，然而，在进一步暴露于PBS后，MR迅速增加而对照和2:1壳聚糖球的MR逐渐降低。MR的这种增加对应于原始PMMA粒子浸出，导致形成孔，其增强壳聚糖球弹性。原始PMMA粒子充当致孔剂。
水凝胶载体基质(支架)：
对水合水凝胶载体基质(支架)的质地分析为理解溶胀、降解和药品释放的机理提供见解。在吸收水后，亲水性基质根据所用的交联剂的浓度和分散在整个基质中的PMMA粒子的总含量经历机械性质的各种改变。水渗入多糖基质引发聚合物链松弛并且随后聚合物链解缠。聚合物解缠和链松弛允许水进一步流入基质的核。水进出基质的运动允许原始PMMA粒子溶解，由此经由原位浸出过程产生一系列孔结构(中空或胶凝核)。
如图8所示，MR和DF值示出，随着原始PMMA粒子浓度的增加，它产生较高MR和较低DF的水凝胶载体基质(支架)。这示出含有原始PMMA粒子的水合基质由于形成多孔基质网络而具有更高的弹性，因此其具有在施加应力后恢复和经历由低DF值指示的塑性变形的能力。由于孔形成的MR的这种增加通过SEM成像和孔隙度分析来确认。
图9示出当PMMA粒子嵌入阴离子多糖水凝胶载体基质(支架)内时质地性质的改变。所有配制物的MR随时间推移而逐渐增加，而变形和断裂能随着发生水渗透、溶胀和侵蚀而降低。
含有较高浓度粒子的配制物显示优异的MR，具体地含有0.75g/g原始粒子的F4、F5和F14，以及用0.50g/g PMMA粒子合成的F7和F12。在研究期结束时，与含有0.25g/g PMMA粒子的配制物表现出在31％到40％之间的弹性值相比，这些配制物表现出在45％到56％之间的弹性值。所观察的由PMMA粒子用于形成孔的pH响应性颗粒浸出所赋予的基质弹性的增加对应于水凝胶载体基质(支架)的重量损失。F4、F5、F12和F14表现出最高的侵蚀速率，这可能是由于PMMA粒子从基质中损失导致在各个采样点剩余较少聚合物材料。随着侵蚀继续，变形和断裂能随着基质损失整体重量而减少并且减弱，由此指示网络刚度损失。弱基质网络需要较少的能量来引起系统断裂，因此断裂能下降。
此外，应注意，结冷胶和黄原胶的比率以及交联剂浓度影响水凝胶载体基质(支架)的质地性质，特别是变形和断裂能。含有较高比率的结冷胶和氯化钙、4份结冷胶比1份黄原胶和0.1％w/v交联剂的配制物显示高断裂能和低基质柔韧性。增加的结冷胶和钙的量产生脆性的水凝胶载体基质(支架)，其在施加力时由于力的抵抗而开裂，而不是将施加的能量分布在整个基质中以经历塑性变形。黄原胶改性水凝胶载体基质(支架)的硬度，提供实现在柔韧性和刚性之间的良好平衡的方法。在食品工业中广泛用作流变改性剂的黄原胶溶胀以形成高度粘稠的凝胶，这有助于水凝胶载体基质(支架)的弹性和挠性。
SEM
壳聚糖球：
发现，与含有原始PMMA粒子的基质相比，对照壳聚糖基质的表面形态相当平滑，而仔细检查含PMMA基质的表面展现粗糙表面，其中在基质表面上清楚地注意到PMMA粒子的存在。在暴露于PBS后1、2和5天时获取降解的基质样品的SEM图像(图10)。与出现开裂和断裂的对照样品和经历形状的轻微改变的2:1的壳聚糖球样品相比，含有原始PMMA粒子的壳聚糖基质保持其球形和大部分结构完整性。这可表明，原始PMMA粒子的添加不仅增强壳聚糖球的机械强度，而且在产生在其结构形状上鲁棒性的壳聚糖球的阳离子壳聚糖和阴离子PMMA之间的水合作用下可形成聚电解质络合物(PEC)。在含有较大量的原始PMMA粒子的壳聚糖球(即1:1和1:2壳聚糖球)的表面上孔阵列是明显的。这些孔可能由嵌入的原始PMMA粒子的溶解和浸出形成；因为这类孔结构不能在仅有壳聚糖的壳聚糖球上识别。此外，应注意，2:1的壳聚糖球并且在仔细检查后，1:1和1:2的壳聚糖球经历最外层脱离过程。这表明发生初始表面侵蚀，而没有表现出这种表面剥落性状的对照壳聚糖球可通过基质的整体降解而降解(Zhang等人，2002)。
水凝胶载体基质(支架)：
