CN115160249B - 一种5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，具体涉及一种5‑甲基‑3,4‑二苯基异噁唑的制备方法。该制备方法包含如下步骤：a.以二苯乙酮为原料制备中间体1,2‑二苯基‑1,3‑丁二酮；b.中间体1,2‑二苯基‑1,3‑丁二酮进一步加工制备得到5‑甲基‑3,4‑二苯基异噁唑。本发明所述的方法制备的5‑甲基‑3,4‑二苯基异噁唑，总收率为80%以上，反应条件温和、操作简单，对环境污染少，成本低，更适合于工业化生产。
Description
技术领域
发明涉及一种药物中间体的制备方法，具体涉及一种5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的制备方法。
背景技术
5-甲基-3,4-二苯基异噁唑是新型选择性环氧化酶-2抑制剂(如伐地昔布，帕瑞昔布钠)的关键中间体，近年来，对这些药物及其中间体的研发是非甾体抗炎药研究的热点。
目前制备该中间体的主要方法有以下三种。
路线1：WO2003029230中报道了以1,2-二苯乙酮为原料，经缩合成肟，环合和脱水制备得到5-甲基-3,4-二苯基异噁唑，其反应式如下：
这种方法的不足在于：使用活性很高的丁基锂试剂，该试剂属于易燃试剂，且要求严格无水，低温操作，在工业化放大生产时安全性要求非常高，易引起安全事故隐患，不适合工业化生产。
路线2：WO2005123701中报道了以1,2-二苯乙酮为原料，经缩合、乙酰化、环合和脱水制备得到5-甲基-3,4-二苯基异噁唑，其反应式如下：
该方法的不足在于：第一步生成的烯胺中间体转换率不高，且需要通过减压蒸馏进行纯化，对工业化生产的设备要求较高；第二步乙酰化反应，使用较昂贵的2,6-二甲基吡啶做缚酸剂，提高了整条工艺路线的生产成本，第四步脱水步骤使用强酸性的三氟乙酸，对设备腐蚀严重，不适合工业化生产。
路线3：CN104193694中报道了以1,2-二苯乙酮为原料，经开环重排，环合制备得到5-甲基-3,4-二苯基异噁唑，其反应式如下：
该方法的不足在于：第一步所用原料(α,β-环氧酮化合物)基本无市售，无法大量采购，且收率较低，仅61％；第二步环合使用胺类试剂为缚酸剂，单一醇类试剂为溶剂，收率较低，仅62％，成本较高，不适合工业化生产。
综上，本发明旨在提供一种反应条件可控，原料性质温和且收率较高的5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的制备方法。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的制备方法。不仅原料易得，反应条件温和，操作简便，而且避免使用价格较高试剂，使工艺收率较高，成本较低，适合大规模工业化生产。
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：
一种5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的制备方法，步骤如下：
1、以二苯乙酮为原料制备中间体1,2-二苯基-1,3-丁二酮；
2、中间体1,2-二苯基-1,3-丁二酮进一步加工制备得到5-甲基-3,4-二苯基异噁唑。
具体地，本发明涉及一种5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的制备方法，具体步骤如下：
1、将二苯乙酮、醇钠试剂加入酯类溶剂中，搅拌回流反应完毕后，冷却至室温，加入稀盐酸调至酸性,分液，有机相减压浓缩后加入析晶溶剂中降温析晶，滤饼减压干燥得到1,2-二苯基-1,3-丁二酮。
2、将1,2-二苯基-1,3-丁二酮，盐酸羟胺、无机碱试剂分别加入混合溶剂中，加热升温在搅拌反应完毕后，减压浓缩，加入乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩后加入析晶溶剂，滤饼减压干燥得到5-甲基-3,4-二苯基异噁唑。
优选地，所述醇钠试剂为甲醇钠，乙醇钠中的任一种；
优选地，所述步骤1中的酯类溶剂为乙酸甲酯，乙酸乙酯中的任一种。
优选地，所述步骤1中的析晶溶剂为甲醇，乙醇或异丙醇中的任一种，优选为乙醇。
优选地，所述步骤2中的无机碱试剂为碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯中的任一种。
优选地，所述步骤2中的混合溶剂为乙醇和水。
优选地，所述步骤2中的析晶溶剂为甲醇，乙醇或异丙醇中的任一种，优选为异丙醇。
优选地，步骤1中回流反应2-4h，优选为3h；
优选地，步骤1盐酸为6mol/L，调节pH至2-3；
优选地，步骤2加热升温条件为40-50℃，时间15h。
