CN115197689A - 一种光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于纳米材料技术领域，具体涉及一种光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子及其制备方法和应用。本发明的光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子的制备方法包括下述步骤：(1)在上转换纳米粒子表面进行有机硅包覆，得到有机硅包覆的上转换纳米粒子；(2)在所述有机硅包覆的上转换纳米粒子的表面接氨基，得到氨基化上转换纳米粒子；(3)采用硫酰氯改性的硫磺素S对所述氨基化上转换纳米粒子进行改性，即得所述光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子。采用本发明的方法制备得到的光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子具有近红外光吸收能力，通过近红外激光(NIR)照射，即可产生用于β‑淀粉样肽纤维氧化的活性氧。
Description
技术领域
本发明属于纳米材料技术领域，具体涉及一种光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子及其制备方法和应用。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是老龄人口中的一种主要疾病，是最常见的神经退行性疾病。德国神经病理学家阿罗伊斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)于1906年首次报道该疾病。其特点是患者的记忆、交流和认知能力的进行性和不可逆转的损害。然而，AD的确切原因，特别是分子机制，尚未完全清楚。新的证据表明，β-淀粉样肽(Aβ)在大脑中的过度产生和异常聚集被认为是导致神经毒性的原因。目前，越来越多的人认为Aβ错误折叠成高度有序的二级结构在AD的发展中起着关键作用。因此，抑制Aβ的聚集吸引着研究者极大的关注。
光动力疗法(PDT)在抑制Aβ聚集或氧化Aβ纤维方面有广泛的应用。在PDT过程中，通过紫外线(UV)、可见光(Vis)或近红外(NIR)辐射从光敏材料中产生活性氧(ROS)，如1O2、O2-、H2O2或HO·，以氧化Aβ纤维并抑制Aβ肽的异常聚集。由于氧化后的Aβ单体比天然Aβ单体具有更低的聚集倾向，因此能够通过光氧化作用降低Aβ介导的神经毒性。Aβ的光氧化作用因其空间和时间上的可控性以及对正常组织的低侵入性而被广泛用于治疗局部疾病，如皮肤癌和乳腺癌。目前，许多研究人员报道了光敏材料和平台已被用于氧化Aβ，如小分子光敏剂，碳纳米点(CDs)，以及氧化石墨烯修饰的g-C3N4等都被用于氧化抑制Aβ的聚集。
然而，目前的光敏剂受到以下几点的限制。首先，大多数有机光敏剂本质上是疏水性的，容易聚集，导致输送困难，并产生单线氧(1O2)生成能力的降低，具有寿命短和扩散距离长的缺点，导致光氧化效率低。此外，Aβ聚集物存在于脑组织中，但紫外线(UV)和可见光不能穿透较厚的脑组织，并且在光照下这些材料容易产生活性氧，会对正常组织细胞产生毒副作用。
因此，需要提供一种针对上述现有技术不足的改进技术方案。
发明内容
本发明的目的在于提供一种光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子及其制备方法和应用，以解决传统光氧化材料对β-淀粉样肽纤维的氧化作用差的技术问题。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子的制备方法，包括下述步骤：(1)在上转换纳米粒子表面进行有机硅包覆，得到有机硅包覆的上转换纳米粒子；(2)在所述有机硅包覆的上转换纳米粒子的表面接氨基，得到氨基化上转换纳米粒子；(3)采用硫酰氯改性的硫磺素S对所述氨基化上转换纳米粒子进行改性，即得所述光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子；步骤(1)中，所述上转换纳米粒子在980nm激光照射下的发光颜色为蓝紫色。
优选地，所述上转换纳米粒子为β-NaYF4：Yb/Tm；所述上转换纳米粒子β-NaYF4：Yb/Tm采用共沉淀法制备得到，包括下述步骤：A1.将含有钇盐、镱盐和铥盐的稀土盐溶液加入到油酸和十八烷烯的混合溶液中搅拌；A2.在氮气保护下对经步骤A1处理得到的混合溶液进行抽真空除水，之后降温至50-60℃，得到第一混合物；A3.将含有NH4F和NaOH的甲醇溶液滴加到所述第一混合物中，搅拌30-40min，得到第二混合物；A4.除去所述第二混合物中的甲醇，并升温至300-350℃，反应1.5-2h；A5.反应结束后，降温至60-80℃，所得固体用乙醇和正己烷洗涤，即得所述上转换纳米粒子β-NaYF4：Yb/Tm。
优选地，所述钇盐、镱盐和铥盐的摩尔比为(1-1.5)∶(0.5-1)∶(0.01-0.02)。
更优选地，所述油酸和十八烷酸的体积比为(12-20)∶(15-30)，所述NH4F和NaOH的摩尔比为(5.0-10.0)∶(5.0-8.0)，所述钇盐为YCl3，所述镱盐为YbCl3，所述铥盐为TmCl3。
优选地，步骤(1)采用一锅法合成所述有机硅包覆的上转换纳米粒子。
优选地，步骤(1)包括：B1.将正己醇、TritonX-100和环己烷混合均匀后，加入水；B2.将所述上转换纳米粒子超声分散于环己烷中，并加入到经步骤B1处理所得混合溶液中；B3.在搅拌条件下，向经步骤B2处理所得混合溶液中中加入硅酸四乙酯；B4.向经步骤B3处理所得混合溶液中加入氨水，室温反应24-36h，所得固体产物依次用无水乙醇和去离子水洗涤，即得所述有机硅包覆的上转换纳米粒子。