图11所示的SEM横截面形态揭示水合水凝胶载体基质(支架)溶解和冷冻干燥后的大蜂窝状大孔结构的外观。这种大孔网络的存在进一步增强水凝胶的弹性并改善其持水能力。
热研究
壳聚糖球：
DSC曲线示出在更强的三聚磷酸钠溶液中固化的壳聚糖球需要更多热量以引发熔融。当使用2:1比率的壳聚糖:PMMA时，壳聚糖球的熔点增加。然而，除在1％w/v三聚磷酸钠溶液中制备的壳聚糖球之外，PMMA浓度的进一步增加导致熔点降低。PMMA(Eudragit S100)的熔点为220℃，而壳聚糖在约270℃下表现出熔融开始。当PMMA的浓度超过壳聚糖的浓度时，由于PMMA充足地存在于壳聚糖球基质中，因此熔融开始减少。不管使用的三聚磷酸钠的浓度如何，1:2的壳聚糖球表现出相似的熔点(图12)。
TGA温度自记曲线示出在3个步骤中降解壳聚糖球，而对照多颗粒的降解发生在2个步骤中。在264.45℃和900℃之间，壳聚糖表现出重量降低11.02％到90％，其中在900℃下剩余10％的重量。PMMA的降解开始于284℃，其中剩余94.035％的样品，但在448.08℃下迅速下降到7.984％，并且在540℃下发生完全降解。在100℃到190℃的范围内，壳聚糖球的热降解的第一步骤可能是由于残留水的损失，因为仅观察到2％的重量损失。在266℃到380℃的温度范围内，注意降解的第二阶段，其中注意到30％到40％的重量损失。这可由于在基质中壳聚糖的分解，而壳聚糖和PMMA分解的组合可发生在包含原始PMMA粒子的基质中。在450℃之后发生的降解的最后阶段仅与原始粒子负载的壳聚糖球有关，并且展示其初始重量的50％到60％的进一步重量损失。这最可能指示PMMA粒子的分解，因为在含有较高比率的原始PMMA粒子比壳聚糖的样品中特别注意到重量的减少。在概述的每个热降解阶段，三聚磷酸钠交联剂的增加增强壳聚糖球的热稳定性。这可以在图14中看出，其示出在表示运行结束的900℃下剩余的重量％。仅壳聚糖的多颗粒展示最小的重量损失，这表明与含有明显减弱基质的热稳定性并加速其热降解的原始PMMA粒子的那些壳聚糖球相比，它具有更高的热稳定性。
水凝胶载体基质(支架)：
结冷胶-黄原胶共混，其离子交联和PMMA粒子的嵌入，导致与以用于壳聚糖球的纯壳聚糖嵌入相比不同的热特性。除了FTIR光谱法之外，采用DSC和TGA以通过测量能量传递和本体聚合物分解的改变来进一步确认交联的形成，从而产生结冷胶-黄原胶水凝胶互穿网络(IPN)。在DSC温度自记曲线中在大约100℃出现的第一吸热峰可能是存在在聚合物链之间夹带的结晶水。在天然多糖和配制物两者中均未观察到确定的熔融峰。结冷胶在253℃处显示其放热峰，而黄原胶在282℃处显示放热峰，这指示其与结冷胶相比具有更优异的热稳定性。PMMA的DSC温度自记曲线示出两个吸热峰：在93℃处的弱峰，其可归因于水分残余物的蒸发，和在220℃处的主峰，其为引发熔融。在大约270℃的实验运行结束时出现的宽放热峰指示聚合物分解；然而此峰表现出强度随交联剂浓度的变化显着改变，并且因此提供交联度的确认和确定。应注意，CaCl2浓度的增加通常导致放热峰的高度和面积减小，这表明由阴离子羧酸盐的Ca2+阳离子螯合引起钙-聚合物键形成，因此经由形成更刚性的基质网络改善配制物的热稳定性。与此降解阶段相关联的能量提供容易键断裂以及因此交联度的指示。高度交联基质需要更高的温度来引发热分解，从而由于在该特定温度下较少数量的键断裂而释放更少的能量。在三种不同的胶比率下，CaCl2浓度从0.05％w/v增加到0.1％w/v增加出现放热峰的温度，因此增加降解开始的温度。此外，此分解阶段导致在该特定温度范围处释放更少的能量，这相当于在热降解期间在聚合物基质中随后发生较少的键断裂。改善的热稳定性由在结冷胶和黄原胶中存在的钙阳离子和羧酸根阴离子之间的离子键引起。比较母体聚合物，虽然对应于降解开始的温度保持相似，但是在各种水凝胶配制物中，对于结晶胶和黄原胶，在聚合物分裂期间的焓变分别从1684mJ和1240mJ降低到在91mJ到192mJ的范围内的值，其中增加交联剂浓度降低传递能量的改变。这指示，与交联水凝胶互穿网络(IPN)相比，未改性的聚合物粉末由于不存在交联而经历广泛的热降解。
