CN115135306A - 用于外膜或外膜周神经消融的缓释基质及其用途 - Google Patents

Abstract

一种去神经支配制剂，其包括结合到缓释基质中的去神经支配药物。缓释基质可以包括聚碳酸酯或含氟聚合物。缓释基质可以形成多个颗粒以包封去神经支配药物。去神经支配制剂可以被递送至患者的自主神经组织，包括但不限于肾交感神经、颈动脉神经、肺神经和/或心交感神经。释放后，去神经支配药物可以消融患者的自主神经组织以治疗心脏疾病，包括但不限于高血压、心力衰竭和/或房性和室性心动过速。

Description

用于外膜或外膜周神经消融的缓释基质及其用途

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年1月24日提交的临时申请第62/965,551号的权益，该临时申请通过引用全文纳入本文用于所有目的。

技术领域

本公开一般涉及自主神经消融，更具体地涉及用于治疗心血管疾病的自主神经消融的缓释制剂和方法。

背景技术

包括交感神经系统在内的自主神经系统(ANS)与心血管系统相互关联。某些心血管疾病状态源于对肾交感神经激活的神经激素反应，包括高血压、心力衰竭、II型糖尿病和房性和/或室性心动过速。其他交感神经系统，例如与肝和肺系统相关的那些，可能靶向脂肪肝疾病或肺动脉高压。交感神经系统也与消化系统相互关联，可能会影响消化功能，包括但不限于静息代谢率和消耗的卡路里的消散，因此交感神经激活可能导致体重增加。一种交感神经治疗包括口服药物，但一些患者反应迟钝，大约一半的患者完全或不能正确服用此类口服药物。另一种交感神经治疗包括基于能量的消融程序，但解剖学特征可能会限制此类程序的深度和均匀性。另一种交感神经治疗包括急性药物递送，但递送的药物量可能受到非特异性组织毒性的限制。

发明内容

公开了一种去神经支配制剂，包括结合到缓释基质中的去神经支配药物。缓释基质可以包括聚碳酸酯或含氟聚合物。缓释基质可以形成多个微粒和/或纳米颗粒以包封去神经支配药物。去神经支配制剂可以被递送至患者的自主神经组织，包括但不限于肾交感神经、颈动脉神经、肺神经、肝神经和/或心交感神经。释放后，去神经支配药物可以消融患者的自主神经组织以治疗心脏疾病，包括但不限于高血压、心力衰竭和/或房性和室性心动过速、肥胖状况的治疗或其他疾病状态的治疗。

根据一个实例(“实例1”)，提供了一种制剂，其包括：缓释基质，该缓释基质包含聚碳酸酯和含氟聚合物中的至少一种；和结合到缓释基质中的去神经支配药物。

根据另一个实例(“实例2”)，提供了一种去神经支配方法，其包括将去神经支配制剂递送至患有心血管疾病的患者的自主神经组织，该去神经支配制剂包含结合到缓释基质中的去神经支配药物，逐渐地将去神经支配药物释放到患者的自主神经组织中，以及消融患者的自主神经组织。

附图说明

包括附图以提供对本公开的进一步理解，附图被并入本说明书中并构成本说明书的一部分，附图示出了实施方式，并且与说明书一起用于解释本公开的原理。

图1是根据一个实施方式的递送装置中的去神经支配制剂的示意图，该去神经支配制剂包括结合到缓释基质中的去神经支配药物；

图2是根据一个实施方式的去神经支配方法的流程图；

图3是根据实施例A的去神经支配微粒的扫描电子显微镜(SEM)图像；

图4是根据实施例A的去神经支配药物从去神经支配微粒中的释放曲线的图示；

图5是根据实施例E的TFE-VOH纳米颗粒的体积分布的图示；

图6是根据实施例E的TFE-VOH储备溶液(A)和纳米颗粒(B)的FTIR光谱。

本公开内容并非旨在以限制性方式阅读。例如，申请中使用的术语应该在该领域的技术人员将这些术语所归属的含义的情形中宽泛地理解。

关于不精确的术语，即使未使用术语“约”和“大约”，任何涉及测量的所述值包括所述的测量值，并且还包括任何与所述的测量值相当接近的测量值。如相关领域的普通技术人员所理解和容易确定的，与所述测量值相当接近的测量值与所述测量值偏离相当小的量。例如，此类偏差可能归因于测量误差或为优化性能而进行的微小调整。