更优选地，所述正己醇、TritonX-100、环己烷和水的体积比为(3.0-4.0)∶(3.5-4.5)∶(10-15)∶(0.6-0.7)；所述上转换纳米粒子、硅酸四乙酯和氨水的质量体积比为(20-40)∶(0.1-0.2)∶(0.15-0.2)，所述上转换纳米粒子的质量以mg计，所述硅酸四乙酯和氨水的体积以mL计。
优选地，步骤(2)包括：C1.将所述有机硅包覆的上转换纳米粒子分散到甲苯中，得到有机硅包覆的上转换纳米粒子分散液；C2.将3-氨丙基三乙氧基硅烷加入到所述有机硅包覆的上转换纳米粒子分散液中，100-120℃回流反应20-25h，收集所得固体并用甲苯和无水乙醇洗涤，即得所述氨基化上转换纳米粒子。
优选地，所述有机硅包覆的上转换纳米粒子与甲苯的质量体积比为(200-300)∶(25-35)，所述有机硅包覆的上转换纳米粒子的质量以mg计，所述甲苯的体积以mL计；所述有机硅包覆的上转换纳米粒子与3-氨丙基三乙氧基硅烷的质量体积比为(200-300)∶(0.15-0.2)，所述有机硅包覆的上转换纳米粒子的质量以mg计，所述甲苯的体积以mL计。
优选地，所述硫酰氯改性的硫磺素S按照包括下述步骤的方法制备得到：D1.使硫磺素S和氯化亚砜在50-70℃下搅拌反应20-25h；D2.对经步骤D1处理所得反应液进行减压浓缩，并在浓缩结束后加入冰水，过滤、丙酮洗涤和干燥，即得所述硫酰氯改性的硫磺素S。
优选地，所述硫磺素S和氯化亚砜的质量体积比为(1.0-1.5)∶(20-25)，所述有机硅包覆的上转换纳米粒子的质量以g计，所述氯化亚砜的体积以mL计。
优选地，步骤(3)包括：E1.将所述氨基化上转换纳米粒子和三乙胺在无水二氯甲烷中在2-6℃下搅拌10-15min；E2.将所述硫酰氯改性的硫磺素S和三乙胺混合均匀；E3.将经步骤E2处理所得混合溶液加入到经步骤E1处理所得混合溶液中，在2-6℃下搅拌90-100h；E4.对经步骤E3处理所得混合溶液进行离心，并采用无水乙醇对所述离心得到的固体进行洗涤和冷冻干燥，即得所述光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子。
优选地，所述氨基化上转换纳米粒子与硫酰氯改性的硫磺素S的质量比为1∶(0.9-1)；步骤E1中，所述三乙胺和无水二氯甲烷的体积比为(1.0-2.0)∶(10-15)；步骤E2中，硫酰氯改性的硫磺素S和三乙胺的质量体积比为(40-50)∶(4.0-5.0)，所述硫酰氯改性的硫磺素S的质量以mg计，所述三乙胺的体积以mL计。
本发明还提供了一种光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子，其采用下述技术方案：一种光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子，所述光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子采用如上所述的方法制备得到。
优选地，所述光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子为β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS，所述β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS呈核壳结构，以β-NaYF4：Yb/Tm纳米粒子为核，所述β-NaYF4：Yb/Tm纳米粒子上修饰有有机硅，所述有机硅表面修饰有氨基，所述氨基表面修饰有改性硫磺素S。
本发明还提供了一种如上所述的光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子的应用，其采用下述技术方案：如上所述的光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子用于抑制β-淀粉样肽聚集和/或促进β-淀粉样肽光氧化。
优选地，所述光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。
有益效果：
采用本发明的方法制备得到的光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子具有近红外光吸收能力，通过近红外激光(NIR)照射，即可产生用于β-淀粉样肽纤维氧化的活性氧。
采用本发明的方法制备得到的光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子可以选择性地附着在β-淀粉样肽纤维上，可对β-淀粉样肽纤维进行局部光氧化处理，有望应用于阿尔兹海默病的治疗。
此外，近红外激光(NIR)照射还可以提高对生物组织的穿透力，进一步增强本发明的光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子对β-淀粉样肽纤维的氧化。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。其中：
图1为本发明实施例提供的光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子的制备流程示意图；
图2为本发明一个实施例提供的光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子的荧光光谱图；其中，图2a为β-NaYF4：Yb/Tm荧光图，图2b为β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS荧光图，图2c为β-NaYF4：Yb/Tm的上转换稳态荧光发射光谱图，图2d为β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS的上转换稳态荧光发射光谱图；