此外，可使用玻璃化转变温度(Tg)提供组成聚合物组分的交联、结晶度和均质的指标。存在包括单个放热峰的仅一个Tg指示形成均质交联IPN基质，而基体聚合物共混物将导致出现各自对应于各个组成聚合物的多个不同的玻璃化转变温度。结晶度的增加由更大和更宽的玻璃化转变反映，而交联的增加将Tg移到更高的温度。在实验运行中，结冷胶和黄原胶的Tg不明显，并且可能在低于零的温度下发生。然而，交联配制物的清晰的玻璃化转变(在大约20℃的峰)在温度自记曲线上明显，指示存在交联和形成部分刚性基质结构。此外，在聚合物分解开始之前在220℃到230℃之间的温度自记曲线中注意到的轻微吸热下降可指示PMMA熔融，因为含有范围为0.5g/g到0.75g/g的较高PMMA浓度的配制物存在有稍微显着吸热斜率。
TGA温度自记曲线连同导数曲线与从DSC获得的结果相关。如在DSC中所指出，所有TGA温度自记曲线均呈现初始最小分解步骤，其对应于夹带的结晶水分子的脱水过程。纯结冷胶和黄原胶分别在270℃和295℃的温度下经历最大的重量损失，对应于由在DSC中的放热峰指示的聚合物分解，其中对于结冷胶在615℃下发生完全分解，而在900℃运行结束时，剩余8质量％的黄原胶。根据导数曲线，对于结冷胶和黄原胶，进一步的分解步骤分别发生在606℃和634℃处的峰。PMMA表现出两个分解步骤：在237℃下，其中发生小于5％的重量损失，指示聚合物熔融，和在395℃下，指示聚合物分解，其中在434℃下发生完全样品降解。CaCl2表现出在190℃下与氯化物分解有关的第一分解峰，其中接近900℃最终温度具有稳定的39％剩余质量。根据文献，钙仅在840℃下熔融，解释从280℃开始向前的温度自记曲线的平直线性部分，指示样品重量的仅轻微改变。
实验配制物的TGA温度自记曲线表现出在4个步骤中的分解：步骤1发生在80℃到100℃之间，对应于来自样品的残余水分的损失；步骤2发生在250℃到260℃之间并且在350℃结束归因于多糖降解，其中观察到样品重量的大量损失；步骤3在大约395℃到399℃引发并且在436℃结束是由于原始聚合物粒子的分解；步骤4被指定为聚合物降解的最后阶段并且发生在570℃到580℃的范围内。导数曲线分析揭示在步骤2和步骤4中发生的样品重量的最显着改变。对应于步骤3的峰响应于PMMA粒子浓度的增加和减少而强度波动。根据导数曲线，进一步注意到，含有0.1％w/v CaCl2的高度交联配制物F1、F3和F15以及含有0.075％w/vCaCl2的F8和F11在319℃处呈现与步骤2分解峰背离的新峰。这可指示呈羧酸根-Ca-羧酸根交联形式的羧酸钙盐的分解。
孔隙率
壳聚糖球：
在pH 7.4溶解介质中水合的壳聚糖基质的孔隙度分析揭示当用不同浓度的PMMA粒子制备基质时表面积、孔径和孔体积的差异。结果示出，与壳聚糖球相比，对照(无PMMA-粒子的基质)表现出高比表面积，但具有较小的孔径和累积孔表面积。1:1壳聚糖球含有最大的孔和最小的表面积。增加PMMA-粒子含量降低总表面积，并且在孔宽度、直径和体积方面增加孔径。孔径和体积反映在样品上孔的累积表面积，其中直径和深度较大的孔有助于较大孔表面积但较小BET总表面积。然而，PMMA-粒子浓度(1:2壳聚糖球)相对于壳聚糖进一步增加导致具有与2:1壳聚糖球的BET表面积相似的BET表面积的孔径略微下降。尽管形成孔，但与对照的BET表面积相比，壳聚糖球的较低BET表面积可进一步表明孔形成仅发生在球表面上(如通过SEM可见)，而不是将导致样品总表面积明显增加的遍及整个球体。虽然表现出缺少孔，但是如在图10中的SEM所示，对照多颗粒的显著更大的表面积(25.5898m2/g)可由在表面上形成的裂纹贡献。