前述示例仅是示例，不应被理解为限制或以其他方式缩小本公开提供的任何发明构思的范围。尽管公开了多个实例，但是根据以下详细描述，其他实施方式对于本领域技术人员来说也是明显的，该详细描述示出并描述了说明性实例。因此，附图和详细描述本质上应被认为是说明性的而不是限制性的。

具体实施方式

本领域的技术人员应理解，可通过用于发挥所需作用的任何数量的方法和设备来发挥其预期功能。还应注意，本文参考的附图不一定是按比例绘制，而是有可能放大以说明本公开的各个方面，就此而言，附图不应视为限制性的。

去神经支配制剂

参考图1，公开了一种去神经支配制剂100，用于递送至患者的自主神经组织。自主神经组织可以位于血管结构、心血管结构或其他器官的外膜或外膜周区域中。自主神经组织可以包括例如肾交感神经、颈动脉神经、肺神经和/或心交感神经。

去神经支配制剂100包括多个颗粒101，其可以是微粒(例如，微球)和/或纳米颗粒，每个颗粒101包括结合到缓释基质104(也可以称为控释基质)中的去神经支配药物102。去神经支配制剂100还可以包括一种或多种任选的赋形剂106和递送流体108。去神经支配制剂100的每种成分在下文进一步描述。

去神经支配药物102是一种神经毒素，被配置为消融(即抑制或破坏)患者的自主神经组织并中断或以其他方式阻碍来自自主神经组织的神经信号的传输。合适的去神经支配药物102包括但不限于紫杉醇(PTX)、苏拉明、地高辛、六甲蜜胺(altretamine)、奥沙利铂、长春新碱、长春碱、顺铂、卡铂、硼替佐米和依托泊苷，以及它们的类似物和盐。

缓释基质104可以包封去神经支配药物102以形成颗粒101，如图1所示。在某些实施方式中，颗粒101可以是具有1μm至20μm，例如1μm、2μm、4μm、6μm、8μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm或20μm的平均直径(例如，根据以下实施例E的基于体积的平均直径Mv)的微粒。在其他实施方式中，颗粒可以是平均直径在40nm至1000nm(1μm)之间，例如50nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm或900nm的纳米颗粒。缓释基质104也可以以其他形状和尺寸提供。

本发明的颗粒101是耐久性的。如本领域所知，耐久性的微粒和纳米颗粒在给药后不会立即溶解为它们的分子实体，也不会通过体内的正常生物降解机制立即降解(JLWeaver等人，评估金、银和二氧化硅纳米颗粒在重复给药条件下使单核吞噬系统组织饱和的潜力(Evaluating the potential of gold,silver,and silica nanoparticles tosaturate mononuclear phagocytic system tissues under repeat dosingconditions)，微粒和纤维毒理学报(Particle and Fibre Toxicology)，第14卷，第1期，第25章)。相反，耐久性的微粒和纳米颗粒在给药、分布、积累或消除期间保持为颗粒状态。在某些实施方式中，微粒和纳米颗粒在植入时保持耐久的时间为7天至180天，例如7天、20天、40天、60天、80天、100天、120天、140天、160天，或180天。

合适的缓释基质104的例子包括聚碳酸酯和含氟聚合物，如下文进一步描述。此外，缓释基质可以是固体、凝胶或其组合。

缓释基质104是一种具有以下特点的材料，其被配置为在递送给患者后数小时、数天、数周或数月的长时间段内逐渐释放去神经支配药物102。该长时间段可以是1天至180天，例如1天、10天、20天、40天、60天、80天、100天、120天、140天、160天或180天。在某些实施方式中，该长时间段是例如5天、7天、9天、11天、13天或15天。

缓释基质104可以被设计为控制去神经支配药物102的逐渐释放速率在足以实现神经消融的最小速率和通过避免非特异性组织毒性确保患者安全的最大速率之间。例如，逐渐释放速率可以为0.1μg/天至6mg/天，例如0.1μg/天、0.5μg/天、1μg/天、1.5μg/天或2μg/天。在一些实施方式中，逐渐释放速率可以是1μg/天至800μg/天、1μg/天至700μg/天、1μg/天至600μg/天、1μg/天至500μg/天，1μg/天至400μg/天，1μg/天至300μg/天，100μg/天至700μg/天，200μg/天至700μg/天，300μg/天至700μg/天，400μg/天至700μg/天，500μg/天至700μg/天，100μg/天至500μg/天，100μg/天至400μg/天，或100μg/天至300μg/天。例如，逐渐释放速率可以是300μg/天、350μg/天、400μg/天、450μg/天、500μg/天、550μg/天、600μg/天、650μg/天、700μg//天，或750μg/天。逐渐释放速率可基于所选择的去神经支配药物102、确切的或大致的解剖部位、患者体重、患者年龄、患者整体健康状况和其他因素而变化。逐渐释放速率可以随时间稳定或随时间变化(例如，先是较快的初始速率(即爆发)、随后是较慢的最终速率)。

因为去神经支配药物102是逐渐释放的，所以递送给患者的每一剂去神经支配制剂100可能含有大量的去神经支配药物102。例如，取决于药物，每一剂去神经支配制剂100可能在一种情况中含有30至400μg的去神经支配药物102，在另一种情况中含有7mg至30mg的去神经支配药物102，例如在一种药物的情况中为50、100μg、400ug，在去神经支配药物102的另一种情况中为7mg、10mg和30mg。在一些实施方式中，去神经支配药物102可以占每个颗粒101的1重量％、5重量％、10重量％、15重量％、20重量％或更多。

任选的赋形剂106可以被配置为改变去神经支配药物102从去神经支配制剂100的释放速率，增加去神经支配药物102的组织渗透性，和/或与神经细胞的表面受体相互作用以专门用来增加去神经支配药物102的效力。合适的赋形剂106包括例如环糊精、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆、聚乙烯醇(PVA)、十二烷基亚砜、癸基甲基亚砜、水杨酸钙或任何其他有机钙源和谷氨酸钠。赋形剂106可存在于颗粒101内、颗粒101周围和/或递送流体108中。在一些实施方式中，赋形剂106可占去神经支配制剂100的1重量％、5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％或更多。

递送流体108可以与颗粒101混合以产生可注射的去神经支配制剂100。颗粒101可以用递送流体108悬浮或溶解，或者以其他方式与递送流体108混合。递送流体108可以保持非炎性周围状态。递送流体108可包括例如水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、肠胃外油、甘油三乙酸酯(1,2,3-三乙酰氧基丙烷)、柠檬酸乙酰三丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰三乙酯、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、二甲亚砜(DMSO)、叔丁基甲基醚、甲酸、3-甲基-1-丁醇、丙二醇、聚环氧乙烷及其组合。

聚碳酸酯缓释基质

用于去神经支配制剂100的合适的聚碳酸酯缓释基质104的例子是基于生物可吸收性碳酸三亚甲基酯(TMC)的聚合物，其可以包括与聚乳酸(PLA)部分和/或聚乙醇酸(PGA)部分聚合的TMC部分。

