CN115151190A - 传感器及其制造方法 - Google Patents

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CN115151190A CN202180016592.4A CN202180016592A CN115151190A CN 115151190 A CN115151190 A CN 115151190A CN 202180016592 A CN202180016592 A CN 202180016592A CN 115151190 A CN115151190 A CN 115151190A
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藤原雅树
富冈将美
池田俊弘
松井昌朋
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Abstract

一种传感器，其具有向生物体内插入的探针并测量分析物，所述探针包括：基板；电极，形成在所述基板上；试剂层，形成在所述电极上；第一保护膜，形成在所述试剂层上；以及第二保护膜，形成在所述第一保护膜上，且比所述第一保护膜薄。

Description

传感器及其制造方法
技术领域
本公开涉及传感器及其制造方法。
背景技术
已开发出了连续或半连续地测量生物体内的葡萄糖浓度的嵌入型电化学式葡萄糖传感器(例如，参照专利文献1)。作为此种葡萄糖传感器，例如已有CGM(ContinuousGlucose Monitoring，连续葡萄糖监测)传感器。CGM传感器具备生物体保护膜，该生物体保护膜覆盖包含氧化还原酶等的试剂层。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2012-519038号公报
发明内容
发明要解决的问题
若每个传感器的保护膜的厚度不同，则传感器的性能会产生偏差。因此，需要能够容易地制造且抑制了性能偏差的传感器。
本公开的非限定性的实施例有助于提供能够容易地形成保护膜且抑制了性能偏差的传感器及其制造方法。
解决问题的方案
本公开的一个实施例的传感器是具有向生物体内插入的探针并测量分析物的传感器，所述探针包括：基板；电极，形成在所述基板上；试剂层，形成在所述电极上；第一保护膜，形成在所述试剂层上；以及第二保护膜，形成在所述第一保护膜上，且比所述第一保护膜薄。
本公开的一个实施例的传感器的制造方法是具有向生物体内插入的探针并测量分析物的传感器的制造方法，该制造方法中通过以下工序来制造所述探针：在片状的基板上形成电极的工序；在所述电极上形成试剂层的工序；在所述试剂层上形成第一保护膜的工序：以成为所述探针的形状的方式切割片状的所述基板的工序；以及将所述基板浸渍于保护膜溶液而在所述第一保护膜上形成比所述第一保护膜薄的第二保护膜的工序。
发明效果
根据本公开的一个实施例，能够容易地制造传感器，且能够抑制性能的偏差。
将由说明书及附图清楚呈现本公开的一个实施例中的进一步的优点及效果。上述优点和/或效果分别由若干个实施方式以及说明书及附图所记载的特征提供，但未必需要为了获得一个或一个以上的相同特征而全部提供。
附图说明
图1是表示第一实施方式的传感器的应用例的图。
图2是传感器的剖视图。
图3是探针的平面图。
图4A是图3的AA线向视剖视图。
图4B是图3的BB线向视剖视图。
图4C是图3的CC线向视剖视图。
图5是用来说明试剂层与薄膜之间的位置关系的图。
图6是图5的DD线向视剖视图。
图7是探针的试剂层部分的立体图。
图8是探针的尖端部分的平面图。
图9是用来说明试剂层与薄膜之间的位置关系的图。
图10是图9的EE线向视剖视图。
图11是表示薄膜的开口形状的例子的图。
图12是用来说明传感器的大小的一例的图。
图13是第二实施方式的传感器的探针的立体图。
图14是从第三面侧观察图13的探针的局部侧视图。
图15是从第三面侧观察形成有保护膜的探针的局部侧视图。
图16是从第三面侧观察形成有保护膜的探针的局部侧视图。
图17A是用来说明探针的制造方法的一例的图。
图17B是用来说明探针的制造方法的一例的图。
图17C是用来说明探针的制造方法的一例的图。
图17D是用来说明探针的制造方法的一例的图。
图17E是用来说明探针的制造方法的一例的图。
图18是从第三面侧观察形成有保护膜的探针的局部侧视图。
图19是图18的探针的尖端部分的俯视图。
图20是从第三面侧观察形成有保护膜的探针的局部侧视图。
图21A是用来说明探针的制造方法的一例的图。
图21B是用来说明探针的制造方法的一例的图。
图21C是用来说明探针的制造方法的一例的图。
图21D是用来说明探针的制造方法的一例的图。
图22是用来说明在工序H中形成的第一保护膜51的形状例的图。
具体实施方式
以下，适当参照附图来详细地说明本公开的实施方式。但是，有时会省略过于必要的详细说明。例如，有时省略已广为人知的事项的详细说明或对于实质上相同的结构的重复说明。其理由在于：避免下面的说明无必要地变得冗长而使本领域技术人员容易理解。
此外，提供附图及以下的说明的目的在于使本领域技术人员充分理解本公开，并无由此对权利要求书所记载的主题进行限定的意图。
(第一实施方式)
图1是表示第一实施方式的传感器1的应用例的图。在图1中，除了传感器1之外，还示出了生物体2。生物体2例如是人体。
图1所示的传感器1例如是生物传感器。更具体而言，传感器1是CGM传感器。传感器1将传感器1所具备的探针向生物体2内插入，连续或半连续地测量生物体2的血液中或间质液中的葡萄糖浓度。例如，传感器1在数天至数周的期间，测量生物体2的葡萄糖浓度。
图2是传感器1的剖视图。在图2中，对与图1相同的结构要素标记了相同的附图标号。
如图2所示，传感器1具有主体11和探针12。探针12向生物体2内插入。探针12具有包含氧化还原酶的试剂层，将基于葡萄糖浓度的电信号输出至主体11。主体11将从探针12输出的基于葡萄糖浓度的电信号存储于存储装置，并以规定的时机，将该电信号发送至其他的装置(未图示)。
图3是探针12的平面图。在图3的(A)中出示了探针12的整体。在图3的(B)中示出了将图3的(A)所示的探针12的尖端部分放大的图。
图3的(A)所示的探针12的区域X1的部分(探针12的头部)容纳于主体11。探针12的尖端部分从主体11突出。探针12的尖端部分向生物体2内插入。图3的(A)所示的箭头X2表示探针12向生物体2插入的插入方向。
探针12包括基板21、电极22、试剂层23、参比层24及薄膜25。
对探针12的制造方法进行概述。
(1)在基板21上形成电极22。
基板21例如是片状的合成树脂。电极22均匀地形成在基板21上。
电极22的材料例如是金(Au)。电极22例如也可以通过溅射而形成在基板21上。电极22也可以称为“电极膜”或“电极层”。
(2)将电极22分隔成三个区域。
在基板21上形成的电极22中形成槽A1、槽A2，将电极22分隔成三个区域。电极22由槽A1、槽A2分隔成作用电极22a、参比电极22b及对电极22c。槽A1、槽A2例如也可以通过激光微调(laser trimming)形成。作用电极22a也可以称为“作用电极膜”或“作用电极层”。参比电极22b也可以称为“参比电极膜”或“参比电极层”。对电极22c也可以称为“对电极膜”或“对电极层”。
此外，对于作用电极22a，例如供给足以使已因氧化还原酶与分析物(葡萄糖)的反应而被还原的中介物(不仅包含电子中介物，还包含过氧化氢)氧化的电位(以参比电极为基准的电位)。通过监测在作用电极22a与对电极22c之间流动的电流来测量葡萄糖浓度。
(3)形成参比层24。
在探针12的尖端部分的参比电极22b上形成参比层24。参比层24的材料例如是银/氯化银(Ag/AgCl)。例如也可以使用Ag/AgCl膏(油墨)，通过丝网印刷法或喷墨法形成参比层24。参比层24也可以称为“参比膜”或“参比电极”。