图3为本发明一个实施例提供的光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子的荧光发射光谱；其中图3(a)为光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子在有氧环境不同光照时间下的荧光发射光谱；图3(b)为光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子在无氧环境不同光照时间下的荧光发射光谱；
图4为本发明一个实施例提供的光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子对β-淀粉样肽纤维的氧化效果图；其中，左图为在没有近红外光照下的结果图，右图为在近红外光照下的氧化结果图；
图5a为对比例1的β-NaYF4：Yb/Tm的上转换稳态荧光发射光谱图；图5b是对比例1的β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS对β-淀粉样肽纤维的氧化效果图(近红外光照下)。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面将结合实施例来详细说明本发明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
本发明针对目前传统光氧化材料存在的对β-淀粉样肽纤维的氧化作用差问题，提供一种光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子的制备方法，采用该方法制备得到的光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子可吸收近红外光的能力，在近红外激光照射下对β-淀粉样肽纤维进行氧化。本发明实施例的β-淀粉样肽纤维的制备方法包括下述步骤：(1)在上转换纳米粒子表面进行有机硅包覆，得到有机硅包覆的上转换纳米粒子；(2)在有机硅包覆的上转换纳米粒子的表面接氨基，得到氨基化上转换纳米粒子；(3)采用硫酰氯改性的硫磺素S对氨基化上转换纳米粒子进行改性，即得光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子；步骤(1)中，所述上转换纳米粒子在980nm激光照射下的发光颜色为蓝紫色。
本发明通过采用有机硅对上转换纳米粒子(在980nm激光照射下的发光颜色为蓝紫色)进行包覆，有助于提高上转换纳米粒子的亲水性并改善其生物相容性，得到有机硅包覆的上转换纳米粒子；再通过有机硅包覆的上转换纳米粒子的氨基化，-NH2可与硫酰氯改性的硫磺素S发生反应，实现共价连接，制备得到的光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子，在近红外激光照射下可实现对β-淀粉样肽纤维的氧化。
本发明的方法制备得到的光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子可选择性附着在β-淀粉样肽纤维聚集物上、在NIR照射下可产生活性氧，氧化β-淀粉样肽纤维。
本发明优选实施例中，上转换纳米粒子为β-NaYF4：Yb/Tm。
本发明优选实施例中，上转换纳米粒子β-NaYF4：Yb/Tm采用共沉淀法制备得到，包括下述步骤：A1.将含有钇盐、镱盐和铥盐的稀土盐溶液加入到油酸和十八烷烯的混合溶液中搅拌；A2.在氮气保护下对经步骤A1处理得到的混合溶液进行抽真空除水，之后降温至50-60℃(例如，50℃、55℃或60℃)，得到第一混合物；A3.将含有NH4F和NaOH的甲醇溶液滴加到第一混合物中，搅拌30-40min(例如，30min、35min或40min)，得到第二混合物；A4.除去第二混合物中的甲醇，并升温至300-350℃(例如，350℃、325℃或350℃)，反应1.5-2h(例如，1.5h、1.8h或2h)；A5.反应结束后，降温至60-80℃(例如，60℃、70℃或80℃)，所得固体用乙醇和正己烷洗涤，即得上转换纳米粒子β-NaYF4：Yb/Tm。
本发明优选实施例中，钇盐、镱盐和铥盐的摩尔比为(1-1.5)∶(0.5-1)∶(0.01-0.02)(例如，1∶0.5∶0.01、1∶1∶0.02、1.5∶0.5∶0.01、1∶1∶0.02或1.25∶0.8∶0.015)。通过使钇盐、镱盐和铥盐的摩尔比维持在上述范围内，有助于制备得到可在980nm激光照射下能发出蓝紫色光的上转换纳米粒子β-NaYF4：Yb/Tm。
本发明优选实施例中，油酸和十八烷酸的体积比为(12-20)∶(15-30)(例如，12∶15、20∶15、12∶30、20∶30或15∶25)，NH4F和NaOH的摩尔比为(5.0-10.0)∶(5.0-8.0)(例如，5.0∶5.0、5.0∶8.0、10.0∶5.0、10.0∶8.0或8.0∶6.5)。本发明优选实施例中，钇盐为YCl3，镱盐为YbCl3，铥盐为TmCl3。
本发明优选实施例中，步骤(1)采用一锅法合成有机硅包覆的上转换纳米粒子。本发明中步骤(1)有机硅包覆有助于提高上转换纳米粒子的亲水性并改善其生物相容性。
本发明优选实施例中，步骤(1)包括：B1.将正己醇、TritonX-100和环己烷混合均匀后，加入水；B2.将上转换纳米粒子超声分散于环己烷中，并加入到经步骤B1处理所得混合溶液中；B3.在搅拌条件下，向经步骤B2处理所得混合溶液中加入硅酸四乙酯；B4.向经步骤B3处理所得混合溶液中加入氨水，室温反应24-36h(例如，24h、30h或36h)，所得固体产物依次用无水乙醇和去离子水洗涤，即得有机硅包覆的上转换纳米粒子。