在一个实施方式中，基于TMC的聚合物可以是聚(乳酸-TMC)共聚物，下文称为“PLA:TMC”。PLA:TMC共聚物可以使用本领域熟知的方法合成，例如通过将TMC单体与合适的乳酸共聚单体组合，例如，TMC单体与L-乳酸共聚单体组合，产生聚(L,乳酸-TMC)，下文称为“L-PLA:TMC”；TMC单体与D-乳酸共聚单体组合，产生聚(D,乳酸-TMC)，下文称为“D-PLA:TMC”；以及L-乳酸和D-乳酸的共聚单体与TMC组合，产生聚(DL,乳酸-TMC)，以下称为“D,L-PLA:TMC”。PLA:TMC共聚物的D-PLA与TMC的重量比可为55％比45％(55:45)或75％比25％(75:25)，L-PLA与TMC的重量比可为55％比45％(55:45)或75％比25％(75:25)，D,L-PLA与TMC的重量比可为50％比50％(50:50)或75％比25％(75:25)(均基于重量)。在一些方面，PLA:TMC共聚物可包含45重量％至60重量％的PLA和40重量％至55重量％的TMC。PLA:TMC共聚物可以具有大于20,000克/摩尔的数均分子量和大于2重量％的在递送流体108中的溶解度。

在另一个实施方式中，基于TMC的聚合物可以是聚(乳酸和乙醇酸-TMC)三元共聚物，下文称为“PLA:PGA:TMC”。PLA:PGA:TMC三元共聚物可以使用本领域熟知的方法合成，例如通过组合TMC单体、乳酸的共聚单体(如上所述)和乙醇酸的共聚单体来合成。PLA:PGA:TMC三元共聚物可包含3-19重量％的PGA，并且可以包含重量比为3.25:1至0.75:1的PLA:TMC。PLA:PGA:TMC三元共聚物的D-PLA与TMC的重量比可为3.25:1至0.75:1，L-PLA与TMC的重量比可为3.25:1至0.75:1，或D,L-PLA与TMC的重量比可为3.25:1至0.75:1。PLA:PGA:TMC三元共聚物可以具有25,000至40,000克/摩尔的数均分子量。

在另一个实施方式中，缓释基质104可包含两亲嵌段共聚物，和/或可包含额外的添加剂、表面活性剂或化合物以向缓释基质104提供两亲特性。两亲嵌段共聚物的实例可包括疏水和亲水结构域或嵌段。疏水结构域/嵌段可以包括丙交酯、乙交酯、碳酸三亚甲基酯及其组合。亲水结构域/嵌段可以由聚乙二醇或亲水性天然衍生聚合物组成，所述亲水性天然衍生聚合物例如是糖类，包括肝素，或其与聚乙二醇的嵌段聚合物。

PLA:PGA:TMC三元共聚物可以使用本领域熟知的方法合成，例如通过组合TMC单体、乳酸的共聚单体(如上所述)和乙醇酸的共聚单体来合成，同时使用亲水性聚合物的末端羟基作为开环聚合的引发剂。PLA:PGA:TMC三元共聚物可包含3-19重量％的PGA，并且可以包含重量比为3.25:1至0.75:1的PLA:TMC。PLA:PGA:TMC三元共聚物的D-PLA与TMC的重量比可为3.25:1至0.75:1，L-PLA与TMC的重量比可为3.25:1至0.75:1，或D,L-PLA与TMC的重量比可为3.25:1至0.75:1。PLA:PGA:TMC三元共聚物可以具有25,000至40,000克/摩尔的数均分子量。亲水结构域可具有600克/摩尔至20,000克/摩尔的分子量。如果使用具有聚乙二醇-糖嵌段的疏水-亲水嵌段共聚物，则疏水-聚乙二醇可以用作本领域已知的糖偶联的底物。

在一个实例中，去神经支配制剂100可以通过以下方式形成：将去神经支配药物102和基于TMC的聚合物(任选地包含可吸收性两亲聚合物)溶解在有机溶剂(例如，二氯甲烷(DCM)/甲醇)中；将有机溶液在水溶液(例如，PVA/水)中乳化，形成含有去神经支配药物102和作为缓释基质104的TMC基聚合物的颗粒101；将颗粒101分离；以及将颗粒101干燥。然后可以将颗粒101混合到递送流体108中以注射到患者体内。去神经支配制剂100可以直接在小瓶、注射器或任何其他合适的容器内储存和/或生产。