(4)配置薄膜25并加以固定。
在基板21上形成的作用电极22a、参比电极22b、对电极22c及参比层24上，配置具有开口的薄膜25。薄膜25呈片状，且具有绝缘性。薄膜25是以使开口部分位于探针12的尖端部分(形成试剂层23的部分)的方式配置的。在薄膜25的开口滴加后述的试剂。薄膜25也可以称为“薄膜层”、“绝缘层”或“绝缘膜”。配置也可以改称为“层叠”或“承载”。
另外，薄膜25具有开口，以使对电极22c的上表面(图3的纸张的正面侧方向的面)局部露出。如图3的(B)的区域X3所示，薄膜25的开口通过后述的(7)的切割工序而成为缺口形状。由于该缺口形状，对电极22c的一部分在上表面露出。此外，上表面也可以理解为探针12的形成试剂层23的一侧的面。
另外，薄膜25具有使探针12的头部局部露出的形状。例如，图3的(A)的区域X4的部分未被薄膜25覆盖。区域X4的露出的电极22与主体11的电路连接。
此外，如图3的(B)所示，参比层24的上表面由薄膜25覆盖。参比层24在探针12的宽度方向(相对于箭头X2所示的插入方向垂直的方向)上露出。在图3的(B)的例子中，参比层24在探针12的尖端部分的右侧侧面露出(也参照图4B的参比层24)。
(5)形成试剂层23。
在探针12的尖端部分的作用电极22a上形成试剂层23。例如，在上述薄膜25的开口滴加试剂，并使其干燥，形成试剂层23。优选在图3的(B)的箭头X5所示的探针12的尖端不形成试剂层23。换句话说，优选从探针12的尖端隔开地形成试剂层23。即，优选在从探针12的尖端起的规定距离内不形成试剂层23。其理由在于：通过从探针12的尖端隔开地形成试剂层23，能够抑制在探针12向生物体2内插入时试剂层23从探针12剥落(卷缩)。
在试剂层23中，至少包含可与分析物(葡萄糖)发生氧化还原反应的氧化还原酶。试剂层23也可以称为“试剂膜”、“作用层”或“作用电极”。
此外，薄膜25的开口例如也可以具有可形成宽度比探针12的宽度大的试剂层23的大小及形状。通过接下来的微调(trimming)工序，对形成得比探针12的宽度大的试剂层23的形状进行整形。
(6)去除试剂层23及电极22。
在通过后述的(7)的切割工序形成外形的探针12的宽度方向的端部，沿着探针12的插入方向，对试剂层23及电极22进行微调。通过该微调，如图3的(B)的区域X6所示，基板21的上表面局部露出。例如也可以使用激光微调来对试剂层23及电极22进行微调。
此外，在图3的(B)中，薄膜25也在试剂层23的插入方向的两端部分受到局部(稍微)微调。
(7)通过切割，从基板21切出探针J2。
对经过了上述(1)～(6)的工序的基板21进行切割，切出图3的(A)所示的形状的探针12。
在切割位置，包含经微调的部分。例如，对经微调的部分(凹部的底部分)的中央附近(中央线附近)进行切割。
(8)形成保护膜。
使切割出的探针12的尖端部分例如沾于形成保护膜的液体，形成保护膜。保护膜防止或抑制试剂层23所含的物质(主要是氧化还原酶或电子中介物)向保护膜外漏出。保护膜具有使存在于保护膜外的分析物渗透到存在试剂层23的保护膜内的孔。保护膜只要至少能够保护(包覆)探针12的试剂层23的部分即可。
图4A是图3的AA线向视剖视图。如图4A所示，对于探针12的形成试剂层23的部分，在基板21上(上表面)形成作用电极22a。在作用电极22a上形成试剂层23。
通过上述(6)的微调工序，在探针12的宽度方向(探针12的侧面)的两端，去除试剂层23及作用电极22a。在上述(7)的切割工序中，在通过上述(6)的微调工序而露出的基板21的从试剂层23及作用电极22a隔开的位置被切割。由此，如图4A的箭头11a、箭头11b所示，探针12的侧面成为台阶状。
此外，在探针12的试剂层23的尖端部分的周围形成保护膜。图4A中省略了保护膜的图示。
图4B是图3的BB线向视剖视图。如图4B所示，对于探针12的形成参比层24的部分，在基板21上形成作用电极22a和参比电极22b。作用电极22a与参比电极22b通过槽A1而物理分隔且电分隔。
在参比电极22b上形成参比层24。在作用电极22a、参比电极22b及参比层24上配置薄膜25。参比层24虽然在其上表面由薄膜25覆盖，但在探针12的侧面(图4B中的右侧侧面)露出。
此外，也可以无处于参比层24上部的薄膜25。即，参比层24的上表面也可以露出。
图4C是图3的CC线向视剖视图。如图4C所示，向对电极22c的上表面露出的部分，在基板21上形成作用电极22a、参比电极22b及对电极22c。作用电极22a与参比电极22b通过槽A1而物理分隔且电分隔。参比电极22b与对电极22c通过槽A2而物理分隔且电分隔。
在作用电极22a和参比电极22b上形成薄膜25。在对电极22c上不配置薄膜25，对电极22c的上表面露出。
对各结构构件的例子进行说明。
·基板21
基板21是片上的合成树脂。例如，也可以使用聚对苯二甲酸乙二酯(PolyethyleneTerephthalate，PET)作为基板21。但是，只要是具有柔软性、易加工性和耐热性中的至少一个以上的特征的塑料材料等树脂材料，则并无特别限定。其他例子例如可列举聚乙烯、聚丙烯及聚萘二甲酸乙二酯等通用塑料。另外，在需要高耐热性的情况下，优选聚酰亚胺。
·电极22
如上所述，也可以使用金作为电极22的材料。但是，只要是具有导电性、稳定性(例如，不易氧化或具有耐盐性)的金属或碳材料，则并无特别限定。例如，电极22的材料可列举铂、钯、碳等。
在使用金属材料作为电极22的情况下，也可以将金属材料蒸镀(包含溅射)于基板21。其他形成方法有印刷、镀敷及旋涂等。
在使用碳作为电极22的情况下，也可以印刷碳膏而形成电极22。另外，在将探针12的上表面和背面中的一个面设为作用电极，并将另一个面设为对电极的情况下，作用电极和对电极也可以使用不同的电极材料。
·试剂层23
如上所述，在试剂层23中，包含至少可与分析物发生氧化还原反应的氧化还原酶。若氧化还原酶为脱氢酶(dehydrogenase)，则还包含电子中介物。另外，也可以是如下体系，即，即使氧化还原酶为氧化酶(oxidase)，仍使用电子中介物的体系。即，只要是以电化学方式检测由氧化酶与葡萄糖的氧化还原反应产生的过氧化氢的体系，则虽无需电子中介物，但也可使用电子中介物，以电化学方式进行检测。在此情况下，试剂层23中除了包含氧化酶之外，还包含电子中介物。
若是检测葡萄糖的体系，则氧化还原酶的例子可列举葡糖氧化酶及葡糖脱氢酶。关于葡糖脱氢酶，从对于麦芽糖的反应性低的观点出发，较理想的是黄素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide，FAD)结合型葡糖脱氢酶，例如优选源于曲霉属(genusAspergillus)(米曲霉(oryzae)或土曲霉(terreus))或者毛霉属(genus Mucor)的酶。
电子中介物例如可列举锇络合物、钌络合物、醌类化合物、吩嗪类化合物及二茂铁类化合物等。另外，电子中介物可列举这些物质的衍生物等。
·参比层24
如上所述，也可以使用银/氯化银(Ag/AgCl)作为参比层24的材料。也可以在电极22上丝网印刷或涂布Ag/AgCl膏(油墨)后，进行干燥而形成参比层24。作为其他的形成方法，也可以在电极22上例如印刷、涂布或镀敷银(Ag)，然后，对表面进行氯化处理而形成该参比层24。
此外，对于本公开的传感器1，示出了实现精度更好的测量的作用电极、对电极及参比电极的三电极结构的例子，但也可以是作用电极及对电极的双电极结构。
·薄膜25
也可以使用将粘接片(例如，丙烯系、橡胶系或热熔系)贴在材料与基板21相同的片材上而成的薄膜作为薄膜25。另外，也可以使用材料与基板21不同的片材。另外，也可以将粘接片单体作为薄膜25。也可以使用热/光塑性抗蚀膜作为薄膜25。
