CN115151280A - 防止消化液漏出的材料和免受由消化液引起的消化的器官保护材料 - Google Patents

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Abstract

本发明提供可以代替以往的防止消化液漏出的材料和防止消化液漏出的方法的材料或方法。本发明的防止消化液漏出的材料包含自组装肽凝胶，对胶原蛋白片的附着残留率至少为40％，基于37℃、7天的胰液处理的分解率为35％以下。

Description

防止消化液漏出的材料和免受由消化液引起的消化的器官保 护材料
技术领域
本发明涉及防止消化液漏出的材料和免受由消化液引起的消化的器官保护材料。
背景技术
在消化器官的手术中，存在术后从该消化器官漏出消化液的情况。例如，关于产生包含分解蛋白质、脂肪和糖类的酶的胰液的胰脏，存在胰液从手术后的胰脏漏出的情况。该情况被称为胰瘘，会以消化的方式溶化胰脏自身和周围组织而诱发炎症，因此在术后合并症中也被视为重要的问题。
作为代表性的胰脏手术，可举出对胰头部附近的肿瘤等进行的胰头十二指肠切除术以及对胰体部或胰尾部的肿瘤等进行的胰体尾部切除术。在胰头十二指肠切除术中，切除胰头部、胆管、十二指肠、胃的一部分，并且将胰脏、胆管和胃分别与小肠缝合，另外，在胰体尾部切除术中，通过将胰体尾部或胰尾部利用线性缝合器进行切除·自动缝合，或者进行缝合而将断端闭合。此时，为了防止由吻合部的缝合不全和/或断端的闭合不全引起的胰液的漏出，存在对吻合部和/或断端涂布纤维蛋白胶的情况，但纤维蛋白胶会被活化的胰液消化，因此从防止胰液漏出的观点考虑无法令人满意。
另外，上述手术方式的任一者中，均在吻合部或胰脏断端附近放入引流管，并基于引流管排液中的淀粉酶值和其持续天数等来判断有无产生胰瘘，在确认到产生胰瘘的情况下，进行给予药物、利用引流管的胰液的体外排液等治疗。另外，例如，专利文献1中提出了使用自组装肽将胰瘘闭合的方法，但该方法意图通过使用自组装肽塞住拔去引流管后的孔而将胰瘘闭合。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2019－508175号公报
发明内容
本发明是为解决上述以往的课题而作出的，其主要目的在于提供一种从防止胰液漏出的观点考虑能够发挥良好效果的防止消化液漏出的材料。
根据本发明的一个方面，可提供一种防止消化液漏出的材料，由包含自组装肽和水的自组装肽凝胶构成，对胶原蛋白片的附着残留率至少为40％，基于37℃、7天的胰液处理的分解率为35％以下。
在一个实施方式中，上述自组装肽包含在生理性pH值下具有正电荷的自组装肽。
在一个实施方式中，上述自组装肽包含在生理性pH值下具有+1～+4的电荷的自组装肽。
在一个实施方式中，在25℃的温度条件下以0.5rpm的转速使用旋转粘度计测定的粘度为3.0Pa·s以上。
在一个实施方式中，上述自组装肽包含含有下述氨基酸序列(A)的自组装肽。
氨基酸序列(A)：a1b1c1b2a2b3db4a3b5c2b6a4
(该氨基酸序列中，a1～a4为碱性氨基酸残基；b1～b6为无电荷极性氨基酸残基和/或疏水性氨基酸残基，其中，b1～b6中的至少5个为疏水性氨基酸残基；c1和c2为酸性氨基酸残基；d为疏水性氨基酸残基或无电荷极性氨基酸残基)
在一个实施方式中，上述自组装肽包含选自序列号1～13和16～18所示的自组装肽中的至少1种。
在一个实施方式中，上述防止消化液漏出的材料用于防止胰液从胰脏漏出。
根据本发明的另一方面，可提供一种防止消化液从消化管漏出的方法，包括将上述防止消化液漏出的材料涂布于需要防止消化液漏出的消化器官。
根据本发明的又一方面，可提供一种免受由消化液引起的消化的器官保护材料，由包含自组装肽和水的自组装肽凝胶构成，对胶原蛋白片的附着残留率至少为40％，基于37℃、7天的胰液处理的分解率为35％以下。
在一个实施方式中，上述自组装肽包含在生理性pH值下具有正电荷的自组装肽。
在一个实施方式中，上述自组装肽包含在生理性pH值下具有+1～+4的电荷的自组装肽。
在一个实施方式中，在25℃的温度条件下以0.5rpm的转速使用旋转粘度计测定的粘度为3.0Pa·s以上。
在一个实施方式中，上述自组装肽包含含有下述氨基酸序列(A)的自组装肽。
氨基酸序列(A)：a1b1c1b2a2b3db4a3b5c2b6a4
(该氨基酸序列中，a1～a4为碱性氨基酸残基；b1～b6为无电荷极性氨基酸残基和/或疏水性氨基酸残基，其中，b1～b6中的至少5个为疏水性氨基酸残基；c1和c2为酸性氨基酸残基；d为疏水性氨基酸残基或无电荷极性氨基酸残基)
在一个实施方式中，上述自组装肽包含选自序列号1～13和16～18所示的自组装肽中的至少1种。
在一个实施方式中，上述器官保护材料用于保护器官免受由胰液引起的消化。
根据本发明的又一方面，可提供一种保护器官免受由消化液引起的消化的方法，包括将上述器官保护材料涂布于保护对象的器官表面。
根据本发明，通过使用对胶原蛋白片的附着残留率为规定值以上且基于胰液处理的分解率为规定值以下的自组装肽凝胶，可提供从防止胰液从胰脏漏出的观点考虑能够发挥良好效果的材料。
附图说明
图1是表示自组装肽凝胶的附着残留率的坐标图。
图2是表示大鼠的腹水中的淀粉酶值的坐标图。
图3是大鼠的术后3天后的胰脏的切除部位的显微镜观察照片。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行说明，但本发明并不限定于该实施方式。
A.术语的定义
(1)本说明书中，“自组装肽”是指能够在水溶液中介由肽分子彼此的相互作用而自发地集合而形成纳米尺寸宽度的纤维状集合体(以下为“纳米纤维”)的肽。肽分子彼此的相互作用没有特别限定，例如，包含氢键、离子间相互作用、范德华力等静电相互作用、疏水性相互作用等非共价键性的相互作用。纳米纤维的形成例如可以通过电子显微镜观察来确认。
(2)本说明书中，“凝胶”是指兼具粘性性质和弹性性质的粘弹性物质。在一个实施方式中，可以将在25℃的温度条件下以0.5rpm的转速使用旋转粘度计测定的粘度为3Pa·s以上的物质称为凝胶。
(3)本说明书中，“自组装肽凝胶”是指通过自组装肽的自发性集合而形成的纳米纤维形成三维网状结构，并在其内部保持水分子而凝胶化的物质。
(4)本说明书中，“亲水性氨基酸”包含精氨酸(Arg/R)、赖氨酸(Lys/K)、组氨酸(His/H)等碱性氨基酸、天冬氨酸(Asp/D)、谷氨酸(Glu/E)等酸性氨基酸、酪氨酸(Tyr/Y)、丝氨酸(Ser/S)、苏氨酸(Thr/T)、天冬酰胺(Asn/N)、谷氨酰胺(Gln/Q)、半胱氨酸(Cys/C)等无电荷极性氨基酸。上述括号内的字母分别为氨基酸的三字母表示和单字母表示。
(5)本说明书中，“疏水性氨基酸”包含丙氨酸(Ala/A)、亮氨酸(Leu/L)、异亮氨酸(Ile/I)、缬氨酸(Val/V)、蛋氨酸(Met/M)、苯丙氨酸(Phe/F)、色氨酸(Trp/W)、甘氨酸(Gly/G)、脯氨酸(Pro/P)等非极性氨基酸。上述括号内的字母分别为氨基酸的三字母表示和单字母表示。
B.防止消化液漏出的材料
本发明的实施方式的防止消化液漏出的材料由包含自组装肽和水的自组装肽凝胶构成，对胶原蛋白片的附着残留率为40％以上，基于37℃、7天的胰液处理的分解率为35％以下。根据该防止消化液漏出的材料，能够在不被消化液大幅消化(分解)的情况下以覆盖消化器官的缝合部和/或闭合部的方式稳定地附着，因此能够适当地防止消化液从消化器官漏出。另外，通过在附着位置促进细胞增殖，能够促进漏出部(缝合部和/或闭合部)的治愈。应予说明，本说明书中，防止消化液漏出为包含预防消化液漏出的概念。
作为上述消化器官，例如，可举出胃、十二指肠、小肠、肝脏、胆囊、胰脏、脾脏等。在一个实施方式中，能够防止胰液从胰脏漏出和/或胆汁从胆囊(胆管)漏出。
上述防止消化液漏出的材料对胶原蛋白片的附着残留率代表性地为40％以上，优选为45％以上，更优选为50％以上。附着残留率的上限没有特别限制，例如可以为80％，另外例如可以为70％。如果附着残留率在上述范围，则能够以覆盖消化器官的缝合部和/或闭合部的方式稳定地持续附着。附着残留率可以通过实施例中记载的方法进行测定。另外，例如可以通过使用在生理性pH值(pH＝7.4)下具有正电荷的自组装肽、增大肽浓度、增大粘度等来提高附着残留率。
上述防止消化液漏出的材料的基于37℃、7天的胰液处理(暴露于胰液中)的分解率代表性地为35％以下，优选为30％以下，更优选为15％以下，进一步优选为0％～10％。如果基于胰液处理的分解率在上述范围，则能够在不被应防止漏出的消化液大幅分解的情况下稳定地持续附着于消化器官的表面。这里，基于胰液处理的分解率可以如实施例中记载所示使用模拟胰液(例如，1g中包含日本药典胰酶1g的消化酶剂的1mg/mL水溶液)进行测定。肽通常被包含肽酶的胰液分解，但自组织化而成的肽集合体(具体而言，自组装肽凝胶)不易被胰液分解，因此能够适当地作为防止消化液漏出的材料发挥质作用。
上述防止消化液漏出的材料的粘度例如可以为3.0Pa·s以上，优选为9.0Pa·s以上，更优选为15.0Pa·s以上，进一步优选为25.0Pa·s以上，进一步更优选为35.0Pa·s以上。另外，防止消化液漏出的材料的粘度例如可以为1000Pa·s以下，另外，例如可以为100Pa·s以下。应予说明，该浓度为在25℃的温度条件下以0.5rpm的转速使用旋转粘度计测定的粘度。
上述防止消化液漏出的材料的pH优选为构成自组装肽凝胶的自组装肽能够维持生理性pH值下的电荷的pH。防止消化液漏出的材料的pH值例如可以为5.0～9.0，优选为5.5～8.0，更优选为5.5～7.5。
如上所述，上述防止消化液漏出的材料由包含自组装肽和水的自组装肽凝胶构成。自组装肽凝胶可以根据目的进一步包含药学上可允许的添加成分。
B－1.自组装肽