在用于测定孔特性的相对压力范围内的氮气吸附技术产生吸附等温线，其提供关于孔径分布的有洞察力的信息，该孔径分布在孔宽度方面分为微孔(<2nm)、介孔(2nm到50nm)和大孔(>50nm)范围(Sing等人，1985；Groen等人，2003)。根据此分类，壳聚糖球的孔径分布位于介孔范围内。对照基质和2:1壳聚糖球呈现具有H2滞后环的II型等温线，指示无孔吸附剂的非限制性单层-多层吸附。1:1和1:2壳聚糖球表现出IV型等温线，指示存在多层材料，其中H3滞后环表明完全的孔填充，包括在存在介孔的情况下发生的毛细管冷凝(Sing等人，1985；Groen等人，2003)。存在H2和H3滞后环表示在壳聚糖球基质内随机分布的连通的孔系统(Groen等人，2003)。看出从II型等温线和H2滞后向IV型等温线和H3滞后的移动的开始，对应于对于其中以最低浓度引入PMMA粒子的2:1壳聚糖球产生的等温线。
水凝胶载体基质(支架)：
使用氮气作为吸附气体，根据BET和BJH模型执行的孔隙度分析用于通过评估等温线的形状和产生的滞后环来确定孔径、孔表面积和形状。存在滞后指示存在孔，而其形状可辅助确定孔的形状。在溶解24小时后含有较高浓度的PMMA粒子的配制物呈现具有更大的BET表面积和微孔面积，这是由于在嵌入粒子的原位致孔剂浸出作用之后留下多个空印迹。通过PMMA粒子溶解形成的孔在2nm到3.6nm之间测量，指示在介孔范围内的孔径分布。此外，与含有较少PMMA粒子的配制物相比，此类配制物表现出稍大的孔体积和孔直径。注意到分别包含70:30和60:40胶比率的配制物的II型和IV型等温线，而由80:20聚合物比率和0.75g/gPMMA粒子组成的F14以II型等温线为特征，同时0.25g/g PMMA粒子嵌入呈现IV型等温线。存在H3和H4滞后可表明变化的狭缝状变成圆锥形状的孔。
体外药品释放
药品释放通过如由Yao和其同事(2011年)描述的三种主要机理发生：1)扩散控制、2)溶胀控制和3)化学控制。化学控制药品释放机理涵盖表面侵蚀、整体降解和在聚合物基质内发生的其它相互作用或过程。可以的是这些释放机理中的一种或多种可在基质系统内同时发生，或一种机理可为基质水合和侵蚀的某些阶段的主要机理。
壳聚糖球：
不同的壳聚糖球配制物能够以线性方式提供吲哚美辛的完全和持续释放。根据图15所示的释放曲线，显而易见的是，将原始PMMA粒子添加到壳聚糖球基质能够延长药品释放速率，其中原始聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)粒子浓度增加导致药品释放速率下降。仅由壳聚糖配制的对照基质提供仅直到72小时的释放，而含有原始PMMA粒子的壳聚糖球表现出延续超过144小时的释放曲线，其中前者观察到在2％w/v三聚磷酸钠溶液中交联的壳聚糖球。虽然使用的交联溶液浓度的增加表明释放速率降低，但是这种降低的差异非常小，因为绘制的药品释放曲线通常是可重叠的。突发释放已被定义为在暴露于溶解介质的24小时内从递送系统立即和大量释放药品分子(Huang和Brazel，2001)。在第一采样点期间没有注意到明显的突发释放，然而，在24小时之后，与在第一个24小时内释放55％到64％之间掺入药品的对照配制物相比，壳聚糖释放更少的药品。随着PMMA浓度的增加，在24小时释放的药品总量显着降低，其中2:1壳聚糖球释放42％到56％，1:1壳聚糖球释放31％到40％，并且1:2壳聚糖球仅释放25％到39％的包封药品。
不受理论限制，聚电解质络合物(PEC)的原位形成有助于当使用时延长API/药品释放。上述在治疗神经损伤方面是有利的，其中API/药品的延长释放有利于愈合和/或减少插入生物可降解的植入物重复手术程序的需要。
