CN115192536A - 一种含有奈玛特韦的药用组合物及其制备方法 - Google Patents
一种含有奈玛特韦的药用组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115192536A CN115192536A CN202210853357.9A CN202210853357A CN115192536A CN 115192536 A CN115192536 A CN 115192536A CN 202210853357 A CN202210853357 A CN 202210853357A CN 115192536 A CN115192536 A CN 115192536A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- percent
- nemadevir
- lubricant
- filler
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 24
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 24
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 22
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 13
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 12
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 12
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 12
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 10
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 10
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008382 intra-granule composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 42
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 9
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 9
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 6
- LIENCHBZNNMNKG-OJFNHCPVSA-N nirmatrelvir Chemical compound CC1([C@@H]2[C@H]1[C@H](N(C2)C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)C(F)(F)F)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)C#N)C LIENCHBZNNMNKG-OJFNHCPVSA-N 0.000 description 6
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 4
- 229940125675 paxlovid Drugs 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ANRFTTXEGCYVMQ-UHFFFAOYSA-L C(C=CC(=O)[O-])(=O)[O-].[Na+].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O.[Na+] Chemical compound C(C=CC(=O)[O-])(=O)[O-].[Na+].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O.[Na+] ANRFTTXEGCYVMQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125674 nirmatrelvir Drugs 0.000 description 2
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 1
- 235000008495 Chrysanthemum leucanthemum Nutrition 0.000 description 1
- 244000192528 Chrysanthemum parthenium Species 0.000 description 1