作为上述自组装肽，可以优选使用在生理性pH值(pH＝7.4)下具有正电荷的自组装肽。具体而言，可以使用在生理性pH值下每1分子具有例如+1～+4、优选+1～+3、更优选+2或+3、进一步优选+2的电荷的自组装肽。这样的自组装肽可以适当地形成纳米纤维和凝胶。另外，由这样的自组装肽形成的自组装肽凝胶可以发挥如下可逆的自组装能力：通过搅拌、振动、剪切力的赋予等物理性刺激而流动性增大，通过物理性刺激的停止而流动性减少。由此，具有如下优点：使用注射器、导管等细长器具进行给予时的负荷降低。进而，使用具有正电荷的自组装肽形成的自组装肽凝胶能够使消化器官等器官、粘膜的表面的滞留性优异。作为起到这样的效果的理由，并不限制本发明，但推测使用具有正电荷的自组装肽形成的自组装肽凝胶整体带正电，在与带负电的细胞表面之间产生静电性相互作用，结果能够提高两者的密合力。
另一方面，根据由在生理性pH值下不具有电荷的自组装肽或具有负电荷的自组装肽形成的自组装肽凝胶(作为结果，整体上不带电或者带负电的自组装肽凝胶)，在与带负电的细胞表面之间得不到静电性引力，因此消化器官等器官、粘膜的表面的滞留性有可能变得不充分。
另外，在生理性pH值下不具有电荷的自组装肽代表性地具有不可逆的自组装能力，通过肽溶液的pH的变化或与无机盐反应而开始形成纳米纤维并凝胶化。因此，这样的自组装肽由于在溶液状态下向消化器官的缝合部和/或闭合部给予后进行凝胶化，因此直到凝胶化为止的期间以沿着给予部位的表面的方式扩散，结果，存在难以迅速形成充分厚度的凝胶的情况。
上述自组装肽的电荷是指该肽分子中所含的氨基酸残基的电荷的总和。生理性pH值下的该电荷例如可以在PROTEIN CALCULATOR v3.4的网站(http：//protcalc.sourceforge.net/)上使用可利用的程序而算出。
构成上述自组装肽的氨基酸残基数例如为9以上，优选为10～40，更优选为10～32，进一步优选为12～32。肽的N末端氨基和/或C末端羧基可以适当地由乙酰基、酰胺基等保护基保护。
作为上述自组装肽，例如可以使用如下肽：奇数位(或偶数位)的氨基酸残基为交替配置的酸性氨基酸残基和碱性氨基酸残基，且该酸性氨基酸残基的任意的1个～4个、优选2个～3个氨基酸残基被取代为无电荷极性氨基酸残基或疏水性氨基酸残基，偶数位(或奇数位)的氨基酸残基全部为疏水性氨基酸残基。这样的肽在水溶液中形成由仅配置有疏水性氨基酸残基的疏水性面和包含亲水性氨基酸残基的亲水性面构成的β折叠，2个β折叠在以疏水性面为内侧而重叠的状态下伸长，结果，可以形成纳米纤维。该纳米纤维通过亲水性面彼此的相互作用而进一步集合，形成网络结构，由此能够凝胶化。应予说明，β折叠结构的形成的确认例如可以通过以下方式进行，即，利用圆二色测定法测定摩尔椭圆率，确定216nm的摩尔椭圆率成为负值的情况。另外，也可以通过以下方式来确认，即，使用FT-IR的分析来检测在1620cm－1附近出现的基于β折叠的峰、在1690cm－1附近出现的基于反平行β折叠的峰。
作为上述自组装肽，可以例示包含下述氨基酸序列(A)的肽。自组装肽可以为由下述氨基酸序列(A)构成的肽，只要可得到本发明的效果，则也可以为在其N末端和/或C末端分别附加有几个、例如1个～5个任意氨基酸残基的肽。另外，也可以根据需要将肽的N末端氨基乙酰化，还可以将C末端羧基酰胺化。
氨基酸序列(A)：a1b1c1b2a2b3db4a3b5c2b6a4
(该氨基酸序列中，a1～a4为碱性氨基酸残基；b1～b6为无电荷极性氨基酸残基和/或疏水性氨基酸残基，其中，b1～b6中的至少5个为疏水性氨基酸残基；c1和c2为酸性氨基酸残基；d为疏水性氨基酸残基或无电荷极性氨基酸残基)
在一个实施方式中，上述氨基酸序列中，b1～b6全部为疏水性氨基酸残基。b1～b6可以各自独立地为丙氨酸残基、缬氨酸残基、亮氨酸残基或异亮氨酸残基，优选为丙氨酸残基或亮氨酸残基，更优选b1～b6全部为亮氨酸残基、或者5个为亮氨酸残基，1个为丙氨酸残基。
在一个实施方式中，上述氨基酸序列中，d为丙氨酸残基、亮氨酸残基、天冬酰胺残基、丝氨酸残基或谷氨酰胺残基。
在一个实施方式中，上述氨基酸序列中，a1～a4全部为精氨酸或赖氨酸，优选为精氨酸。
在一个实施方式中，上述氨基酸序列中，c1和c2全部为天冬氨酸或谷氨酸，优选为天冬氨酸。
本发明中可使用的自组装肽并不限定于包含上述氨基酸序列(A)的肽。例如，可以应用WO2007/000979中记载的肽。
作为上述自组装肽的具体例，例如，可举出序列号1～13和16～18的肽。其中，更优选序列号1～4的肽。在可得到本发明的效果的范围内，自组装肽可以单独使用一种，也可以组合二种以上使用。
[表1]
氨基酸序列 pH7.4下的电荷 序列号
n-RLDLRLALRLDLR-c +2 1
n-RLDLRLSLRLDLR-c +2 2
n-RLALRLDLRLDLR-c +2 3
n-KRLDLNLRLDLRK-c +3 4
n-RLDLRLLLRLDLR-c +2 5
n-RADLRLALRLDLR-c +2 6
n-RLDLRLALRLDAR-c +2 7
n-RADLRLLLRLDLR-c +2 8
n-RADLRLLLRLDAR-c +2 9
n-RLDLRALLRLDLR-c +2 10
n-RLDLRLLARLDLR-c +2 11
n-RLNLRLDLRLNL-c +2 12
n-RAQARAQARAQARAQA-c +4 13
n-RASARASARASARASA-c +4 16
n-RASARASARASARADA-c +3 17
n-RASARADARADARADA-c +1 18
上述防止消化液漏出的材料(自组装肽凝胶)中的自组装肽的配合比例可以根据期望的附着残留率、胰液处理后的分解率等而适当地设定。该配合比例例如可以为0.3w/w％～6.0w/w％，优选为0.5w/w％～5.0w/w％，更优选为0.6w/w％～4.0w/w％，进一步优选为0.8w/w％～3.0w/w％，进一步更优选为1.0w/w％～2.0w/w％。
自组装肽可以通过液相合成法、固相合成法、分子生物学方法等任意适当的方法来制备。自组装肽可以因制法而为盐的形态，使用盐的形态的自组装肽的防止消化液漏出的材料也包含在本发明的实施方式中。
B-2.水
作为水，可举出蒸馏水、去离子水、纯水等。水可以与后述的添加成分一起构成生理食盐水、缓冲食盐水(PBS等)、磷酸缓冲液、等渗水性缓冲液等水性介质。
上述防止消化液漏出的材料(自组装肽凝胶)中的水的配合比例例如为80重量％以上，优选为85重量％以上，更优选为90重量％以上。
B-3.添加成分
作为药学上可允许的添加物，可以根据目的等由本领域技术人员选择任意适当的添加物。作为具体例，可举出pH调节剂、等渗剂、药剂、防腐剂、赋形剂、稳定化剂、填充剂、溶解剂等。添加物可以单独使用一种，也可以组合二种以上使用。
作为pH调节剂，例如，可举出柠檬酸、柠檬酸三钠、琥珀酸、琥珀酸一钠、琥珀酸二钠、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、组氨酸、赖氨酸等。
作为等渗剂，例如，可举出氯化钠、聚乙二醇、葡聚糖、甘露醇、山梨糖醇、肌醇、葡萄糖、果糖、乳糖、木糖、甘露糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖等。
作为药剂，只要可得到本发明的效果，就可以使用任意适当的药剂。作为药剂的具体例，可举出抗炎剂、蛋白酶抑制剂(例如，甲磺酸加贝酯)、类固醇剂、抗生素等。
B－4.防止消化液漏出的材料的制造方法
上述防止消化液漏出的材料可以通过任意适当的制造方法来制造。例如，可以通过将自组装肽、水和任意的添加物混合而得到防止消化液漏出的材料。可以根据需要对混合前的各成分或混合物进行灭菌。作为混合方法和灭菌方法，可以分别使用该技术领域中可应用的任意适当的方法。构成上述防止消化液漏出的材料的自组装肽凝胶在高温状态下也稳定，因此也可以进行高压蒸气灭菌。
C.防止消化液漏出的方法
根据本发明的另一方面，可提供一种防止消化液漏出的方法。本发明的实施方式的防止消化液漏出的方法包括将B项中记载的防止消化液漏出的材料涂布于需要防止消化液漏出的消化器官。
作为涂布方法，例如，可举出以覆盖或塞住会漏出消化液的位置(缝合不全位置、穿孔、切断面等)的方式将防止消化液漏出的材料涂布于消化器官表面。在一个实施方式中，防止消化液漏出的材料通过使用注射器、针、移液管、导管、管等管状的器具向目标部位排出并根据需要利用抹刀、棉棒等涂开。另外，例如，也可以使用喷雾器进行基于喷雾的涂布。如上所述，防止消化液漏出的材料可以通过赋予剪切力等物理性刺激而流动性增大，并通过停止物理性刺激而恢复到原来的流动性。因此，使用上述管状的器具时，通过增加防止消化液漏出的材料的流动性，能够以较小的按压力而容易地排出，另一方面，通过排出后迅速地恢复到原来的流动性，能够使防止消化液漏出的材料稳定地附着于消化器官的表面。
涂布量只要可得到本发明的效果，就可以为任意适当的量。涂布量例如可以是涂布厚度为0.01mm以上且小于3cm、优选为0.05mm以上且小于1cm的量。
作为需要防止消化液漏出的消化器官，例如，可举出胃、十二指肠、小肠、肝脏、胆囊、胰脏、脾脏等。其中，上述防止消化液漏出的材料和防止消化液漏出的方法可以优选地应用于十二指肠、胆囊、胰脏，对防止胰瘘和/或胆汁瘘有效。应予说明，上述消化器官优选为人或非人动物(例如，非人灵长动物、狗、猫、大鼠、牛、猪、绵羊等)的消化器官。
D.器官保护材料
根据本发明的另一方面，可提供一种器官保护材料。本发明的实施方式的器官保护材料由包含自组装肽和水的自组装肽凝胶构成，对胶原蛋白片的附着残留率为40％以上，基于37℃、7天的胰液处理的分解率为35％以下。根据该器官保护材料，即便在产生消化液漏出的情况下，也能够防止周边的器官被消化液大幅消化(分解)。
保护对象的器官为腹腔内存在的器官(脏器)，例如，可举出胃、十二指肠、小肠、大肠、肝脏、胆囊、胰脏、脾脏、肾脏等内脏和血管等循环器官。
上述器官保护材料的对胶原蛋白片的附着残留率代表性地为40％以上，优选为45％以上，更优选为50％以上。附着残留率的上限没有特别限制，例如可以为80％，另外，例如可以为70％。如果附着残留率在上述范围，则能够稳定地持续附着于保护对象的器官表面。附着残留率可以通过实施例中记载的方法进行测定。另外，例如可以通过使用在生理性pH值(pH＝7.4)下具有正电荷的肽、增大肽浓度、增大粘度等来提高附着残留率。