本发明优选实施例中，正己醇、TritonX-100、环己烷和水的体积比为(3.0-4.0)∶(3.5-4.5)∶(10-15)∶(0.6-0.7)(例如，3.0∶3.5∶10∶0.6、4.0∶4.5∶15∶0.7、4.0∶3.5∶10∶0.6、4.0∶3.5∶15∶0.7或4.0∶4.5∶10∶0.6或3.5∶4.0∶12∶0.65)；上转换纳米粒子、硅酸四乙酯和氨水的质量体积比为(20-40)∶(0.1-0.2)∶(0.15-0.2)(例如，20∶0.1∶0.15、20∶0.2∶0.2、30∶0.15∶0.2、40∶0.2∶0.2或40∶0.1∶0.15)，上转换纳米粒子的质量以mg计，硅酸四乙酯和氨水的体积以mL计。
本发明优选实施例中，步骤(2)包括：C1.将有机硅包覆的上转换纳米粒子分散到甲苯中，得到有机硅包覆的上转换纳米粒子分散液；C2.将3-氨丙基三乙氧基硅烷加入到有机硅包覆的上转换纳米粒子分散液中，100-120℃(例如，100℃、110℃或120℃)回流反应20-25h(例如，20h、23h或25h)，收集所得固体并用甲苯和无水乙醇洗涤，即得氨基化上转换纳米粒子。
本发明优选实施例中，有机硅包覆的上转换纳米粒子与甲苯的质量体积比为(200-300)∶(25-35)(例如，200∶25、200∶35、300∶25、300∶35或250∶30)，有机硅包覆的上转换纳米粒子的质量以mg计，甲苯的体积以mL计；有机硅包覆的上转换纳米粒子与3-氨丙基三乙氧基硅烷的质量体积比为(200-300)∶(0.15-0.2)(例如，200∶0.15、200∶0.2、300∶0.15、300∶0.2或250∶0.18)，有机硅包覆的上转换纳米粒子的质量以mg计，甲苯的体积以mL计。
本发明优选实施例中，硫酰氯改性的硫磺素S按照包括下述步骤的方法制备得到：
D1.使硫磺素S和氯化亚砜在50-70℃(例如，50℃、60℃或70℃)下搅拌反应20-25h(例如，20h、23h或25h)；
D2.对经步骤D1处理所得反应液进行减压浓缩，并在浓缩结束后加入冰水，过滤、丙酮洗涤和干燥，即得硫酰氯改性的硫磺素S。
本发明优选实施例中，硫磺素S和氯化亚砜的质量体积比为(1.0-1.5)∶(20-25)(例如，1.0∶20、1.0∶25、1.5∶20、1.5∶25或1.25∶23)，有机硅包覆的上转换纳米粒子的质量以g计，氯化亚砜的体积以mL计。
本发明优选实施例中，步骤(3)包括：E1.将氨基化上转换纳米粒子和三乙胺在无水二氯甲烷中在2-6℃(例如，2℃、4℃或6℃)下搅拌10-15min(例如，10min、12min或15min)；E2.将硫酰氯改性的硫磺素S和三乙胺混合均匀；E3.将经步骤E2处理所得混合溶液加入到经步骤E1处理所得混合溶液中，在2-6℃(例如，2℃、4℃或6℃)下搅拌90-100h(例如，90h、95h或100h)；E4.对经步骤E3处理所得混合溶液进行离心，并采用无水乙醇对离心得到的固体进行洗涤和冷冻干燥，即得光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子。
本发明优选实施例中，氨基化上转换纳米粒子与硫酰氯改性的硫磺素S的质量比为1∶(0.9-1)(例如，1∶0.9、1∶0.95或1∶1)。
本发明优选实施例中，步骤E1中，三乙胺和无水二氯甲烷的体积比为(1.0-2.0)∶(10-15)(例如，1.0∶10、1.0∶15、2.0∶10、2.0∶15或1.5∶12)；步骤E2中，硫酰氯改性的硫磺素S和三乙胺的质量体积比为(40-50)∶(4.0-5.0)(例如，40∶4.0、40∶5.0、50∶4.0、50∶4.5或45∶4.0)，硫酰氯改性的硫磺素S的质量以mg计，三乙胺的体积以mL计。
本发明还提出了一种光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子，本发明实施例的光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子采用如上所述的方法制备得到。
本发明优选实施例中，上述光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子为β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS，β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS呈核壳结构，以β-NaYF4：Yb/Tm纳米粒子为核，β-NaYF4：Yb/Tm纳米粒子上修饰有有机硅，有机硅表面修饰有氨基，氨基表面修饰有改性硫磺素S。
本发明还提出了一种如上所述的光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子的应用，所述光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子用于抑制β-淀粉样肽聚集和/或促进β-淀粉样肽光氧化。
本发明优选实施例中，上述光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。
下面通过具体实施例对本发明的光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子及其制备方法和应用进行详细说明。
下面实施例中，所采用的原料如下表1所示：
表1
实施例1
如图1所示，本实施例的光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子的制备方法，包括下述步骤：
a、上转换纳米材料的合成
利用共沉淀法制备具有核-壳结构的上转换纳米材料(β-NaYF4：Yb/Tm)：把稀土盐水溶液(1.4mmol YCl3、0.6mmol YbCl3和0.015mmol TmCl3)加入到12mL油酸和30mL十八烷烯的混合液中充分搅拌。在氮气的保护下抽真空把水去除，水除完后降温至50℃。然后将8mmol NH4F和5mmol NaOH溶解在12mL甲醇中。并用恒压滴液漏斗将该溶液加入三口烧瓶中，并搅拌30min。然后在氮气的保护下抽真空将甲醇完全除去。甲醇除完后将温度快速升高到300℃，反应1.5h。反应结束后待温度自然冷却到70℃，用乙醇和正己烷洗涤纳米粒子。最后将纳米粒子分散在15mL正己烷中。
b、有机硅包覆的上转换纳米粒子合成
利用一锅水热法合成有机硅包覆的上转换纳米粒子(β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2)：将3.6mL正己醇，3.6mL TritonX-100，14mL环己烷加到100mL圆底烧瓶，充分搅拌后，在加入600μL水。将合成的40mg β-NaYF4：Yb/Tm在2.0mL环己烷中混合并超声处理后，加入到上述反应液中。随后，在不断搅拌下加入100μL硅酸四乙酯。之后，向上述混合液中加入160μL氨水，在室温下反应24h。最后用无水乙醇和去离子水各洗涤2次，最后分散在去离子水中。
c、氨基化上转换纳米粒子的合成
通过用3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)处理，在有机硅包覆的上转换纳米粒子的表面接上氨基：首先将300mg β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2加入到30mL甲苯中，并超声悬浮处理10min。之后，将160μL的APTES加入到上述反应容器中，并在100℃下冷凝回流24h。最后用甲苯和无水乙醇各洗涤两遍，最后分散在去离子水中。
d、改性硫磺素S
将1g硫磺素S在20mL的氯化亚砜(SOCl2)(含0.5mL N，N-二甲基甲酰胺，DMF)中于70℃搅拌24h，然后在减压下将得到的黄色溶液浓缩干燥。残余物中加入冰水。过滤后，得到的棕色沉淀物用丙酮洗涤2-3次。剩余的固体在烘箱中干燥，从而得到硫酰氯改性的硫磺素S。
e、β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS的合成
首先将50mg氨基化上转换纳米粒子(β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-NH2)和1mL三乙胺，在10mL无水二氯甲烷中5℃下搅拌10min。然后将40mg的硫酰氯改性的硫磺素S和5.0mL三乙胺充分混合后缓慢的加到上述反应液中，在5℃下搅拌96h。得到的粗产物在离心机下高速离心分离，用无水乙醇洗涤3次，冷冻干燥。
实施例2
a、上转换纳米材料的合成
利用共沉淀法制备具有核-壳结构的上转换纳米材料(β-NaYF4：Yb/Tm)：把稀土盐水溶液(1.4mol YCl3、0.5mmol YbCl3和0.015mmol TmCl3)加入到12mL油酸和30mL十八烷烯的混合液中充分搅拌。在氮气的保护下抽真空把水去除，水除完后降温至55℃。然后将8mmol NH4F和5mmol NaOH溶解在12mL甲醇中。并用恒压滴液漏斗将该溶液加入三口烧瓶中，并搅拌30分钟。然后在氮气的保护下抽真空将甲醇完全除去。甲醇除完后将温度快速升高到300℃，反应1.5h。反应结束后待温度自然冷却到70℃，用乙醇和正己烷洗涤纳米粒子。最后将纳米粒子分散在20mL正己烷中。
b、有机硅包覆的上转换纳米粒子合成
利用一锅水热法合成有机硅包覆的上转换纳米粒子(β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2)。将3.6mL正己醇，3.6mL TritonX-100，14mL环己烷加到100mL圆底烧瓶，充分搅拌后，在加入600μL水。将合成的50mgβ-NaYF4：Yb/Tm在2mL环己烷中混合并超声处理后，加入到上述反应液中。随后，在不断搅拌下加入100μL硅酸四乙酯。之后，向上述混合液中加入160μL氨水，在室温下反应24h。最后用无水乙醇和去离子水各洗涤2次，最后分散在去离子水中。
c、氨基化上转换纳米粒子的合成
通过用3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)处理，在机硅包覆的上转换纳米粒子的表面接上氨基。首先将200mg β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2加入到30mL甲苯中，并超声悬浮处理10min。之后，将160μL的APTES加入到上述反应容器中，并在110℃下冷凝回流24h。最后用甲苯和无水乙醇各洗涤洗涤两遍，最后分散在去离子水中。
d、改性硫磺素S
将1g硫磺素S在20mL的氯化亚砜(SoCl2)(含0.5mL N，N-二甲基甲酰胺，DMF)中于70℃搅拌24h，然后在减压下将得到的黄色溶液浓缩干燥。残余物中加入冰水。过滤后，得到的棕色沉淀物用丙酮洗涤2-3次。剩余的固体在烘箱中干燥，从而得到硫酰氯改性的硫磺素S。
e、β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS的合成
首先将50mg氨基化上转换纳米粒子(β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-NH2)和1mL三乙胺，在10mL无水二氯甲烷中4℃下搅拌10min。然后将50mg的硫酰氯改性的硫磺素S和5mL三乙胺充分混合后缓慢的加到上述反应液中，在4℃下搅拌96h。得到的粗产物在离心机下高速离心分离，用无水乙醇洗涤3-5次，冷冻干燥。
实施例3
a、上转换纳米材料的合成
利用共沉淀法制备具有核-壳结构的上转换纳米材料(β-NaYF4：Yb/Tm)：把稀土盐水溶液(1.4mmol YCl3、0.5mmol YbCl3和0.015mmol TmCl3)加入到12mL油酸和30mL十八烷烯的混合液中充分搅拌。在氮气的保护下抽真空把水去除，水除完后降温至50℃。然后将7mmol NH4F和6mmol NaOH溶解在12mL甲醇中。并用恒压滴液漏斗将该溶液加入三口烧瓶中，并搅拌30分钟。然后在氮气的保护下抽真空将甲醇完全除去。甲醇除完后将温度快速升高到300℃，反应1.5h。反应结束后待温度自然冷却到70℃，用乙醇和正己烷洗涤纳米粒子。最后将纳米粒子分散在20mL正己烷中。
b、有机硅包覆的上转换纳米粒子合成
利用一锅水热法合成有机硅包覆的上转换纳米粒子(β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2)。将3.6mL正己醇，3.6mL TritonX-100，14mL环己烷加到100mL圆底烧瓶，充分搅拌后，在加入600μL水。将合成的40mg β-NaYF4：Yb/Tm在2mL环己烷中混合并超声处理后，加入到上述反应液中。随后，在不断搅拌下加入100μL硅酸四乙酯。之后，向上述混合液中加入150μL氨水，在室温下反应24h。最后用无水乙醇和去离子水各洗涤2次，最后分散在去离子水中。
c、氨基化上转换纳米粒子的合成
通过用3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)处理，在机硅包覆的上转换纳米粒子的表面接上氨基。首先将200mg β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2加入到30mL甲苯中，并超声悬浮处理10min。之后，将160μL的APTES加入到上述反应容器中，并在110℃下冷凝回流24h。最后用甲苯和无水乙醇各洗涤洗涤两遍，最后分散在去离子水中。
d、改性硫磺素S
将1g硫磺素S在20mL的氯化亚砜(SoCl2)(含0.5mL N，N-二甲基甲酰胺，DMF)中于70℃搅拌24h，然后在减压下将得到的黄色溶液浓缩干燥。残余物中加入冰水。过滤后，得到的棕色沉淀物用丙酮洗涤2-3次。剩余的固体在烘箱中干燥，从而得到硫酰氯改性的硫磺素S。
e、β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS的合成
首先将50mg氨基化上转换纳米粒子(β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-NH2)和1mL三乙胺，在10mL无水二氯甲烷中4℃下搅拌10min。然后将50mg的硫酰氯改性的硫磺素S和5mL三乙胺充分混合后缓慢的加到上述反应液中，在4℃下搅拌96h。得到的粗产物在离心机下高速离心分离，用无水乙醇洗涤3-5次，冷冻干燥。
对比例1
利用共沉淀法制备具有核-壳结构的上转换纳米材料(β-NaYF4：Yb/Tm)：把稀土盐水溶液(1.4mol YCl3、0.6mmol YbCl3和0.2mmol TmCl3)加入到12mL油酸和30mL十八烷烯的混合液中充分搅拌。在氮气的保护下抽真空把水去除，水除完后降温至55℃。然后将8mmolNH4F和5mmol NaOH溶解在12mL甲醇中。并用恒压滴液漏斗将该溶液加入三口烧瓶中，并搅拌30min。然后在氮气的保护下抽真空将甲醇完全除去。甲醇除完后将温度快速升高到300℃，反应1.5h。反应结束后待温度自然冷却到70℃，用乙醇和正己烷洗涤纳米粒子，得到本对比例的上转换纳米材料β-NaYF4：Yb/Tm。
之后，按照实施例1中的步骤b-e依次对上述对比例1制备得到的上转换纳米材料β-NaYF4：Yb/Tm处理，得到本对比例β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS。
实验例
1、上转换荧光光谱的测定：
对实施例1制备得到的β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS的上转换荧光发射光谱进行测定
测试方法：使用全新稳态/瞬态荧光磷光光谱仪(FLS1000)测定，在激发波长为980nm近红外光激发下测定上转换荧光发射光谱。
测试结果如说明书附图图2所示：图2a为β-NaYF4：Yb/Tm(实施例1步骤a制备得到)荧光图，表明实施例1步骤a制备得到的上转换纳米粒子在980nm近红外光激发下的发光颜色为蓝紫色；
图2b为β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS荧光图，表明实施例1制备得到的β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS在980nm近红外光激发下的发光颜色为紫红色；
图2c为β-NaYF4：Yb/Tm(实施例1步骤a制备得到)的上转换稳态荧光发射光谱图，图2d为β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS的上转换稳态荧光发射光谱图。由图2c和2d可知，在近红外光照下，β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS 360nm处的荧光强度明显降低，这是因为光敏分子(ThS)吸收和消耗的原因。这表明纳米粒子功能化成功，有助于实现对Aβ纤维的降解。
2、荧光发射光谱测定：
利用实施例1合成的β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS可在近红外光照射下可以产生活性氧：
利用荧光分光光度计，测定实施例1合成的β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS的荧光发射光谱。
如图3a所示，在有氧条件下随着近红外照作用下，β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS的荧光强度随着光照时间的增加强度明显增强。如图3b所示，无氧环境下在相同光照时间中，β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS的荧光强度的增加没有有氧环境增加明显。该实验证实了在近红外光照下，β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS需在有氧条件才可产生活性氧。
3、将实施例1合成的β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS用于氧化β-淀粉样肽纤维(Aβ纤维)：
实施例1合成的β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS可以在近红外光照作用下氧化Aβ纤维，从而有效抑制Aβ纤维诱导产生的神经毒性。
实验方法：将终浓度为10μM的Aβ纤维和100μg/mL的β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS充分混合后，在980nm近红外光照射2h。
如图4所示，在没有近红外光照的Aβ纤维可清晰的观察到高密度的聚集体和非常明显的纤维形态(左图)。而在β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS和近红外光照下仅有很少量的纤维，大部分被光氧化成非结构性的低聚物和寡聚体(右图)，从而达到抑制纤维诱导产生的神经毒性。
4、对比例1制得的上转换纳米粒子(β-NaYF4：Yb/Tm)的上转换荧光光谱进行检测，并将对比例1制得的氨基化上转换纳米粒子用于氧化β-淀粉样肽纤维(Aβ纤维)
实验结果如图5所示：图5a为对比例1制得的β-NaYF4：Yb/Tm的上转换荧光光谱；对比例1制得的β-NaYF4：Yb/Tm因Tm盐的浓度增加，导致上转换荧光光谱在700-800nm表现出荧光增强的现象。这与图2(a)在980nm近红外光激发下发出的蓝紫色表现出明显差异。这表明Tm盐浓度的改变会导致β-NaYF4：Yb/Tm不能被980nm近红外光激发出蓝紫色荧光。
图5b是采用对比例1的β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS对Aβ纤维进行光氧化(将终浓度为10μM的Aβ纤维和100μg/mL的对比例1的β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS充分混合后，在980nm近红外光照射2h)的结果图。
从图5(b)中可以明显的看到聚集性的纤维状，表明显著增大铥盐的用量比例后制备得到的上转换纳米粒子，经有机硅包覆、氨基化及光敏剂(硫酰氯S改性)改性后，在近红外光照射下不能用于β-淀粉样肽纤维的氧化。
综上所述：本发明中采用共沉淀法合成了β-NaFY4：Yb/Tm上转换纳米粒子，并通过包覆有机硅和共价连接光敏剂(ThS)进行功能化改性，作为AD治疗的新型近红外激活平台，具有较高的光氧化能力和良好的生物相容性。合成的β-NaFY4：Yb/Tm@SiO2-ThS证明了在980nm近红外光照射下产生活性氧的能力。在近红外光照射下β-NaFY4：Yb/Tm@SiO2-ThS产生活性氧能够降解预先形成的Aβ纤维，并降低Aβ纤维诱导产生的细胞毒性。本发明获得的结果为上转换纳米粒子β-NaFY4：Yb/Tm@SiO2-ThS具有清除淀粉样蛋白聚集体的能力提供了有力的证据，有望应用于阿尔兹海默病的治疗。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
(1)在上转换纳米粒子表面进行有机硅包覆，得到有机硅包覆的上转换纳米粒子；
(2)在所述有机硅包覆的上转换纳米粒子的表面接氨基，得到氨基化上转换纳米粒子；
(3)采用硫酰氯改性的硫磺素S对所述氨基化上转换纳米粒子进行改性，即得所述光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子；
步骤(1)中，所述上转换纳米粒子在980nm激光照射下的发光颜色为蓝紫色。
2.根据权利要求1所述的光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述上转换纳米粒子为β-NaYF4：Yb/Tm；
所述上转换纳米粒子β-NaYF4：Yb/Tm采用共沉淀法制备得到，包括下述步骤：
A1.将含有钇盐、镱盐和铥盐的稀土盐溶液加入到油酸和十八烷烯的混合溶液中搅拌；
A2.在氮气保护下对经步骤A1处理得到的混合溶液进行抽真空除水，之后降温至50-60℃，得到第一混合物；
A3.将含有NH4F和NaOH的甲醇溶液滴加到所述第一混合物中，搅拌30-40min，得到第二混合物；
A4.除去所述第二混合物中的甲醇，并升温至300-350℃，反应1.5-2h；
A5.反应结束后，降温至60-80℃，所得固体用乙醇和正己烷洗涤，即得所述上转换纳米粒子β-NaYF4：Yb/Tm；
优选地，所述钇盐、镱盐和铥盐的摩尔比为(1-1.5)∶(0.5-1)∶(0.01-0.02)；
更优选地，所述油酸和十八烷酸的体积比为(12-20)∶(15-30)，所述NH4F和NaOH的摩尔比为(5.0-10.0)∶(5.0-8.0)，所述钇盐为YCl3，所述镱盐为YbCl3，所述铥盐为TmCl3。
3.根据权利要求1所述的光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子的制备方法，其特征在于，步骤(1)采用一锅法合成所述有机硅包覆的上转换纳米粒子；
优选地，步骤(1)包括：
B1.将正己醇、TritonX-100和环己烷混合均匀后，加入水；
B2.将所述上转换纳米粒子超声分散于环己烷中，并加入到经步骤B1处理所得混合溶液中；