对于薄膜25而言，例如从试剂涂布的观点出发，优选与薄膜上的液体之间的接触角度大于与开口部的液体之间的接触角度，且上述两个接触角度之差越大越好。例如，较理想的是，薄膜上的与液体之间的接触角度为90°以上，且开口部的与液体之间的接触角度为50°以下。即使是不具有此种接触角度的材质，通过实施对薄膜表面的疏水加工和对开口部的亲水处理中的至少一者，也可具有所述接触角度。
薄膜25具有1μm以上且150μm以下的厚度，优选具有3μm以上且50μm以下的厚度，更优选具有5μm以上且30μm以下的厚度。也可以印刷抗蚀油墨而形成薄膜25。
·保护膜
具有试剂层23的探针12向生物体2内插入而使用。因此，包覆试剂层23的表面的保护膜优选具有不会吸附蛋白质或细胞的、或者不易吸附蛋白质或细胞的生物体相容性。一般而言，保护膜优选由具有如上所述的性质的聚合物形成。
聚合物的例子例如可列举甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸羟乙酯的共聚物、甲基丙烯酸丁酯与甲基丙烯酸羟乙酯的共聚物、聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱-甲基丙烯酸正丁酯)等。此外，也可将具有与这些已例示的聚合物相同的主链的、侧链上具有能够与连接肽发生反应的反应基的(甲基)丙烯酸酯系化合物，用作作为高分子量聚合物的具体例而被列举的、具有甲基丙烯酰基或丙烯酰基的“乙烯系聚合物”。
图5是用来说明试剂层23与薄膜25之间的位置关系的图。图5示出了探针12的尖端部分的平面图。在图5中，对与图3相同的结构要素标记了相同的附图标号。
图5示出了探针12的制造工序的一部分。图5所示的“形成薄膜”对应于上述(4)的工序。“施加试剂液”及“使已施加的试剂液干燥”对应于上述(5)的工序。“微调”对应于上述(6)的工序。“切割传感器”对应于上述(7)的工序。“形成保护膜”对应于上述(8)的工序。
此外，在图5中，省略了上述(1)～(3)的工序的说明。在经过上述(1)～(3)的工序之后，继续进行图5所示的“形成薄膜”的工序。另外，在图5中，省略了保护膜的图示。
图6是图5的DD线向视剖视图。在作用电极22a上，配置具有开口的薄膜25。接着，在薄膜25的开口部分滴加试剂，并使其干燥。由此，如图6所示，在探针12的插入方向上，夹在薄膜25之间地形成试剂层23。即，试剂层23容纳并形成在由薄膜25的开口规定的区域内。换句话说，薄膜25在电极22上邻接于试剂层23。
此外，也可以不形成插入方向侧的薄膜25。例如，也可以无图5及图6所示的左侧的薄膜25。
图7是探针12的试剂层23部分的立体图。如图7所示，探针12包括形成有试剂层23的上表面31、与上表面31相向的背面32、连接上表面31与背面32的侧面33、以及与侧面33相向且连接上表面31与背面32的侧面34。图7所示的箭头X2表示探针12向生物体2插入的插入方向。
探针12的宽度方向上的上表面31的端部具有去除了试剂层23和电极22而成的台阶状的微调部35、36。微调部35、36是以至少与试剂层23接触的位置关系形成的。换句话说，试剂层23在上表面31的宽度方向上从一端延伸到另一端地形成探针12的上表面31，且形成探针12的侧面的一部分(也参照图4A的试剂层23)。
也可以理解为上述传感器1具备下述的结构要素。
传感器1具有主体11和探针12。探针12向生物体2内插入，取得用于连续或半连续地测量分析物的电信号。
基板21具有第一面(例如，上表面31)和与第一面相向的第二面(例如，背面32)。另外，基板21具有连接第一面与第二面，且沿着探针12的插入方向延伸的面即第三面及第四面(例如，侧面33、34)。
作用电极22a在基板21的第一面上，由第一电极材料形成。
试剂层23配置于作用电极22a的一部分。
在与沿着探针12向生物体2内插入的插入方向的方向正交的方向上的第一面的两端部，去除试剂层23和第一电极材料而形成微调部35、36。
试剂层23包含氧化还原酶。微调部35、36是以至少与试剂层23接触的位置关系形成的。
薄膜25在向生物体2插入的插入方向上，在与探针12的尖端侧相反的方向邻接于试剂层23。
试剂层23不具有夹在电极22与薄膜25之间的部分。换句话说，薄膜25并不配置在试剂层23上。薄膜25可以在探针12的尖端侧邻接于试剂层23，也可以不邻接于试剂层23。换句话说，在探针12的尖端侧，可以形成薄膜25，也可以不形成薄膜25。
也可以理解为上述传感器1具备下述的制造工序。
首先，准备在第一面上形成有第一电极材料的作用电极22a的基板21(基板片材)。
接着，在第一面的规定的位置，施加包含氧化还原酶的试剂液。
接着，使试剂液干燥，形成试剂层23。
接着，对基板21上的试剂层23的规定的位置进行微调，形成去除试剂层23及形成在试剂层23下部的作用电极22a而成的微调部。
接着，以呈规定的形状(图3的(A)所示的探针12的形状，例如旗杆形状)的方式，对基板21进行切割。在对基板21进行切割的位置包含微调部35、36。
此外，也可以在形成试剂层23的探针12的尖端部分形成保护膜。保护膜具有至少可使分析物(葡萄糖)渗透的孔。
另外，对电极22c可以形成于基板21的第一面，也可以形成于第二面。在基板21的第一面和第二面这两者或其中一者上，也可以形成与对电极22c不同的其他的对电极(第二对电极)。
另外，参比电极22b也可以形成于第一面～第四面中的至少一个面。在将参比层24形成于第一面的情况下，也可以在上表面配置薄膜25，并使第三面侧露出。
另外，也可以在从探针12的插入方向上的第一面的末端侧(探针12的尖端)起的规定距离内不形成试剂层23。
另外，试剂层23的一部分(端部)也可以夹在电极22与薄膜25之间。试剂层23也可以不具有夹在电极22与薄膜25之间的部分。
如上所述，传感器1具有向生物体2内插入的探针12，对分析物进行测量。探针12具有基板21、形成在基板21上的电极22、以及形成在电极22上且包含氧化还原酶的试剂层23。在探针12的宽度方向上的至少一个端部，沿着探针12向生物体2内插入的插入方向，对试剂层23和电极22进行微调。
由此，抑制传感器1的由制造工序产生的性能偏差。例如，即使滴加到电极22上的试剂层23处于边缘部分比中央部厚的“咖啡环状态”，也能够通过微调，利用环内的均匀(均质)的部分作为试剂层23。
另外，在按探针12的形状进行切割时，能够使刀尖不接触试剂层23，从而能够减轻试剂层23的裂痕。
另外，在按探针12的形状进行切割时，能够使刀尖不接触试剂层23，从而能够抑制试剂的污染(contamination)。
另外，如上所述，通过如下工序制造传感器1所具有的探针12，上述工序是指在基板21上形成电极22的工序；在电极22上形成包含氧化还原酶的试剂层23的工序；以及在探针12的宽度方向上的至少一个端部，沿着探针12向生物体2内插入的插入方向，对试剂层23和电极22进行微调的工序。
由此，抑制传感器1的由制造工序产生的性能偏差。例如，即使滴加到电极22的试剂层23处于咖啡环状态，也能够通过微调，利用环内的均匀(均质)的中央部分作为试剂层23。
另外，在按探针12的形状进行切割时，能够通过微调，使刀尖不接触试剂层23，因此，能够减轻试剂层23的裂痕。另外，能够抑制试剂的污染。
另外，如上所述，薄膜25是以在试剂层23的插入方向的两端部邻接于试剂层23的方式配置在电极22上的。
由此，抑制传感器1的由制造工序产生的性能偏差。例如，能够通过薄膜25来决定滴加试剂的位置，从而能够在微调之前形成均匀的试剂层23。
(变形例1)
探针12也可以在宽度方向的一端具有微调部。即，微调部也可以为一个。
图8是探针12的尖端部分的平面图。在图8中，对与图3相同的结构要素标记了相同的附图标号。图8示出了在探针12的宽度方向上并排地形成作用电极22a和对电极22c的例子。在图8中，省略了薄膜25的图示。