在球体经由浓度梯度水合并且溶解到周围介质中时，所有壳聚糖球配制物和对照最初经由扩散释放药品，因为药品分子位于球体的周围区域。没有观察到药品的突发释放，这可能是由于在1M醋酸中洗涤球体以除去表面药品和未反应的聚合物。
随着含有PMMA的壳聚糖球继续水合，PEC形成外壳，并且外壳经历从玻璃态到橡胶态的转变(Yao等人，2011)。在壳聚糖球的水合橡胶层中的药品分子自由地从基质中解离并扩散出来，而位于未水合的玻璃态核中的分子保持静态。用含有原始PMMA粒子的壳聚糖球可发生侵蚀、溶胀和基于化学的释放的组合。提议壳聚糖球通过原位浸出过程释放药品，其中原始PMMA粒子充当致孔剂。作为pH响应性聚合物的PMMA在高于7.0的典型pH下溶解。当壳聚糖球暴露于pH 7.4的PBS时，认为发生相同的pH响应性溶解，在其位置留下多孔结构。
此外，因为PMMA溶解在PBS中，所以溶解的物质剩余在壳聚糖基质中，由此在阳离子壳聚糖原始PMMA粒子的溶解分子之间引发形成PEC。因为壳聚糖为阳离子聚合物并且PMMA为阴离子聚合物，所以可能引起一些静电相互作用，导致形成PEC，其中在壳聚糖的带正电荷的胺和PMMA的带负电荷的羧基之间发生结合，导致合成如在FTIR光谱中描绘的由在1540cm-1处形成的新峰指示的羧酸酯官能团(Li和Huang，2012)。然而，因为分别对应于壳聚糖的天然聚合物和PMMA的未反应的胺和羧酸官能团仍然存在，所以这表明仅一定比率的这些分子反应以形成新键。可以的是部分PMMA粒子仍可驻留在部分空的孔中，而此粒子周围的表面形成PEC。因为在1540cm-1处新峰的强度远低于天然峰，所以可表明存在少量PEC。
应注意，未水合的壳聚糖球也显示此新峰，但是产生非常弱的信号；特别是当交联剂浓度增加时，此峰变得几乎不明显。然而，在pH 7.4的PBS中基质水合后，峰强度显着增加。在未水合的球体中存在此峰是由于交联溶液的碱性pH。然而，如在FTIR中观察到，从未水合到水合的壳聚糖球基质，1540cm-1峰的强度增加证明在这些相反电荷聚合物之间的PEC的自发的主要为原位的合成。此外，未水合的壳聚糖球的弱热稳定性表明存在未反应的PMMA粒子，确认仅在水合时进行PEC合成。此PEC形成可解释溶胀减少以及药品释放速率的延长和减慢。此外，药品在PEC区域中的保留和缠结进一步延缓药品释放。
水凝胶载体基质(支架)：
交联结冷胶-黄原胶水凝胶载体基质(支架)(即配制物1到15)能够维持模型蛋白、牛血清白蛋白(BSA)的释放直到15或20天(图16)。此后，未检测到另外的BSA。配制物2、4、5、6和9释放在45％到50％之间的总掺入蛋白，而F1、F3和F13释放多于50％，并且F7、F8、F10、F11和F14释放在60％到67％之间的总蛋白。在15天结束时，F12释放最低量的蛋白，37％，并且F15释放最高量，75％。释放最高量的BSA的配制物15也表现出最快的释放速率，其对应于其高吸水和溶胀程度。配制物12显示由同样缓慢的水渗透和溶胀速率赋予的最慢释放速率。在释放双氯芬酸钠的情况下观察到类似的释放动力学，然而，从所有配制物中释放双氯芬酸钠明显延缓，其中在30天内仅释放14％到20％的总药品(图17)。
包括原始PMMA粒子有助于降低BSA和双氯芬酸钠两者的药品释放速率。通过嵌入原始PMMA粒子赋予的缓慢释放速率特别见于配制物F4和F9中，其中药品释放取决于水渗透到基质中、PMMA粒子水合和随后PMMA从基质中溶解出。F4的释放速率对应于减少吸水和溶胀。含有最高浓度的交联剂的配制物1、3、5和15显示更快的释放速率，这主要是由于基质的溶胀增强，特别是经历最大溶胀和尺寸改变的F1和F15。在CaCl2浓度增加的情况下，更快的药品释放速率可归因于在钙离子和黄原胶的丙酮酸部分之间的分子内络合物的形成，导致侧链塌陷进入聚合物主链，从而当采用刚性有序构象时降低聚合物链的流体动力学体积。这种分子内相互作用和链构象导致形成大网络孔，这促进水和药品通过基质扩散。