CN1151731A - 手性化合物及其拆分 - Google Patents

手性化合物及其拆分 Download PDF

Info

Publication number
CN1151731A
CN1151731A CN 95193815 CN95193815A CN1151731A CN 1151731 A CN1151731 A CN 1151731A CN 95193815 CN95193815 CN 95193815 CN 95193815 A CN95193815 A CN 95193815A CN 1151731 A CN1151731 A CN 1151731A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
enantiomer
mentioned arbitrary
nitrophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN 95193815
Other languages
English (en)
Inventor
R·麦卡古
S·J·C·泰勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chirotech Technology Ltd
Original Assignee
Chiroscience Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiroscience Ltd filed Critical Chiroscience Ltd
Publication of CN1151731A publication Critical patent/CN1151731A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

对映异构的戊二酰亚胺，如氨基苯乙哌啶酮和rogletimiole是由相应的生物转化剂腈酯与光学特异性的酯酶进行环合反应来制备的。

Description

手性化合物及其拆分
本发明涉及手性化合物，这些手性化合物是合成具有药物活性的戊二酰亚胺的中间体，本发明也涉及这些手性化合物的拆分。
3，3-二取代戊二酰亚胺的外消旋体，如3-乙基-3-(4-氨基苯)哌啶-2，6-二酮(氨基苯乙哌淀酮)和3-乙基-3-(4-吡啶基)哌啶-2，6-二酮(rogletimide)可有效地治疗激素依赖性乳腺癌；见Smith et al，Lancet ii：646(1978)，Foster et al，J.Med.Chem.28：200(1985)。这类化合物的作用机制被认为是抑制芳香酶的活性，芳香酶能够催化雄激素向雌激素的转化；因此这类化合物能够抑制依赖雌激素生长的肿瘤。
McCague et al，J.Med.Chem.35：3699-3704(1992)公开了rogletimide衍生物，包括5-烷基衍生物，它们具有改进的芳香酶抑制作用。Ogbunude et al，Chirality 6：623-626(1994)报道了氨基苯乙哌啶酮、rogletimide和环己基氨基苯乙哌啶酮的对映异构体的体外芳香酶抑制作用。
Graves et al，Endocrinology 105：52(1979)透露，这些化合物的(R)型对映异构体是比(S)型更为有效的芳香酶抑制剂。因而(R)型对映异构体很可能是外消旋体中的活性组分，有必要研究它们的制备方法。
氨基苯乙哌啶酮和rogletimide的单独的对映异构体可分别用酒石酸盐的多次重结晶和来源于樟脑的手性助剂来制备；见Finchet al，Experientia 31：1002(1975)，和McCague et al，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1：196-8(1989)。也可用以酒石酰胺和三酰基纤维素为基础的手性固定相色谱法进行分离。可是，这些方法不适于大规模的制造单对映体原料药。