在探针12的宽度方向的一端侧，以跨越探针12的宽度的方式形成试剂层23。在探针12的宽度方向的另一端侧，以不跨越探针12的宽度的方式形成试剂层23。例如，在图8的例子中，以跨越探针12的右端的方式，且以不跨越探针12的左端的方式，形成试剂层23。
探针12具有微调部41。微调部41形成在试剂层23跨越了探针的宽度的一侧(图6中的右侧)。对试剂层23及作用电极22a进行微调而形成微调部41。基板21由于微调部41而露出。
这样，探针12也可以在宽度方向的一端具有微调部。由此，也会抑制传感器1的由制造工序产生的性能偏差。
(变形例2)
试剂层23也可以在探针12的插入方向上，超出到由薄膜25规定的区域外。
图9是用来说明试剂层23与薄膜25之间的位置关系的图。图9示出了探针12的尖端部分的平面图。在图9中，对与图3相同的结构要素标记了相同的附图标号。
图9示出了探针12的制造工序的一部分。图9所示的“施加试剂液”及“使已施加的试剂液干燥”对应于上述(5)的工序。“形成薄膜”对应于上述(4)的工序。“微调”对应于上述(6)的工序。“切割传感器”对应于上述(7)的工序。“形成保护膜”对应于上述(8)的工序。
此外，在图9中，省略了上述(1)～(3)的工序的说明。在经过上述(1)～(3)的工序之后，继续进行图9所示的“施加试剂液”的工序。另外，在图9中，省略了保护膜的图示。
图10是图9的EE线向视剖视图。在试剂层23上，配置具有开口的薄膜25。薄膜25是以使开口部分位于试剂层23的方式配置的。薄膜25的开口是以在试剂层23的插入方向(箭头X2的方向)的两端与试剂层23重叠的方式形成的。即，薄膜25的一部分在试剂层23的插入方向的两端，重叠在试剂层23上。另外，薄膜25的一部分在微调部的插入方向的两端，重叠在微调部上。
此外，也可以不形成插入方向侧的薄膜25。例如，也可以无图9及图10所示的左侧的薄膜25。
这样，薄膜25是以在试剂层23的插入方向的两端部重叠于试剂层23及微调部的方式，配置在电极22上的。
由此，抑制传感器1的由制造工序产生的性能偏差。例如，能够由薄膜25将试剂层23的在探针12的插入方向上的端部(咖啡环的边缘部分)覆盖，并使试剂层23的均匀的部分露出。
(变形例3)
对薄膜25的开口形状的例子进行说明。
图11是表示薄膜25的开口形状的例子的图。图11的(A)及图11的(B)的标记有影线的部分表示微调部。图11的(A)及图11的(B)所示的多边形状及圆形状等图形表示薄膜25的开口部分的形状。图11所示的箭头X2表示探针12向生物体2插入的插入方向。
在图11的(A)中，在试剂层23的插入方向的两端形成薄膜25(例如，参照图5及图6)。在图11的(B)中，在试剂层23的与尖端侧相反的一侧的一端形成薄膜25(例如，形成图5及图6的右侧的薄膜25，而不形成左侧的薄膜25)。这样，薄膜25的开口形状也可以具有各种形状。
(变形例4)
对传感器1的大小的一例进行说明。
图12是用来说明传感器1的大小的一例的图。在图12中，对与图3及图7相同的结构要素标记了相同的附图标号。在图12中，省略了薄膜25的图示。
探针12的尖端部分的宽度D1例如为70μm以上且1700μm以下。宽度D1优选为70μm以上且600μm以下，更优选为70μm以上且400μm以下。
微调部35、36的宽度D2例如为5μm以上。只要是符合如下条件，即，只要是符合相对于探针12的尖端部分的宽度，具有能够确保试剂层23的宽度这一条件，则宽度D2并无特别限定。在想要增大微调部35、36的宽度D2的情况下，能够通过多次照射激光来实现。
(第二实施方式)
在第二实施方式中，对覆盖探针外周的保护膜进行说明。保护膜也可以称为“生物体保护膜”。
保护膜具有能够使低分子化合物通过的尺寸的孔。例如，保护膜具有能够使作为分析物的葡萄糖渗透的尺寸的孔。由此，探针外部中的葡萄糖能够渗透保护膜而到达探针。
另一方面，保护膜的孔具有试剂层中所含的氧化还原酶等无法通过或难以通过的尺寸。因此，嵌入于生物体的CGM传感器之类的传感器(探针)利用保护膜，测量葡萄糖的浓度等，并且防止形成于探针的试剂层的试剂漏出到生物体中。
在CGM传感器之类的传感器中，保护膜只要形成(包覆)在至少覆盖试剂层的部分即可。因此，也可以通过浸渍工艺形成保护膜。
例如，将保护膜成分溶解在乙醇之类的有机溶剂中，并将探针浸渍于保护膜溶液。通过多次反复地进行在保护膜溶液的浸渍和干燥，在探针表面形成具有所期望的厚度的保护膜。
但是，通过浸渍工艺形成保护膜的制造工序复杂。另外，每个传感器的保护膜的厚度或形状会产生偏差，从而性能会产生偏差。
例如，通过使用保护膜成分浓度低的保护膜溶液，并增加浸渍及干燥的次数，能够抑制保护膜的偏差，但因为浸渍及干燥的次数增加，所以制造工序变得复杂。相反地，若为了简化制造工序而使用保护膜成分浓度高的保护膜溶液来减少浸渍及干燥的次数，则保护膜的厚度或形状会产生偏差，从而性能会产生偏差。
以下，说明能够容易地制造保护膜且抑制性能偏差的传感器及其制造方法。
图13是第二实施方式的传感器1的探针12的立体图。在图13中，对与图2及图3相同的结构要素标记了相同的附图标号。
图13所示的探针12与在第一实施方式中说明的探针12同样地具有电极22。另外，探针12与在第一实施方式中说明的探针12同样地具有试剂层23(图13中未图示)、参比层24(图13中未图示)、以及一部分在第一面上露出的对电极22c(图13中未图示)。
有时将探针12的形成试剂层23及参比层24的一侧的面称为“第一面”。有时将与第一面相向的面称为“第二面”。有时将从第二面朝向第一面的方向(图13的箭头X2a的方向)称为“高度方向”。
另外，有时在连接第一面与第二面且沿着探针12的插入方向(图13的箭头X2的方向)延伸的面中，将从探针12的尖端观察时位于右侧的面称为“第三面”。有时在连接第一面与第二面且沿着探针12的插入方向延伸的面中，将从探针12的尖端观察时位于左侧的面称为“第四面”。另外，有时将朝向探针12的尖端的插入方向的面称为“尖端面”。
此外，第一面也可以称为“上表面”。第二面也可以称为“底面”。第三面及第四面也可以称为“侧面”。
图14是从第三面侧观察图13的探针12的局部侧视图。图14示出了形成后述的保护膜之前的探针12。如图14所示，在基板21的第一面侧形成电极22。电极22具有作用电极22a、参比电极22b及对电极22c。
在电极22的作用电极22a的第一面侧形成试剂层23。在电极22的参比电极22b的第一面侧形成参比层24。使涂布在参比电极22b上的Ag/AgCl膏固化而形成参比层24。
探针12的尖端部的作用电极22a(以试剂层23为边界的探针12的尖端侧的作用电极22a)由薄膜25覆盖。此外，在第一实施方式中，覆盖探针12的尖端部的作用电极22a的薄膜25与试剂层23接触，但也可以如图14的箭头A21所示地与试剂层23隔开。
薄膜25在对应于试剂层23的部分具有开口。由此，试剂层23的第一面侧露出。
参比层24的第一面侧由薄膜25覆盖。换句话说，参比层24的第一面侧不露出。参比层24在探针12的第三面侧露出。换句话说，参比层24在探针12的宽度方向(与箭头X2所示的插入方向垂直的方向)上露出(也参照图4B)。
薄膜25具有开口，以使对电极22c的第一面侧的区域X3中的部分露出。薄膜25的开口具有缺口形状(也参照图3的(B)的区域X3)。由于该缺口形状，对电极22c的一部分在上表面露出。
此外，从探针12的头部(图13的区域X1的部分)到试剂层23为止的作用电极22a的部分也可以称为“引线”或“作用电极引线”。从探针12的头部到参比层24为止的参比电极22b的部分也可以称为“引线”或“参比电极引线”。从探针12的头部到薄膜25的开口(区域X3)为止的对电极22c的部分也可以称为“引线”或“对电极引线”。
另外，参比层24也可以在第四面侧露出。另外，参比层24及对电极22c也可以形成于第二面侧。在参比层24及对电极22c形成在第二面侧的情况下，参比电极引线及对电极引线形成在第二面侧。
探针12(传感器1)的制造方法包括贴膜工艺和涂布工艺。
1.关于贴膜工艺
1a.探针12的结构
图15是从第三面侧观察形成有保护膜的探针12的局部侧视图。在图15中，相对于图14的探针12，形成有第一保护膜51和第二保护膜52。以下，在不区分第一保护膜51与第二保护膜52的情况下，有时简称为“保护膜”。
第一保护膜51是以覆盖形成在作用电极22a上的试剂层23的方式形成的。例如，第一保护膜51是以覆盖试剂层23的第一面侧、第三面侧、第四面侧、尖端面侧、以及与尖端面侧相反的一侧的面侧的方式形成的。
第二保护膜52是以覆盖形成在基板21上的电极22、试剂层23、参比层24及薄膜25的方式(例如，以覆盖图14所示的探针12的尖端部分的方式)形成的。
例如，第二保护膜52是以如下方式形成的，即，是以从探针12的尖端起，至少覆盖配置在作用电极22a上的薄膜25、形成在作用电极22a上的试剂层23及第一保护膜51、配置在参比电极22b上的参比层24及薄膜25、以及配置在对电极22c上的具有开口的薄膜25的方式形成的。
即，第二保护膜52是以覆盖从探针12的尖端到至少超过区域X3的第一规定距离为止的部分的方式形成的。第二保护膜52也可以形成在探针12的第一面侧、第二面侧、第三面侧、第四面侧及尖端面侧。
试剂层23形成在从探针12的向生物体插入的插入方向上的一端隔开规定距离的位置。例如，如图15所示，在从探针12的尖端隔开第二距离的位置起，形成试剂层23。
参比层24及从薄膜25的开口(区域X3)露出的对电极22c形成在以试剂层23为边界处于与探针12的尖端侧相反的一侧的区域。
通过后述的传感器的制造方法形成第一保护膜51。以使由保护膜材料形成的薄膜覆盖试剂层23的方式，配置并形成第一保护膜51。
在从探针12的尖端起的第二规定距离内，不配置第一保护膜51。其理由在于：考虑到探针12容易向生物体插入，设置探针12的尖端部尽可能细。其理由还在于：若在探针12的尖端配置第一保护膜51(包含试剂层23)，则当向生物体插入时，该第一保护膜51有可能会分离。
第一保护膜51比第二保护膜厚。例如，第一保护膜51的厚度(第一保护膜51的厚度中不包含配置在第一保护膜51上的第二保护膜52的厚度)在探针12的高度方向上，比配置在第一面的第二规定距离上的第二保护膜的厚度厚。
第一保护膜51及第二保护膜52需要使存在于保护膜外的分析物渗透到保护膜内，另一方面，需要防止或抑制试剂层23所含的物质(主要为氧化还原酶)向保护膜外漏出，因此，这些保护膜只要具有能够使分析物充分渗透，且无法使氧化还原酶渗透或使其难以渗透的尺寸的孔即可，可以是相同的材料，也可以是不同的材料。
第一保护膜51可以如图15所示地还包覆包含试剂层23的作用电极22a，也可以如图16所示地还包覆参比层24。
图16是从第三面侧观察形成有保护膜的探针12的局部侧视图。在图16中，对与图15相同的结构要素标记了相同的附图标号。如图16所示，第一保护膜51也可以还包覆参比层24。在由第一保护膜51覆盖参比层24的情况下，也可以在参比层24的上表面不配置薄膜25。
此外，虽未图示，但第一保护膜51也可以还包覆从薄膜25露出的对电极22c(区域X3部分的对电极22c)。但是，在包覆参比层24或对电极22c的情况下，参比电极22b或对电极22c配置于与作用电极22a相同的面。
1b.探针12的制造方法
以下，对在使用了聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-聚(4-乙烯基吡啶)(以下，称为“tBuMA4VP”)作为保护膜的情况下的探针12的制造方法的一例进行说明。
图17A-图17D是用来说明探针12的制造方法的一例的图。
(工序A)
在工序A中，形成作为第一保护膜51的基础的保护膜片材。保护膜片材也可以称为“保护膜薄膜”。
首先，将作为保护膜材料的tBuMA4VP及作为交联剂的聚(乙二醇)二缩水甘油醚(以下，称为“PEGDGE”)溶解于乙醇，并以使最终浓度分别成为8％、0.62％的方式进行制备(将该溶液作为保护膜溶液)。
如图17A的(工序A)所示，在基材片62上，使用刮板63将保护膜溶液61均匀地涂开，然后使其干燥。即，在基材片62上形成作为第一保护膜51的基础的保护膜。
形成在基材片上的保护膜的厚度例如也可以为20μm。在通过一次的涂开操作未达到规定厚度的情况下，也可以进行多次的重涂。
在形成规定厚度的保护膜之后，将基材片切割成具有与后述的工序H的开口直径(例如，
Figure BDA0003813370710000201
)大致相同的直径的形状。
此外，形成在基材片上的保护膜的厚度也可以处于5μm以上且60μm以下的范围。更优选处于10μm以上且45μm以下的范围，进一步优选处于20μm以上且40μm以下的范围。
较理想的是，保护膜溶液中的保护膜成分浓度及交联剂浓度为保护膜成分相对于进行溶解的溶剂的溶解极限浓度的1/4以上且1/2以下的重量百分比(w/v％)。
例如，因为tBuMA4VP相对于乙醇的溶解极限浓度为20％左右，所以tBuMA4VP的浓度优选为5w/v％以上且10w/v％以下。另外，关于交联剂，因为PEDGE相对于乙醇的溶解极限为1.55％左右，所以较理想的是，PEDGE浓度为0.39w/v％以上且0.78w/v％以下。
关于进行溶解的有机溶剂，在工序A及后述的工序J中采用了乙醇，但只要能够溶解保护膜溶液，且不会对使用的氧化还原酶产生影响(导致酶活性的大幅降低等)，则并无特别限定。但是，进行溶解的有机溶剂优选为醇系溶剂。优选为醇系溶剂中的低级醇系溶剂(碳链为6以下)，除了乙醇以外，例如还可列举甲醇、异丙醇。另外，也可以组合这些有机溶剂的多个种类来使用。
(工序B)
如图17A的(工序B)所示，在片上的基板21上形成电极22。例如，向聚对苯二甲酸乙二酯(PET)之类的片状的基板21上溅射金之类的电极材料，形成电极22。
(工序C)
如图17A的(工序C)所示，形成作用电极22a、参比电极22b及对电极22c。例如，使用激光加工形成作用电极22a、参比电极22b及对电极22c。在图17A的(工序C)中，表示作用电极22a、参比电极22b及对电极22c形成于一个面的例子。
(工序D)
如图17B的(工序D)所示，在参比电极22b上形成参比层24。例如，在参比电极22b上涂布Ag/AgCl膏，然后使其干燥，由此，形成参比层24。此时，Ag/AgCl膏是以跨越参比电极22b和处于探针12外的部分(与探针12断开的部分)的方式配置的。
此外，图17B的(工序D)是将图17A的(工序C)的虚线框A31部分放大的图。在图17B的(工序D)中，示出了形成在基板21上的参比电极22b、槽A1、槽A2及Ag/AgCl膏。在图17B的(工序D)中，省略了探针12的头部、尖端部、试剂层23及薄膜25的图示。
(工序E)
如图17B的(工序E)所示，在片状的基板21上粘贴第一薄膜71(与薄膜25不同的薄膜)。第一薄膜71在形成试剂层23的部分、和对电极22c露出的部分(例如，图14所示的区域X3的部分)具有开口。
以下，有时将第一薄膜71及薄膜25的形成试剂层23的部分的开口称为“第一开口”。有时将第一薄膜71及薄膜25的对电极22c露出的部分的开口称为“第二开口”。此外，图17B的(工序E)的箭头A32表示第一薄膜71的第一开口。省略了第一薄膜71的第二开口的图示。
对于第一薄膜71而言，例如从试剂涂布的观点出发，优选与第一薄膜71上的液体之间的接触角度大于与开口部的液体之间的接触角度，且上述两个接触角度之差越大越好。
第一薄膜71的第一开口的直径例如也可以为2.5mm。另外，也可以在第一薄膜71中不形成第二开口。
(工序F)
如图17C的(工序F)所示，在粘贴于片状的基板21的第一薄膜71的第一开口施加试剂液，形成试剂层23。
(工序G)
如图17C的(工序G)所示，对试剂层23及电极材料部分(作用电极22a)进行微调(关于微调，参照第一实施方式)。此外，对于第二实施方式的探针12，也可以不进行微调(工序G)。
(工序H)
从基板21剥下在工序E中粘贴的第一薄膜71。接着，如图17C的(工序H)所示，将具有第一开口及第二开口的薄膜25粘贴于片状的基板21。薄膜25的第一开口位于试剂层23的部分，第二开口位于对电极22c的区域X3的部分。参比层24的上表面由薄膜25覆盖。在图17C的(工序H)中，省略了薄膜25的第二开口的图示。
此外，薄膜25的第一开口的直径也可以大于第一薄膜71的第一开口的直径，例如为3.5mm。即，薄膜25的第一开口只要具有包围试剂层23的大小即可。
(工序I)
如图17D的(工序I)所示，在薄膜25的第一开口施加乙醇72。例如，施加覆盖第一开口的程度的乙醇72。若第一开口的直径为3.5mm，则施加大致为3ul以上且5ul以下程度的乙醇72。
此外，在对由与薄膜25上接触的液体(在此情况下为乙醇72)和薄膜25形成的接触角、与由第一开口中的液体(在此情况下为乙醇72)和薄膜25形成的接触角进行比较的情况下，薄膜25优选选择使前者的接触角会更大的薄膜25的材料。其理由在于：使已施加的液体(在此情况下为乙醇72)留在第一开口中，以使得该液体不会从第一开口漏出。而且，两者的接触角之差越大越好。两者的接触角之差例如优选为20°以上，更优选为35°以上，若为50°以上，则进一步优选。
(工序J)
如图17D的(工序J)所示，将在工序A中形成及经过切割的保护膜片材73如箭头A33所示地配置(承载)于薄膜25的第一开口。接着，使在工序I中施加的乙醇72干燥。由此，保护膜片材73因乙醇72而局部被溶解，并逐渐干燥，因此，能够形成贴紧于试剂层23的第一保护膜51。
(工序K)
如图17E的(工序K)所示，以成为探针12的形状的方式切割片状的基板21。
(工序L)
如图17E的(工序L)所示，将切割出的探针12浸渍于组成与工序A相同的保护膜溶液(也可以是不同的组成)，并使其干燥。例如，也可以1以上且3以下的某一个次数，反复进行浸渍及干燥。由此，在探针12上形成第二保护膜52。
第二保护膜52的厚度优选设为第一保护膜51的厚度的5％以上且60％以下的范围。另外，第二保护膜52的厚度更优选设为10％以上且50％以下的范围，进一步优选设为20％以上且40％以下的范围。
在采用了与工序A的保护膜溶液相同的保护膜溶液作为浸渍探针12的保护膜溶液的情况下，能够通过一次浸渍形成厚度为1μm以上且4μm以下的第二保护膜52，能够通过两次浸渍形成厚度为2μm以上且8μm以下的第二保护膜52，并能够通过三次浸渍形成厚度为3μm以上且12μm以下的第二保护膜52。
2.关于涂布工艺
2a.探针12的结构
通过涂布工艺制造的探针12的结构也与通过贴膜工艺制造的探针12基本相同。以下，对结构的不同之处进行说明。
图18是从第三面侧观察形成有保护膜的探针12的局部侧视图。图19是图18的探针12的尖端部分的俯视图。在涂布工艺中，第一保护膜51的形状与由贴膜工艺形成的第一保护膜51(例如，参照图15)的形状不同。
如图18及图19所示，由涂布工艺形成的第一保护膜51在沿着探针12向生物体插入的插入方向的方向上的两端隆起。换句话说，第一保护膜51具有在探针12向生物体插入的插入方向上的两端凸起的形状。
以下，有时将第一保护膜51的隆起的部分称为“外缘部”。如图18所示，外缘部的宽度具有第三规定距离。另外，有时将第一保护膜51的外缘部所包夹的区域称为“内部”。
虽在以下的探针12的制造方法进行说明，但在涂布工艺中，在试剂层23的部分滴加保护膜溶液并使其干燥，形成第一保护膜51。在保护膜溶液进行干燥时，会在外缘部形成咖啡环，因此，在第一保护膜51上形成外缘部(隆起的部分)。外缘部是相当于咖啡环的部分，内部可理解为相当于咖啡环以外的部分。
此外，通过在以下的探针12的制造方法中说明的基板21的切割，沿着探针12的插入方向的方向上的外缘部与探针12断开(被去除)。相对于此，当在未与探针12断开的作用电极22a上(换句话说，在切割后保留于探针12的作用电极22a上)例如呈圆形状地形成有第一保护膜51时，会形成圆形状的咖啡环(外缘部)。即，第一保护膜51的外缘部至少包含于探针12的向生物体插入的插入方向上的两端。
第一保护膜51可以如图18所示还包覆包含试剂层23的作用电极22a，也可以如图20所示还包覆参比层24。
图20是从第三面侧观察形成有保护膜的探针12的局部侧视图。在图20中，对与图18相同的结构要素标记了相同的附图标号。如图20所示，第一保护膜51也可以还包覆参比层24。在参比层24由第一保护膜51覆盖的情况下，也可以在参比层24的上表面不配置薄膜25。
此外，虽未图示，但第一保护膜51也可以还包覆从薄膜25露出的对电极22c(区域X3部分的对电极22c)。但是，在包覆参比层24或对电极22c的情况下，参比电极22b或对电极22c配置于与作用电极22a相同的面。
2b.探针12的制造方法
以下，示出使用了tBuMA4VP作为生物体保护膜的情况下的探针12的制造方法的一例。
图21A-图21D是用来说明探针12的制造方法的一例的图。
(工序A)
如图21A的(工序A)所示，在片上的基板21上形成电极22。例如，向聚对苯二甲酸乙二酯(PET)之类的片状的基板21上溅射金之类的电极材料，形成电极22。
(工序B)
如图21A的(工序B)所示，形成作用电极22a、参比电极22b及对电极22c。例如，使用激光加工形成作用电极22a、参比电极22b及对电极22c。在图21A的(工序B)中，表示作用电极22a、参比电极22b及对电极22c形成于一个面的例子。
(工序C)
如图21A的(工序C)所示，在参比电极22b上形成参比层24。例如，在参比电极22b上涂布Ag/AgCl膏，然后使其干燥，由此，形成参比层24。此时，Ag/AgCl膏是以跨越参比电极22b和在后述的工序K的切割处理中切割基板21时处于探针12外的部分(与探针12断开的部分)的方式配置的。
(工序D)
如图21B的(工序D)所示，在片状的基板21上粘贴第一薄膜71(与薄膜25不同的薄膜)。第一薄膜71在形成试剂层23的部分、和对电极22c露出的部分(例如，图18所示的区域X3的部分)具有开口。
以下，有时将第一薄膜71及薄膜25的形成试剂层23的部分的开口称为“第一开口”。有时将第一薄膜71及薄膜25的对电极22c露出的部分的开口称为“第二开口”。此外，图21B的(工序D)的箭头A32表示第一开口。省略了第二开口的图示。
对于第一薄膜71而言，例如从试剂涂布的观点出发，优选与第一薄膜71上的液体之间的接触角度大于与开口部的液体之间的接触角度，且上述两个接触角度之差越大越好。
第一薄膜71的第一开口的直径例如也可以为2.5mm。另外，也可以在第一薄膜71中不形成第二开口。
(工序E)
如图21B的(工序E)所示，在粘贴于片状的基板21的第一薄膜71的第一开口施加试剂液，形成试剂层23。
(工序F)
如图21C的(工序F)所示，对试剂层23及电极材料部分(作用电极22a)进行微调(关于微调，参照第一实施方式)。此外，对于第二实施方式的探针12，也可以不进行微调(工序F)。
(工序G)
从基板21剥下在工序D中粘贴的第一薄膜71。接着，如图21C的(工序G)所示，将具有第一开口及第二开口的薄膜25粘贴于片状的基板21。薄膜25的第一开口位于试剂层23的部分，第二开口位于对电极22c的区域X3的部分。参比层24的上表面由薄膜25覆盖。
此外，薄膜25的第一开口的直径也可以大于第一薄膜71的第一开口的直径，例如为3.2mm。即，薄膜25的第一开口的直径只要具有包围试剂层23的大小即可。
(工序H)
如图21C的(工序H)所示，在薄膜25的第一开口施加保护膜溶液74。例如，施加覆盖第一开口的程度的保护膜溶液74。接着，使已施加的保护膜溶液74干燥，形成第一保护膜51。
此外，在对由与薄膜25上接触的液体(在此情况下为保护膜溶液74)和薄膜25形成的接触角、与由第一开口中的液体(在此情况下为保护膜溶液74)和薄膜25形成的接触角进行比较的情况下，薄膜25优选选择使前者的接触角会更大的薄膜25的材料。其理由在于：使已施加的液体(在此情况下为保护膜溶液74)留在第一开口中，以使得该液体不会从第一开口漏出。而且，两者的接触角之差越大越好。两者的接触角之差例如优选为20°以上，更优选为35°以上，若为50°以上，则进一步优选。
将tBuMA4VP及作为交联剂的聚(乙二醇)二缩水甘油醚(以下，称为“PEGDGE”)溶解于乙醇，并以使最终浓度分别成为8％、0.62％的方式进行制备，制作保护膜溶液74。
干燥温度例如也可以处于10℃以上且65℃以下的范围。例如，也可以数分钟以上且数十分钟以下地进行干燥。
(工序I)
如图21D的(工序I)所示，以成为探针12的形状的方式切割片状的基板21。
(工序J)
如图21D的(工序J)所示，将切割出的探针12浸渍于组成与工序H相同的保护膜溶液(也可以是不同的组成)，并使其干燥。例如，也可以1以上且3以下的任一个次数，反复进行浸渍及干燥。由此，在探针12上形成第二保护膜52。
第二保护膜52的厚度优选设为第一保护膜51的厚度的5％以上且60％以下的范围。另外，第二保护膜52的厚度更优选设为10％以上且50％以下的范围，进一步优选设为20％以上且40％以下的范围。
在采用了与工序A的保护膜溶液相同的保护膜溶液作为浸渍探针12的保护膜溶液的情况下，能够通过一次浸渍形成厚度为1μm以上且4μm以下的第二保护膜52，能够通过两次浸渍形成厚度为2μm以上且8μm以下的第二保护膜52，并能够通过三次浸渍形成厚度为3μm以上且12μm以下的第二保护膜52。
图22是用来说明在工序H中形成的第一保护膜51的形状例的图。图22示出了第一保护膜51的俯视图和其A-A线向视剖视图。另外，图22所示的虚线X11表示在工序I中被切割的切割线。
如图22所示，第一保护膜51在工序H之后，具有圆形状的咖啡环。通过工序I的切割，在探针12上保留圆形状的咖啡环中的由虚线框X12包围的部分。即，第一保护膜51在第一保护膜51的探针12向生物体插入的插入方向上的两端具有外缘部。
如上所述，向生物体内插入并测量分析物的传感器1的探针12包括基板21、形成在基板21上的电极22、形成在电极22上的试剂层23、形成在试剂层23上的第一保护膜51、以及形成在第一保护膜51上且比第一保护膜51薄的第二保护膜52。
这样，传感器1因为在试剂层23上形成第一保护膜51，并且在第一保护膜51上形成比第一保护膜51薄的第二保护膜52，所以用于形成试剂层23的保护膜的工序数减少，厚度或形状的偏差受到抑制。因此，传感器1能够容易地被制造，且性能的偏差受到抑制。
例如，在探针12的至少包含试剂层23部分的位置，粘贴预先制造的具有规定厚度的片状的第一保护膜51。或者，在探针12的至少包含试剂层23部分的位置，涂布具有规定厚度的膏状的第一保护膜51。
此处，对于形成第二保护膜52的浸渍，以1以上且5以下，优选为1以上且3以下的次数反复进行浸渍及干燥，该次数只要是能够包覆第一保护膜51部分的探针12表面的次数即可。
由此，传感器1的用于形成试剂层23的保护膜的工序数减少，能够容易地制造该传感器1。另外，对于传感器1而言，通过在以某程度较厚地形成的第一保护膜51上形成比第一保护膜51薄的第二保护膜52，能够抑制保护膜的厚度或形状的偏差，从而能够抑制性能的偏差。
以下，对用语等进行说明。也包含与上述已进行的说明重复的部分。
(基板)
可列举聚邻苯二甲酸乙二酯作为代表性的基板。但是，只要是具有柔软性、易加工性、耐热性的树脂材料或塑料材料，则并无特别限定。其他例子例如可列举聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二酯系的通用塑料。另外，在要求基板具有高耐热性的情况下，优选为聚酰亚胺。
(电极)
用作作用电极及对电极的电极材料只要是具有导电性、稳定性(不易氧化、耐盐性)的金属、碳材料，则并无特别限定。此种电极材料的例子可列举金、铂、钯、碳。在使用金属材料的情况下，能够通过溅射、蒸镀、印刷、镀敷、旋涂，在基板上形成电极材料。
另外，在使用碳的情况下，也可以使用碳膏，通过丝网印刷形成电极。在设为在第一面设置作用电极，在第二面设置对电极的结构的情况下，可以使第一面和第二面的电极材料相同，也可以采用不同的电极材料。
另外，关于对电极，例如在为了提高测量结果的精度而需要取得多个不同条件下的电信号的情况下，也可以设置多个对电极。例如，可以将第一对电极(第一对电极引线)及第二对电极(第二对电极引线)均设置于第一面或第二面，也可以将第一对电极(第一对电极引线)设置于第一面，并将第二对电极(第二对电极引线)设置于第二面的结构。
(参比层)
也可以使用Ag/AgCl作为参比层。形成Ag/AgCl作为参比层的工艺可列举镀敷工艺、丝网印刷工艺及涂布工艺这三个工艺，但在上述内容中，列举了涂布工艺作为一例。
(绝缘层)
绝缘层由薄膜或抗蚀油墨形成。薄膜的材质基本上与基板相同，优选使用粘贴有粘接片(例如，丙烯系、橡胶系、热熔系)的薄膜。但是，也可以将粘接片单体作为薄膜。
另外，其他例子可列举热/光塑性抗蚀膜。薄膜是通用性塑料薄膜，而且，从试剂涂布的观点出发，采用与液体之间的接触角度具有“薄膜表面的接触角度＞薄膜开口部的接触角度”的关系的材质。所述的薄膜开口部是指滴加/形成试剂层之前的作用电极表面，即，是指第一电极材料。即使是不具有此种接触角度的材质，通过进行对薄膜表面的疏水加工，对开口部的亲水处理中的至少一者，也能够具有所述接触角度的关系。
薄膜大致具有从1μm以上且250μm以下的范围选择的厚度，优选具有3μm以上且50μm以下的厚度，更优选具有5μm以上且30μm以下的厚度。与其由抗蚀油墨形成绝缘层，更为理想的是，如第一实施方式及第二实施方式所说明，采用薄膜形成绝缘层。
(试剂层)
在试剂层中，包含至少与分析物发生氧化还原反应的氧化还原酶。在采用氧化还原酶中的氧化酶系的酶的情况下，可以是在试剂层中包含电子中介物的结构，也可以是不包含电子中介物的结构(检测已产生的过氧化氢的体系)。另一方面，在采用脱氢酶系的酶的情况下，试剂层中包含电子中介物。
(生物体保护膜)
生物体保护膜防止或抑制试剂层所含的物质(主要为氧化还原酶)向保护膜外漏出，且具有可使存在于保护膜外的分析物渗透到存在试剂层的保护膜内的孔。因此，生物体保护膜只要是具有此种功能的聚合物，则并无特别限定。
另外，生物体保护膜需要以至少能够包覆试剂层的方式配置。而且，因为传感器的探针向生物体内插入而使用，所以包覆该探针的表面的生物体保护膜优选具有不会吸附蛋白质或细胞、或者不易吸附蛋白质或细胞的生物体相容性，一般而言，优选采用具有此种性质的聚合物。
(聚合物)
生物体保护膜所采用的聚合物既可以是由单一的单体构成的聚合物，也可以是由两种以上的单体构成的共聚物。另外，共聚物也可以采用通过无规共聚、交替共聚和嵌段共聚中的某一个共聚而构成的共聚物。
聚合物优选是聚合度为100以上，且分子量处于10,000以上且1,000,000以下的范围的聚合物，更优选是分子量处于30,000以上且500,000以下的范围的聚合物，且进一步优选是分子量处于50,000以上且200,000以下的范围的聚合物。
另外，若是由两种单体构成的共聚物(将一个单体的结构骨架称为“第一结构骨架”，且将另一个单体的结构骨架称为“第二结构骨架”)，则对于两个结构骨架的比率而言，在将第一结构骨架设为100的情况下，第二结构骨架的比率优选处于25以上且400以下的范围，更优选处于50以上且200以下的范围，且进一步优选处于75以上且150以下的范围。
另外，若是由三种单体构成的共聚物(将三个单体的结构骨架分别称为“第一结构骨架”、“第二结构骨架”及“第三结构骨架”)，则对于三个结构骨架的比率而言，在将第一结构骨架设为100的情况下，第二结构骨架及第三结构骨架的比率均优选处于1以上且400以下的范围，更优选处于3以上且100以下的范围，且进一步优选处于5以上且50以下的范围。
聚合物(不仅包含共聚物，还包含由单一的单体构成的聚合物)优选为包含杂环化合物作为第一结构骨架的聚合物，更优选为包含含杂原子的杂环化合物作为第一结构骨架的聚合物，进一步优选为包含含氮杂环化合物作为第一结构骨架的聚合物。
除了将含氮杂环化合物作为第一结构骨架的聚合物以外，此种聚合物可列举聚氨酯、硅酮系聚合物、聚四氟乙烯、聚乙烯-co-四氟乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏二氟乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚醚醚酮、聚氨酯、纤维素系聚合物、聚砜等。
作为具体的例子，若使用包含含氮杂环化合物作为第一结构骨架的聚合物进行说明，则由单一的单体构成的聚合物可列举将乙烯基吡啶类作为第一结构骨架的聚乙烯基吡啶类、或将乙烯基咪唑类作为第一结构骨架的聚乙烯基咪唑类。关于该例子的具体的化合物，聚乙烯基吡啶类例如可列举聚(4-乙烯基吡啶)、聚(3-乙烯基吡啶)、聚(2-乙烯基吡啶)、乙烯基咪唑类可列举聚(1-乙烯基咪唑)、聚(2-乙烯基咪唑)、聚(4-乙烯基咪唑)等。
另外，包含含氮杂环化合物的共聚物中的由第一结构骨架及第二结构骨架构成的共聚物例如可列举将苯乙烯类或甲基丙烯酸酯类作为第二结构骨架的共聚物。该例子的具体的化合物例如有聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-聚(4-乙烯基吡啶))。
而且，包含含氮杂环化合物的共聚物中的由第一结构骨架、第二结构骨架及第三结构骨架构成的共聚物可列举第三结构骨架为苯乙烯类(第二结构骨架为甲基丙烯酸酯类的情况)或甲基丙烯酸酯类(第二结构骨架为苯乙烯类的情况)的共聚物。该例子的具体的化合物例如有聚(苯乙烯-co-4-乙烯基吡啶-co-oligo[(丙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯)无规]等)。
另外，为了使用这些聚合物形成生物体保护膜，优选使用交联剂，通过共价结合而使聚合物之间结合。其理由在于：可认为使用交联剂会有助于形成作为生物体保护膜的网眼；或者防止因长期使用传感器而导致的生物体保护膜的膨润，维持生物体保护膜的形状；或者使葡萄糖的渗透性保持恒定。
另外，也可使交联剂具有固定的功能。例如，在本申请所采用的聚合物的tBuMA4VP的例子中，采用了PEGDGE(更具体而言为PEGDGE1000)作为交联剂。该PEGDGE除了具有作为交联剂的作用之外，还具有对生物体保护膜赋予亲水性的作用。
此外，虽能够根据采用的聚合物，适当选择采用的交联剂或其添加量，但需要是具有如下分子结构的交联剂，该分子结构至少具有两个缩水甘油基，具体的例子可列举聚(乙二醇)二缩水甘油酯或聚(丙二醇)二缩水甘油酯。
(氧化还原酶)
例如，若分析物为葡萄糖，则氧化还原酶的例子可列举葡糖氧化酶及葡糖脱氢酶。关于葡糖脱氢酶，从对于麦芽糖的反应性低的观点出发，较理想的是FAD结合型葡糖脱氢酶，例如优选为曲霉属(米曲霉或土曲霉)或者毛霉属的FAD结合型葡糖脱氢酶。
(电子中介物)
电子中介物例如可列举锇络合物、钌络合物、醌类化合物、吩嗪类化合物、二茂铁类化合物等以及这些物质的衍生物等。在采用氧化酶系的氧化还原酶，而不采用电子中介物的情况下，检测因与葡萄糖之间的反应而产生的过氧化氢。
另外，电子中介物也可以是经由连接肽而与聚合物结合的结构。该结构是每当构成(具有保护膜的)嵌入型电化学式传感器时，在防止/抑制电子中介物流出到保护膜外(所谓的生物体内)的方面优选的结构。
(探针的大小(宽度))
若考虑向生物体嵌入，则较理想的是，探针的宽度具有大致处于70μm以上且1700μm以下的范围内的宽度。优选为70μm以上且600μm以下，更优选为70μm以上且400μm以下。
以上，参照附图对实施方式进行了说明，但本公开并不限定于这些例子。只要是本领域技术人员，显然能够在权利要求书中记载的范围内想到各种变更例或修正例。应当了解的是，这些变更例或修正例也属于本公开的技术范围。
另外，可以在不脱离本公开主旨的范围内，将实施方式中的各构成要素任意组合。
例如，在第二实施方式中说明的探针12也可以与在第一实施方式中说明的探针12同样地形成微调部。
另外，在第二实施方式中说明的探针12也可以如图10的说明那样，薄膜25的一部分在试剂层23的插入方向的两端重叠在试剂层23上。另外，也可以不形成插入方向侧的薄膜25。
本申请主张在2020年2月28日提出的美国临时申请第62/983，013号的优先权的权益，并通过参考美国临时申请第62/983，013号而引用其整个内容。
工业实用性
本公开对于生物传感器例如CGM传感器是有用的。
附图标记说明
1 传感器
2 生物体
11 主体
12 探针
21 基板
22 电极
22a 作用电极
22b 参比电极
22c 对电极
23 试剂层
24 参比层
25 薄膜
31 上表面
32 背面
33、34 侧面
35、36 微调部
51 第一保护膜
52 第二保护膜
61、74 保护膜溶液
62 基材片
63 刮板
71 第一薄膜
72 乙醇
73 保护膜片材

Claims (14)

1.一种传感器，其具有向生物体内插入的探针并测量分析物，该传感器的特征在于，
所述探针包括：
基板；
电极，形成在所述基板上；
试剂层，形成在所述电极上；
第一保护膜，形成在所述试剂层上；以及
第二保护膜，形成在所述第一保护膜上，且比所述第一保护膜薄。
2.如权利要求1所述的传感器，其中，
所述第一保护膜与所述第二保护膜是在不同的工序中形成的。
3.如权利要求1所述的传感器，其中，
所述第一保护膜与所述第二保护膜为相同材料。
4.如权利要求1所述的传感器，其中，
所述第一保护膜及所述第二保护膜具有孔，该孔使所述分析物渗透，而不使所述试剂层所含的氧化还原酶渗透。
5.如权利要求1所述的传感器，其中，
所述第一保护膜形成在从所述探针的尖端隔开的位置。
6.如权利要求5所述的传感器，其中，
所述第二保护膜至少形成在从所述探针的尖端到所述第一保护膜的范围。
7.如权利要求1所述的传感器，其中，
在以所述试剂层为边界处于与所述探针的尖端侧相反的一侧的所述电极上形成的参比层上，也形成有所述第一保护膜。
8.如权利要求1所述的传感器，其中，
所述第一保护膜在所述探针向生物体内插入的插入方向上的两端隆起。
9.一种传感器的制造方法，该传感器具有向生物体内插入的探针并测量分析物，该制造方法的特征在于，
通过以下工序来制造所述探针：
在片状的基板上形成电极的工序；
在所述电极上形成试剂层的工序；
在所述试剂层上形成第一保护膜的工序；
以成为所述探针的形状的方式切割片状的所述基板的工序；以及
将所述基板浸渍于保护膜溶液而在所述第一保护膜上形成比所述第一保护膜薄的第二保护膜的工序。
10.如权利要求9所述的传感器的制造方法，其中，
所述第一保护膜为片状，且粘贴在所述试剂层上。
11.如权利要求10所述的传感器的制造方法，其中，
在将片状的所述第一保护膜粘贴到所述试剂层上之前，将溶解所述第一保护膜的溶液滴加到所述试剂层上。
12.如权利要求9所述的传感器的制造方法，其中，
在所述电极上形成试剂层之后，将具有包围所述试剂层的大小的开口的薄膜，以使所述开口包围所述试剂层的方式粘贴到所述电极上，
在所述开口滴加将所述第一保护膜的材料溶解而成的第一保护膜溶液。
13.如权利要求12所述的传感器的制造方法，其中，
所述薄膜在所述电极的对电极的部分具有开口。
14.如权利要求9所述的传感器的制造方法，其中，
以1以上且5以下的某一个次数，反复进行所述基板在所述保护膜溶液中的浸渍和所述基板的干燥，来形成所述第二保护膜。
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