上述器官保护材料的基于37℃、7天的胰液处理的分解率代表性的为35％以下，优选为30％以下，更优选为15％以下，进一步优选为0％～10％。如果基于胰液处理的分解率在上述范围，则能够在不被消化液大幅分解的情况下防止保护对象的器官与消化液接触。这里，基于胰液处理的分解率可以如实施例中记载所示使用模拟胰液(例如，1g中包含日本药典胰酶1g的消化酶剂的1mg/mL水溶液)进行测定。肽通常被包含肽酶的胰液分解，但由于自组织化而成的肽集合体(具体而言，自组装肽凝胶)不易被胰液分解，因此可以作为器官保护材料适当地发挥作用。
上述器官保护材料的粘度例如可以为3.0Pa·s以上，优选为9.0Pa·s以上，更优选为15.0Pa·s以上，进一步优选为25.0Pa·s以上，进一步更优选为35.0Pa·s以上。另外，器官保护材料的粘度例如可以为1000Pa·s以下，另外，例如可以为100Pa·s以下。应予说明，该浓度为在25℃的温度条件下以0.5rpm的转速使用旋转粘度计测定的粘度。
上述器官保护材料的pH优选为构成自组装肽凝胶的自组装肽能够维持生理性pH值下的电荷的pH。器官保护材料的pH例如可以为5.0～9.0，优选为5.5～8.0，更优选为5.5～7.5。
如上所述，上述器官保护材料由包含自组装肽和水的自组装肽凝胶构成。自组装肽凝胶可以根据目的进一步包含药学上可允许的添加成分。作为自组装肽凝胶，可以使用与构成B项中记载的防止消化液漏出的材料的自组装肽凝胶同样的自组装肽凝胶。
E.器官的保护方法
根据本发明的另一方面，提供一种保护器官免受由消化液引起的消化的方法。本发明的实施方式的器官的保护方法包含将D项中记载的器官保护材料涂布于保护对象的器官表面。
作为涂布方法，例如，可举出以覆盖保护对象的器官表面的至少一部分的方式将器官保护材料涂布于器官表面。在一个实施方式中，器官保护材料通过使用注射器、针、移液管、导管、管等管状的器具向目标部位排出并根据需要利用抹刀、棉棒等涂开。另外，例如，也可以使用喷雾器而进行基于喷雾的涂布。如上所述，器官保护材料可以通过赋予剪切力等物理性刺激而流动性增大，可以通过停止物理性刺激而恢复到原来的流动性。因此，使用上述管状的器具时，通过增加器官保护材料的流动性，能够以较小的按压力而容易地排出，另一方面，通过排出后迅速恢复到原来的流动性，能够使器官保护材料稳定地附着于器官表面。
涂布量只要可得到本发明的效果，就可以为任意适当的量。涂布量例如可以是涂布厚度为0.01mm以上且小于3cm、优选为0.05mm以上且小于1cm的量。
作为需要保护免受由消化液引起的消化的器官，例如，可举出胃、十二指肠、小肠、大肠、肝脏、胆囊、胰脏、脾脏、肾脏等内脏和血管等循环器官。应予说明，上述器官优选为人或非人动物(例如，非人灵长动物、狗、猫、大鼠、牛、猪、绵羊等)的器官。
实施例
以下，根据实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明不受这些实施例限定。
《粘度》
使用作为粘度测定装置的旋转粘度计(东机工业公司制，产品名“TVE－20LT”)测定试样的粘度(Pa·s)。具体而言，如下所述。首先，在样品杯中称量试样约0.2g，将其安装于粘度计主体，使调温至25±0.2℃的水循环15分钟以上。然后，在测定范围M内使锥形转子(东机工业公司制，3°×R9.7)以0.5rpm旋转，将从旋转开始起约15、20、25分钟后画面中显示的粘度的平均值作为粘度。
《基于胰液处理的分解率》
在放入到1.5mL管中的0.1g的试样(凝胶)上，以37℃将模拟胰液(丸石制药公司制，产品名：胰酶原末“Maruishi”(1g中包含日本药典胰酶1g的消化酶剂)的1mg/mL水溶液)或PBS 200μL静置7天。向静置后的管中加入1mL三氟乙酸(和光纯药工业公司制，肽合成用)，充分混合。对混合物进一步加入14mL的三氟乙酸，将用蒸馏水定容至25mL的溶液作为HPLC测定用试样。将该HPCL测定用试样供于下述条件的HPLC测定，基于下述公式求出胰液处理后的分解率。应予说明，将制备中使用的蒸馏水以与试样溶液相同的条件进行HPLC测定，从各自的色谱图中减去，由此进行基线校正。
基于胰液处理的分解率(％)＝(PBS浸渍试样中的自组装肽的峰面积－模拟胰液浸渍试样中的自组装肽的峰面积)÷PBS浸渍试样中的自组装肽的峰面积×100
＜HPLC测定条件＞
·装置1(用于自组装肽凝胶1～4的分析)：Waters公司制M515 Pump，In－LineDegasser AF，717Autosampler，996Photodiode Array Detector，2410Refractive IndexDetector，柱加热器
·装置2(用于自组装肽凝胶5～7的分析)：Waters公司制Waters e2695Separations Module，Waters 2998Photodiode Array Detector，Waters SMH ColumnHeater，Empower 3Feature Release 3Hotfix 1，柱加热器：JASCO 860-CO
·柱：YMC公司YMC-Triart C18 3mm×250mm，
Figure BDA0003816017550000131
·柱加热器设定温度：67℃
·检测波长：205nm
·分析时间：60分钟(自组装肽凝胶3和5～7)或110分钟(自组装肽凝胶1、2和4)
·流动相：A液 蒸馏水600mL、乙腈200mL、三氟乙酸0.8mL
B液 蒸馏水250mL、乙腈250mL，三氟乙酸0.5mL
[表2]
流动相的组成
时间[min] A液[％] B液[％]
0.0 95 5
15.00 95 5
30.00 75 25
40.00 75 25
50.00 0 100
60.00 0 100
61.00 95 5
[表3]
流动相的组成
时间[min] A液[％] B液[％]
0.0 100 0
75.00 60 40
105.00 0 100
110.00 0 100
110.01 100 0
·流量：0.4mL/分钟
·注入量：60μL
《附着残留率》
利用环锯(8mm)将胶原蛋白片(日皮胶原蛋白工业株式会社制，产品编号“40322223”)挖出，在生理食盐水中浸渍30分钟以上。从生理食盐水中取出，在轻轻地除去水后的胶原蛋白片上涂布10μL的试样(自组装肽凝胶)，测定涂布后的胶原蛋白片的重量(A)。接着，将胶原蛋白片的与涂布有试样的面相反的面用包含产品名“胰酶Maruishi”0.1％的生理食盐水轻轻润湿，以试样涂布面成为上表面的方式贴附于6孔板(Corning公司制，产品名“细胞培养6孔多孔板(cell culture 6well multiwall plate)”)。将该板用板离心机(久保田商事株式会社制，产品名“PlateSpin”)以800rpm、20秒的条件进行离心。离心后，将胶原蛋白片从板上剥下，测定其重量(B)，求出基于下述式而算出的附着残留率。应予说明，关于各试样，以N＝8进行上述测定和附着残留率的计算，将其平均值作为各试样的附着残留率。
附着残留率(％)＝(B)/(A)×100
[制备例1自组装肽凝胶1]
使用包含1.5w/w％的自组装肽(序列号1：Ac－RLDLRLALRLDLR－CONH2)、等渗剂、pH调节剂和水的高压蒸气灭菌完毕的自组装肽凝胶(pH5.9)作为自组装肽凝胶1。自组装肽凝胶1的胰液处理后的分解率为8.8％，粘度为35Pa·s以上(测定范围以上)。另外，如图1所示，附着残留率为54.4％。
[制备例2自组装肽凝胶2]
将1.5w/w％的自组装肽(序列号14：Ac－SAEASAEASAEAKAEA－CONH2)、等渗剂、pH调节剂和水混合而得到自组装肽凝胶2(pH5.8)。自组装肽凝胶2的胰液处理后的分解率为10％以下。另外，如图1所示，附着残留率为33.4％。
[制备例3自组装肽凝胶3]
使用包含1.5w/w％的自组装肽(序列号15：Ac－RADARADARADARADA－CONH2)和水的自组装肽凝胶(pH2.2)作为自组装肽凝胶3。自组装肽凝胶3的胰液处理后的分解率为10％以下，粘度为11.0Pa·s。另外，如图1所示，附着残留率为36.5％。
[制备例4自组装肽凝胶4]
将0.8w/w％的自组装肽(序列号1：Ac－RLDLRLALRLDLR－CONH2)、等渗剂、pH调节剂和水混合而得到自组装肽凝胶4(pH6.0)。自组装肽凝胶4的胰液处理后的分解率为28％，粘度为11.2Pa·s。另外，如图1所示，附着残留率为45.9％。
[制备例5自组装肽凝胶5]
将1.5w/w％的自组装肽(序列号16：Ac－RASARASARASARASA－CONH2)、等渗剂、pH调节剂和水混合而得到自组装肽凝胶5(pH6.8)。自组装肽凝胶5的胰液处理后的分解率为30.4％。另外，如图1所示，附着残留率为57.7％。
[制备例6自组装肽凝胶6]
将1.5w/w％的自组装肽(序列号17：Ac－RASARASARASARADA－CONH2)、等渗剂、pH调节剂和水混合而得到自组装肽凝胶6(pH6.2)。自组装肽凝胶6的胰液处理后的分解率为5.7％。另外，如图1所示，附着残留率为70.6％。
[制备例7自组装肽凝胶7]
将1.5w/w％的自组装肽(序列号18：Ac－RASARADARADARADA－CONH2)、等渗剂、pH调节剂和水混合而得到自组装肽凝胶7(pH7.7)。自组装肽凝胶7的胰液处理后的分解率为2.1％。另外，如图1所示，附着残留率为59.0％。
[试验例1]
将SD大鼠(8周龄)在深度麻醉下开腹，切除一部分胰脏。以覆盖切除面的方式将自组装肽凝胶1或自组装肽凝胶3涂布成厚度为0.1mm以上，将腹腔闭合。另外，将切除面未涂布任何物质而闭合腹腔的大鼠作为对照。术后3天后，再次开腹回收腹水，进行安乐死(N＝9)。然后，测定腹水中的淀粉酶值(Amy)。将结果示于图2(平均值±SD)。另外，将术后3天后的胰脏的切除部位的显微镜观察照片示于图3。
根据图2可知，对胶原蛋白片的附着残留率为规定值以上且基于胰液处理的分解率为规定值以下的自组装肽凝胶1与自组装肽凝胶3相比，能够更适当地防止胰液的漏出。