WO-A-9304058公开了一种制备这类戊二酰亚胺化合物的方法，是用戊二酸二酯进行生物催化拆分。只有位阻小的酯官能团能被适宜的生物催化剂水解，催化剂所具有的对映专一度表明，生物催化剂能够区分季碳原子上的芳基，乙基和羧酸酯取代物。rogle-timide的前体只有中等专一性，生物转化物很容易转变成rogle-timide且意味着会使对映异构体过量增加。
在WO-A-9304058中，用于生物转化的底物是一个二酯，现发现相应的腈酯(见权利要求1中的式II，但R不是氢)为满意的底物。所需的对映异构体很容易被分离出，也很容易环化，如用酸，生成与WO-A-9304058中相同的产物(I)。
按照本发明，将式II的腈酯用商业上可买到的酯酶进行有效生物催化拆分是可行的。
通过酯官能团的生物催化水解可拆分出好的对映专一性物质。因而，适宜的酶能够区分季碳原子上的芳基、乙基和腈取代基。更具体讲，消旋的式II化合物与对映专一性的酯酶反应，该酶通过与另一种对映异构体生成相应的可分离的酸(II∶R＝H)而使混合物中富含一种对映异构体；用酒石酸或常用的来源于樟脑的手性助剂进一步拆分，使部分富含物的量增加。
作为生物转化的底物，式II中R为酯化基团，适宜的为可含至10个碳原子的烷基，如直链烷基，支链烷基，芳基烷基和被例如卤素选择性取代的芳基。为了本发明的目的，最简单的烷基(R＝甲基或乙基)是适宜的，就简化的化学方法而言也是优选的。生物转化后的环合反应中，R可以是H；或者根据所需的对映异构体，R可以不变。
X和Z各自为H或有机基团。 X可以是，例如C1-10烷基，如乙基。Z优选的是H或C1-10烷基，例如制成的5-烷基产物，式I化合物可以是任何芳香梅抑制剂如氨基苯乙哌啶酮(I∶X＝乙基，Y＝4-氨基苯基，Z＝H)或其类似物，例如上述特定化合物或异丙基苯乙哌啶酮。式I化合物也可以是降压药如异博定的中间体。 Y(或反应式中的Ar)定义为环状基团，例如，可以是包括任何取代物在内的、最多为12个碳原子的芳基，碳环或杂环基。Y优选为二甲氧苯基，4-吡啶基，4-氨基苯基(选择性N-保护的)，异丙基—苯基或环己基苯基。特别是Y＝氨基苯基的前体物质，Y也可以是硝基苯基，例如通过催化氢化而成氨基苯基；(R)-3-乙基-3-(4-硝基苯基)吡啶-3，6-二酮为一新化合物。Y为硝基苯基的式II化合物具有特别好的生物转化率。
反应式中对映异构的氨基苯乙哌啶酮的制备仅用于说明本发明的方法。式II(特别是式I)的化合物可用本领域普通技术人员已知的方法和下面例举的方法来制备。
反应式中第一步是本发明的特征。是用生物催化剂优先地水解外消旋的腈(1)得到富含酯(2)和酸(3)的产物。有能够生成酯的R-对映异构体(如反应式中的生物催化剂A)和S-对映异构体(生物催化剂B)的生物催化剂。
适宜的酯酶可由酰基转移酶I(曲霉属)，酯酶30,000，日本根脂肪酶霉F3脂肪酸，A2脂肪酶(猪胰)，F6脂肪酶(来自假丝酵母)，猪肝酯酶，CE脂肪酶和AY脂肪酶得到。也可用胆甾醇酯酶。生物催化剂A的例子为实施例8-10中的圆柱假丝酵母脂肪酶(Candidacylindrace lipase)和有活性的酶。
另一个适用于生物转化的生物催化剂的例子是微生物菌株P3U1，NCIMB 40517，它们能够生成60％以上的R-酯酸。另一个适宜的生物催化剂(B型)是毛孢子菌属ENZA I-3，IMI 348917，其特点是如WO-A-9304189中所述的能将芳烷酸酯转变成酸如(S)-苯酮苯丙酸的光学特异性。α-糜蛋白酶是另一个适宜的B型生物催化剂。
可由WO-A-9420634中描述的任何类型的真菌得到的生物催化剂将芳基丙酸酯进行光学特异性水解。这类真菌为Ophios-tome novo-ulmi，IMI 356050。
在特定的生物转化例子中，苯戊二腈酯的酯官能团被南极洲假丝酵母脂肪酶水解成对映专一性(E)＝12的酸。硝基苯化合物(Ar＝4-硝基苯基，R＝甲基)被糜蛋白酶生物转化后的E＝39。同样的底物也可被来自真菌Ophiostome novo-ulmi的酯酶转化成相反专一性物质。
在中性PH条件下用溶剂萃取很易分离的生物转化产物，可用常规化学技术转变成富含某一对映异构体的戊二酰亚胺。