- 235000000604 Chrysanthemum parthenium Nutrition 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000008384 feverfew Nutrition 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供了一种含有奈玛特韦的药物组合物，所述药物组合物可以制成奈玛特韦片。本发明所述药物组合物包括含药颗粒、颗粒外组分；所述含药颗粒包括奈玛特韦、填充剂、崩解剂、助流剂和颗粒内润滑剂中的一种或多种；所述颗粒外组分包括颗粒外润滑剂。本发明还提供了该药物组合物的制备方法。所述组合物具有制备方法简便，稳定性良好等特点。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有奈玛特韦的药物组合物及其制备方法。
背景技术
Paxlovid是辉瑞公司开发的一款口服抗新冠病毒药物，临床试验结果显示，在治疗有高风险发展为重症的COVID 19患者的2/3期临床试验中，Paxlovid能够将患者住院或死亡风险降低接近90％。2021年12月22日，FDA宣布批准辉瑞新型口服抗新冠毒候选药物Paxlovid的紧急授权申请(EUA)，用于治疗非住院、具有发展成重症疾病高风险成人COVID19感染。Paxlovid是一种组合包装制剂，由300mg(2片150mg)奈玛特韦(Nirmatrelvir，PF-07321332)和1片100mg利托那韦组成。
奈玛特韦，一种3CL蛋白酶抑制剂，能有效抑制新冠病毒在人体内复制，化学名称：(lR,2S,5S)-N-{(lS)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙酰基)-L-缬氨酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺，具有如式(I)所示结构：
现有技术中关于奈玛特韦制剂相关报道较少，仅原研辉瑞公司在WO2021/250648中公开了一种奈玛特韦包衣片剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有奈玛特韦的药物组合物及其制备方法。
本发明的第一方面，提供了一种含有奈玛特韦的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括含药颗粒、颗粒外组分；所述含药颗粒包括奈玛特韦、填充剂、崩解剂、助流剂和颗粒内润滑剂中的一种或多种；所述颗粒外组分包括颗粒外润滑剂。
本发明提供的含有奈玛特韦的药物组合物包括质量百分比为10％～60％的奈玛特韦；50％～90％的填充剂；不高于所述药物组合物质量百分比10％的崩解剂；0.5％～5％的助流剂；0.2％～6％的颗粒内润滑剂；0.2％～6％的颗粒外润滑剂。
在一优选例中，所述药物组合物包括质量百分比为10％～30％的奈玛特韦，例如10％、15％、20％、25％、30％等的任意值或区间。
在一优选例中，所述药物组合物包括质量百分比为70％～80％的填充剂，例如70％、71％、72％、73％、73.5％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％等的任意值或区间。
在一优选例中，所述药物组合物包括质量百分比为1％～5％的崩解剂，例如1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％等的任意值或区间。
在一优选例中，所述药物组合物包括质量百分比为0.5％～3％的助流剂，例如0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％等的任意值或区间。
在一优选例中，所述药物组合物包括质量百分比为0.5％～3％的颗粒内润滑剂，例如0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％等的任意值或区间。
在一优选例中，所述药物组合物包括质量百分比为0.5％～3％的颗粒外润滑剂，例如0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％等的任意值或区间。
在一种示范性实施例中，本发明所述药物组合物包括质量百分比为20％的奈玛特韦；74％的填充剂；3％的颗粒内崩解剂；1％的助流剂；1％的颗粒内润滑剂；1％的颗粒外润滑剂。
填充剂，也可称为稀释剂，主要作用是用来增加药物组合物的重量和/或体积；同时可以减少活性成分的剂量偏差、改善压缩成型性等。
本发明中填充剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖一水合物、甘露醇、山梨醇、淀粉、蔗糖、糊精、预胶化淀粉或硫酸钙中的一种或多种。
在一优选例中，所述填充剂为第一填充剂与第二填充剂的组合，第一填充剂为微晶纤维素，第二填充剂为乳糖一水合物；所述微晶纤维素的型号为PH102，所述乳糖一水合物的型号为F100。
在一优选例中，所述第一填充剂与第二填充剂的质量比为6:1～1:1，优选为4:1～1:1，更优选为3:1～2:1。
崩解剂，是使片剂在胃肠液中迅速碎裂成细小颗粒的物质。
本发明中崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉或聚克立林钾中的一种或多种，优选为交联羧甲纤维素钠。
助流剂，是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质。
本发明中助流剂选自胶态二氧化硅、滑石粉或玉米淀粉中的一种或多种，优选为胶态二氧化硅。
润滑剂，在不同的使用环境下可以达到助流、抗黏或润滑的作用。
本发明中颗粒内润滑剂和颗粒外润滑剂均独立地选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇或十二烷基硫酸钠中的一种或多种，优选为硬脂富马酸钠。
本发明的第二方面，提供了一种制备本发明第一方面所述药物组合物的方法，所述制备方法包括：
(1)将奈玛特韦、填充剂、崩解剂、助流剂过筛预处理；
(2)将过筛后物料混合；
(3)加入颗粒内润滑剂进行混合；
(4)将步骤(3)混合后所得物料干法制粒；
(5)整粒；
(6)将整粒后颗粒与颗粒外润滑剂混合；
(7)压片。
本发明的第三方面，提供了一种药用片剂，所述药用片剂包括片芯和包覆于片芯外的包衣，所述片芯为本发明第一方面所述的药物组合物。
依据包衣材料的不同，可将包衣的片剂主要分为糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片。本发明中，所述包衣为已知不会对最终制剂的溶出度有负面影响的合适包衣，优选为胃溶型薄膜包衣。通过薄膜包衣可以使片芯具备密封包衣，以达到保护患者、临床人员以及阻挡片芯与空气、水分的接触，减少药物发生降解的机会。
合适的薄膜包衣材料包括成膜剂，例如成膜聚合物。优选的，薄膜包衣材料还包括另外的组分，例如，增塑剂、着色剂、助分散剂和遮光剂。可以使用增塑剂来改进薄膜包衣的薄膜柔性和耐久性以及粘附特性。优选的成膜聚合物选自成膜乙烯基聚合物(例如聚乙烯醇)、成膜丙烯酸聚合物(例如甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)、水溶性纤维素醚(例如羟丙甲纤维素)等中的一种或多种。优选的增塑剂选自甘油、乙酰化的甘油单酯、柠檬酸酯、丙二醇、聚乙二醇、三酸甘油酯或邻苯二甲酸酯。适合的遮光剂和着色剂包括例如二氧化钛、氧化铁红。适合的助分散剂包括例如滑石粉。
合适的薄膜包衣材料可为浓缩物，在喷涂至片芯之前用水或有机溶剂配制包衣液。本发明中，所用的包衣材料为药用薄膜包衣预混剂(胃溶型)(KLT-JSASK-002粉红色)，配制成固含量为10％的包衣液喷涂至片芯。其中，包衣的质量为片芯质量的0.5％～10％，优选为1％～6％，更优选为3％～5％。
本发明中，奈玛特韦片的规格为100mg～300mg，例如100mg、150mg、200mg、250mg、300mg；优选为150mg～250mg；更优选为150mg。
本发明提供的含有奈玛特韦的药物组合物制备方法简便，稳定性良好，符合药用标准。
附图说明
图1为制备例1获得单晶的模拟XRPD图。
图2为制备例1获得单晶的晶胞结构图。
图3为制备例2中晶型V的X-射线粉末衍射图。
图4为制备例2中晶型V的DSC图。
图5为制备例2中晶型V的TG图。
具体实施方式
下面通过具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。除非另外说明，否则百分比按质量计算。
制备例1
参考WO2021/250648合成了奈玛特韦，经1H NMR、MS、IR表征，确认合成产物化学结构与奈玛特韦相符。
取约30mg产物，加入0.5mL 1,4-二氧六环和0.1mL乙醚溶清后，将清液置于室温下经小孔挥发，得到块状结晶。取块状结晶，进行X射线单晶解析，仪器为Rigaku-OxfordGemini E，检测器为Eos CCD，光源为增强型Cu光源。解析结果显示获得的合成产物绝对构型与奈玛特韦相符；附图1为该单晶的模拟XRPD图，附图2为该单晶的晶胞结构图；单晶结构信息如下表。
制备例2
参考WO2021/250648合成了奈玛特韦，并进行了晶型研究；获得了WO2021/250648中所公开的晶型2(甲基叔丁基醚溶剂化物)、晶型1、晶型4；还获得了一种奈玛特韦新晶型，记为晶型V。
晶型V进行了XPRD、DSC、TG分析；具有图3所示的XRPD图谱，图4所示的DSC分析图谱，图5所示TG分析图谱。XPRD采用PANalytical(帕纳科)公司Empyream(锐影)型X射线粉末衍射仪；测定条件为铜靶，管电压40kV，管电流40mA。DSC采用DSC Q2000热分析仪，DSC测试条件为升温速度：10℃/min；温度范围：25℃～340℃。TG采用TGA Q500TGA，测试条件为升温速度：10℃/min；温度范围：RT～350℃。
实施例1
片芯处方：
| 组分 | 单位制剂/mg | 占比/％ |
| 奈玛特韦 | 150.00 | 20.00 |
| 微晶纤维素 | 377.50 | 50.33 |
| 乳糖一水合物 | 185.00 | 24.67 |
| 交联羧甲纤维素钠 | 15.00 | 2.00 |
| 胶态二氧化硅 | 7.50 | 1.00 |
| 硬脂富马酸钠(内加) | 7.50 | 1.00 |
| 硬脂富马酸钠(外加) | 7.50 | 1.00 |
制备工艺：
1、称量及过筛：将处方量的奈玛特韦、微晶纤维素、乳糖一水合物、交联羧甲纤维素钠、胶态二氧化硅过1.1mm筛网预处理；
2、混合：将过筛后物料加入混合机中进行混合(混合1)；将硬脂富马酸钠(内加)加入混合机中进行混合(混合2)；
3、干法制粒：将混合2后的物料加至送料斗中制粒；
4、整粒：将干法制粒所得干颗粒加入整粒机中进行整粒，过1.1mm筛网；
5、总混：将整粒后颗粒，硬脂富马酸钠(外加)加入混合机中进行总混；
6、压片
7、包衣：药用薄膜包衣预混剂(胃溶型)(KLT-JSASK-002粉红色)，配制成固含量为10％的包衣液，包衣增重为4.0±1.0％。
实施例2
片芯处方：
| 组分 | 单位制剂/mg | 占比/％ |
| 奈玛特韦 | 150.00 | 20.00 |
| 微晶纤维素 | 370.00 | 49.33 |
| 乳糖一水合物 | 185.00 | 24.67 |
| 交联羧甲纤维素钠 | 22.50 | 3.00 |
| 胶态二氧化硅 | 7.50 | 1.00 |
| 硬脂富马酸钠(内加) | 7.50 | 1.00 |
| 硬脂富马酸钠(外加) | 7.50 | 1.00 |
制备工艺：同实施例1。
实施例3
片芯处方：
| 组分 | 单位制剂/mg | 占比/％ |
| 奈玛特韦 | 150.00 | 20.00 |
| 微晶纤维素 | 362.50 | 48.33 |
| 乳糖一水合物 | 185.00 | 24.67 |
| 交联羧甲纤维素钠 | 30.00 | 4.00 |
| 胶态二氧化硅 | 7.50 | 1.00 |
| 硬脂富马酸钠(内加) | 7.50 | 1.00 |
| 硬脂富马酸钠(外加) | 7.50 | 1.00 |
制备工艺：同实施例1。
实施例4
片芯处方：
| 组分 | 单位制剂/mg | 占比/％ |
| 奈玛特韦 | 150.00 | 20.00 |
| 微晶纤维素 | 370.00 | 49.33 |
| 乳糖一水合物 | 185.00 | 24.67 |
| 胶态二氧化硅 | 7.50 | 1.00 |
| 硬脂富马酸钠(内加) | 7.50 | 1.00 |
| 交联羧甲纤维素钠(外加) | 22.50 | 3.00 |
| 硬脂富马酸钠(外加) | 7.50 | 1.00 |
制备工艺：
1、称量及过筛：将处方量的奈玛特韦、微晶纤维素、乳糖一水合物、胶态二氧化硅过1.1mm筛网预处理；
2、混合：将过筛后物料加入混合机中进行混合(混合1)；将硬脂富马酸钠(内加)加入混合机中进行混合(混合2)；
3、干法制粒：将混合2后的物料加至送料斗中制粒；
4、整粒：将干法制粒所得干颗粒加入整粒机中进行整粒，过1.1mm筛网；
5、总混：将整粒后颗粒，交联羧甲纤维素钠(外加)、硬脂富马酸钠(外加)加入混合机中进行总混；
6、压片
7、包衣：药用薄膜包衣预混剂(胃溶型)(KLT-JSASK-002粉红色)，配制成固含量为10％的包衣液，包衣增重为4.0±1.0％。
实施例5
片芯处方：
| 组分 | 单位制剂/mg | 占比/％ |
| 奈玛特韦 | 150.00 | 20.00 |
| 微晶纤维素 | 373.75 | 49.83 |
| 乳糖一水合物 | 185.00 | 24.67 |
| 交联羧甲纤维素钠 | 22.50 | 3.00 |
| 胶态二氧化硅 | 7.50 | 1.00 |
| 硬脂富马酸钠(内加) | 7.50 | 1.00 |
| 硬脂富马酸钠(外加) | 7.50 | 0.50 |
制备工艺：同实施例1。
实施例6
片芯处方：
| 组分 | 单位制剂/mg | 占比/％ |
| 奈玛特韦 | 150.00 | 20.00 |
| 微晶纤维素 | 366.25 | 48.83 |
| 乳糖一水合物 | 185.00 | 24.67 |
| 交联羧甲纤维素钠 | 22.50 | 3.00 |
| 胶态二氧化硅 | 7.50 | 1.00 |
| 硬脂富马酸钠(内加) | 7.50 | 1.00 |
| 硬脂富马酸钠(外加) | 11.25 | 1.50 |
制备工艺：同实施例1。
实施例7
按照实施例2中的处方和工艺制得奈玛特韦片芯，获得的片芯分成两份，分别包衣。
实施例7-1：将合格的片芯置于包衣锅内，取药用薄膜包衣预混剂(胃溶型)(KLT-JSASK-002粉红色)，配制成固含量为10％的包衣液。片芯增重3.02％后，停止包衣。
实施例7-2：将合格的片芯置于包衣锅内，取药用薄膜包衣预混剂(胃溶型)(KLT-JSASK-002粉红色)，配制成固含量为10％的包衣液。片芯增重4.59％后，停止包衣。
测试例1崩解剂用量对处方溶出的影响
取实施例1-3制备的奈玛特韦片进行溶出度测试。每个实施例制得的片剂分别取6片进行溶出度考察(pH 1.0的0.5％SDS盐酸溶液，桨法，75rpm，900mL)。在5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、90min、120min取样测量，并计算平均累计溶出百分率。溶出度考察结果见表1。
表1
测试例2崩解剂加入方式对处方溶出的影响
取实施例2和4制备的奈玛特韦片进行溶出度测试。每个实施例制得的片剂分别取6片进行溶出度考察(pH 1.0的0.5％SDS盐酸溶液，桨法，75rpm，900mL)。在5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、90min、120min取样测量，并计算平均累计溶出百分率。溶出度考察结果见表2。
表2
测试例3润滑剂用量对处方溶出的影响
取实施例2、5和6制备的奈玛特韦片进行溶出度测试。每个实施例制得的片剂分别取6片进行溶出度考察(pH 1.0的0.5％SDS盐酸溶液，桨法，75rpm，900mL)。在5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、90min、120min取样测量，并计算平均累计溶出百分率。溶出度考察结果见表3。
测试例4包衣增重对处方溶出的影响
取实施例7-1和7-2制备的奈玛特韦片进行溶出度测试。每个实施例制得的片剂分别取6片进行溶出度考察(pH 1.0的0.5％SDS盐酸溶液，桨法，75rpm，900mL)。在5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、90min、120min取样测量，并计算平均累计溶出百分率。溶出度考察结果见表4。
测试例5多介质溶出考察
取实施例2制备的奈玛特韦片进行溶出度测试。每个溶出介质取6片进行溶出度考察。在5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、90min、120min取样测量，并计算平均累计溶出百分率。溶出度考察结果见表5。
表3
表4
表5
测试例6制剂稳定性考察
对实施例2制得的奈玛特韦片的稳定性进行考察。其中影响因素实验结果见表6，加速试验、长期试验结果见表7。结果显示，实施例2制得的奈玛特韦包衣片稳定性良好，符合药用标准。
表6
注：高湿RH92.5％条件下样品放置时有内包装，其余条件为包衣片裸片放置，无内包装。
表7
Claims (9)
1.一种含有奈玛特韦的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括含药颗粒、颗粒外组分；
所述含药颗粒包括奈玛特韦、填充剂、崩解剂、助流剂和颗粒内润滑剂中的一种或多种；
所述颗粒外组分包括颗粒外润滑剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括质量百分比为10％～60％的奈玛特韦，优选为10％～30％；50％～90％的填充剂，优选为70％～80％；不高于所述药物组合物质量百分比10％的崩解剂，优选为1％～5％；0.5％～5％的助流剂，优选为0.5％～3％；0.2％～6％的颗粒内润滑剂，优选为0.5％～3％；0.2％～6％的颗粒外润滑剂，优选为0.5％～3％；
优选地，所述药物组合物包括质量百分比为20％的奈玛特韦；74％的填充剂；3％的崩解剂；1％的助流剂；1％的颗粒内润滑剂；1％的颗粒外润滑剂。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖一水合物、甘露醇、山梨醇、淀粉、蔗糖、糊精、预胶化淀粉或硫酸钙中的一种或多种。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为第一填充剂与第二填充剂的组合，第一填充剂为微晶纤维素，第二填充剂为乳糖一水合物；
所述第一填充剂与第二填充剂的质量比为6:1～1:1，优选为4:1～1:1，更优选为3:1～2:1。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，各组分选自下述条件中一项或多项：
崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉或聚克立林钾中的一种或多种，优选为交联羧甲纤维素钠；
助流剂选自胶态二氧化硅、滑石粉或玉米淀粉中的一种或多种，优选为胶态二氧化硅；
颗粒内润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇或十二烷基硫酸钠中的一种或多种，优选为硬脂富马酸钠；
颗粒外润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇或十二烷基硫酸钠中的一种或多种，优选为硬脂富马酸钠。
6.一种制备权利要求1所述药物组合物的方法，其特征在于，所述制备方法包括：
(1)将奈玛特韦、填充剂、崩解剂、助流剂过筛预处理；
(2)将过筛后物料混合；
(3)加入颗粒内润滑剂进行混合；
(4)将步骤(3)混合后所得物料干法制粒；
(5)整粒；
(6)将整粒后颗粒与颗粒外润滑剂混合；
(7)压片。
7.一种药用片剂，所述药用片剂包括片芯和包覆于片芯外的包衣，所述片芯为权利要求1至5中任一项所述的药物组合物。
8.如权利要求7所述的药用片剂，其特征在于，所述包衣为胃溶型薄膜包衣。
9.如权利要求7-8任一项所述的药用片剂，其特征在于，所述包衣的质量为片芯质量的0.5％～10％，优选为1％～6％，更优选为3％～5％。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2022100133972 | 2022-01-06 | ||
| CN202210013397 | 2022-01-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115192536A true CN115192536A (zh) | 2022-10-18 |
Family
ID=83582264
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210853357.9A Pending CN115192536A (zh) | 2022-01-06 | 2022-07-20 | 一种含有奈玛特韦的药用组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115192536A (zh) |
-
2022
- 2022-07-20 CN CN202210853357.9A patent/CN115192536A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101699912B1 (ko) | 1종 이상의 푸마르산 에스테르를 침식 매트릭스에 함유하는 제제 | |
| US11413295B2 (en) | Oral preparation of obeticholic acid | |
| EP3409272B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising eltrombopag olamine, reducing sugar, and polymeric binder | |
| US20100310651A1 (en) | Solid pharmaceutical compositions and processes for their production | |
| WO2009101940A1 (ja) | 溶出性の改善された錠剤 | |
| JP7116277B2 (ja) | 顆粒剤、並びに錠剤及びその製造方法 | |
| US20240082275A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising 5-Chloro-N4-[2-(dimethylphosphoryl)phenyl]-N2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}pyrimidine-2,4-diamine | |
| AU2014224238B2 (en) | Formulations of organic compounds | |
| CN113116840B (zh) | 一种硫酸羟氯喹片的制备方法 | |
| US11331273B2 (en) | Film-coated tablet having high chemical stability of active ingredient | |
| CN115192536A (zh) | 一种含有奈玛特韦的药用组合物及其制备方法 | |
| CA2781826A1 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions of galantamine | |
| KR102104507B1 (ko) | 팔미토일-l-프롤릴-l-프롤릴-글리실-l-타이로신 나트륨을 포함하는 약제학적 제제 및 이의 제조방법 | |
| CA3094115A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising meta arsenite and method of manufacture | |
| JP6739289B2 (ja) | ゲフィチニブを有効成分とする医薬錠剤の製造方法 | |
| WO2018153379A1 (zh) | 一种2-氨基嘧啶类化合物的药用组合物及其制备方法 | |
| Raufovna et al. | MODERN EXCIPIENTS IN THE PRODUCTION OF TABLETS | |
| CA3048968A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof | |
| WO2022042646A1 (zh) | 盐酸鲁拉西酮组合物及其制备方法 | |
| WO2020038434A1 (zh) | 一种2-氨基嘧啶类化合物的药用组合物 | |
| JP2024092942A (ja) | パルボシクリブ含有医薬製剤 | |
| EA045346B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая метаарсенит, и способ ее изготовления | |
| WO2010099150A1 (en) | Pharmaceutical tablet and process | |
| JP2019026583A (ja) | エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |