CN115120574A - 一种负载大麻二酚介孔二氧化硅纳米颗粒及其制备方法 - Google Patents

一种负载大麻二酚介孔二氧化硅纳米颗粒及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种负载大麻二酚介孔二氧化硅纳米颗粒及其制备方法，涉及生物技术领域。制备过程为：将NaOH水溶液与十六烷基三甲基溴化铵水溶液混合，然后加入正硅酸乙酯，搅拌反应，陈化后经抽滤、洗涤、煅烧后得到介孔二氧化硅MSN，以大麻二酚和MSN为原料，采用溶剂挥发法或浸渍离心法制备负载大麻二酚介孔二氧化硅纳米颗粒。本发明以纳米级介孔二氧化硅作为负载壁材，对大麻二酚进行负载，在采用浸渍离心法、药载比为1:4、负载时间为26h、CBD浓度14mg/mL的条件下MSN‑CBD包埋率为(76.36±0.06)％，负载量为(19.67±0.27)％，实现了对大麻二酚优异的负载效果，稳定性好。

Description

一种负载大麻二酚介孔二氧化硅纳米颗粒及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物技术领域，特别是涉及一种负载大麻二酚介孔二氧化硅纳米颗粒及其制备方法。
背景技术
大麻二酚(CBD)是大麻提取物中的一种非成瘾性成分，具有抗氧化、抗癌、抗炎 等诸多生理活性。由于CBD水溶性低，稳定性差，易受外界环境(温度、光照、氧气)、 食品的加工贮存条件和消化道环境(pH值、酶、其他物质)的影响，导致CBD在应用 时存在很多限制。因此，增加CBD的水溶性以方便生产应用，提高CBD在不良环境 中的稳定性以延长货架期，改善CBD的缓释能力以增强靶向给药功效等，进而提高其 生物利用度，显得十分必要。
在现有研究中，大部分研究人员使用环糊精、脂质体、蛋白质以及高分子聚合物获得的CBD包埋制剂通常存在负载量低、水溶性低、稳定性差等诸多缺点。
针对上述现状，实现对大麻二酚优异的包埋效果是目前需要解决的技术难题。
发明内容
本发明的目的是提供一种负载大麻二酚介孔二氧化硅纳米颗粒及其制备方法，以解决上述现有技术存在的问题，利用介孔二氧化硅特殊的孔道结构和良好的生物相容 性，有效提高大麻二酚的储藏稳定性和生物利用度。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明提供一种负载大麻二酚介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)介孔二氧化硅的制备：将NaOH水溶液与十六烷基三甲基溴化铵水溶液混合，然后向反应体系中加入正硅酸乙酯，搅拌反应，陈化后经抽滤、洗涤、煅烧后得到MSN， 即为介孔二氧化硅；
(2)以大麻二酚和所述MSN为原料，采用溶剂挥发法或浸渍离心法制备负载大麻二酚介孔二氧化硅纳米颗粒。
负载大麻二酚介孔二氧化硅纳米颗粒制备过程在避光条件下进行以减少大麻二酚 的氧化。
进一步地，所述NaOH水溶液的浓度为1～6mol/L，所述十六烷基三甲基溴化铵水溶液的质量浓度为0.2～0.6％，所述正硅酸乙酯的加入量与NaOH水溶液的体积比为 1:1～1:5。
进一步地，步骤(1)中混合温度为45～70℃，混合时间为5～25min；步骤(1)中搅拌反应的温度为4～30℃，时间为1～4h。
进一步地，步骤(1)中陈化时间为15～36h；步骤(1)中煅烧温度为550～650℃，时间 为4～6h。
进一步地，所述溶剂挥发法包括以下步骤：将所述MSN加入到大麻二酚的有机溶剂中，超声处理后，搅拌，抽滤，收集固体，除去有机溶剂后，得到所述负载大麻二酚 介孔二氧化硅纳米颗粒；
所述浸渍离心法包括以下步骤：将所述MSN加入到大麻二酚的有机溶剂中，超声处理后，振摇，离心，收集沉淀后干燥得到所述负载大麻二酚介孔二氧化硅纳米颗粒。
所述离心的转速为15000r/min，时间为10min。
进一步地，所述有机溶剂为无水乙醇；所述大麻二酚在有机溶剂中的浓度为5 mg/mL～25mg/mL。优选浓度为14.0mg/mL。
进一步地，按照大麻二酚和所述MSN质量比1：1-6的比例，将所述MSN加入到 大麻二酚的有机溶剂中，优选为1:4。
进一步地，所述搅拌的温度为4～25℃，时间为6h～36h，优选为26h；所述振摇的温度为4℃，时间为6h～36h，优选为26h。
进一步地，所述超声处理的时间为1min～10min。
本发明还提供上述制备方法制备得到的负载大麻二酚介孔二氧化硅纳米颗粒。
由于介孔二氧化硅(MSN)具有特殊的表面性质，利用MSN制备包埋CBD的纳米 颗粒，可将CBD限制在纳米级孔道内，使其保持相对易溶的无定型或亚稳定状态。MSN 稳定性高，对极端环境耐受性强，有利于保护CBD不受外部环境的破坏。
本发明制备的负载大麻二酚介孔二氧化硅纳米颗粒采用溶胶-凝胶法制备的纳米级 介孔二氧化硅作为负载壁材，并利用溶剂挥发法或浸渍离心法制备负载大麻二酚的介孔二氧化硅纳米颗粒，通过响应面模型优化负载大麻二酚介孔二氧化硅纳米颗粒的制 备条件，通过联合求解法并考虑适应生产确定最佳制备条件为：负载方法采用浸渍离心 法，药载比为1:4，负载时间为26h，CBD浓度14mg/mL，所得纳米颗粒此条件下MSN- CBD包埋率为(76.36±0.06)％，负载量为(19.67±0.27)％。
通过扫描观察到MSN-CBD纳米颗粒为大小均一的纳米级球体，MSN运载CBD 后其骨架结构未被破坏。研究贮藏条件对MSN-CBD纳米颗粒稳定性的影响及其在模 拟胃肠液中的释放规律，发现MSN-CBD纳米颗粒在不同温度、环境pH值、暴露于有 氧和光照环境下时，稳定性大于未被包埋的CBD。在单独模拟胃液、单独模拟肠液以 及模拟胃肠液中释放时，在相同释放时间内MSN-CBD的累积释放率显著高于CBD(P <0.05)；在模拟胃肠液释放后MSN-CBD纳米颗粒的生物利用率有所提高，说明利用 介孔二氧化硅运载大麻二酚可有效提高CBD在模拟胃肠液的缓释效果与稳定性。
本发明公开了以下技术效果：
本发明以制备的纳米级介孔二氧化硅作为负载壁材，对大麻二酚进行负载，最佳制 备条件为：负载方法采用浸渍离心法，药载比为1:4，负载时间为26h，CBD浓度14 mg/mL，此条件下MSN-CBD包埋率为(76.36±0.06)％，负载量为(19.67±0.27)％， 实现了对大麻二酚优异的负载效果，稳定性好。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实 施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些 附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例中响应面试验设计和结果。
图2为本发明实施例中最佳制备条件及制备结果。
图3为本发明实施例中未经包埋的CBD扫描电镜放大倍数为5000倍的微观结构图。
图4为本发明实施例中空白MSN纳米颗粒放大倍数为20000倍的微观结构。
图5为本发明实施例中MSN-CBD纳米颗粒扫描电镜放大倍数为20000倍的微观 结构图。
图6为本发明实施例中温度对MSN-CBD纳米颗粒稳定性的影响。
图7为本发明实施例中环境pH值对MSN-CBD纳米颗粒稳定性的影响。
图8为本发明实施例中不同温度环境下氧气对MSN-CBD纳米颗粒稳定性的影响；其中，a为4℃环境条件，b为25℃环境条件。
图9为本发明实施例中白炽光照对MSN-CBD纳米颗粒稳定性的影响。
图10为本发明实施例中紫外光照对MSN-CBD纳米颗粒稳定性的影响。
图11为本发明实施例中MSN-CBD纳米颗粒在模拟胃液中的释放结果。
图12为本发明实施例中MSN-CBD纳米颗粒在模拟肠液中的释放结果。
图13为本发明实施例中MSN-CBD纳米颗粒在模拟胃、肠液中的依次释放结果。
图14为实施例中负载方法对MSN-CBD包埋率的影响。
图15为实施例中负载方法对MSN-CBD负载量的影响。
图16为实施例中药载比对MSN-CBD包埋率的影响。
图17为实施例中药载比对MSN-CBD负载量的影响。
图18为实施例中负载时间对MSN-CBD包埋率的影响。
图19为实施例中负载时间对MSN-CBD负载量的影响。
图20为实施例中CBD浓度对MSN-CBD包埋率的影响。
图21为实施例中CBD浓度对MSN-CBD负载量的影响。
图22为实施例中药载比和负载时间对包埋率的响应曲面图(a)及等高线图(b)。
图23为实施例中药载比和CBD浓度对包埋率的响应曲面图(a)及等高线图(b)。
图24为实施例中负载时间和CBD浓度对包埋率的响应曲面图(a)及等高线图 (b)。
图25为实施例中药载比和负载时间的响应曲面图(a)及等高线图(b)。
图26为实施例中药载比和CBD浓度的响应曲面图(a)及等高线图(b)。
图27为实施例中负载时间和CBD浓度的响应曲面图(a)及等高线图(b)。
图28为实施例中MSN-CND的扫描电镜分析对比；其中：a为CBD粉末；b为空 白MSN；c为单个MSN-CBD颗粒；d为MSN-CBD。
图29为实施例中MSN-CND的透射电镜分析对比；其中：a为CBD粉末；b为空 白MSN；c、d分别为不同结合方式的MSN-CBD。
图30为实施例中MSN-CBD包载前后的红外光谱图。
图31为实施例中MSN-CBD负载前后的XRD图谱。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。 另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每 个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独 立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明 的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提 到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与 任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他 实施方式对技术人员而言是显而易见的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
实施例1
本实施例提供一种负载大麻二酚介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法，并采用响应面模型优化其制备条件，包含以下步骤：
(1)介孔二氧化硅(MSN)的制备：采用改进的溶胶-凝胶法制备MSN载体，具 体操作过程如下：配制2mol/L的NaOH水溶液，称取0.56g十六烷基三甲基溴化铵 置于250mL锥形瓶中，加入150mL蒸馏水使其完全溶解，加入6mL 2mol/L的NaOH 水溶液，水浴升温至60℃，磁力搅拌器1500r/min搅拌10min，用移液枪缓慢逐滴加 入6mL正硅酸乙酯，并维持恒温高速搅拌2h，陈化18h后经抽滤、洗涤后得到白色 固体，蒸馏水洗涤三次，60℃烘干后用马弗炉550℃煅烧5h，取出MSN粉末，于干燥 环境储存。
(2)采用浸渍离心法制备负载大麻二酚(CBD)的介孔二氧化硅纳米颗粒(MSN-CBD)：取一定质量上述MSN粉末，加入到浓度为5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、 20mg/mL、25mg/mL的CBD乙醇溶液，使药载比(CBD:MSN)为1:1、1:2、1:3、1:4、 1:5、1:6，水浴超声至MSN完全分散后，确保MSN粉末被溶液完全浸没，分别于4℃ 振摇6h、12h、18h、24h、30h、36h后，将溶液于15000r/min离心15min，沉淀经 洗涤后干燥得到MSN-CBD纳米颗粒。整个过程在避光条件下进行以减少CBD的氧 化。
得到每个条件的包埋率和负载量后，确定出最佳三因素三水平为药载比 (CBD:MSN)分别为1:3、1:4、1:5，负载时间分别为18h、24h、30h，CBD浓度分 别为10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL。表1为MSN-CBD纳米颗粒响应面试验因素水 平编码表。
表1
Figure BDA0003702986000000061
以此使用响应面模型Design-Expert分析软件，采用Box-Behnken设计实验，以MSN-CBD纳米颗粒的包埋率和负载量为响应值，得到17组响应面试验设计和结果； 按照17组试验设计进行每组试验，输入每组结果值(见图1)。
根据软件进行下一步操作，得到回归拟合方程。其中：
包埋率(％)＝79.64+0.64A+0.84B-1.20C+0.82+0.067AC-0.12BC-1.62A2-2.18B2-1.4 9C2；
负载量(％)＝19.67+0.081A+0.30B-0.18C+0.083AB-0.26AC+0.042BC-0.49A2-0.46B 2-1.31C2；
继续操作得到最佳制备条件及预测结果(见图2)。
利用Design-Expert分析软件，采用联合求解法确定最优制备条件为：药载比为1:4， 负载时间为25.48h，CBD浓度14.16mg/mL，此条件下理论包埋率为79.94％，理论负 载量为19.69％。为便于生产，将上述制备条件优化为：药载比为1:4，负载时间为26 h，CBD浓度14.0mg/mL，进行三次平行试验，所得MSN-CBD包埋率为(78.36± 0.06)％，负载量为(19.67±0.27)％。此结果表明响应值的试验值与回归方程预测 值之间具有较高的吻合度，表明该模型是有效的，选取该制备条件下制得的MSN-CBD 纳米颗粒进行后续实验。
将未经包埋的CBD粉末、空白MSN颗粒和采用最佳制备条件获得的MSN-CBD 纳米颗粒置于扫描电镜下观察得图3、图4、图5。
由图3可见，未经包埋的CBD粉末是一种不规则的晶体，颗粒大小不均匀，表面 不平滑颗粒直径超过400μm；由图4可见空白MSN为纳米级均匀圆球颗粒；由图5可 见MSN-CBD为形态规整、大小均一的纳米级圆球颗粒状。对比图3和图5可见微米 级的CBD晶体负载至MSN孔道中后，以非结晶形式被限制并稳定在其孔径内。对比 图4和图5，可见MSN在负载前后均呈均匀的球体状态，说明CBD并未对其骨架结 构造成破坏。
实施例2
对最优条件下制备的负载大麻二酚介孔二氧化硅纳米颗粒的稳定性进行验证：
一、大麻二酚保留率的测定
1.CBD标准曲线
准确称取0.1g大麻二酚标准品溶解于乙腈，定容于100mL棕色容量瓶中，配制 为1000μg/mL的大麻二酚母液。用乙腈稀释适当倍数，分别配制CBD浓度为10μg/mL、 20μg/mL、40μg/mL、60μg/mL、80μg/mL的标准溶液，-10℃下保存。使用高效液相 色谱法进行检测，色谱条件如下：色谱柱为C18色谱柱(4.6×100mm，5μm，Agilent)、 流动相为30％乙腈溶液、采用等度洗脱的方法洗脱10min、色谱柱平衡和洗脱时的流 速为1mL/min、柱温为37℃、进样量为10μL、检测波长为220nm，以上述条件进样 分析，以CBD浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，绘制标准曲线，计算得CBD的标准 曲线为y＝36.09x-21.73，R2>0.9999。
2.MSN-CBD纳米颗粒中CBD含量的测定
对MSN-CBD纳米颗粒进行前处理。称取0.1g样品，加入5mL乙腈涡旋30s， 置于超声波清洗机中37℃、20W超声30min。超声后的样品在5000r/min条件下离心 3min。离心后取上清液，经过220μm有机滤膜，放入棕色瓶，在波长为220nm处， 测定其峰面积，再代入标准曲线，从而计算出MSN-CBD纳米颗粒中CBD的含量。
3.MSN-CBD纳米颗粒中CBD的保留率测定
利用上述测定MSN-CBD纳米颗粒中CBD含量的方法，准确测定MSN-CBD纳米 颗粒中起始的CBD含量与不同处理方式下纳米颗粒中保留的CBD含量，按照以下公 式计算纳米颗粒中CBD的保留率。
Figure BDA0003702986000000071
二、不同环境对MSN-CBD纳米颗粒的影响
将MSN-CBD纳米颗粒样品按照以下步骤分别进行处理：
1.温度对MSN-CBD纳米颗粒稳定性的影响
称取适量样品，密封避光放置于4℃、25℃、37℃、50℃、80℃、100℃的温度环 境下保持12h，取出样品，测定其CBD保留率，检测结果见图6。
由图6可见，随着温度的升高，CBD、MSN-CBD的保留率呈现持续下降的趋势， 这是因为CBD是一种高温敏感型药物，并且温度越高，CBD降解速率越快。在温度为4℃时，MSN-CBD中CBD的保留率与未经包埋的CBD相比无显著性差异，当处理温 度为25℃、37℃、50℃、80℃、100℃温度时MSN-CBD纳米颗粒中CBD保留率均显 著高于未经包埋的CBD(P<0.05)。表明介孔二氧化硅可有效保护CBD，减少CBD在 高温环境下的降解。
2.环境pH值对MSN-CBD纳米颗粒稳定性的影响
称取适量样品溶于蒸馏水中，分别调节溶液pH值为1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12，在4℃环境下密封避光放置12h后，取出样品，测定其CBD保留率，检 测结果见图7。
由图7可见，在环境pH值为5、6、7、8时，MSN-CBD保留率变化不显著；在环 境pH值小于5、大于8时，MSN-CBD的保留率均保持在90％以上，且MSN-CBD纳 米颗粒中CBD的保留率均显著高于未经包埋的CBD。这说明介孔二氧化硅可以有效 减少被包埋的CBD在强酸或强碱环境中的损失，强酸或强碱性环境对MSN-CBD的影 响不明显。
3.氧气对MSN-CBD纳米颗粒稳定性的影响
称取适量样品，分别在4℃、25℃避光有氧的条件下放置15d，并在第1、3、5、 7、9、12、15d时取出样品，测定其CBD保留率，检测结果见图8。
由图8可见，随着暴露于有氧环境时间的增加，MSN-CBD微胶囊保留率变化不 显著，放置15d时，保留率维持在99％以上；未经包埋的CBD保留率显著降低，放置 15d时，4℃、25℃环境条件下保留率仅为(43.87±1.83)％、(38.85±1.76)％。在4℃、 25℃有氧环境下，MSN-CBD纳米颗粒暴露于氧气时下稳定性高于未经包埋的CBD， 能有效抑制CBD与氧气接触。
4.光照对MSN-CBD纳米颗粒稳定性的影响
(1)白炽光照对MSN-CBD纳米颗粒稳定性的影响
称取适量样品密封后，在4℃环境下，放置于白炽光照(25W)下15d，分别在第 1、3、6、9、12、15d时取出样品，测定其CBD保留率，检测结果见图9。
由图9可见，样品经白炽光照处理后，MSN-CBD纳米颗粒中CBD的保留率显著 大于未包埋的CBD。MSN-CBD纳米颗粒中CBD的保留率在白炽光照的0d～5d内变 化不显著，在第15d时，保留率下降为(91.99±1.78)％；未经包埋的CBD保留率随 着光照时间的增加显著降低，在第15d时保留率仅为(24.53±1.56)％。与未经包埋 的CBD相比，纳米颗粒中的CBD在白炽光照下的稳定性明显提高。
(2)紫外光照对MSN-CBD纳米颗粒稳定性的影响
称取适量样品密封后，在室温下，放置于紫外灯(100W)下6h，每隔1h取样一 次(取样前样品被搅拌均匀)，测定其CBD保留率，检测结果见图10。
由图10可见，经紫外光照后，MSN-CBD纳米颗粒中CBD保留率显著高于未经包 埋的CBD。MSN-CBD微胶囊保留率在在紫外光照0h～2h内变化不显著，在光照6h 时，保留率下降为(85.28±1.39)％；紫外光照0h～6h内，未经包埋的CBD保留率随 时间增加显著降低，在第6h时保留率仅为(2.49±0.2.34)％，基本被光解。与未经包 埋的CBD相比，纳米颗粒中的CBD稳定性得以提高。
三、MSN-CBD纳米颗粒的释放规律研究
(1)MSN-CBD纳米颗粒在模拟胃液中的释放
称取适量样品，在模拟胃液中进行释放。按时间梯度0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 h取样，测定CBD累积释放率，检测结果见图11。
由图11可见，CBD在模拟胃液中放置1h即被全部消化降解。随释放时间的增加，MSN-CBD纳米颗粒在模拟胃液中的CBD累积释放率不断增大，在0.5h内，累积释放 率无显著变化，在3h时累积释放率达到最高值(12.34±1.78)％。
(2)MSN-CBD纳米颗粒在模拟肠液中的释放
称取适量样品，在模拟肠液中进行释放。按时间梯度0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 h取样，测定CBD累积释放率，检测结果见图12。
由图12可见，CBD在模拟肠液中放置1h即被全部消化降解；在模拟肠液中， MSN-CBD纳米颗粒的CBD累积释放率在0.5h时，无显著变化(P>0.05)，在释放时 间为0.5h～2h时，CBD累积释放率显著增大，在释放时间为2h以后，CBD累积释放 率变化差异不显著(P>0.05)，在释放时间为3h时，累积释放率达到最高值(9.09± 1.98)％。
(3)MSN-CBD纳米颗粒在模拟胃肠液中的依次释放
称取适量样品，在模拟胃液、肠液中依次进行释放。按时间梯度0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0h取样，测定CBD累积释放率，检测结果见图13。
由图13可见，MSN-CBD纳米颗粒在模拟胃肠液中的累积释放率在0h至2.5h时 显著提高(P<0.05)，在进入模拟肠液释放阶段后，释放速率趋于平缓。在模拟胃肠液 中依次释放后，MSN-CBD纳米颗粒的生物利用度为(64.83±2.55)％。
实施例3负载方法对MSN-CBD的影响
1.负载方法对MSN-CBD包埋率的影响
由图14可见，浸渍离心法制备的MSN-CBD包埋率为(60.20±1.11)％、溶剂挥 发法制备的MSN-CBD包埋率为(47.15±0.74)％，差异显著(P<0.05)。CBD是热 敏性物质，因此将MSN-CBD置于低温下自然干燥。由于浸渍离心法通过离心已去除 大量溶剂，干燥时间更短，大大减小了干燥过程中CBD的损耗，溶剂挥发法在干燥过 程耗费时间较长，易造成CBD的降解，因此包埋率小于浸渍离心法。
2.负载方法对MSN-CBD负载量的影响
由图15可见，浸渍离心法制备的MSN-CBD负载量为(13.37±0.24)％、溶剂挥 发法制备的MSN-CBD负载量为(10.51±0.55)％，差异显著(P<0.05)。其主要影响 原因是两种负载方法操作过程存在差异。在制备MSN-CBD过程中，当两种方法都完 成MSN与CBD溶液均匀分散的操作后，溶剂挥发法的干燥时间需要4h～6h，浸渍离 心法的干燥时间仅需要30min，干燥过程在通风有氧环境中进行，CBD可能在此环境 下氧化分解，因此干燥时间越长，CBD在干燥过程中产生的损耗越多，因此溶剂挥发 法负载量更低。
实施例4药载比对MSN-CBD的影响
1.药载比对MSN-CBD包埋率的影响
由图16可见，当药载比从1:1减至1:5时，MSN-CBD包埋率显著增加(P<0.05)。 当CBD:MSN从1:5减至1:6，MSN-CBD包埋率差异不显著(P>0.05)。原因是当CBD 质量及CBD乙醇溶液浓度不变时，所需包埋CBD的量保持恒定，此时不断增大MSN 的质量即是增加了体系中载体的量，MSN孔径容量增大，所能包埋的CBD的量增加， 包埋率越大；当MSN到达一定质量时，在相同时间内其孔径所能负载的CBD大于所 需负载的CBD，即载体的量已达到饱和，载体的量不再是影响包埋率的主要因素，因 此包埋率变化差异不显著。
2.药载比对MSN-CBD负载量的影响
由图17可见，当药载比从1:1变化至1:4时，MSN-CBD的负载量显著增大(P< 0.05)，当MSN:CBD为1:4时，可得最大负载量为(13.80±0.23)％。这可能是因为随 着载体质量的增加，被包埋的CBD质量不断增大，负载量随之增大。当药载比从1:4 变化至1:6时，MSN-CBD的负载量显著减小(P<0.05)。这可能是因为当药载比达到 1:4时，被包埋的CBD质量不再增加，此时继续增加MSN比重，所得MSN-CBD总质 量增大，则负载量减小。
实施例5负载时间对MSN-CBD的影响
1.负载时间对MSN-CBD包埋率的影响
由图18可见，当负载时间从6h增加到24h时，MSN-CBD包埋率逐渐上升，变 化差异显著(P<0.05)。继续增加负载时间至36h，包埋率变化不显著(P>0.05)。原因 可能是当MSN在CBD乙醇溶液中分散时间过短时，CBD乙醇溶液未能与MSN充分 接触，MSN孔径仍存在空隙，因此增大负载时间可增大MSN-CBD对CBD的包埋率； 当到达一定负载时间后，介孔二氧化硅不论孔径及表面已最大限度吸收了CBD乙醇溶 液，因此，继续增加负载时间，体系中的MSN也不能继续包埋更多CBD。并且，过长 时间负载的搅拌操作还有可能导致介孔二氧化硅颗粒破裂，造成CBD释出。
2.负载时间对MSN-CBD负载量的影响
由图19可见，当负载时间从6h增加到24h时，MSN-CBD负载量显著增加(P< 0.05)，当负载时间从24h增加到36h时，MSN-CBD负载量变化不显著(P>0.05)。当 负载时间过短，CBD乙醇溶液与介孔二氧化硅不能充分接触，CBD乙醇溶液无法充分 地进入介孔二氧化硅的孔径内部；到达一定负载时间后，由于CBD乙醇溶液可能已最 大限度进入介孔二氧化硅孔径，孔径内部及其表面与CBD的结合位点已全部达到饱和， 负载量不再增加。
实施例6CBD浓度对MSN-CBD的影响
1.CBD浓度对MSN-CBD包埋率的影响
由图20可见，当CBD浓度从5mg/mL增加至25mg/mL时，MSN-CBD包埋率呈 现先增大后减小的趋势，当CBD浓度为15mg/mL时，MSN-CBD包埋率达到峰值， 为(71.14±1.01)％。当CBD浓度从5mg/mL增加至15mg/mL时，MSN-CBD包埋 率显著增加(P<0.05)，可能是因为在低浓度范围内，由于MSN质量固定，意味着MSN 的孔道体积固定，在CBD溶液体积大于孔道体积的前提下，所能吸收的溶液体积也就 被固定，CBD溶液浓度越大，进入到MSN孔径中的CBD就越多，包埋率就越大。当 CBD溶液浓度大于15mg/mL时，包埋率显著下降(P<0.05)，可能是由于高浓度的 CBD溶液进入MSN孔径后，CBD在孔径中形成结晶的速度加快，使得孔径被堵塞，不能继续包埋更多CBD。
2.CBD浓度对MSN-CBD负载量的影响
由图21可见，当CBD浓度从5mg/mL增加至25mg/mL时，MSN-CBD负载量呈 现先增大后减小的趋势，当CBD浓度从5mg/mL增加至15mg/mL时，MSN-CBD负 载量显著增加(P<0.05)，当CBD浓度为15mg/mL时，MSN-CBD负载量达到峰值， 为(15.23±0.35)％，与CBD浓度5mg/mL制备的MSN-CBD相比，负载量增加了一 倍。由于MSN质量固定，意味着MSN的孔道体积固定，影响负载量的只能是MSN- CBD颗粒所包埋的CBD质量，MSN-CBD包埋率增大，负载量随之增大。
实施例7MSN-CBD制备条件响应面优化
1.模型方程建立与显著性检验
根据单因素试验结果，确定选取浸渍离心法制备MSN-CBD，以药载比、负载时间、CBD浓度为自变量，包埋率和负载量为响应值，利用Design-Expert分析软件，采用 Box-Behnken设计实验，遵循中心组合设计原理，对MSN-CBD的制备条件进行优化。 MSN-CBD响应面试验因素与水平取值见表2。
表2MSN-CBD响应面试验因素水平编码表
Figure BDA0003702986000000121
MSN-CBD包埋率及负载量响应面分析试验设计与结果见表3。
表3MSN-CBD响应面试验安排及结果
Figure BDA0003702986000000122
Figure BDA0003702986000000131
2.MSN-CBD负载量及包封率的回归方程与方差分析
(1)包埋率
利用Design-Expert对包埋率(％)进行数据采集和分析，构建二次响应面回归模型，得到回归方程为：
包埋率(％)＝79.64+0.64A+0.84B-1.20C+0.82+0.067AC-0.12BC-1.62A2-2.18B2-1.49C2。
对回归方程进行方差分析，验证回归模型，进行显著性检验，结果如表4所示。以包埋率(％)为响应值时，响应面回归模型拟合方程F＝22.42，回归项极显著(P＝0.0002 <0.05)，失拟项不显著(P＝0.2033>0.05)，无失拟因素存在，证明模型选择合适；具 有较高的回归决定系数R2＝0.9665，修正决定系数R2 Adj＝0.9234，表明拟合度良好， 即该回归模型能有效拟合CBD浓度、负载时间、药载比对MSN-CBD微胶囊包埋率的 影响水平，可用该回归方程代替真实的试验点做预测。
由表4可见，一次项A、B、C与二次项A2、B2、C2对MSN-CBD微胶囊包埋率的 影响极显著(P<0.01)，采用F检验进行比较分析，得到各变量的贡献率排序为C> B>A，即CBD浓度>负载时间>药载比。通过响应面寻优分析获得最佳制备条件为： 药载比为1:4，负载时间为25.51h，CBD浓度为12.96mg/mL，响应值包埋率有最优值 为80.07％。
表4回归与方差分析结果
Figure BDA0003702986000000132
Figure BDA0003702986000000141
对药载比(A)、负载时间(B)、CBD浓度(C)三个影响因素对MSN-CBD包埋 率的交互作用进行分析，分别得到各因素交互作用关系的响应面和等高线图。由图22 中的a可见，当药载比固定，负载时间为18h～30h时，包埋率随着负载时间的增加呈 现出先增大后减小的趋势，曲线变化陡峭。当负载时间固定，药载比为1:3～1:5时，包 埋率随着负载时间的增加呈现出先增大后减小的趋势，曲线变化幅度较小。在图22中 的b中，等高线图呈现椭圆形，说明药载比和负载时间对包埋率的交互作用显著。
由图23中的a可见，当药载比固定，CBD浓度为10mg/mL～20mg/mL范围中任 意一值时，包埋率随着CBD浓度的增加呈现出先增大后减小的趋势，曲线变化幅度较 小。当CBD浓度固定，药载比为1:3～1:5时，包埋率随着MSN的增加呈现出先增大后 减小的趋势，曲线变化幅度较小。在图23中的b中，等高线图呈现椭圆形，说明药载 比和CBD浓度对包埋率的交互作用显著。
由图24中的a可见，当负载时间固定，CBD浓度为10mg/mL～20mg/mL范围中 任意一值时，包埋率随着CBD浓度的增加呈现出先增大后减小的趋势，曲线变化幅度 较小。当CBD浓度固定，负载时间为18h～30h时，包埋率随着负载时间的增加呈现 出先增大后减小的趋势，曲线变化陡峭，说明负载时间对包埋率的影响大于CBD浓度 对包埋率的影响。图24中的b中，等高线形状接近圆形，说明负载时间和CBD浓度 对包埋率的交互作用不显著。
(2)负载量
利用Design-Expert对负载量(％)进行数据采集和分析，构建二次响应面回归模型，如下所示：
负载量(％)＝19.67+0.081A+0.30B-0.18C+0.083AB-0.26AC+0.042BC-0.49A2-0.46B 2-1.31C2。
对回归方程进行方差分析，验证回归模型，进行显著性检验，结果如表5所示。以负载量(％)为响应值时，响应面回归模型拟合方程F＝19.85，回归项极显著(P＝0.0003 <0.05)，失拟项不显著(P＝0.7144>0.05)，无失拟因素存在，证明模型选择合适；具 有较高的回归决定系数R2＝0.9623，修正决定系数R2 Adj＝0.9138，表明拟合度良好， 即该回归模型能有效拟合CBD浓度、负载时间、药载比对MSN-CBD微胶囊负载量的 影响水平，可用该回归方程代替真实的试验点做预测。
由表5可见，二次项A2、B2、C2对MSN-CBD微胶囊包埋率的影响极显著(P< 0.01)。采用F检验进行比较分析，得到各变量的贡献率排序为B>C>A，即负载时 间>CBD浓度>药载比。通过响应面寻优分析获得最佳制备条件为：药载比1:4，负载时 间26.02h，CBD浓度14.63mg/mL，响应值负载量有最优值为19.73％。
表5回归与方差分析结果
Figure BDA0003702986000000151
对药载比(A)、负载时间(B)、CBD浓度(C)三个影响因素对MSN-CBD负载 量的交互作用进行分析，分别得到各因素交互作用关系的响应面和等高线图。
由图25中的a可见，当药载比固定，负载时间为18h～30h时，负载量随着负载时 间的增加呈现出先增大后减小的趋势，曲线变化幅度较小。当负载时间固定，药载比为 1:3～1:5时，负载量随着负载时间的增加呈现出先增大后减小的趋势，曲线变化幅度较 小。在图25中的b中，等高线图呈现椭圆形，说明药载比和负载时间对负载量的交互 作用显著。
由图26中的a可见，当药载比固定，CBD浓度为10mg/mL～20mg/mL范围中任 意一值时，负载量随着CBD浓度的增加呈现出先增大后减小的趋势，曲线变化陡峭。 当CBD浓度固定，药载比为1:3～1:5时，负载量随着MSN的增加呈现出先增大后减小 的趋势，曲线变化幅度较小。在图26中的b中，等高线图呈现椭圆形，说明药载比和 负载时间对负载量的交互作用显著。
由图27中的a可见，当负载时间固定，CBD浓度在10mg/mL～20mg/mL范围内， 负载量随着CBD浓度的增加呈现出先增大后减小的趋势，曲线变化陡峭。当CBD浓 度固定，负载时间为18h～30h时，负载量随着负载时间的增加呈现出先增大后减小的 趋势，曲线变化幅度较小。图27中的b中，等高线形状为椭圆形，说明负载时间和CBD 浓度对负载量的交互作用显著。
实施例8MSN-CBD的性质测定
1.MSN-CBD的扫描电镜分析
图28中，a为×1200放大倍数下的CBD粉末，是一种不规则的晶体，颗粒大小不 均匀，表面不平滑；b为×20000放大倍数下的空白MSN粉末，为纳米级均匀圆球颗粒； c为×25000放大倍数下的MSN-CBD单个颗粒，是一种均匀的球状颗粒，由于介孔的 存在，表面粗糙。d为×20000放大倍数下的干燥的MSN-CBD粉末，形态规整，呈大 小均一的纳米级圆球颗粒状。对比a、c，可见微米级的CBD晶体负载至MSN孔道中 后，以非结晶形式被限制并稳定在其孔径内。对比b、d，可见MSN在负载前后均呈均 匀的球体状态，说明CBD并未对其骨架结构造成破坏。
2.MSN-CBD的透射电镜分析
图29中，a是CBD粉末，为不规则颗粒；b是空白MSN，可见其介孔结构为独特 蜂窝状，孔道之间互不影响，介孔结构清晰，具有较好的有序性。c与d为MSN-CBD， 分别展现了CBD和MSN两种不同的结合方式。图29中的c中，可观察到CBD结合 在MSN表面，原因可能是在负载过程中，CBD的内部孔径已被填充，溶液里的CBD 在冷冻干燥形成结晶时直接与MSN表面结合。图29中的d中，MSN-CBD纳米颗粒 为深灰色均匀球形颗粒，与空白MSN(图29中的b)相比，颗粒中深灰色孔径结构不 再清晰，内部孔径颜色更深，可能是CBD被吸附于MSN孔径内部导致的，这种现象 可用于初步证明MSN产生了药物的吸附作用。
3.MSN-CBD的红外分析
MSN、CBD、MSN-CBD的红外光谱由图30可见。CBD为一种多酚化合物，其特 征吸收峰为3520cm-1、3410cm-1处的酚羟基吸收峰；3073cm-1处苯环中的碳氢键吸收 峰；1623cm-1、1581cm-1、1514cm-1处的苯环中碳碳键吸收峰；1018cm-1处的碳氧键 吸收峰；MSN的红外光谱图在459cm-1、816cm-1、1092cm-1处有较强的吸收峰。MSN- CBD谱线不仅存在MSN骨架结构的特征吸收峰，还有微弱的CBD特征吸收峰(如1631cm-1、1584cm-1、1445cm-1)，这可能是少量结合与MSN表面的CBD形成的，且 未出现明显的新特征峰，说明CBD以物理吸附的形式成功载入MSN孔道中，负载CBD 的MSN骨架依旧完整。
4.MSN-CBD的X射线衍射分析
MSN、CBD和MSN-CBD的X射线衍射(XRD)结果如图31所示。由图31可 见，MSN的XRD图谱为弥散的衍射峰，在2θ＝15°～30°之间有一个较宽且钝其形似馒 头样的衍射峰，最强衍射峰约为2θ＝23°时，并且该峰的强度较小，为非晶材料的特征 衍射峰，表明MSN属于典型的非定型结构。CBD的XRD图在2θ＝10°、18.67°、2θ＝ 22.56°存在明显的特征衍射峰，说明CBD以晶体的形式存在，为晶体粉末。MSN-CBD 的XRD图与MSN的XRD图基本一致，曲线为弥散的衍射峰，均在2θ＝15°～30°之间 有一个形似馒头状的衍射峰，且未出现CBD的衍射峰，说明CBD以非晶体状态分散 填充到MSN的孔道内，达到理想的分散状态，且CBD的装载没有影响MSN的骨架 结构。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做 出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种负载大麻二酚介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)介孔二氧化硅的制备：将NaOH水溶液与十六烷基三甲基溴化铵水溶液混合，然后向反应体系中加入正硅酸乙酯，搅拌反应，陈化后经抽滤、洗涤、煅烧后得到MSN，即为介孔二氧化硅；
(2)以大麻二酚和所述MSN为原料，采用溶剂挥发法或浸渍离心法制备负载大麻二酚介孔二氧化硅纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述NaOH水溶液的浓度为1～6mol/L，所述十六烷基三甲基溴化铵水溶液的质量浓度为0.2～0.6％，所述正硅酸乙酯的加入量与NaOH水溶液的体积比为1:1～1:5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中混合温度为45～70℃，混合时间为5～25min；步骤(1)中搅拌反应的温度为4～25℃，时间为1～4h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中陈化时间为15～36h；步骤(1)中煅烧温度为550～650℃，时间为4～6h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂挥发法包括以下步骤：将所述MSN加入到大麻二酚的有机溶剂中，超声处理后，搅拌，抽滤，收集固体，除去有机溶剂后，得到所述负载大麻二酚介孔二氧化硅纳米颗粒；
所述浸渍离心法包括以下步骤：将所述MSN加入到大麻二酚的有机溶剂中，超声处理后，振摇，离心，收集沉淀后干燥得到所述负载大麻二酚介孔二氧化硅纳米颗粒。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为无水乙醇；所述大麻二酚在有机溶剂中的浓度为5mg/mL～25mg/mL。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，按照大麻二酚和所述MSN质量比1：1-6的比例，将所述MSN加入到大麻二酚的有机溶剂中。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌的温度为4～30℃，时间为6h～36h；所述振摇的温度为4℃，时间为6h～36h。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述超声处理的时间为1min～10min。
10.如权利要求1-9任一项所述制备方法制备得到的负载大麻二酚介孔二氧化硅纳米颗粒。
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