以下实施例A进一步举例说明了具有基于TMC的缓释基质104的去神经支配制剂100。

含氟聚合物缓释基质

用于去神经支配制剂100的合适的缓释基质104的另一个例子是包含四氟乙烯(TFE)部分和乙烯基部分的含氟聚合物，其中乙烯基部分包含至少一个选自乙酸酯/根、醇、胺和酰胺的官能团。例如，合适的含氟聚合物包括聚(四氟乙烯-共-乙酸乙烯酯)(TFE-VAc)、聚(四氟乙烯-共-乙烯醇)(TFE-VOH)和/或聚(四氟乙烯-共-乙烯醇-共-乙烯基[氨基丁醛缩醛])(TFE-VOH-AcAm)。含氟聚合物的TFE部分的摩尔含量可以为至少15％，例如15.5％至23.5％，乙烯基部分的摩尔含量可以为至少76％，例如76.5％至84.5％。然而，TFE部分和乙烯基部分的其他摩尔含量也在考虑范围内。

在该实例中，去神经支配制剂100可以通过以下方式形成：将去神经支配药物102溶解在水中；将含氟聚合物溶解在有机溶剂中；用有机溶液使得水溶液乳化(在美国专利号9,731,017中描述了这种乳化)；然后将乳液硬化以形成含有去神经支配药物102和作为缓释基质104的基于TFE的含氟聚合物的固体或凝胶。在某些实施方式中，基于TFE的缓释基质104可以形成为颗粒101，如上文所述。然后可以将颗粒101混合到递送流体108中以注射到患者体内。

合适的含氟聚合物组合物如TFE-VOH在加入到水性溶剂中时可自发地形成分散的纳米颗粒。由于热力学，TFE的疏水性与乙烯基部分的亲水性相结合可以实现简单的纳米颗粒形成。具体来说，TFE-VOH沉淀成纳米颗粒可能是熵有利的，这将降低疏水性TFE和水性环境之间的界面能，导致VOH可能驻留在纳米颗粒周边。未形成纳米颗粒的TFE-VOH可能具有高分子量，可通过例如离心或过滤从溶液中分离。此外，乙烯基部分可以作为静电屏障，使纳米颗粒能够产生电荷排斥，最终防止聚集。

TFE-VOH纳米颗粒制剂在下面的实施例E中进一步举例说明。

去神经支配方法

参考图2，去神经支配方法200可用于治疗患有心血管疾病的患者，例如，所述心血管疾病包括但不限于高血压(例如，收缩-舒张期高血压，单纯舒张期高血压，肺动脉高压)、心力衰竭和/或房性和室性心动过速。

在步骤202中，去神经支配制剂100可被注射、使用导管递送至外膜周区域或以其他方式在体内递送至患者的自主神经组织。自主神经组织可以位于血管结构、心血管结构或其他器官的外膜或外膜周区域中。自主神经组织可以包括例如肾交感神经、颈动脉神经、肺神经和/或心交感神经。递送步骤202可以使用注射器203(图1)、导管或其他合适的递送装置来执行。在一些实施方式中，递送步骤202使用包括多个针头，例如2、3或4个针头的注射装置来执行。递送步骤202可以用预加载的注射器进行，或者可以包括在递送之前从小瓶或其他容器中取出去神经支配制剂100的步骤。去神经支配制剂100也可以在递送前重建。

在递送步骤202之后，缓释基质104可在步骤204中逐渐降解并释放去神经支配药物102到患者体内。该逐渐释放步骤204可在数天、数周或数月的长时间段内发生，如上面进一步描述的。

在逐渐释放步骤204期间释放的去神经支配药物102可以在步骤206中消融患者的自主神经组织。该神经消融步骤206可以中断或以其他方式阻碍来自患者自主神经组织的神经信号的传输。该神经消融步骤206可以降低交感神经系统活性并帮助治疗相关的心血管疾病。

图1所示的去神经支配制剂100和图2所示的方法200是作为制剂和方法的各种特征的示例提供的，尽管这些示例特征的组合显然在本发明的范围内，但这些示例和它们的说明并不意味着暗示本文提供的发明概念受限于较少的特征、额外的特征、或图1和2中所示的那些特征中的一个或多个的替代特征。

测试方法

应理解，虽然下文描述了某些方法和设备，但也可替代性地采用本领域普通技术人员确定适用的其它方法或设备。

释放曲线

对于每个被评估的样品，制备700mL洗脱介质，其包含0.5w/v％十二烷基硫酸钠、22mM乙酸钠和28mM乙酸(pH 4.6)。向Spectra-Por Float-A-lyzer G2(Sigma(西格玛)Z727040MWCO:100kD)添加2mg形成的微粒。将Float-A-lyzer添加到具有700mL介质的SotaxApp 2溶出装置中，并在37℃下平衡。在特定时间点(例如，4小时和从第1天到第14天的每天)取出介质的等分样品(1mL)。然后使用USP章程通过高效液相色谱(HPLC)-吸收光谱来测试样品。

实施例

实施例A：将紫杉醇包封到包含PLA:TMC的微粒中

溶液

PVA/水溶液：向1000mL培养烧瓶中加入25g PVA(Mowiol(莫维奥尔)；Sigma(西格玛)81381)和1000g去离子水。

DCM/甲醇溶液：向100mL小瓶中加入98g DCM(Sigma Aldrich(西格玛·奥尔德里奇)270997)和2g甲醇(Burdick/Jackson(伯迪克/杰克逊)LC230-1)。然后剧烈摇动DCM/甲醇溶液。

PLA:TMC溶液：向40mL小瓶中加入24.2g DCM/甲醇溶液，然后加入0.650g PLA:TMC共聚物(Gore(戈尔)LT-50)。

PLA:TMC/PTX溶液：向粉末罩中的另一个小瓶中加入0.100g PTX粉末(Indena(印第纳))。将PLA:TMC溶液添加到PTX粉末中并混合30分钟。

微粒

形成：向带有机械均化器单元(VWR 25D)的400mL PTFE烧杯(80mm x 106mm)中加入250g PVA/水溶液。将均化器单元的探头(VWR 20mm x 125mm)插入溶液中并以所需的速率旋转，在本实施例中具体为3,015或5,035rpm。将PLA:TMC/PTX溶液快速加入PVA/水溶液中以形成乳液，将其以所需速率均化4分钟。然后，将乳液在暴露于分离器气氛的分离器内用磁力搅拌子剧烈搅拌过夜(12小时)以允许微粒的形成和硬化以及残余溶剂的蒸发。

分离：向50mL离心管中加入35mL PLA:TMC/PTX乳液。离心机以3,450rpm的转速旋转30分钟。将离心管上清液倾析并将管用去离子水填充至35mL。重复这些步骤，直到上清液不含PVA。

冻干：然后将微粒重新悬浮在最少量的去离子水中。将微粒悬浮液在-20℃冷冻至少4小时，优选过夜。然后将样品冻干24至48小时，得到干燥的样品。

结果

微粒尺寸：对干燥的PLA:TMC/PTX微粒进行扫描电子显微镜(SEM)成像，结果呈现在图3中。微粒呈球形且离散。在乳化过程中以较慢的旋转速度(即3,015rpm)形成的微粒相对较大，直径范围从大约1μm到5μm或更大。相比之下，在乳化过程中以更快的旋转速度(即5,035rpm)形成的微粒相对较小，直径范围从约等于或小于0.5μm到3μm。

PTX释放曲线：干燥的PLA:TMC/PTX微粒也进行了如上所述的缓释测试，结果呈现在图4中。在乳化过程中以较慢的旋转速度(即3,015rpm)形成的微粒以相对较快的速率释放PTX，11天后释放100％PTX。该释放速率也随时间变化，先是初始爆发，随后是稳定的最终速率。相比之下，在乳化过程中以更快的旋转速度(即5,035rpm)形成的微粒以相对较慢的速率释放PTX，11天后释放60％PTX。据估计，随着时间的推移，该释放速率是稳定的。