B3.在搅拌条件下，向经步骤B2处理所得混合溶液中加入硅酸四乙酯；
B4.向经步骤B3处理所得混合溶液中加入氨水，室温反应24-36h，所得固体产物依次用无水乙醇和去离子水洗涤，即得所述有机硅包覆的上转换纳米粒子；
更优选地，所述正己醇、TritonX-100、环己烷和水的体积比为(3.0-4.0)∶(3.5-4.5)∶(10-15)∶(0.6-0.7)；所述上转换纳米粒子、硅酸四乙酯和氨水的质量体积比为(20-40)∶(0.1-0.2)∶(0.15-0.2)，所述上转换纳米粒子的质量以mg计，所述硅酸四乙酯和氨水的体积以mL计。
4.根据权利要求1所述的光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括：
C1.将所述有机硅包覆的上转换纳米粒子分散到甲苯中，得到有机硅包覆的上转换纳米粒子分散液；
C2.将3-氨丙基三乙氧基硅烷加入到所述有机硅包覆的上转换纳米粒子分散液中，100-120℃回流反应20-25h，收集所得固体并用甲苯和无水乙醇洗涤，即得所述氨基化上转换纳米粒子；
优选地，所述有机硅包覆的上转换纳米粒子与甲苯的质量体积比为(200-300)∶(25-35)，所述有机硅包覆的上转换纳米粒子的质量以mg计，所述甲苯的体积以mL计；
所述有机硅包覆的上转换纳米粒子与3-氨丙基三乙氧基硅烷的质量体积比为(200-300)∶(0.15-0.2)，所述有机硅包覆的上转换纳米粒子的质量以mg计，所述甲苯的体积以mL计。
5.根据权利要求1所述的光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述硫酰氯改性的硫磺素S按照包括下述步骤的方法制备得到：
D1.使硫磺素S和氯化亚砜在50-70℃下搅拌反应20-25h；
D2.对经步骤D1处理所得反应液进行减压浓缩，并在浓缩结束后加入冰水，过滤、丙酮洗涤和干燥，即得所述硫酰氯改性的硫磺素S；
优选地，所述硫磺素S和氯化亚砜的质量体积比为(1.0-1.5)∶(20-25)，所述有机硅包覆的上转换纳米粒子的质量以g计，所述氯化亚砜的体积以mL计。
6.根据权利要求1所述的光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子的制备方法，其特征在于，步骤(3)包括：
E1.将所述氨基化上转换纳米粒子和三乙胺在无水二氯甲烷中在2-6℃下搅拌10-15min；
E2.将所述硫酰氯改性的硫磺素S和三乙胺混合均匀；
E3.将经步骤E2处理所得混合溶液加入到经步骤E1处理所得混合溶液中，在2-6℃下搅拌90-100h；
E4.对经步骤E3处理所得混合溶液进行离心，并采用无水乙醇对所述离心得到的固体进行洗涤和冷冻干燥，即得所述光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子；
优选地，所述氨基化上转换纳米粒子与硫酰氯改性的硫磺素S的质量比为1∶(0.9-1)；
步骤E1中，所述三乙胺和无水二氯甲烷的体积比为(1.0-2.0)∶(10-15)；
步骤E2中，硫酰氯改性的硫磺素S和三乙胺的质量体积比为(40-50)∶(4.0-5.0)，所述硫酰氯改性的硫磺素S的质量以mg计，所述三乙胺的体积以mL计。
7.一种光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子，其特征在于，所述光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子采用如权利要求1-6任一项所述的方法制备得到。
8.根据权利要求7所述的光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子，其特征在于，所述光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子为β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS，所述β-NaYF4：Yb/Tm@SiO2-ThS呈核壳结构，以β-NaYF4：Yb/Tm纳米粒子为核，所述β-NaYF4：Yb/Tm纳米粒子上修饰有有机硅，所述有机硅表面修饰有氨基，所述氨基表面修饰有改性硫磺素S。
9.一种如权利要求7或8所述的光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子的应用，其特征在于，所述光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子用于抑制β-淀粉样肽聚集和/或促进β-淀粉样肽光氧化。
10.根据权利要求9所述的光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子的应用，其特征在于，所述光氧化蛋白的功能化上转换纳米粒子在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHENGKE WANG，ET AL.: "Amyloid- β Oligomer-Targeted Gadolinium-Based NIR/ MR Dual-Modal Theranostic Nanoprobe for Alzheimer’s Disease", 《ADV. FUNCT. MATER. 》, vol. 30, 24 February 2020 (2020-02-24), pages 1909529 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115197689B (zh) | 2024-05-10 |
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