此外，在溶解介质中存在的过量钙离子与较弱单价离子的交换以及在聚合物阴离子侧链之间的明显静电排斥可已导致不受控制的溶胀，从而在溶胀和网络膨胀继续时，允许药品分子经由扩散通过在凝胶基质的聚合物链之间的扩大网络逸出。与包括原始聚合物粒子相关联的侵蚀不影响药品释放速率，因为在粒子溶解后，药品分子保持在凝胶基质内并随着水合界面扩展而缓慢地通过孔扩散出来。注意到用含有较高比率的黄原胶的配制物下降药品释放速率。在这些情况下，黄原胶与其吸水和溶胀相关联的粘度变化结合pH响应性颗粒浸出有助于形成胶凝填充的通道和孔结构。这些凝胶填充的空间延缓药品分子扩散驱动移出基质，因此将药品粒子保持在这些空隙内的凝胶悬浮液中。
结论
本发明提供包含具有其中分散的多个球形粒子的水凝胶载体基质(支架)的生物可降解的植入物，每种水凝胶载体基质和球形粒子可为API/药品负载的。
根据本发明的生物可降解的植入物示出溶胀减少、药品释放延长和机械性质特别是由粒子的pH响应性溶解赋予的基质弹性和柔韧性增强的优点。将PMMA粒子包括到水凝胶载体基质和/或球形粒子中有助于观察和讨论的优点。
此外，可经由变化在水凝胶配制物中的黄原胶组合物实现基质刚性和柔韧性的调谐。此外，形成互穿网络的水凝胶共混物的离子交联提供组织修复材料的合适属性，从而为组织相容性提供合适的机械性质网络，并且同时持续释放蛋白和药品分子。该研究进一步确认原位颗粒浸出和与阳离子材料同时聚电解质络合产生基质，其中随着延长药品释放速率需要在基质硬度方面的增强强度。
申请人认为，根据本发明的生物可降解的植入物至少改良在现有技术中已知的和/或上文所述的一个缺点。
虽然已经关于具体实施例和/或其示例详细描述本发明，但是应当理解，本领域技术人员在获得对前述内容的理解后可容易地想到对这些实施例的更改、变化和等同物。因此，本发明的范围应被评估为所附权利要求及其任何等同物的范围。
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权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种生物可降解的植入物，包含具有其中分散的多个球形粒子的水凝胶载体基质，每个球形粒子包括具有其中分散的阴离子聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)纳米粒子的交联阳离子壳聚糖(CHT)，并且其中所述水凝胶载体基质包含至少一种阴离子多糖。
2.根据权利要求1所述的生物可降解的植入物，其中所述球形粒子中的每个包括其中分散的第一活性药物成分(API)。
3.根据权利要求2所述的生物可降解的植入物，其中所述球形粒子各自包括包含壳聚糖(CHT)聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)聚电解质络合物(CHT-PMMA-PEC)的外壳和包括具有其中分散的PMMA纳米粒子的交联壳聚糖的内核。
4.根据权利要求3所述的生物可降解的植入物，其中当所述球形粒子接触从其提供所述第一API的恒定释放的水性介质时，原位形成所述CHT-PMMA-PEC外壳。
5.根据权利要求4所述的生物可降解的植入物，其中所述CHT-PMMA-PEC外壳和/或所述内核包括孔。
6.根据权利要求5所述的生物可降解的植入物，其中当所述外壳和/或所述内核接触其中溶解所述PMMA以提供孔，pH在5和9之间的水性介质时，原位形成所述孔，所述孔提供促进所述第一API从所述球形粒子中溶解出。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的生物可降解的植入物，其中所述至少一种阴离子多糖包括形成黄原胶-结冷胶共混物的黄原胶和结冷胶。
8.根据权利要求7所述的生物可降解的植入物，其中所述水凝胶载体基质进一步包含形成交联黄原胶-结冷胶基质的交联剂。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的生物可降解的植入物，其中所述水凝胶载体基质进一步包括聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)纳米粒子。
10.根据权利要求2到9中任一项所述的生物可降解的植入物，其中所述水凝胶载体基质进一步包括第二活性药物成分(API)。
11.根据权利要求10所述的生物可降解的植入物，其中所述第一API和所述第二API为相同的API，或替代地为不同的API。
12.根据权利要求9到11中任一项所述的生物可降解的植入物，其中所述水凝胶载体基质包括孔。
13.根据权利要求12所述的生物可降解的植入物，其中当所述水凝胶载体基质接触其中溶解PMMA以提供孔，pH在5和9之间的水性介质时，原位形成所述孔。
14.根据权利要求2所述的生物可降解的植入物，用于在治疗周围神经损伤或神经病中使用。

Claims (15)

1.一种生物可降解的植入物，包含具有其中分散的多个球形粒子的水凝胶载体基质，每个球形粒子包括具有其中分散的阴离子聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)纳米粒子的交联阳离子壳聚糖(CHT)。
2.根据权利要求1所述的生物可降解的植入物，其中所述球形粒子中的每个包括其中分散的第一活性药物成分(API)。
3.根据权利要求2所述的生物可降解的植入物，其中所述球形粒子各自包括包含壳聚糖(CHT)聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)聚电解质络合物(CHT-PMMA-PEC)的外壳和包括具有其中分散的PMMA纳米粒子的交联壳聚糖的内核。
4.根据权利要求3所述的生物可降解的植入物，其中当所述球形粒子接触从其提供所述第一API的恒定释放的水性介质时，原位形成所述CHT-PMMA-PEC外壳。
5.根据权利要求4所述的生物可降解的植入物，其中所述CHT-PMMA-PEC外壳和/或所述内核包括孔。
6.根据权利要求5所述的生物可降解的植入物，其中当所述外壳和/或所述内核接触其中溶解所述PMMA以提供孔，pH在5和9之间的水性介质时，原位形成所述孔，所述孔提供促进所述第一API从所述球形粒子中溶解出。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的生物可降解的植入物，其中所述水凝胶载体基质包含至少一种阴离子多糖。
8.根据权利要求7所述的生物可降解的植入物，其中所述至少一种阴离子多糖包括形成黄原胶-结冷胶共混物的黄原胶和结冷胶。
9.根据权利要求8所述的生物可降解的植入物，其中所述水凝胶载体基质进一步包含形成交联黄原胶-结冷胶基质的交联剂。
10.根据权利要求7到9中任一项所述的生物可降解的植入物，其中所述水凝胶载体基质进一步包括聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)纳米粒子。
11.根据权利要求7到10中任一项所述的生物可降解的植入物，其中所述水凝胶载体基质进一步包括第二活性药物成分(API)。
12.根据权利要求11所述的生物可降解的植入物，其中所述第一API和所述第二API为相同的API，或替代地为不同的API。
13.根据权利要求10到12中任一项所述的生物可降解的植入物，其中所述水凝胶载体基质包括孔。
14.根据权利要求13所述的生物可降解的植入物，其中当所述水凝胶载体基质接触其中溶解PMMA以提供孔，pH在5和9之间的水性介质时，原位形成所述孔。
15.根据权利要求2所述的生物可降解的植入物，用于在治疗周围神经损伤或神经病中使用。
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