本发明的方法中第一步以二苯乙酮为起始原料，价格相对较低，反应条件较为简单，易于控制，乙醇析晶后所得中间体纯度较高，收率较高；第二步以无机碱为缚酸剂，乙醇和水为溶剂，反应条件较为简单，对环境污染较少，异丙醇析晶后收率较高，产品纯度大于99.0％；用本发明所述的方法制备的5-甲基-3,4-二苯基异噁唑，总收率为80％以上，反应条件温和、操作简单，对环境污染少，成本低，更适合于工业化生产。
附图说明：
图1中间体1,2-二苯基-1,3-丁二酮合成图
图2 5-甲基-3,4-二苯基异噁唑合成图
图3 1,2-二苯基-1,3-丁二酮检测分析图
图4 5-甲基-3,4-二苯基异噁唑检测分析图
具体实施方式
为进一步阐述本发明，现将说明本发明的优选实施例。应理解，这是出于说明的目提供的优选实施例，不限制本发明的范围。
实施例1
以二苯乙酮为原料制备中间体1,2-二苯基-1,3-丁二酮。
将二苯乙酮(491g)、甲醇钠(168g)加入乙酸甲酯(2.45L)中，搅拌回流反应3小时。冷却至室温，加入6mol/L盐酸(约3L)调pH＝2.5,搅拌30分钟后分液，有机相减压浓缩后加入乙醇(1.96L),搅拌30分钟后降温至25℃，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼于45℃减压干燥得到1,2-二苯基-1,3-丁二酮：547g，摩尔收率：91.0％，纯度：99.2％，分析结果如图3所示。
实施例2
中间体1,2-二苯基-1,3-丁二酮进一步加工制备得到5-甲基-3,4-二苯基异噁唑。
将1,2-二苯基-1,3-丁二酮(529g)，盐酸羟胺(168g)、碳酸钠(117g)分别加入乙醇(1.6L)和水(1.6L)的混合液中，加热升温在45℃搅拌反应15小时，反应液控温小于40℃减压浓缩除去乙醇，加入乙酸乙酯(2.12L)萃取15分钟，静置30分钟分液，有机相减压浓缩后加入异丙醇(1.6L)，搅拌30分钟后降温至5℃析晶2小时，过滤，滤饼于45℃减压干燥得到5-甲基-3,4-二苯基异噁唑：481g，摩尔收率：92.9％，纯度：99.7％，分析结果如图4所示。
实施例3
以二苯乙酮为原料制备中间体1,2-二苯基-1,3-丁二酮。
将乙酸乙酯(220kg)加入1000L反应釜中，搅拌下加入二苯乙酮(49.1kg)、乙醇钠(20.4kg)，升温回流反应3小时。冷却至室温，加入6mol/L盐酸(约300kg)调pH＝3,搅拌30分钟后静置分液30分钟，有机相减压浓缩后加入乙醇(156kg)，搅拌30分钟，降温至25℃，搅拌析晶2小时，离心，滤饼于45℃减压干燥得到1,2-二苯基-1,3-丁二酮：55.4kg，摩尔收率：92.1％，纯度：99.2％。
实施例4
中间体1,2-二苯基-1,3-丁二酮进一步加工制备得到5-甲基-3,4-二苯基异噁唑。
将乙醇(127kg)和水(127kg)加入500L反应釜中，搅拌下依次加入1,2-二苯基-1,3-丁二酮(52.9kg)，盐酸羟胺(16.8kg)和碳酸钾(15.2kg)，加热升温至45℃搅拌反应15小时，控温小于40℃减压浓缩除去乙醇，加入乙酸乙酯(190kg)搅拌萃取15分钟，静置30分钟分液，有机相减压浓缩后加入异丙醇(127kg)，搅拌30分钟后降温至5℃析晶2小时，离心，滤饼于45℃减压干燥得到5-甲基-3,4-二苯基异噁唑：48.1kg，摩尔收率：91.7％，纯度：99.6％。
Claims (1)
1.一种5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
a.将二苯乙酮、醇钠试剂加入酯类溶剂中，搅拌回流反应3 h完毕后，冷却至室温，加入6 mol/L的稀盐酸调节pH至2-3，分液，有机相减压浓缩后加入析晶溶剂中降温析晶，滤饼减压干燥得到1,2-二苯基-1,3-丁二酮；
b.将1,2-二苯基-1,3-丁二酮，盐酸羟胺、无机碱试剂分别加入乙醇与水的混合溶剂中，加热升温至40-50℃反应15h，在搅拌反应完毕后，减压浓缩，加入乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩后加入析晶溶剂，滤饼减压干燥得到5-甲基-3,4-二苯基异噁唑；
其中，步骤a中所述的醇钠试剂为甲醇钠、乙醇钠中的任一种；
步骤a中所述的酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯中的任一种；
步骤a中所述的析晶溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的任一种；
步骤b中所述的无机碱试剂为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的任一种；
所述步骤b中的析晶溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的任一种。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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