这类腈酯很容易在与酸如乙酸和硫酸混合物加热的条件下，转化成光学活性的戊2酰亚胺化合物。这些条件是已知的将消旋腈酯转变成消旋戊二酰亚胺、氨基苯乙哌啶酮和rogletimide的条件。
下列实施例1和4说明被生物转化的腈酯(II)的制备方法，实施例6为相关的还原。根据本发明实施例2，5和8-10说明生物转化作用，实施例3和7说明环合反应。实施例1-3和实施例4-7为同一产品提供于不同的制备方法。实施例1 4-氰基-4-(4-氨基苯基)己酸甲酯
在3颈圆底烧瓶中加入4-氰基-4-(4-硝基苯基)己酸甲酯(20.0g)，90％乙醇(1000ml)和PtO2(1.0g)蒸发，充入氮气，混合物剧烈搅拌并在大气压下用氢气罐通氢。用硅藻土过滤除去催化剂，减压蒸除溶剂，得到4-氰基-4-(4-氨基苯基)-己酸甲酯(18g.100％)为粘稠棕色油状物。实施例2
在500ml夹套生物转化釜中装入0.1M KH2PO4 PH为7(250ml)和4-(4-氨基苯基)-4-氰基己酸甲酯(5.0g，20.3mmol)，加入圆柱假丝酵母脂肪酶(CCL；5.0g)将混合物用悬空搅拌器进行搅拌。用热循环机将温度维持在30℃，用与自动滴定器连接的探针监测PH。生物转化进行到共加入10ml 1M NaOH为止(相当于50％转化率)。约用3小时时间。此时加入氯化钠(25g)来中止生物转化反应，所得混合物用乙醚(250ml×4)萃取。用浓盐酸将水溶液PH调至3，混合物用乙酸乙酯(400ml×3)提取。合并提取液，干燥，减压浓缩，生成1.8g(38％)富含(R)一对映异构体的4-(4-氨基苯基)-4-氰基己酸，为棕色油。无需进一步处理，将该物质用于实施例3的反应。
实施例3(R)氨基苯乙哌啶酮
在25ml圆底烧瓶中，将富含(R)型对映异构体的4-(4-氨基苯基)-4-氰基己酸(实施例2；1.8g，7.7mmol)溶于冰醋酸(6.0ml)中。用油浴将混合物加热到60℃，然后滴加浓硫酸(3.0ml)。然后将溶液加热到100℃并维持30分钟后，倾入到冰(100g)中，用5MNaOH将PH调到6，然后用二氯甲烷(3×200ml)提取。合并提取液，干燥(用MgSO4)，减压浓缩，得到(R)-氨基苯乙哌啶酮，为棕色油。手性HPLC分析(Chiralcel OJ柱；流动相为1∶1的正己烷和异丙醇)表明其含量为78％。实施例4A 2-(4-硝基苯基)丁腈
在3颈圆底烧瓶中加入浓硝酸(240ml)并用冰/丙酮浴冷却到10℃，然后将温度维持在30℃以下滴加浓硫酸(240ml)。然后搅拌下，维持温度在20℃以下，缓慢滴加2-苯基丁腈(Aldrich，110ml)，需用1小时。然后撤掉冰/丙酮浴，将混合物在环境温度下继续搅拌30分钟，然后倾入碎冰(100g)中。所得混合物用乙酸乙酯(1500ml×2)提取，合并提取液，用饱和碳酸氢钠(1000ml)和水(500ml)洗。用硫酸镁干燥后减压蒸馏，得到粗品2-(4-硝基苯基)-丁腈，为黄色油，粗品产量138g，收率98％。GC.MS分析表明对：邻位产物比例为3.5∶1 。实施例4B 4-氰基-4-(4-硝基苯基)己酸甲酯
在装有电磁搅拌的100ml3口圆底烧瓶中，将2-(4-硝基苯基)丁腈(10.0g)，丁醇(10ml)和丙烯酸甲酯(5.2ml)的混合物冷却到10℃。维持温度约为10℃左右(溶液变紫)滴加叔丁醇钾(0.6g)溶于叔丁醇(10ml)的溶液。滴毕，将混合物升至环境温度并继续搅拌2小时。把反应物用二乙醚(400ml)和1M KH2PO4(400ml)公开，醚层用水(50ml)洗，干燥(用MgSO4)，减压浓缩，得到4-氰基-4-(4-硝基苯基)己酸甲酯(14.1g，99％)，为橙色油实施例5