基于这些结果，显示乳化过程中的旋转速度对粒径有间接影响，并且对PTX释放速率有间接影响。

实施例B:包含四氟乙烯和含官能团乙酸乙烯酯的氟化共聚物(TFE-VAc)的合成

根据以下一般合成方案制备包含不同摩尔比的乙酸乙烯酯与四氟乙烯(VAc:TFE)的共聚物。在真空下向氮气吹扫的1L压力反应器中加入500g去离子水、2.0g 20％的水性表面活性剂、30ml蒸馏的乙酸乙烯酯、10g正丁醇和0.2g过硫酸铵。然后将四氟乙烯单体进料到反应器中直到反应器压力达到1500KPa。搅拌混合物并加热至50℃。当观察到压力下降时，将另外25ml乙酸乙烯酯缓慢加入反应器中。当加入乙酸乙烯酯后压力又下降150KPa时停止反应。共聚物由胶乳乳液的冻融凝结获得，用甲醇/水萃取进行清洗，并风干。

共聚物的组成和分子量列于下表1。

表1

预测性实施例C：使用实施例B的去神经支配制剂

通过类似于实施例A的方法，将去神经支配药物乳液加入到含有实施例B的TVE-Vac的溶液中以形成乳液，将其以所需速率均化4分钟。然后，将乳液在暴露于分离器气氛的分离器内用磁力搅拌棒剧烈搅拌过夜(12小时)以允许微粒的形成和硬化以及残余溶剂的蒸发。然后如实施例A中所述将乳液冻干和分离。

实施例D：包含四氟乙烯和含有官能团的醇的氟化共聚物(TFE-VOH)的合成

将实施例B的共聚物#100-0的乙酸乙烯酯基团如下所述水解成乙烯醇。向50ml圆底烧瓶中加入0.5g共聚物#100-0(预先溶解在10ml甲醇中)和0.46g NaOH(预先溶解在2ml去离子水中)。将混合物搅拌并加热至60℃持续5小时。然后将反应混合物酸化至pH 4，在去离子水中沉淀，溶解在甲醇中，再次在去离子水中沉淀，并风干。所得产物是TFE-VOH的共聚物。

实施例E：包含TFE-VOH的纳米颗粒的合成

纳米颗粒

形成：向一次性聚苯乙烯比色皿中加入约900μL去离子水。通过将来自实施例D的大约100μL TFE-VOH添加到去离子水中，立即形成纳米颗粒。

结果

纳米颗粒尺寸：将含有TFE-VOH纳米颗粒的比色皿添加到Malvern ZetaSizerUltra中，并通过动态光散射(DLS)获得直径(或Z-平均值(Z-Average))。图5显示了溶液的代表性体积分布，表明大部分组合物含有纳米颗粒(峰1)，而小部分组合物(<6.0％平均值)(峰2)含有未形成的纳米颗粒，可以通过离心去除。组合物的物理性质总结在表2中，其中体积％描述了组合物中颗粒的相对比例。平均纳米颗粒直径为295±7.2nm，平均多分散指数(PDI)为0.29±0.06。

表2

性质	平均	标准偏差	最小	最大
					直径(nm)	295	7.2	290	303
峰1体积(％)	97.9	2.5	95.1	100
					峰2体积(％)	3.17	2.49	0	4.93

纳米颗粒化学性质：将来自实施例D的TFE-VOH溶液(光谱A)和来自该实施例E的纳米颗粒(光谱B)添加到具有ATR的Nicolet 6700 FTIR中用于化学表征。图7显示等效光谱A和B，这表明纳米颗粒形成后的结构完整性。预测性实施例F：使用实施例E的去神经支配制剂

通过类似于实施例A的方法，将去神经支配药物乳液加入到含有实施例E的TVE-VOH的溶液中以形成乳液，将其以所需速率均化4分钟。然后，将乳液在暴露于分离器气氛的分离器内用磁力搅拌子剧烈搅拌过夜(12小时)以允许微粒的形成和硬化以及残余溶剂的蒸发。然后如实施例A中所述将乳液冻干和分离。

上文中已经概括性地并且结合具体实施方式描述了本申请的发明。对本领域的技术人员来说显而易见的是，可以在不偏离本公开的范围的情况下，对实施方式进行各种修改和变动。因此，实施方式旨在覆盖对本发明的这些修改和变动，只要这些修改和变动在所附权利要求及其等同方案的范围之内。

Claims (26)

1.一种制剂，其包含：

包含聚碳酸酯和含氟聚合物中的至少一种的缓释基质；和

结合到缓释基质中的去神经支配药物。

2.如权利要求1所述的制剂，其中，所述去神经支配药物包括紫杉醇、硫酸长春新碱、长春碱、地高辛及其类似物和盐中的至少一种。

3.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中，所述缓释基质形成包封所述去神经支配药物的多个颗粒。

4.如权利要求3所述的制剂，其还包含与所述多个颗粒混合的递送流体以形成可注射制剂。

5.如权利要求3或4所述的制剂，其中，每个颗粒具有0.1μm至20μm的直径。

6.如权利要求3或4所述的制剂，其中，每个颗粒具有50nm至1000nm之间的直径。

7.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中，所述缓释基质被配置为在3天至180天的时间段内释放所述去神经支配药物。

8.如权利要求7所述的制剂，其中，所述时间段为5天至15天。

9.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中，所述缓释基质被配置为以1μg/天至700μg/天的释放速率释放去神经支配药物。

10.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中，一剂制剂含有0.02mg至35mg的去神经支配药物。

11.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其还包含至少一种赋形剂。

12.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中，所述缓释基质包含碳酸三亚甲基酯(TMC)部分，以及聚乳酸(PLA)部分和聚乙醇酸(PGA)部分中的至少一种。

13.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中，所述缓释基质包含四氟乙烯(TFE)部分和乙烯基部分，其中乙烯基部分包含至少一个选自乙酸酯/根、醇、胺和酰胺的官能团。

14.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中，所述缓释基质是固体和凝胶中的至少一种。

15.一种去神经支配方法，其包括：

将去神经支配制剂递送至患有疾病的患者的自主神经组织，所述去神经支配制剂包含结合到缓释基质中的去神经支配药物；

逐渐地将去神经支配药物释放到患者的自主神经组织中；以及

对自主神经组织进行消融。

16.如权利要求15所述的方法，其中，所述自主神经组织是肾交感神经、颈动脉神经、肺神经和心交感神经中的至少一种。

17.如权利要求15或16所述的方法，其中，所述自主神经组织位于血管结构的外膜区域、血管结构的外膜周区域和心血管结构中的至少一种中。

18.如权利要求15-17中任一项所述的方法，其中，使用注射器和导管中的一种进行去神经支配制剂的递送。

19.如权利要求15-18中任一项所述的方法，其中，所述疾病是高血压、心力衰竭、II型糖尿病、肺动脉高压、脂肪肝疾病、睡眠呼吸暂停、慢性肾病、房性心动过速和室性心动过速中的至少一种。

20.如权利要求15-19中任一项所述的方法，其中，释放步骤在5天到15天的时间段内发生。

21.如权利要求15-20中任一项所述的方法，其中，释放步骤以0.1μg/天到2μg/天的速率发生。

22.如权利要求15-21中任一项所述的方法，其中，所述缓释基质包含聚(乳酸-碳酸三亚甲基酯)共聚物(PLA:TMC)。

23.如权利要求15-22中任一项所述的方法，其中，所述缓释基质包含四氟乙烯(TFE)部分和乙烯基部分，其中乙烯基部分包含至少一个选自乙酸酯/根、醇、胺和酰胺的官能团。

24.如权利要求1-14中任一项所述的制剂，其中，所述缓释基质包含两亲嵌段共聚物。

25.如权利要求11所述的制剂，其中，所述赋形剂包括谷氨酸钠、癸基甲基亚砜和水杨酸钙中的至少一种。

26.如权利要求1-11中任一项所述的制剂，其中，所述缓释基质包含聚乳酸(PLA)部分、聚乙醇酸(PGA)部分、聚乙二醇部分和碳酸三亚甲基酯(TMC)部分中的至少一种。

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