CN115192705B - 一种两性离子共价有机聚合物/二氧化钛纳米复合材料及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种两性离子共价有机聚合物/二氧化钛纳米复合材料及其制备方法和应用。本发明通过一锅法反应制备卟啉基共价有机聚合物(COP)，然后修饰两性离子，进一步地，将两性离子卟啉基共价有机聚合物与黑色锐钛矿相二氧化钛混合组装成纳米复合药物。本发明通过采用水溶性优异的聚乙二醇和两性离子基团来修饰COP纳米载体，可改善亲水性，并赋予COP防污性能。同时，本发明制备的黑色锐钛矿相TiO2‑x纳米晶体可以改善光敏剂的光活性以加宽其对可见光、NIR的光学响应区域，从而增强对长波的吸收以实现更深的穿透力并提高PDT功效。本发明所述纳米复合药物具有负载率高、暗毒性小、光动力效应强、进入细胞后可生物降解等优点。

Description

一种两性离子共价有机聚合物/二氧化钛纳米复合材料及其 制备方法和应用
技术领域
本发明属于聚合物和无机物复合材料领域，涉及一种用于增强光动力治疗的两性离子共价有机聚合物/二氧化钛纳米复合材料及其制备方法和应用，具体涉及一种两性离子共价有机聚合物及其制备方法、利用简单易得的原料制备二氧化钛的方法、以及两性离子修饰的共价有机聚合物复合纳米粒子及其制备方法和应用。
背景技术
全球2020年全球估计有9958133例癌症死亡(数据来源于世界卫生组织的2020年全球最常见癌症死亡及占比。Latest global cancer data:cancer burden rises to19.3million new cases and 10.0million cancer deaths in 2020,The Latest GlobalCancer Burden Report in 2020,https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/)。癌症已成为世界上威胁生命安全的疾病之一，在过去的几十年中，人们已经做出了巨大的努力来治疗这种严重的疾病。但是，化疗耐药性和放疗耐药性等癌症耐药性降低了癌症的治疗效果。光动力治疗(PDT)作为一种具有特异性和非侵入性的癌症疗法，已被引入临床试验中，其可通过克服耐药性以改善癌症的治疗效果，并减少药物给身体和精神带来的疼痛之类的副作用。
近年来，纳米尺寸共价有机聚合物(COP)因具有多孔结构、比表面积大等优异特性而可作为潜在的纳米医学平台，且已被用作一类载药量高的新型药物载体而受到广泛关注。通过合理选择纳米尺寸共价有机聚合物(COP)的有机组成部分(如卟啉基团)，可制备得到具有不同化学、物理特性和功能性的新型纳米尺寸共价有机聚合物(COP)，以应用于癌症治疗。然而现有大多数合成的COP由于亲水性较差、分散性有限，因而不能直接通过静脉注射入体内以实现癌症治疗。尽管专利CN106519210B和CN106344929B分别将氨基封端的聚乙二醇、羧基封端的聚乙二醇引入共价有机聚合物以获得水溶性和生物相容性良好的纳米颗粒，但是它们只是简单地对乳腺癌细胞进行了光动力学治疗研究，而对克服癌症耐药性方面完全没有涉及。
此外，半导体光催化剂TiO2因其出色的光稳定性和紫外线(200-400nm)辐射诱导的光毒性，使其可以用作PDT光敏剂。为了拓宽二氧化钛的应用条件、并消除治疗过程中紫外线对人体产生的危害，科学家们试图通过减少光生电子和空穴的快速结合以提高TiO2的光电转换效率(进而促使活性氧物种的形成和诱导对癌细胞的毒性)，并探索将其应用于可见光(400-700nm)或近红外光(NIR，700-1700nm)诱导PDT的有效方法。然而，现有很多合成TiO2或通过金属元素掺杂TiO2的方法均存在合成方法复杂、步骤繁琐的技术问题。
为解决癌症治疗的耐药性问题，纳米复合载药递送策略受到了广泛关注。然而目前尚未有二氧化钛应用于COP复合载药体系的专利和文献报道。如何提供一种亲水性优异、生物相容性好和/或可增强药物对癌细胞的光动力学治疗效果，尤其是增强对耐药癌细胞的治疗效果的复合药物，成为本领域亟待解决的技术问题。
发明内容
为了改善上述技术问题，本发明提供一种两性离子修饰的聚合物(简写为TFPC)，所述聚合物为两性离子修饰的卟啉基共价有机聚合物(简写为TFP)，所述TFP具有如式I所示结构：
其中:
m、n、x和y均为大于或等于1的数，例如，m、n、x和y各自独立地选自1-100的数，优选各自独立地选自1～30的数，示例性为1、2、5、10、20、25；
p为大于或等于4的数；优选地，p为4～227；示例性为4、10、20、30、40、45、46、50、100、150、200、227。
根据本发明的实施方案，所述两性离子由式II化合物提供，所述式II化合物选自下述化合物中的一种、两种或三种：L-半胱氨酸(L-cysteine)、巯基功能化硫代甜菜碱(Thiol functionalized sulfobetaine)、巯基功能化羧酸甜莱碱(Thiol functionalizedcarboxybetaine)。
L-半胱氨酸(L-cysteine)、巯基功能化硫代甜菜碱(Thiol functionalizedsulfobetaine)、巯基功能化羧酸甜莱碱(Thiol functionalized carboxybetaine)分别具有如下结构：
根据本发明的实施方案，所述式I所示结构的聚合物的粒径为30～200nm，例如50～160nm。
根据本发明的实施方案，所述式I所示结构的聚合物为THPP-FA-PEG2000(简写为TFP2000)，其结构如下：
其中，m、n、x和y各自独立地选自1～30；p为4～227。
根据本发明的实施方案，所述TFPC由所述TFP和所述式II化合物反应得到。例如，所述TFPC由所述TFP2000和L-半胱氨酸反应得到。
根据本发明的实施方案，所述TFP和所述式II化合物的摩尔比为1:(1～10)，示例性为1:1、1:2、1:5、1:10。
本发明还提供所述TFPC的制备方法，包括：所述TFP和所述式II化合物反应得到所述TFPC。例如，所述TFPC由所述TFP2000和L-半胱氨酸反应得到。
优选地，所述TFP与所述式II化合物的摩尔比为1:(1～10)，示例性为1:1、1:2、1:5、1:10。
根据本发明的实施方案，所述反应在催化剂存在下进行。例如，所述催化剂为吡啶。
根据本发明的实施方案，所述反应为硫醇-烯“点击化学”反应。
根据本发明的实施方案，所述反应在黑暗条件下进行。优选地，所述反应的温度为15-40℃，例如为25℃。优选地，所述反应的时间为6-20小时，例如为12小时。
根据本发明的实施方案，所述反应在有机溶剂中进行。例如，所述有机溶剂可以选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
根据本发明的实施方案，所述制备方法还包括待反应结束后，对反应产物进行纯化的步骤。例如，所述纯化可以采用透析。进一步地，所述制备方法还包括对上述纯化得到的产物进行干燥的步骤。例如，所述干燥可以为冻干。
优选地，所述TFPC为浅绿色蓬松固体。
根据本发明的实施方案，所述TFPC的制备方法包括以下步骤：
(1)将meso-5,10,15,20-四(4-羟苯基)卟啉(THPP)、富马酰氯与羟基封端的聚乙二醇单甲醚进行一锅法酯化反应；
优选地，所述THPP、富马酰氯与羟基封端的聚乙二醇单甲醚的摩尔比为1:(3～5):(4～6)，示例性为1:3:4、1:3:6、1:4.5:5.5、1:5:4、1:5:6；
优选地，所述羟基封端的聚乙二醇单甲醚的数均分子量为0.2kDa～10kDa；示例性为0.2kDa、0.5kDa、1kDa、2kDa、5kDa、10kDa；
优选地，上述反应过程中，优选加入催化剂。例如，所述催化剂可以选自：三乙胺(TEA)、碳酸钾、吡啶和环氧丙烷中的至少一种；优选为三乙胺(TEA)；
优选地，所述THPP与催化剂的摩尔比为1:(15～25)，示例性为1:15、1:20、1:22.7、1:25；
优选地，上述反应可以在溶剂如有机溶剂的存在下进行。例如，所述的有机溶剂可以选自氯仿、1,1,2,2-四氯乙烷、二氯甲烷、DMF，优选为二氯甲烷；
(2)待步骤(1)反应完成后，反应产物经透析纯化、冻干，得到TFP；
(3)通过硫醇-烯“点击化学”反应，使用两性离子化合物(例如L-半胱氨酸)对所述TFP进行修饰，得到所述TFPC。
优选地，所述TFPC的THPP部分的重量百分比含量为0.1％～1.79％；示例性为0.1％、0.5％、1.0％、1.5％、1.79％。
优选地，所述步骤(1)包括：将THPP、4.5当量的富马酰氯和5.5当量的羟基封端的聚乙二醇单甲醚2000加入到反应瓶中，加入二氯甲烷溶解，再加入22.7当量的三乙胺发生缩合。
本发明还提供所述TFPC在制备治疗癌症药物中的应用，优选作为制备光动力治疗癌症药物。示例性地，在制备可生物降解的光动力治疗药物、增强光动力治疗效果药物、暗毒性副作用降低的用于光动力治疗的共价有机聚合物药物中的应用。
本发明还提供一种复合材料，其含有所述TFPC和光敏剂。
根据本发明的实施方案，所述复合材料为纳米粒，其粒径约为150～200nm，示例性为150nm、173nm、200nm。
根据本发明的实施方案，所述TFPC和光敏剂之间的作用力至少包括氢桥键和空间稳定作用。
根据本发明的实施方案，所述复合材料中，所述TFPC与光敏剂的质量比为1:(0.1～1)，优选为1:(0.1～0.5)，1:0.1、1:0.25、1:0.5、1:1。
根据本发明的实施方案，所述光敏剂可以为二氧化钛、氧化锡、二氧化锆、氧化锌和硫化镉中的至少一种，优选为二氧化钛。
根据本发明一个示例性的实施方案，所述二氧化钛为黑色锐钛矿相缺陷型TiO2-x。
优选地，所述二氧化钛具有基本上如图8所示的形貌。进一步地，所述二氧化钛的颗粒粒径约为20-30nm，示例性为20nm、23nm、25nm。
优选地，所述二氧化钛具有基本上如图9所示的紫外可见光谱图，其具有直到900nm(NIR区域)附近的广域吸收。
优选地，所述黑色锐钛矿相缺陷型TiO2-x由下述制备方法得到：
(a)制备甘醇酸钛凝胶；
(b)二次水使所述甘醇酸钛凝胶充分羟基化；
(c)步骤(b)完成后，二次水介导水合甘醇酸钛凝胶经煅烧，得到所述黑色锐钛矿相缺陷型TiO2-x。
根据本发明的实施方案，上述步骤(a)包括：将钛酸四丁酯和二甘醇混合，搅拌制得甘醇酸钛凝胶(也称乙醇酸钛凝胶)。
优选地，所述钛酸四丁酯和二甘醇的混合摩尔比为1:(1-5)，示例性为1:1、1:2、1:2.64、1:3、1:4、1:5。
优选地，所述搅拌的速度可以为800-1500rpm，示例性为1200rpm；进一步地，所述搅拌的时间可以为10-40min，示例性为30min。
根据本发明的实施方案，上述步骤(b)包括：向步骤(a)制得的甘醇酸钛凝胶中加水促进甘醇酸钛凝胶羟基化。例如，所述钛酸四丁酯与水的摩尔比为1:(3-5)，示例性为1:3、1:4、1:5。
根据本发明的实施方案，上述步骤(c)中，所述煅烧处理的温度为200-400℃，示例性为200℃、300℃、400℃。进一步地，所述煅烧处理的时间为1-3h，示例性为1h、2h、3h。
根据本发明的实施方案，所述黑色锐钛矿相缺陷型TiO2-x的制备方法还包括待反应结束后，冷却至室温得到黑色锐钛矿相缺陷型TiO2-x固体晶体。进一步地，还包括对所得的固体晶体进行洗涤、干燥，以得到黑色锐钛矿相TiO2-x。例如，所述洗涤的溶剂可以为乙醇、乙醚和水洗涤。
在本发明一个示例性的实施方案中，所述黑色锐钛矿相缺陷型TiO2-x的制备方法，包括如下步骤：
(a)将钛酸四丁酯加入二甘醇混合，搅拌，形成甘醇酸钛凝胶；
(b)向步骤(a)制得的加水，搅拌以促进甘醇酸钛凝胶羟基化；
(c)将步骤(b)制得的水合甘醇酸钛凝胶煅烧处理；
(d)反应结束后，冷却至室温，得到的固体晶体经过乙醇、乙醚和二次水洗涤，干燥得到黑色锐钛矿相缺陷型TiO2-x。
本发明还提供上述复合材料的制备方法：包括将所述TFPC与光敏剂混合，得到所述复合材料。
根据本发明的实施方案，所述TFPC与光敏剂均具有如上文所述的含义。
根据本发明的实施方案，所述制备方法还包括将混合后的原料分散于溶剂中得到分散液。例如，所述溶剂可以为无水乙醇。进一步地，还包括对上述分散液进行搅拌，使溶剂挥发。
根据本发明的实施方案，所述制备方法还包括对反应产物进行纯化的步骤。优选地，所述纯化可以为透析。例如，向反应产物中加入水，透析过夜，离心取上清液即得到所述复合材料。
本发明所述复合材料在制备癌症治疗药物中的应用，例如所述药物为光动力治疗药物。示例性地，在制备可生物降解的光动力治疗药物、增强光动力治疗效果药物、暗毒性副作用降低的用于光动力治疗的共价有机聚合物药物中的应用。
本发明还提供一种药物组合物，其至少含有所述TFPC和/或所述复合材料。
优选地，所述药物组合物为所述TFPC或所述复合材料。
优选地，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
本发明的有益效果:
本申请发明人发现，使用水溶性优异的聚乙二醇和两性离子基团来修饰COP纳米载体，可改善亲水性，并且两性离子聚合物表面可以形成牢固的水合层以增加生物分子与两性离子聚合物表面之间的距离，以进一步赋予COP防污性能。同时，本发明制备的黑色锐钛矿相缺陷型TiO2-x纳米晶体可以改善光敏剂的光活性以加宽其对可见光、NIR的光学响应区域，是最直接、有效和低成本的改善策略之一。黑色锐钛矿型TiO2-x纳米晶体可以增强对长波的吸收以实现更深的穿透力，并可通过抑制电子-空穴对重组来提高PDT功效。本发明通过将两性离子共价有机聚合物与光敏剂(如黑色锐钛矿型TiO2-x纳米晶体)复合的方法可以减少光敏剂(TiO2-x纳米粒)的流失、以改善光敏剂(TiO2-x纳米粒子)与癌细胞的特异性结合，最终构建医学纳米技术领域中高效的局部PDT系统。
(1)本发明首先通过一锅法成功制备出可被两性离子(例如L-半胱氨酸)修饰的卟啉基共价有机聚合物和黑色锐钛矿相TiO2-x，并进一步通过硫醇-烯“点击化学”反应将两性离子键合到卟啉基共价有机聚合物上，以提高卟啉基共价有机聚合物的亲水性和分散性，然后通过简易高效的搅拌-透析-离心的方法将TiO2-x与两性离子卟啉基共价有机聚合物(TFPC)组装成复合纳米粒子，以增强药物对癌细胞的光动力治疗效果。且本发明的制备方法简易高效。
(2)本发明通过水溶性优异的聚乙二醇和两性离子基团修饰卟啉基共价有机聚合物，提高了卟啉基共价有机聚合物的亲水性，可进一步提高药物的生物利用度；同时可以在两性离子聚合物表面形成牢固的水合层以增加生物分子与卟啉基共价有机聚合物表面之间的距离，以进一步赋予COP防污性能。
(3)本发明采用一锅法简易高效地合成黑色锐钛矿相二氧化钛，并与两性离子卟啉基共价有机聚合物混合制备了具有生物相容性良好的纳米复合药物，本发明制得的黑色锐钛矿相TiO2-x纳米晶体可以增强对长波的吸收、实现更深的穿透力，并可通过抑制电子-空穴对重组来提高PDT功效，从而减少TiO2-x纳米粒的流失、改善TiO2-x纳米粒子与癌细胞的特异性结合，并最终构建医学纳米技术领域中高效的局部PDT系统。
(4)本发明提高了药物的光动力治疗抗癌效果，特别是对耐药癌细胞的治疗效果。
(5)本发明通过点击化学反应修饰两性离子、构建对酸敏感的β-硫醚酯结构，生物相容性良好，可使纳米复合药物进入细胞内后可降解。
附图说明
图1为卟啉基共价有机聚合物TFP2000的制备示意图。
图2为复合纳米粒的制备示意图；
图中A为两性离子卟啉基共价有机聚合物(TFPC)的合成示意图；B为TFPC与光敏剂黑色锐钛矿相二氧化钛(TiO2-x)复合及作用机理图。
图3为卟啉基共价有机聚合物(TFP2000)的核磁图谱。
图4为两性离子卟啉基共价有机聚合物TFPC的FT-IR光谱图。
图5为TFPC的THPP部分重量百分数的UV-vis光谱。
图6为黑色锐钛矿相二氧化钛TiO2-x的XPS图谱。
图7为TiO2-x的XRD图。
图8为TiO2-x的TEM照片。
图9为TiO2-x的固体紫外光谱图。
图10为TFP2000纳米粒、TFPC纳米粒和TiO2-x@TFPC复合纳米粒的粒径及其分布图。
图11为TFPC纳米粒与TiO2-x@TFPC复合纳米粒的TEM扫描电镜图。
图12为TFPC纳米粒与TiO2-x@TFPC复合纳米粒的热失重曲线图。
图13为TiO2-x@TFPC复合纳米粒的SEM扫描电镜图；
图中A:为TiO2-x@TFPC粉末的纳米结构；B为用TiO2-x@TFPC纳米粒水溶液制备样品的纳米结构图。
图14为TFPC纳米粒与TiO2-x@TFPC复合纳米粒的光动力性能。
图15为TFPC纳米粒、TiO2-x@TFPC复合纳米粒的细胞毒性实验结果图；
图中A为在激光照射(650nm，300mW，15min)的细胞毒性；B为TiO2-x@TFPC对人肝癌耐药细胞7404DDP的暗毒性。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
本发明以下实施例中的性能测定实验方法如下:
1、本发明实施例中的卟啉基共价有机聚合物TFP2000的结构通过Bruker AVANCEAV400nmR光谱仪测定得到，以氘代二甲亚砜为溶剂，四甲基硅烷为内标，测定的温度为室温。
2、本发明实施例中的两性离子卟啉基共价有机聚合物TFPC及TFP2000的红外光谱(FT-IR)性能测定通过Nicolet 6700光谱仪测定得到；本发明实施例中THPP、TFP2000与TFPC的紫外-可见吸收光谱(UV-vis)通过紫外可见分光光度计(Shimadzu UV-2600)测定得到。
3、本发明实施例中的黑色锐钛矿相二氧化钛的光电子能谱、X射线衍射图谱和紫外吸收光谱分别通过ESCALab250Xi多功能X射线光电子能谱仪、EmpyreanhTK1200N多晶X射线衍射仪、紫外可见分光光度计(Shimadzu UV-2600)测定得到；二氧化钛的透射电镜图通过JEM-1011TEM在100kV的加速电压下拍摄得到。
4、本发明实施例中的TFP2000纳米粒、TFPC纳米粒和TiO2-x@TFPC复合纳米粒的粒径及其分布通过Malvern Zetasizer Nano ZS90动态光散射粒度仪在25℃下测定得到；TFPC纳米粒与TiO2-x@TFPC复合纳米粒的热失重曲线通过热重分析仪(TGA 8000，N2，PerkinElmer，美国)测定得到；TiO2-x@TFPC纳米复合材料水溶液的Ti浓度通过电感耦合等离子体质谱仪(ICP-MS，Thermo iCAP RQ，Thermo Fisher，美国)测定得到；TiO2-x@TFPC复合纳米粒的扫描电镜图通过JSM-6700F SEM在5.0kV的加速电压下拍摄得到。
5、本发明实施例中纳米粒的光动力性能通过UV-Vis光谱测定，具体实验方法如下：
先将TFPC(或TiO2-x@TFPC)样品与单线态氧捕获剂DPBF按照质量比为1.16:1混合，然后采用650nm激光从光源开始以4cm的距离照射样品。在测量之前，将所有样品摇匀1min。通过监测TFPC(或TiO2-x@TFPC)和DPBF的乙醇混合溶液在419nm波长处的紫外吸光度，来测量TFPC(或TiO2-x@TFPC)产生单线态氧的能力。在激光照射期间，混合物的温度保持在37℃。(为了比较TFPC纳米粒和TiO2-x@TFPC纳米复合材料的光动力效应，以乙醇纯溶剂作为对照。)每个样品分别重复三次上述实验过程。
6、纳米粒对耐药癌细胞的细胞毒性测试实验：选取7404DDP(人肝癌耐药细胞)用于研究光动力的细胞毒性问题。细胞用DMEM(HyClone)培养基在5％CO2、37℃的培养箱中培养。DMEM培养基中含有10％胎牛血清、0.03％L-谷氨酰胺及1％青霉素链霉素混合液。
细胞毒性通过MTT法检测，具体步骤如下：
(1)待7404DDP细胞培养至对数期，用胰酶进行消化并计数。将细胞溶液预稀释至4×104cells/mL；
(2)将预稀释的细胞接种到96孔板中，每孔100μL，然后放置于培养箱中培养过夜；
(3)将TFPC、TiO2-x@TFPC分别按照一定的倍数采用超纯水进行稀释，然后分别加入到96孔板中，每孔加入10μL，使药物的最终浓度依次为36.4μg mL-1、18.2μg mL-1、9.1μg mL-1、4.6μg mL-1、2.3μg mL-1。每个浓度设置三个复孔，培养时间均为24h。用激光(650nm，300mW)对7404DDP细胞照射15min，光源与孔之间为4cm的直线距离。
(4)再孵育12小时后，将10μL MTT溶液(PBS缓冲溶液中的浓度为5mg mL-1)加入到96孔板中，继续置于培养箱中培养4h之后，每孔加入100μL十二烷基硫酸钠溶液(在PBS缓冲溶液中占10wt％)，避光，在恒温培养箱中37℃放置12h；
(5)用酶标仪测定96孔板各孔在570nm处的吸光度OD值，选择背景波长为650nm，将三个复孔的OD值平均值作为目标样品的OD值，并按照下式计算细胞存活率(Cellviability)(％):
Cell viability(％)＝样品OD/空白对照组OD。
(6)纳米复合材料TiO2-x@TFPC对7404DDP细胞相容性的MTT测试方法与上述方法类似，不同之处在于：所添加的样品溶液的最终浓度依次为272.7μgmL-1、227.3μg mL-1、181.8μg mL-1、136.4μg mL-1、90.9μg mL-1、45.5μg mL-1，并且无需激光照射。
实施例1
卟啉基共价有机聚合物(TFP2000)的制备和表征
反应步骤如图1中所示。将THPP和4.5当量的富马酰氯加入到反应瓶中，加入二氯甲烷溶解，再加入22.7当量的TEA在室温下黑暗中搅拌，然后将5.5当量的羟基封端的聚乙二醇单甲醚2000(数均分子量为2kDa)加至上述反应混合物中继续搅拌反应。之后将反应混合物通过旋转蒸发仪浓缩，然后分散在乙醇中。将所得乙醇溶液用乙醇/二次水混合溶剂(体积比v/v依次为3/1、2/1、1/1，0/1、0/1和0/1)透析，冻干得到棕色蓬松固体TFP2000。
TFP2000的结构如下：
其中，m为1～30的数，n为1～30的数，x为1～30的数，y为1～30的数，p为45或46的数。
对制备的TFP2000进行核磁氢谱表征，结果如图3所示。1H NMR，δ(400MHz，d-DMSO，TMS，ppm):THPP卟啉部分的质子:8.95、8.38、8.31、8.09、7.77、7.24、7.14。核磁氢谱中的特征峰归属明确，表明TFP2000已成功合成。
实施例2：两性离子卟啉基共价有机聚合物(TFPC)的制备和表征
以L-半胱氨酸为例，详细阐述两性离子修饰卟啉基共价有机聚合物的制备方法(如图2中的A所示)。将TFP2000加入反应瓶中，加入DMF溶解，再加入5倍当量的L-半胱氨酸盐酸盐一水合物和5倍当量的吡啶进行点击化学反应，室温下在黑暗中反应12小时，然后经过透析、冻干得到浅绿色蓬松固体TFPC。
对TFP2000和TFPC进行FT-IR光谱表征，结果如图4所示。图中结果表明：TFP2000的>C＝C-COOR酯基中的C＝O拉伸振动带出现在1724.46cm-1。而在两性离子卟啉基共价有机聚合物TFPC的红外光谱中，共聚酯基的C＝O拉伸振动带出现在1754.48cm-1处。该结果表明本发明成功合成了两性离子卟啉基共价有机聚合物TFPC。
UV-Vis光谱表征结果如图5所示，THPP、TFP2000和TFPC乙醇分散液的吸光度均在419nm处达到峰值。测定共价有机聚合物TFP2000和TFPC中THPP卟啉部分的重量百分比为1.79％。
实施例3：黑色锐钛矿相二氧化钛的制备及表征
将0.1mol(3.4g)钛酸四丁酯与25mL二甘醇混合，然后在1200rpm下搅拌30min，形成乙醇酸钛凝胶。再添加4倍当量(7.2mL)的二次水以促进其充分羟基化，继续搅拌15min。将已形成的水合乙醇酸钛凝胶于300℃马弗炉中保持2小时。然后快速冷却至室温，并将得到的固体晶体分别用乙醇、乙醚和二次水洗涤。最后，将获得的固体在50℃下干燥12小时。
本实施例制备得到的TiO2-x的XPS图谱如图6所示，XRD图谱如图7所示。XRD图谱结果显示：在25.2°，38.1°，48.0°，54.7°和62.8°出现了衍射峰，其分别对应于TiO2锐钛矿相的(101)，(103)，(200)，(105)和(213)晶格平面反射(JCPDS75-1537)。
本实施例制备得到的TiO2-x的TEM照片如图8所示，从图中可以观察到：锐钛矿相TiO2-x的球形畸变(图8中虚线圈出)，纳米粒的尺寸约为23nm。
本实施例制备得到的TiO2-x的紫外可见光谱如图9所示，从图中可以清楚地观察到黑色锐钛矿相缺陷型TiO2-x具有直到900nm(NIR区域)附近的广域吸收。上述结果表明本发明已成功制备黑色锐钛矿相缺陷型TiO2-x纳米粒。
实施例4：TFP2000纳米粒、TFPC纳米粒和TiO2-x@TFPC复合纳米粒的制备及表征
制备TFP2000纳米粒：
将实施例1制得的冻干的卟啉基共价有机聚合物TFP2000溶解于乙醇中。搅拌下将所得乙醇溶液滴加到装有水的样品瓶中(乙醇与水的体积比为1:3)。最后，通过使用透析袋(MWCO:1,000Da)在水中透析12h，以纯化TFP2000溶液，得到0.4mg mL-1TFP2000纳米粒水溶液。
0.4mg mL-1TFPC纳米粒水溶液的制备方法与TFP2000纳米粒水溶液的制备方法相同。
将实施例3制得的5mg TiO2-x纳米粒、20mg TFPC和5mL乙醇混合。将混合物于室温下避光搅拌12小时，然后用连续的干燥氮气吹扫12小时以缓慢蒸干乙醇。随后，加入5mL去离子水，并超声处理10min，以获得TiO2-x@TFPC粗产物。之后通过在水中使用透析袋(MWCO:1,000Da)透析12小时，以纯化TiO2-x@TFPC粗产物。最后，将透析后获得的TiO2-x@TFPC纳米复合水溶液在低速(依次4,000rpm，3min和8,000rpm，3min)和高速(16,000rpm，3min)下离心，上清液即为TiO2-x@TFPC复合纳米粒水溶液。
TFP2000纳米粒、TFPC纳米粒和TiO2-x@TFPC复合纳米粒的粒径及其分布如图10、表1所示。
表1:纳米粒的尺寸数据、THPP卟啉部分含量及Ti含量
TFPC纳米粒与TiO2-x@TFPC复合纳米粒的TEM表征如图11所示，热失重曲线图如图12所示。图中结果表明：TFPC和TiO2-x@TFPC的最大质量损失速率温度分别为405.02℃和417.73℃。当TFPC纳米粒的有机部分在543℃灼烧完全后，残留物为TiO2-x@TFPC中的Ti，其含量为6.56％，与ICP-MS测得的制备的TiO2-x@TFPC纳米复合材料水溶液的4.59μg mL-1Ti浓度一致。
TiO2-x@TFPC复合纳米粒的SEM扫描电镜图如图13所示，其中图13中的A为冻干的TiO2-x@TFPC粉末的纳米结构；图13中的B为用TiO2-x@TFPC纳米粒水溶液制备样品的纳米结构。
上述结果表明：本发明已成功制备大小均匀的TFPC纳米粒和TiO2-x@TFPC复合纳米粒。
实施例5：TFPC纳米粒与TiO2-x@TFPC复合纳米粒的光动力性能测定
检测实施例4制备的TFPC纳米粒与TiO2-x@TFPC复合纳米粒的光动力性能。TFPC纳米粒与TiO2-x@TFPC复合纳米粒的光动力性能测定紫外吸收曲线如图14所示。从图中可以看出：在30min的300mW激光照射下，含有TFPC纳米粒的DPBF混合溶液中的DPBF分解了8.5％，而含有TiO2-x@TFPC复合纳米粒的DPBF混合溶液中的DPBF更快降解，DPBF在30min内分解了82.6％。由此表明TFPC纳米粒和TiO2-x@TFPC复合纳米粒均可产生单线态氧，并且TiO2-x@TFPC复合纳米粒产生单线态氧的产率更高。
实施例6：TFPC纳米粒、TiO2-x@TFPC复合纳米粒的细胞毒性
检测实施例4制备的TFPC纳米粒、TiO2-x@TFPC复合纳米粒对耐药癌细胞的毒性。
1.TFPC纳米粒、TiO2-x@TFPC复合纳米粒对癌细胞的光动力治疗毒性
采用MTT法测试TFPC纳米粒、TiO2-x@TFPC复合纳米粒的光动力治疗癌细胞毒性，考察时间为36h。TFPC纳米粒、TiO2-x@TFPC复合纳米粒对人肝癌耐药细胞7404DDP的光动力治疗毒性实验结果如图15中的A所示。图中结果表明：光动力治疗毒性试验具有对剂量依赖的细胞毒性。并且采用TiO2-x@TFPC复合纳米粒材料孵育后的癌细胞在650nm激光(300mW，15min)照射下的存活率较采用TFPC纳米粒孵育后癌细胞的存活率显著降低。由此表明：与TFPC纳米粒相比，TiO2-x@TFPC复合纳米粒材料对耐药肝癌细胞具有更强的杀伤作用。经计算：TiO2-x@TFPC复合纳米粒材料对耐药肝癌细胞的IC50值为11.66μg mL-1。TiO2-x@TFPC复合纳米粒材料的IC50值低，表明其对耐药肝癌细胞具有增强的光动力毒性。
2.TiO2-x@TFPC复合纳米粒的细胞相容性
采用MTT法测试TiO2-x@TFPC复合纳米粒的细胞相容性，考察时间为36h。结果如图15中的B所示。图中结果表明：在45.5-272.7μg mL-1浓度范围内，细胞存活率均>71.9％。由此表明本发明的TiO2-x@TFPC复合纳米粒具有低细胞毒性和良好的生物相容性。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (19)

1.一种两性离子修饰的聚合物，其特征在于，所述两性离子修饰的聚合物TFPC由TFP和式II化合物反应得到，所述TFP为卟啉基共价有机聚合物，所述TFP具有如式I所示结构：
；
其中，m 为 1～30 的数，n 为 1~30 的数，x为1~30的数，y为1~30的数，p为45或46的数；
所述两性离子由式II化合物提供，所述式II化合物选自L-半胱氨酸。
2.根据权利要求1所述的两性离子修饰的聚合物，其特征在于，所述式I所示结构的聚合物的粒径为30~200nm。
3.权利要求1-2任一项所述的两性离子修饰的聚合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将TFP和式II化合物反应得到所述两性离子修饰的聚合物TFPC。
4.如权利要求3所述的TFPC的制备方法，其特征在于，所述TFP与所述式II化合物的摩尔比为1:（1~10）；
所述反应在催化剂存在下进行；
所述反应的温度为15-40℃，所述反应的时间为6-20小时。
5.如权利要求3所述的TFPC的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将meso-5, 10, 15, 20-四（4-羟苯基）卟啉THPP、富马酰氯与羟基封端的聚乙二醇单甲醚进行一锅法酯化反应；
(2)待步骤（1）反应完成后，反应产物经透析纯化、冻干，得到TFP；
(3)通过硫醇-烯点击化学反应，在所述TFP上修饰两性离子，得到所述TFPC。
6.如权利要求5所述的TFPC的制备方法，其特征在于，所述TFPC的THPP部分的重量百分比含量为0.1%~1.79%。
7.权利要求1-2任一项所述的TFPC和/或权利要求3-6任一项所述的制备方法制得的所述TFPC在制备治疗癌症药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的TFPC作为制备光动力治疗癌症药物。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的TFPC在制备可生物降解的光动力治疗药物、增强光动力治疗效果药物中的应用。
10.一种复合材料，其特征在于，所述复合材料含有权利要求1-2任一项所述的TFPC或权利要求3-6任一项所述的制备方法制得的所述TFPC，以及光敏剂。
11.如权利要求10所述的复合材料，其特征在于，所述复合材料为纳米粒，其粒径为150~200nm；
和/或，所述TFPC和光敏剂之间的作用力至少包括氢桥键和空间稳定作用；
和/或，所述复合材料中，所述TFPC与光敏剂的质量比为1:（0.1~1）；
和/或，所述光敏剂为二氧化钛、氧化锡、二氧化锆、氧化锌和硫化镉中的至少一种。
12.如权利要求11所述的复合材料，其特征在于，所述二氧化钛为黑色锐钛矿相缺陷型TiO2-x。
13.如权利要求12所述的复合材料，其特征在于，所述黑色锐钛矿相缺陷型TiO2-x由下述制备方法得到：
(a)制备甘醇酸钛凝胶；(b)二次水使所述甘醇酸钛凝胶充分羟基化；
(c)步骤（b）完成后，二次水介导水合甘醇酸钛凝胶经煅烧，得到所述黑色锐钛矿相缺陷型TiO2-x。
14.权利要求10-13任一项所述的复合材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括将所述TFPC与光敏剂混合，得到所述复合材料。
15.权利要求10-13任一项所述的复合材料或权利要求14所述的制备方法制得的所述复合材料在制备癌症治疗药物中的应用。
16.如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述药物为光动力治疗药物。
17.如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述的复合材料在制备可生物降解的光动力治疗药物、增强光动力治疗效果药物中的应用。
18.一种药物组合物，其至少含有权利要求1-2任一项所述的TFPC和/或权利要求10-13任一项所述的复合材料。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
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