另外，根据图3可知，涂布有自组装肽凝胶3的胰脏表面与涂布有自组装肽凝胶1的胰脏表面相比，残留的自组装肽凝胶的量明显少。由此可知，由于自组装肽凝胶在消化器官上的附着残留率的差异而产生了防止消化液漏出的效果的差异。另外，如果考虑图1，则暗示了由于自组装肽的电荷而使与器官表面的密合力产生差异。
产业上的可利用性
本发明的防止消化液漏出的材料和器官保护材料可以适当地用于医疗领域。
序列表
<110> 株式会社目立康
国立大学法人大阪大学
<120> 防止消化液漏出的材料和免受由消化液引起的消化的器官保护材料
<130> MNC17198
<150> JP2020-032544
<151> 2020-02-28
<160> 18
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 自组装肽
<400> 1
Arg Leu Asp Leu Arg Leu Ala Leu Arg Leu Asp Leu Arg
1 5 10
<210> 2
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 自组装肽
<400> 2
Arg Leu Asp Leu Arg Leu Ser Leu Arg Leu Asp Leu Arg
1 5 10
<210> 3
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 自组装肽
<400> 3
Arg Leu Ala Leu Arg Leu Asp Leu Arg Leu Asp Leu Arg
1 5 10
<210> 4
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 自组装肽
<400> 4
Lys Arg Leu Asp Leu Asn Leu Arg Leu Asp Leu Arg Lys
1 5 10
<210> 5
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 自组装肽
<400> 5
Arg Leu Asp Leu Arg Leu Leu Leu Arg Leu Asp Leu Arg
1 5 10
<210> 6
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 自组装肽
<400> 6
Arg Ala Asp Leu Arg Leu Ala Leu Arg Leu Asp Leu Arg
1 5 10
<210> 7
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 自组装肽
<400> 7
Arg Leu Asp Leu Arg Leu Ala Leu Arg Leu Asp Ala Arg
1 5 10
<210> 8
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 自组装肽
<400> 8
Arg Ala Asp Leu Arg Leu Leu Leu Arg Leu Asp Leu Arg
1 5 10
<210> 9
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 自组装肽
<400> 9
Arg Ala Asp Leu Arg Leu Leu Leu Arg Leu Asp Ala Arg
1 5 10
<210> 10
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 自组装肽
<400> 10
Arg Leu Asp Leu Arg Ala Leu Leu Arg Leu Asp Leu Arg
1 5 10
<210> 11
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 自组装肽
<400> 11
Arg Leu Asp Leu Arg Leu Leu Ala Arg Leu Asp Leu Arg
1 5 10
<210> 12
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 自组装肽
<400> 12
Arg Leu Asn Leu Arg Leu Asp Leu Arg Leu Asn Leu
1 5 10
<210> 13
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 自组装肽
<400> 13
Arg Ala Gln Ala Arg Ala Gln Ala Arg Ala Gln Ala Arg Ala Gln Ala
1 5 10 15
<210> 14
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 自组装肽
<400> 14
Ser Ala Glu Ala Ser Ala Glu Ala Ser Ala Glu Ala Lys Ala Glu Ala
1 5 10 15
<210> 15
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 自组装肽
<400> 15
Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala
1 5 10 15
<210> 16
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 自组装肽
<400> 16
Arg Ala Ser Ala Arg Ala Ser Ala Arg Ala Ser Ala Arg Ala Ser Ala
1 5 10 15
<210> 17
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 自组装肽
<400> 17
Arg Ala Ser Ala Arg Ala Ser Ala Arg Ala Ser Ala Arg Ala Asp Ala
1 5 10 15
<210> 18
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 自组装肽
<400> 18
Arg Ala Ser Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala
1 5 10 15

Claims (16)

1.一种防止消化液漏出的材料，由包含自组装肽和水的自组装肽凝胶构成，
对胶原蛋白片的附着残留率至少为40％，
基于37℃、7天的胰液处理的分解率为35％以下。
2.根据权利要求1所述的防止消化液漏出的材料，其中，所述自组装肽包含在生理性pH值下具有正电荷的自组装肽。
3.根据权利要求2所述的防止消化液漏出的材料，其中，所述自组装肽包含在生理性pH值下具有+1～+4的电荷的自组装肽。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的防止消化液漏出的材料，其中，在25℃的温度条件下以0.5rpm的转速使用旋转粘度计测定的粘度为3.0Pa·s以上。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的防止消化液漏出的材料，其中，所述自组装肽包含含有下述氨基酸序列(A)的自组装肽，
氨基酸序列(A)：a1b1c1b2a2b3db4a3b5c2b6a4
该氨基酸序列中，a1～a4为碱性氨基酸残基；b1～b6为无电荷极性氨基酸残基和/或疏水性氨基酸残基，其中，b1～b6中的至少5个为疏水性氨基酸残基；c1和c2为酸性氨基酸残基；d为疏水性氨基酸残基或无电荷极性氨基酸残基。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的防止消化液漏出的材料，其中，所述自组装肽包含选自序列号1～13和16～18所示的自组装肽中的至少1种。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的防止消化液漏出的材料，用于防止胰液从胰脏漏出。
8.一种防止消化液从消化器官漏出的方法，包括将权利要求1～7中任一项所述的防止消化液漏出的材料涂布于需要防止消化液漏出的消化器官。
9.一种免受由消化液引起的消化的器官保护材料，由包含自组装肽和水的自组装肽凝胶构成，
对胶原蛋白片的附着残留率至少为40％，
基于37℃、7天的胰液处理的分解率为35％以下。
10.根据权利要求9所述的器官保护材料，其中，所述自组装肽包含在生理性pH值下具有正电荷的自组装肽。
11.根据权利要求10所述的器官保护材料，其中，所述自组装肽包含在生理性pH值下具有+1～+4的电荷的自组装肽。
12.根据权利要求9～11中任一项所述的器官保护材料，其中，在25℃的温度条件下以0.5rpm的转速使用旋转粘度计测定的粘度为3.0Pa·s以上。
13.根据权利要求9～12中任一项所述的器官保护材料，其中，所述自组装肽包含含有下述氨基酸序列(A)的自组装肽，
氨基酸序列(A)：a1b1c1b2a2b3db4a3b5c2b6a4
该氨基酸序列中，a1～a4为碱性氨基酸残基；b1～b6为无电荷极性氨基酸残基和/或疏水性氨基酸残基，其中，b1～b6中的至少5个为疏水性氨基酸残基；c1和c2为酸性氨基酸残基；d为疏水性氨基酸残基或无电荷极性氨基酸残基。
14.根据权利要求9～13中任一项所述的器官保护材料，其中，所述自组装肽包含选自序列号1～13和16～18所示的自组装肽中的至少1种。
15.根据权利要求9～14中任一项所述的器官保护材料，用于保护器官免受由胰液引起的消化。
16.一种保护器官免受由消化液引起的消化的方法，包含将权利要求9～15中任一项所述的器官保护材料涂布于保护对象的器官表面。
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