在11夹套生物转化釜中加入0.05MKH2PO4，PH7.5(500ml)和4-氰基-4-(4-硝基苯基)己酸甲酯(20g，72mmol)。加入α-胰凝乳蛋白酶(ex.Aldrich；4g)并将混合物用悬空搅拌进行搅拌，用热循坏压缩机将温度维持在37℃，并用与自动滴定器相连的探针控制PH。生物转化一直进行到加入18ml 1M NaOH(相当于50％的转化率)时为止。这需要约68小时。24小时和50小时后，加入更多的α-胰凝乳蛋白酶(1g蛋白质)。此时加入NaCl(50g)中止生物转化，所得混合物用乙醚(500mlx3)提取。合并提取液，干燥，减压浓缩，生成10g(50％)富含(R)对映异构体的(R)-4-氰基-4-(4-硝基苯基)己酸甲酯，手性HPLC分析表明，收率为70％。实施例6硝基苯乙哌啶酮
在25ml圆底烧瓶中，将富含(R)对映异构体(约70％)的(R)-4-氰基-4-(4-硝基苯基)己酸甲酯(实施例5；10g，36mmol)溶于冰醋酸(30.0ml)中。所得混合物用油溶加热至60℃，然后滴加浓硫酸(15，0ml)。然后将溶液在100℃下搅拌30分钟，倾入碎冰(100g)中。用5M NaOH将混合物PH调至6，然后用二氯甲烷(3×200ml)提取。合并提取液，干燥(用MgSO4)，减压浓缩，生成约70％的(R)-硝基苯乙哌啶酮(8.3g，88％)，为棕色油。实施例7(R)氨基苯乙哌啶酮
在3口圆底烧瓶中加入(R)-硝基苯乙哌啶酮(ca.70％ee，8.3g，32mmol)，90％乙醇(250ml)和pt02(0.35g)。将烧瓶抽真空，然后充氮。混合物剧烈搅拌下，用氢气罐在大气压下通入氢气。用硅薄土过滤除去催化剂，减压蒸除溶剂，得到(R)-氨基苯乙哌啶酮(ca.70％ee，7.1g，96％)，为浅棕色固体。实施例8
在500ml锥形瓶中，将1环铂量的多皱假丝酵母接种到50mlPH为6.0的水性无菌培养基中[含(g/l)发酵提取物(5)，(NH4)2SO4(1)，KH2PO4(5)，MSO4一·7H2O(0.2)和葡萄糖(10)]，将锥形瓶在1英寸(25mm)摆度、250转/分的转速下，于25℃振摇24小时。用离心机在1200g的转速下离心分离得到细胞。将这些细胞重新悬浮于原母液1/5的量与PH为6.0的50mM的磷酸钾溶液中，在振幅为18μm的超声波匀浆器150中振摇10分钟(开10秒钟，关3秒钟)，用声裂法制备4-氰基-4-(4-硝基苯基)己酸乙酯溶于50mM磷酸钾和0.1％吐温80的乳浊液，乳浊液浓度为50mg/ml。在20ml玻璃瓶中，将400ml上述被转化的乳浊液加到1.6ml重新悬浮的细胞溶液中，将生物转化反应混合物在25℃、转速250rpm条件下振摇69小时进行培养，然后加入2ml乙酸乙酯中止反应。本样品用手性HPLC C Chiralpak Ad柱；流动相为98.3％的己烷-1.7％异丙醇；流速20ml/min分析对映异构体含量。将上述中止反应的混合物剧烈搅拌，使溶液分层，吸出乙酸乙酯层，加入无水硫酸镁干燥。将干燥后的乙酸乙酯层转到一个干净小瓶中，加入三甲基硅重氮甲烷，将该样品在环境温度下混合后，静置1小时，然后进行HPLC分析，表明在该生物转化反应中，生成99％以上的(R)-4-氰基-4-(4-硝基苯基)乙酸，其余被转化物为24％，转化率为19％。实施例9
在250ml锥形烧瓶中，将类镰孢(Fusarium Oxyporum)IMI329662在250ml PH为6.0的无菌湿培养基中[含有(g/l)发酵提取物(20)，(NH4)2SO4(4)，KH2PO4(5)，MgSO4·7H2O(0.3)，Na2HpO4·2H2O(5)，CaCl2·2H2O(0.2(和葡萄糖(40)]进行培养，将烧瓶在250rpm的转速。1英寸(25mm)的振幅下振摇72小时。按与实施例8中相同的生物转化反应收集细胞，重新悬浮于母液与50mM磷酸钠的溶液，24小时后中止生物转化，按实施例8的方法进行手性HPLC分析，表明生物转化反应应中生成95.9％的(R)-4-氰基-4-(4-硝基苯基)己酸。实施例10
按实施例9的方法将嗜松青霉(penicilliecm pinophilcm)IMI114933进行培养，但培养基中还含有10g/l的三丁酸甘油酯。按实施例8的方法收集细胞，将其重新悬浮于母液与50mM磷酸钠的溶液。24小时后，按实施例8的方法中止生物转化，并进行手性HPLC分析。表明生物转化反应中生成98％的(R)-4-氰基-4-(4-硝基苯基)-己酸。

Claims (18)

1、一种制备下式的，至少以其一种对映异构体占优势的手性化合物的方法，
Figure A9519381500021
其包含将式II手性化物的相应对映异构体进行环化，
Figure A9519381500022
式I中，X和Z分别为氢或有机基团，Y为环状基团；式II中，R为氢
或酯化基团。
2、一种权利要求1的方法，其中X为C1-10烷基，R为氢或C1-10烷基。
3、一种权利要求2的方法，其中X为乙基。
4、一种上述任一权利要求的方法，其中R为甲基或乙本。
5、一种上述任一权利要求的方法，其中Z为氢。
6、一种上述任一权利要求的方法，其中Y为4-吡啶基，苯基，4-硝基苯基，或选择性的N-保护的4-氨基苯基。
7、一种权利要求1的方法，其中Y为4-硝基苯基，该方法还包含还原反应，生成相应的Y为4-氨基苯基的化合物。
8、一种上述任一权利要求的方法，其中的式I化合物为(R)-4-吡啶基苯乙哌啶酮或(R)-氨基苯乙哌啶酮。
9、一种上述任一权利要求的方法，其中的式I化合物为芳香酶抑制剂。
10、一种上述任一权利要求的方法，其中的环化反应包含在酸性介质中加热。
11、一种上述任一权利要求的方法，其包括将R不是氢的外消旋的式II化合物与光学特异性酯酶接触的前一步反应；进一步拆分(需要时)；和将式II化合物从酯酶反应中形成的酸分离出来。
12、一种权利要求11的方法，其中的酯酶具有蛋白酶如α-胰凝乳蛋白酶的特性或可从Ophiostoma novo-ulmi IMI 356050得到。
13、一种权利要求11或12的方法，其中进一步拆分是用樟脑磺酸盐或其他拆分试剂进行的。
14、一种权利要求1-9中任一权利要求定义的式II化合物，为实际上不含另一种对映异构体的形式。
15、一种权利要求14的化合物，其中的对映异构体为(R)-对映异构体。
16、一种权利要求14或15的化合物，其中的X为乙基并且Y的定义与权利要求6中相同。
17、(R)-3-乙基-3-(4-硝基苯基)哌啶-2，6-二酮(硝基苯乙哌啶酮)。
18、一种权利要求14-17中任一权利要求的化合物，其中一种对映异构体的量至少为50％以上。
CN 95193815 1994-05-27 1995-05-30 手性化合物及其拆分 Pending CN1151731A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9410721A GB9410721D0 (en) 1994-05-27 1994-05-27 Chiral compounds and their resolution
GB9410721.6 1994-05-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1151731A true CN1151731A (zh) 1997-06-11

Family

ID=10755860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 95193815 Pending CN1151731A (zh) 1994-05-27 1995-05-30 手性化合物及其拆分

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0763023A1 (zh)
JP (1) JPH10500861A (zh)
CN (1) CN1151731A (zh)
AU (1) AU2572495A (zh)
CA (1) CA2191363A1 (zh)
FI (1) FI964709A (zh)
GB (1) GB9410721D0 (zh)
NO (1) NO965551L (zh)
WO (1) WO1995032947A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6667412B1 (en) 1999-03-16 2003-12-23 Eisai Co., Ltd. Nitrile compound
ES2250150T3 (es) 1999-07-06 2006-04-16 Methylgene, Inc. Inhibidores de sulfonamidometilfosfonato de la beta-lactamasa.
US6884791B2 (en) 1999-07-06 2005-04-26 Methylgene, Inc. Inhibitors of β-lactamase
WO2006128590A1 (en) * 2005-05-31 2006-12-07 Dsm Ip Assets B.V. Hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2848455A (en) * 1955-07-18 1958-08-19 Ciba Pharm Prod Inc Alpha-(p-amino-phenyl)-alpha-lower alkyl glutarimides
DE3724520C2 (de) * 1986-07-31 1996-01-11 Madaus Ag Neue 3-Aryl-3-Cycloalkyl-piperidin-2,6-dion-Derivate
AU668692B2 (en) * 1991-08-22 1996-05-16 Chiroscience Limited Chiral glutarate esters, their resolution and derived glutarimide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI964709A0 (fi) 1996-11-26
FI964709A (fi) 1996-11-26
NO965551D0 (no) 1996-12-23
WO1995032947A1 (en) 1995-12-07
NO965551L (no) 1997-01-09
GB9410721D0 (en) 1994-07-13
EP0763023A1 (en) 1997-03-19
JPH10500861A (ja) 1998-01-27
CA2191363A1 (en) 1995-12-07
AU2572495A (en) 1995-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Pàmies et al. Enzymatic kinetic resolution and chemoenzymatic dynamic kinetic resolution of δ-hydroxy esters. An efficient route to chiral δ-lactones
Martinez et al. Development of a chemoenzymatic manufacturing process for pregabalin
EP2071032A2 (en) The use of enzymatic resolution for the preparation of intermediates of pregabalin
JPS61239899A (ja) 光学活性アルフア‐アリールアルカン酸の生物工学的製造方法
Kamal et al. Application of a one-pot lipase resolution strategy for the synthesis of chiral γ-and δ-lactones
Sugiyama et al. Lipase-catalyzed asymmetric synthesis of naphtho [2, 3-c] furan-1 (3H)-one derivatives by a one-pot dynamic kinetic resolution/intramolecular Diels–Alder reaction: Total synthesis of (−)-himbacine
Nelson et al. Nonactin biosynthesis: the initial committed step is the condensation of acetate (malonate) and succinate
Satoh et al. A novel method for the asymmetric synthesis of 4, 4-disubstituted 2-cyclopentenones from optically active 1-chlorovinyl p-tolyl sulfoxides and its application to the asymmetric total synthesis of (+)-α-cuparenone
KR100779864B1 (ko) 3(ｒ)- 및3(ｓ)-하이드록시-1-메틸-4-(2,4,6-트리메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 또는 이의 카복실산 에스테르의효소적 에난티오머 분리방법
CN1151731A (zh) 手性化合物及其拆分
JPH01225496A (ja) 光学的に純粋なベンゾピラン誘導体の製造方法
Forzato et al. A combined experimental and computational strategy in the assignment of absolute configurations of 4-methyl-5-oxo-tetrahydrofuran-3-carboxylic acids and their esters
CN1097093C (zh) 拆分芳烷基羧酸酯的方法
NZ521087A (en) Method for the enzymatic resolution of the racemates of aminomethy-aryl-cyclohexanol derivatives
Barnier et al. Chemo-enzymatic preparation of optically active endo-bicyclo [4.1. 0] heptan-2-ols
Fuchs et al. Chemoenzymatic Asymmetric Total Synthesis of (R)‐Lasiodiplodin Methyl Ether through a Sulfatase‐Based Deracemization Process
Cipiciani et al. Enantioselectivity of alcohol-treated candida rugosa lipase in the kinetic resolution of racemic methyl 2-aryloxypropionates in water and aqueous organic media
US5750764A (en) Synthesis and resolution of propionic acid derivatives
Fishman et al. Practical Chemo-Enzymatic Process for the Preparation of (1 R, cis)-2-(2, 2-Dihaloethenyl)-3, 3-dimethylcyclopropane Carboxylic Acids
EP3280704B1 (fr) Procede de synthese d'un precurseur d'un unique isomere de dairy-lactone
JP4405631B2 (ja) 共役リノール酸異性体の精製方法
Avdagić et al. An Efficient Chemoenzymatic Synthesis of S-(-)-Fenpropimorph
EP0743985B1 (fr) Procede pour la preparation de cetones cycliques
Perlikowska et al. A short synthesis of enantiomeric phytoprostanes B1 Type I
KR0164051B1 (ko) 리파제 효소를 이용한 2-페닐에탄올계 에스테르 화합물의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication