CN115108953B - 炔酰胺的硫氢化反应及其对多肽半胱氨酸的选择性修饰 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种通过炔酰胺的硫氢化反应高效制备顺式N‑烯基硫醚类化合物的方法，或者通过炔酰胺的硫氢化反应对多肽与蛋白质中半胱氨酸选择性修饰和标记的方法。本方案反应条件简单温和，反应选择性高、无其他副反应、易操作、收率高、底物适用性广和原子经济性高，该方法可作为AviCys结构单元构建的有效策略。同时也为多肽与蛋白质中半胱氨酸的选择性修饰与标记提供了一种更为简洁可行，应用前景更加广泛的途径。

Description

炔酰胺的硫氢化反应及其对多肽半胱氨酸的选择性修饰
技术领域
本发明涉及炔酰胺的硫氢化反应，尤其涉及一种采用炔酰胺的硫氢化反应在室温、无金属催化条件下，高立体选择性和区域选择性的制备顺式N-烯基硫醚类化合物的方法，以及采用该反应对多肽与蛋白质中半胱氨酸的选择性修饰方法。属于有机化学合成及修饰技术领域。
背景技术
N-烯基硫醚类化合物是一类在烯胺双键上直接连有硫原子的化合物，是有机化合物中的一种重要结构，目前已经发现此类结构片段广泛存在于具有重要生物活性的羊毛硫肽类天然产物之中(Vederas,J.C.Accounts Chem.Res.2011,44,261-268.)。其中S-[(Z)-2-烯胺]-D-半胱氨酸(AviCys)与其β位甲基取代衍生物AviMeCys是N-烯基硫醚类化合物中的两种特殊结构，含有此类结构的肽类天然产物大都具有重要的生物活性(Chem.Rev.2005,105,2,633–684)。mersacidin对抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的抗菌活性(J.Antibiot.1992,45(6),832-838.)，Cypemycin对抗小鼠白血病细胞的抗癌活性(Tetrahedron Lett.1994,35(43),8001-8004.)，epidermin用于治疗链球菌引起的痤疮，包括局部应用抗生素治疗皮脂腺叶管的继发性感染(Eur.J.Biochem.1986,160(1),9-22.)；galliderman和mutacin分别被认为是治疗痤疮和喉部感染的(Eur.J.Biochem.2005,177(1),53-59.)。Thioviridamide是由Hayakawa从链霉菌菌液中分离得到的一种有效的凋亡诱导剂(J.Antibiot.2006,59(1),1-5.)。到目前为止，该类化合物均通过产率极低的生物合成法制备，限制了其广泛使用。由于其在医药，临床研究领域的重要应用价值，探索N-烯基硫醚类化合物及AviCys结构的化学合成方法一度成为有机合成工作者的研究热点。
通过逆合成分析，我们猜想可通过炔烃与巯基的加成反应来构建AviCys结构单元。2009年，Yorimitsu和Oshima首次对自由基引发的炔酰胺的硫氢化进行了研究，在三乙基硼烷做催化剂，-30℃的反应条件下，实现不同种类的内炔酰胺与硫酚构建(Z)-β-氨基烯基硫醚(Sato,A.；Yorimitsu,H.；Oshima,K.Synlett.2009(1),28-31)。2010年，StevenL.Castle课题组报道了端炔酰胺与硫醇的自由基反应，通过改变反应中自由基引发剂和硫醇的量来调节产物顺反的比例，从而实现选择性构建顺式N-烯基硫醚类化合物。该报道将半胱氨酸作为巯基来源，在优化条件下进行了AviCys结构单元的构建，但是因为反应温度高达80℃的苛刻条件，对反应的产率和选择性有较大影响(Org.Lett.2010,12(11),2650-2652.)。自由基反应迅速，使得反应较难控制，产物的化学选择性和立体选择性差，无法得到单一构型的产物，与此同时，苛刻的反应条件对氨基酸，多肽的活性，稳定性均有影响，所以自由基反应构建顺式N-烯基硫醚类化合物存在较大的局限性。
蛋白质的共价修饰是调节其功能的有效方法，利用修饰后的蛋白对生命进程的探究，理解甚至改变对生命新陈代谢，医药研究，治疗等方面具有重大意义。自然界通过一系列的转译后修饰来实现蛋白质功能的多样化，而这些修饰反过来介导蛋白质的活性，生命体内复杂的修饰使得纯天然的修饰蛋白使用受限，蛋白质的化学修饰应运而生。通过化学方法引进各种不同的官能团同样可以实现蛋白质功能多样化，但是面临一系列的挑战。对蛋白质的化学修饰需要在数百条竞争侧链存在的条件下，选择性地修饰感兴趣的残基，与此同时，反应条件需要尽可能的接近生理环境或尽可能的温和以防止蛋白质变性。在天然氨基酸中，半胱氨酸以其独特的亲核性和较低的自然丰度，实现对蛋白质的定点修饰，在保持同质性的同时，使得功能改变最小化，这一特性能够很好的解决实现蛋白质因存在多个可访问的残基可能导致多位点修饰的问题。
半胱氨酸与迈克尔受体的共轭加成是选择性烷基化半胱氨酸侧链巯基的主要方法。早在1949年就有研究报道了N-乙基马来酰亚胺(NEM)能够与巯基发生高效的特异性反应，该反应不仅可用于含半胱氨酸肽链参与反应的滴定，还可用于生物研究中，作为抗有丝分裂的试剂。传统马来酰亚胺类药物存在反应不可逆和修饰和反应位点数量限制等缺点，并且其加成产物的琥珀酰亚胺链部分易被水解。2010年，James R.Baker课题组利用溴代马来酰亚胺对蛋白质进行可逆修饰，为蛋白质生物接合提供了三个附着点。2016年，Gonc，aloJ.L.Bernardes提出了羰基丙烯酸试剂与半胱氨酸化学选择性偶联的策略。这些试剂在生理环境下，以化学计量与巯基快速发生迈克尔加成反应。2017年，Chuanzheng Zhou课题组报道了一种利用5-亚甲基吡咯烷酮与巯基特异性反应得到生物偶联物的策略。5-亚甲基吡咯烷酮很容易从初级胺一步制备，与常用的马来酰亚胺相比，5-亚甲基吡咯烷酮在生理条件下稳定性更好且和半胱氨酸选择性得到了进一步提升。除了半胱氨酸，多肽与蛋白质侧链其他官能团也可以参与迈克尔加成反应，使得多肽与蛋白质中半胱氨酸侧链的精准修饰存在一定的副反应，因此必须设计特殊的官能团，在温和的条件下实现对多肽与蛋白质中半胱氨酸的选择性修饰。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明公开了一种通过炔酰胺的硫氢化反应高效制备顺式N-烯基硫醚类化合物的方法和一种通过炔酰胺的硫氢化反应实现对多肽与蛋白质中的半胱氨酸进行选择性修饰与标记的方法。炔酰胺中碳碳三键对半胱氨酸中巯基的反应选择性极高，并且反应条件相当简单温和，仅需在有机溶剂中，碱性环境下即可实现对多肽与蛋白质中半胱氨酸的选择性修饰，且产物相当稳定。该方法的优点在于反应选择性高、无其他副反应、条件简单温和、易操作、底物适用性广和原子经济性高，与此同时，该反应可作为AviCys结构单元构建的有效策略。同时也为多肽或蛋白质中半胱氨酸的选择性修饰提供一种更为简洁可行，应用前景更加广泛的途径。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案具体如下：
根据本发明的第一种实施方案，提供一种制备具有结构通式(Ia)的顺式N-烯基硫醚类化合物的方法：
一种制备具有结构通式(Ia)的顺式N-烯基硫醚类化合物的方法：该制备方法如下：
A)由具有结构通式(II)的炔酰胺类化合物与具有结构通式(III)的含巯基的烃类化合物在溶剂中有碱的存在下进行反应，获得具有结构通式(Ia)的顺式N-烯基硫醚类化合物：
Figure BDA0002983094190000031
其中，R1为烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂环芳基、被取代基取代的芳基、保护的α-氨基烷基、保护的多肽链烷基中的一种。R2为具有吸电子效应的基团。R3为H或C1-C24烃基。R4为C1-C24烃基或被取代基取代的C1-C24烃基。
作为优选，R1为C1-C10烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂环芳基、被取代基取代的芳基、保护的α-氨基烷基、保护的多肽链烷基中的一种。
作为优选，R2为对甲基苯磺酸基，对氟苯磺酸基、环内酯、酰基中的一种。
作为优选，R3为H或C1-C10烃基，优选R3为H或为C1-C10烃基。
作为优选，R4为C1-C10烃基或被取代基取代的C1-C10烃基，优选，所述取代基选自卤素、烷基、烷氧基、氨基中的一种或多种。
作为优选，所述溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂选自甲醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
作为优选，所述碱选自NaH、CaH2、t-BuONa、KOH、NaOH、EtONa、EtOLi、Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、Ca(OH)2、LiOH、DBU中的一种或多种。
作为优选，所述具有结构通式(II)的炔酰胺类化合物、具有结构通式(III)的含巯基的烃类化合物、碱加入量的摩尔比为1-3:1.5-5:2-8，优选为1.5-2.5:2-4:3-6。
作为优选，步骤A)具体为：按比例将具有结构通式(II)的炔酰胺类化合物和碱加入到反应容器中，然后加入有机溶剂并进行搅拌溶解。然后再按比例加入具有结构通式(III)的含巯基的烃类化合物，并在0-100℃温度下搅拌(优选为磁力搅拌)反应0.5-10h(优选在20-90℃温度下反应1-8h，更优选为在25-80℃温度下反应1.5-5h)。采用TLC点板进行检测，反应结束后，经柱层析分离得到具有结构通式(Ia)的顺式N-烯基硫醚类化合物。
根据本发明的第二种实施方案，提供一种通过炔酰胺的硫氢化反应对多肽与蛋白质中半胱氨酸进行选择性修饰与标记的方法：
一种通过炔酰胺的硫氢化反应对多肽与蛋白质中半胱氨酸进行选择性修饰与标记的方法：
该方法具体如下：
B)由具有结构通式(II)的炔酰胺类化合物与具有结构通式(IV)的含巯基的多肽或蛋白质在溶剂中有碱的存在下进行反应，获得具有结构通式(Ib)的顺式N-烯基硫醚类化合物：
Figure BDA0002983094190000041
其中，R1为烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂环芳基、被取代基取代的芳基、保护的α-磺酰基烷基、保护的多肽链烷基中的一种。R2为具有吸电子效应的基团。R3为H或C1-C24烃基。R5为H、甲基、异丙基、1-羟基乙基、仲丁基、异丁基、环丁基、苄基、被取代基取代的甲基、被取代基取代的乙基、胍基取代的正丙基、氨基取代的正丁基中的一种。R6为多肽或蛋白质主链中的羧基保护基。R7为多肽或蛋白质主链中的氨基保护基。
作为优选，R1为C1-C10烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂环芳基、被取代基取代的芳基、保护的α-磺酰基烷基、保护的多肽链烷基中的一种。
作为优选，R2为对甲基苯磺酸基，对氟苯磺酸基、环内酯、酰基中的一种。
作为优选，R3为H或C1-C10烃基。
作为优选，R5中被取代基取代的甲基的取代基选自巯基、羧基、甲酰胺、羟基、酚羟基、吲哚、咪唑基中的一种。被取代基取代的乙基的取代基选自甲硫基、甲酰胺、羧基中的一种。
作为优选，R6选自甲基、乙基、叔丁基中的一种或多种。
作为优选，R7选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、乙酰基、保护的α-羰基烷基、保护的多肽链烷基中的一种。
作为优选，所述溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂选自甲醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
作为优选，所述碱选自NaH、CaH2、t-BuONa、KOH、NaOH、EtONa、EtOLi、Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、Ca(OH)2、LiOH、DBU中的一种或多种。
作为优选，所述具有结构通式(II)的炔酰胺类化合物、具有结构通式(IV)的含巯基的多肽或蛋白质、碱加入量的摩尔比为1-3:1.5-5:2-8，优选为1.5-2.5:2-4:3-6。
作为优选，步骤B)具体为：按比例将具有结构通式(II)的炔酰胺类化合物和碱加入到反应容器中，然后加入有机溶剂并进行搅拌溶解。然后再按比例加入具有结构通式(IV)的含巯基的多肽或蛋白质，并在0-100℃温度下搅拌(优选为磁力搅拌)反应0.5-10h(优选在20-90℃温度下反应1-8h，更优选为在25-80℃温度下反应1.5-5h)。采用TLC点板进行检测，反应结束后，经柱层析分离得到具有结构通式(Ib)的顺式N-烯基硫醚类化合物。
根据本发明的第三种实施方案，提供一种具有结构通式(Ia)的顺式N-烯基硫醚类化合物或提供一种根据本发明的第一种实施方案所述方法制备的具有结构通式(Ia)的顺式N-烯基硫醚类化合物：
Figure BDA0002983094190000051
其中，R1为烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂环芳基、被取代基取代的芳基、保护的α-氨基烷基、保护的多肽链烷基中的一种。R2为具有吸电子效应的基团；R3为H或C1-C24烃基；R4为C1-C24烃基或被取代基取代的C1-C24烃基。
作为优选，R1为C1-C10烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂环芳基、被取代基取代的芳基、保护的α-氨基烷基、保护的多肽链烷基中的一种。R2为对甲基苯磺酸基，对氟苯磺酸基、环内酯、酰基中的一种。R3为H或C1-C10烃基，优选R3为H或为C1-C10烃基。R4为C1-C10烃基或被取代基取代的C1-C10烃基，优选，所述取代基选自卤素、烷基、烷氧基、氨基中的一种或多种。
根据本发明的第四种实施方案，提供一种具有结构通式(Ib)的顺式N-烯基硫醚类化合物或提供一种根据本发明的第二种实施方案所述方法制备的具有结构通式(Ib)的顺式N-烯基硫醚类化合物：
Figure BDA0002983094190000061
其中，R1为烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂环芳基、被取代基取代的芳基、保护的α-氨基烷基、保护的多肽链烷基中的一种。R2为具有吸电子效应的基团。R3为H或C1-C24烃基。R5为H、甲基、异丙基、1-羟基乙基、仲丁基、异丁基、环丁基、苄基、被取代基取代的甲基、被取代基取代的乙基、胍基取代的正丙基、氨基取代的正丁基中的一种。R6为多肽或蛋白质主链中的羧基保护基；R7为多肽或蛋白质主链中的氨基保护基。
作为优选，R1为C1-C10烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂环芳基、被取代基取代的芳基、保护的α-氨基烷基、保护的多肽链烷基中的一种。R2为对甲基苯磺酸基，对氟苯磺酸基、环内酯、酰基中的一种。R3为H或C1-C10烃基，优选R3为H或为C1-C10烃基。R5中被取代基取代的甲基的取代基选自巯基、羧基、甲酰胺、羟基、酚羟基、吲哚、咪唑基中的一种；被取代基取代的乙基的取代基选自甲硫基、甲酰胺、羧基中的一种。R6选自甲基、乙基、叔丁基中的一种或多种。R7选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、乙酰基、保护的α-羰基烷基、保护的多肽链烷基中的一种。
在现有技术中，N-烯基硫醚类化合物是一类在烯胺双键上直接连有硫原子的化合物，是有机化合物中的一种重要结构，目前已经发现此类结构片段广泛存在于具有重要生物活性的羊毛硫肽类天然产物之中(Vederas,J.C.Accounts Chem.Res.2011,44,261-268.)。其中S-[(Z)-2-烯胺]-D-半胱氨酸(AviCys)与其β位甲基取代衍生物AviMeCys是N-烯基硫醚类化合物中的两种特殊结构，含有此类结构的肽类天然产物大都具有重要的生物活性(Chem.Rev.2005,105,2,633–684)。mersacidin对抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的抗菌活性(J.Antibiot.1992,45(6),832-838.)，Cypemycin对抗小鼠白血病细胞的抗癌活性(Tetrahedron Lett.1994,35(43),8001-8004.)，epidermin用于治疗链球菌引起的痤疮，包括局部应用抗生素治疗皮脂腺叶管的继发性感染(Eur.J.Biochem.1986,160(1),9-22.)；galliderman和mutacin分别被认为是治疗痤疮和喉部感染的(Eur.J.Biochem.2005,177(1),53-59.)。Thioviridamide是由Hayakawa从链霉菌菌液中分离得到的一种有效的凋亡诱导剂(J.Antibiot.2006,59(1),1-5.)。到目前为止，该类化合物均通过产率极低的生物合成法制备，限制了其广泛使用。同时，2010年，Steven L.Castle课题组报道了端炔酰胺与硫醇的自由基反应，通过改变反应中自由基引发剂和硫醇的量来调节产物顺反的比例，从而实现选择性构建顺式N-烯基硫醚类化合物。该报道将半胱氨酸作为巯基来源，在优化条件下进行了AviCys结构单元的构建，但是因为反应温度高达80℃的苛刻条件，对反应的产率和选择性有较大影响(Org.Lett.2010,12(11),2650-2652.)。自由基反应迅速，使得反应较难控制，产物的化学选择性和立体选择性差，无法得到单一构型的产物，与此同时，苛刻的反应条件对氨基酸，多肽的活性，稳定性均有影响，所以自由基反应构建顺式N-烯基硫醚类化合物存在较大的局限性。综上所述，现有技术中，合成获得N-烯基硫醚类化合物存在合成产率低，反应条件苛刻、反应较难控制、产物的化学选择性和立体选择性差，无法得到单一构型的产物，而且苛刻的反应条件对氨基酸，多肽的活性，稳定性均有影响。
在现有技术中，半胱氨酸与迈克尔受体的共轭加成是选择性烷基化半胱氨酸侧链巯基的主要方法。早在1949年就有研究报道了N-乙基马来酰亚胺(NEM)能够与巯基发生高效的特异性反应，该反应不仅可用于含半胱氨酸肽链参与反应的滴定，还可用于生物研究中，作为抗有丝分裂的试剂。传统马来酰亚胺类药物存在反应不可逆和修饰和反应位点数量限制等缺点，并且其加成产物的琥珀酰亚胺链部分易被水解。2010年，James R.Baker课题组利用溴代马来酰亚胺对蛋白质进行可逆修饰，为蛋白质生物接合提供了三个附着点。2016年，Gonc，alo J.L.Bernardes提出了羰基丙烯酸试剂与半胱氨酸化学选择性偶联的策略。这些试剂在生理环境下，以化学计量与巯基快速发生迈克尔加成反应。2017年，Chuanzheng Zhou课题组报道了一种利用5-亚甲基吡咯烷酮与巯基特异性反应得到生物偶联物的策略。5-亚甲基吡咯烷酮很容易从初级胺一步制备，与常用的马来酰亚胺相比，5-亚甲基吡咯烷酮在生理条件下稳定性更好且和半胱氨酸选择性得到了进一步提升。除了半胱氨酸，多肽与蛋白质侧链其他官能团也可以参与迈克尔加成反应，使得多肽与蛋白质中半胱氨酸侧链的精准修饰存在一定的副反应，因此必须设计特殊的官能团，在温和的条件下实现对多肽与蛋白质中半胱氨酸的选择性修饰。
在本发明中，通过以炔酰胺为起始原料，在碱的存在下与含巯基的化合物进行反应的方法制备顺式N-烯基硫醚类化合物，并通过该方法对多肽与蛋白质中的半胱氨酸进行选择性修饰。炔酰胺中碳碳三键对半胱氨酸中巯基的反应选择性极高，并且反应条件相当简单温和，仅需在有机溶剂中，碱性环境下即可实现对多肽与蛋白质中半胱氨酸的选择性修饰，且产物相当稳定。即当以含巯基的烃类化合物(例如硫醇和硫酚)或者以含巯基的多肽或蛋白质(例如含半胱氨酸的多肽或蛋白质)做硫源时，该方法可用于高效制备顺式N-烯基硫醚类化合物。该方法的优点在于反应选择性高、无其他副反应、条件简单温和、易操作、底物适用性广和原子经济性高，与此同时，该反应可作为AviCys结构单元构建的有效策略。同时也为多肽或蛋白质中半胱氨酸的选择性修饰提供一种更为简洁可行，应用前景更加广泛的途径。
在本发明中，当以含巯基的化合物作为硫源时，其与炔酰胺反应制备合成了具有结构通式(Ia)的化合物：
由具有结构通式(II)的炔酰胺类化合物与具有结构通式(III)的含巯基的烃类化合物在溶剂(例如二氯甲烷)中有碱(例如氢氧化钠)的存在下进行反应，获得具有结构通式(Ia)的顺式N-烯基硫醚类化合物：
Figure BDA0002983094190000081
/>
其中，R1为烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂环芳基、被取代基取代的芳基、保护的α-氨基烷基、保护的多肽链烷基中的一种。R2为具有吸电子效应的基团(例如对甲基苯磺酸基，对氟苯磺酸基、环内酯、酰基中的一种)。R3为H或C1-C24烃基。R4为C1-C24烃基或被取代基取代的C1-C24烃基。
在本发明中，当以含巯基的多肽或蛋白质(例如含半胱氨酸的多肽或蛋白质)作为硫源时，可以实现对多肽或蛋白质中半胱氨酸的选择性修饰合成具有结构通式(Ib)的顺式N-烯基硫醚类化合物：
由具有结构通式(II)的炔酰胺类化合物与具有结构通式(IV)的含巯基的多肽或蛋白质在溶剂(例如二甲基亚砜)中有碱(例如NaCO3)的存在下进行反应，获得具有结构通式(Ia)的顺式N-烯基硫醚类化合物：
Figure BDA0002983094190000082
其中，R1为烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂环芳基、被取代基取代的芳基、保护的α-磺酰基烷基、保护的多肽链烷基中的一种。R2为具有吸电子效应的基团；R3为H或C1-C24烃基；R5为H、甲基、异丙基、1-羟基乙基、仲丁基、异丁基、环丁基、苄基、被取代基取代的甲基、被取代基取代的乙基、胍基取代的正丙基、氨基取代的正丁基中的一种。R5中被取代基取代的甲基的取代基选自巯基、羧基、甲酰胺、羟基、酚羟基、吲哚、咪唑基中的一种。被取代基取代的乙基的取代基选自甲硫基、甲酰胺、羧基中的一种。R6为多肽或蛋白质主链中的羧基保护基(例如甲基、乙基、叔丁基中的一种或多种)。R7为多肽或蛋白质主链中的氨基保护基(例如苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、乙酰基、保护的α-羰基烷基、保护的多肽链烷基中的一种)。
需要说明的是，通过炔酰胺的硫氢化反应对多肽与蛋白质中半胱氨酸进行选择性修饰与标记获得了具有结构通式(Ib)的顺式N-烯基硫醚类化合物。与已经报道的选择性修饰方法相比，炔酰胺中碳碳三键对半胱氨酸中巯基的反应选择性极高，并且反应条件相当简单温和，仅需在有机溶剂中，碱性环境下即可实现对多肽与蛋白质中半胱氨酸的选择性修饰，且产物相当稳定。为多肽或蛋白质中半胱氨酸的选择性修饰提供了一种更为简洁可行，应用前景更加广泛的途径。
在本发明中，本发明的方案所述炔酰胺的硫氢化反应效率与效益均有所提升，同时还具有更广的底物适用性，体现在炔酰胺种类以及氨基酸或多肽类的底物的拓展(具体体现在炔酰胺不仅仅包括端炔酰胺还包括内炔酰胺；含巯基化合物除了含巯基的硫醇类化合物、硫酚类化合物之外还包括半胱氨酸，以及含有半胱氨酸的多肽或蛋白质的底物适用等)。更重要的是，本方案的应用性更强，可作为AviCys结构单元构建的有效策略，并为多肽或蛋白质中半胱氨酸的选择性修饰提供一种更为简洁可行，应用前景更加广泛的途径。除此之外，本方案还可用于生物正交反应的把手，实现对蛋白质的检测，对生命体内新陈代谢的过程进行研究，对医学，治疗药物的研究具有重要意义。
与现有技术相比较，本发明具有如下有益技术效果：
1、本发明通过以含巯基的烃类化合物(例如硫醇和硫酚)或者以含巯基的多肽或蛋白质(例如含半胱氨酸的多肽或蛋白质)做硫源与炔酰胺进行硫氢化反应，用于高效制备顺式N-烯基硫醚类化合物。该方法的优点在于反应选择性高、无其他副反应、条件简单温和、易操作、底物适用性广和原子经济性高。
2、本发明的炔酰胺硫氢化反应与已报道的现有技术的自由基反应相比，能够以更高的化学选择性和立体选择性和良好的产率得到单一构型的顺式N-烯基硫醚类化合物。同时该类反应还具有原子经济性和绿色化学等特点。同时炔酰胺具有反应活性高，结构稳定等特点，可以作为合成N-烯基硫醚类化合物较好的前体，将会为N-烯基硫醚类化合物的合成提供一条更为简洁可行，应用前景更加广泛的途径。
3、本发明通过炔酰胺的硫氢化反应对多肽与蛋白质中半胱氨酸进行选择性修饰与标记的方法。炔酰胺中碳碳三键对半胱氨酸中巯基的反应选择性极高，并且反应条件相当简单温和，仅需在有机溶剂中，碱性环境下即可实现对多肽与蛋白质中半胱氨酸的选择性修饰，且产物相当稳定。该反应可作为AviCys结构单元构建的有效策略。为多肽或蛋白质中半胱氨酸的选择性修饰提供一种更为简洁可行，应用前景更加广泛的途径。
附图说明
图1为本发明的基于炔酰胺的硫氢化反应用于制备顺式N-烯基硫醚类化合物和用于对多肽与蛋白质中半胱氨酸进行选择性修饰与标记的方法线路图。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行举例说明，本发明请求保护的范围包括但不限于以下实施例。
制备实施例1
Figure BDA0002983094190000101
在干净的4mL反应瓶中加入碳酸铯(0.4mmol)和N-甲基-N-乙炔基对甲苯磺酰胺(0.2mmol)以及搅拌子，然后加入1mL甲醇，然后用微量注射器量取叔丁硫醇(0.3mmol)，在50℃下反应约2h，TLC点板检测；待反应结束后，经柱层析分离得到纯的产物，白色固体，收率96％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),6.28(d,J＝8.0Hz,1H),5.73(d,J＝8.0Hz,1H),3.08(s,3H),2.42(s,3H),1.31(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.7,134.9,129.7,127.4,126.2,113.8,44.4,36.0,30.7,21.6；
HRMS(ESI)m/z calcd for C14H21NO2S2(M+H)+:300.1086,found:300.1096.
制备实施例2
Figure BDA0002983094190000102
/>
在干净的4mL反应瓶中加入氢氧化钠(0.4mmol)和N-甲基-N-乙炔基对甲苯磺酰胺(0.2mmol)以及搅拌子，然后加入1mL异丙醇，然后用微量注射器量取正己硫醇(0.3mmol)，在室温下反应约2h，TLC点板检测；待反应结束后，经柱层析分离得到纯的产物，白色固体，收率94％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),6.13(d,J＝7.7Hz,1H),5.58(d,J＝7.7Hz,1H),3.06(s,3H),2.60(t,J＝7.4Hz,2H),2.42(s,3H),1.56(dt,J＝14.9,7.3Hz,2H),1.31(ddd,J＝18.9,11.0,5.7Hz,8H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.7,134.9,129.7,127.4,124.8,119.0,35.6,34.8,31.3,30.0,28.1,22.5,21.5,14.0.
HRMS(ESI)m/z calcd for C16H25NO2S2(M+Na)+:350.1219,found:350.1225.
制备实施例3
Figure BDA0002983094190000111
在干净的4mL反应瓶中加入氢化钠(0.4mmol)和N-甲基-N-乙炔基对甲苯磺酰胺(0.2mmol)以及搅拌子，然后加入1mL乙腈，然后用微量注射器量取苯硫酚(0.3mmol)，在0℃下反应约2h，TLC点板检测；待反应结束后，经柱层析分离得到纯的产物，白色固体，收率94％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝4.3Hz,4H),7.22(dq,J＝8.5,4.3Hz,1H),6.45(d,J＝7.8Hz,1H),5.79(d,J＝7.8Hz,1H),3.16(s,3H),2.44(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.0,135.9,134.8,129.8,129.1,128.9,128.2,127.4,126.7,113.6,35.8,21.6.
HRMS(ESI)m/z calcd for C16H18NO2S2(M+H)+:320.0773,found:320.0783.
制备实施例4
Figure BDA0002983094190000112
在干净的4mL反应瓶中加入碳酸钾(0.4mmol)和N-甲基-N-乙炔基甲磺酰胺(0.2mmol)以及搅拌子，然后加入1mL乙酸乙酯，然后用微量注射器量取叔丁硫醇(0.3mmol)，在室温下反应约2h，TLC点板检测；待反应结束后，经柱层析分离得到纯的产物，白色固体，收率93％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.27(d,J＝7.8Hz,1H),5.84(d,J＝7.8Hz,1H),3.17(s,3H),2.87(s,3H),1.36(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ125.5,115.6,44.5,37.7,35.6,30.7；.
HRMS(ESI)m/z calcd for C8H18NO2S2(M+H)+:224.0773,found:224.0778.
制备实施例5
Figure BDA0002983094190000113
在干净的4mL反应瓶中加入碳酸铯(0.4mmol)和3-乙炔基恶唑烷酮(0.2mmol)以及搅拌子，然后加入1mL二氯甲烷，然后用微量注射器量取叔丁硫醇(0.3mmol)，在室温下反应约2h，TLC点板检测；待反应结束后，经柱层析分离得到纯的产物，白色固体，收率98％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.68(d,J＝8.7Hz,1H),5.40(d,J＝8.7Hz,1H),4.36(t,J＝7.9Hz,2H),4.20(t,J＝7.8Hz,2H),1.32(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.6,125.5,101.9,62.6,45.4,44.8,30.5.
HRMS(ESI)calcd for C9H15NO2S(M+Na)+:224.0716,found:224.0721.
制备实施例6
Figure BDA0002983094190000121
在干净的4mL反应瓶中加入碳酸钠(0.4mmol)和N-甲基-N-(2-甲基)乙炔基对甲苯磺酰胺(0.2mmol)以及搅拌子，然后加入1mL异丙醇，然后用微量注射器量取叔丁硫醇(0.3mmol)，在100℃下反应约2h，TLC点板检测；待反应结束后，经柱层析分离得到纯的产物，白色固体，收率91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.3Hz,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),5.70(d,J＝1.7Hz,1H),2.91(s,3H),2.70–2.63(m,2H),2.41(s,3H),1.95(d,J＝1.4Hz,3H),1.56–1.44(m,2H),1.39–1.24(m,6H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.4,134.6,134.6,129.5,127.6,123.0,36.8,31.4,30.2,30.0,28.5,22.5,21.5,20.3,14.0.
HRMS(ESI)calcd for C11H14NO2S(M+H)+:225.0745,found:225.0752
制备实施例7
Figure BDA0002983094190000122
在干净的4mL反应瓶中加入氢氧化钠(0.4mmol)和N-甲基-N-(2-甲基)乙炔基对甲苯磺酰胺(0.2mmol)以及搅拌子，然后加入1mL二甲基亚砜，然后用微量注射器量取苯硫酚(0.3mmol)，在80℃下反应约2h，TLC点板检测；待反应结束后，经柱层析分离得到纯的产物，白色固体，收率84％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.34–7.25(m,7H),5.97(d,J＝1.5Hz,1H),3.02(s,3H),2.43(s,3H),1.77(d,J＝1.4Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.7,134.6,132.7,132.4,131.6,129.6,129.2,128.9,127.6,125.7,37.1,21.6,21.1.
HRMS(ESI)calcd for C17H19NO2S2(M+H)+:334.0857,found:334.0837
制备实施例8
Figure BDA0002983094190000131
在干净的4mL反应瓶中加入氢氧化钠(0.4mmol)和N-甲基-N-(2-环丙基)乙炔基对甲苯磺酰胺(0.2mmol)以及搅拌子，然后加入1mL二甲基亚砜，然后用微量注射器量取叔丁硫醇(0.3mmol)，在60℃下反应约2h，TLC点板检测；待反应结束后，经柱层析分离得到纯的产物，白色固体，收率92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),6.56(s,1H),3.15(s,3H),2.43(s,3H),1.34(s,9H),0.74–0.67(m,2H),0.59–0.52(m,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.7,134.9,131.6,129.8,128.2,127.4,47.8,37.0,31.9,31.0,21.6,19.7,7.4.
HRMS(ESI)calcd for C17H25NO2S2(M+H)+:340.1327,found:340.1336
制备实施例9
Figure BDA0002983094190000132
在干净的4mL反应瓶中加入碳酸钠(0.4mmol)和N-甲基-N-乙炔基对甲苯磺酰胺(0.2mmol)以及搅拌子，然后加入1mL异丙醇，然后用微量注射器量Cbz-Cys-OMe(0.3mmol)，在室温下反应约2h，TLC点板检测；待反应结束后，经柱层析分离得到纯的产物，白色固体，收率83％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.38–7.26(m,7H),6.06(d,J＝7.6Hz,1H),5.63(d,J＝7.9Hz,1H),5.49(d,J＝7.7Hz,1H),5.14–5.06(m,2H),4.60(dt,J＝8.7,4.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.11(t,J＝3.9Hz,2H),2.99(s,3H),2.40(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.4,155.5,143.8,136.1,134.5,129.7,128.5,128.2,128.1,127.3,126.2,117.4,67.1,54.1,52.7,37.1,35.6,21.5.
HRMS(ESI)calcd for C22H26N2O6S2(M+H)+:479.1232,found:479.1240
制备实施例10
Figure BDA0002983094190000141
在干净的4mL反应瓶中加入碳酸钠(0.4mmol)和N-甲基-N-乙炔基对甲苯磺酰胺(0.2mmol)以及搅拌子，然后加入1mL异丙醇，然后用称取Fmoc-Cys-Leu-OEt(0.3mmol)，在室温下反应约2h，TLC点板检测；待反应结束后，经柱层析分离得到纯的产物，白色固体，收率70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(d,J＝7.5Hz,2H),7.40(t,J＝7.4Hz,2H),7.35–7.25(m,4H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.00–5.91(m,2H),5.89(d,J＝7.2Hz,1H),4.55(td,J＝8.1,5.8Hz,1H),4.41(t,J＝8.0Hz,3H),4.20(dt,J＝21.3,7.1Hz,3H),3.19(dd,J＝14.4,4.2Hz,1H),2.92(s,4H),2.40(s,3H),1.66(tt,J＝9.7,5.0Hz,3H),1.27(t,J＝7.0Hz,4H),0.91(dd,J＝6.1,1.9Hz,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.3,169.4,155.8,144.0,143.8,143.6,141.3,141.3,133.8,129.8,127.8,127.6,127.2,126.6,125.1,120.1,67.2,61.4,54.8,51.5,47.1,41.0,36.6,36.3,24.8,22.8,21.8,21.5,14.2.
HRMS(ESI)calcd for C36H43N3O7S2(M+H)+:694.2542,found:694.2543
制备实施例11
Figure BDA0002983094190000142
在干净的4mL反应瓶中加入碳酸铯(0.8mmol)和N,N’-(正己基-1,5-二炔)-二-N-甲基-N-乙炔基对甲苯磺酰胺(0.2mmol)以及搅拌子，然后加入1mL二甲基亚砜，然后用微量注射器量取叔丁硫醇(0.6mmol)，在室温下反应约2h，TLC点板检测；待反应结束后，经柱层析分离得到纯的产物，白色固体，收率65％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.0Hz,4H),7.26(d,J＝8.1Hz,4H),5.95(d,J＝1.9Hz,4H),3.32(t,J＝7.3Hz,4H),2.40(s,6H),1.52(p,J＝7.4Hz,4H),1.40–1.33(m,2H),1.30(s,18H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.3,136.3,129.5,127.2,123.4,119.7,48.3,44.1,30.7,28.1,23.6,21.5.
HRMS(ESI)calcd for C31H46N2O4S4(M+H)+:639.2340,found:639.2320
制备实施例12
Figure BDA0002983094190000151
在干净的4mL反应瓶中加入碳酸钠(0.4mmol)和N-甲基-N-(2-甲基)乙炔基对甲苯磺酰胺(0.2mmol)以及搅拌子，然后加入1mL二甲基亚砜，然后用微量注射器量取Cbz-Ser-Cys-OMe(0.3mmol)，在室温下反应约2h，TLC点板检测；待反应结束后，经柱层析分离得到纯的产物，白色固体，收率65％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.37–7.27(m,8H),6.03(d,J＝7.5Hz,1H),5.94(d,J＝7.6Hz,1H),5.63(d,J＝7.5Hz,1H),5.12(d,J＝2.5Hz,2H),4.80(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),4.40–4.27(m,1H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),4.09–3.97(m,1H),3.77–3.66(m,1H),3.28(t,J＝6.3Hz,1H),3.13(t,J＝4.7Hz,2H),2.95(s,3H),2.41(s,3H),2.10(s,1H),1.26(t,J＝7.1Hz,4H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.8,169.9,156.4,144.0,136.1,134.1,129.8,128.5,128.2,128.0,127.4,126.4,119.1,67.2,62.9,62.2,55.8,52.8,36.3,35.9,21.5,14.1.
HRMS(ESI)calcd for C26H33N3O8S2(M+H)+:580.1709,found:580.1733
制备实施例13
Figure BDA0002983094190000152
在干净的4mL反应瓶中加入碳酸钠(0.4mmol)和N-甲基-N-(2-甲基)乙炔基对甲苯磺酰胺(0.2mmol)以及搅拌子，然后加入1mL二甲基亚砜，然后称取Fmoc-Gly-Cys-Leu-OEt(0.3mmol)，在室温下反应约24h，TLC点板检测；待反应结束后，经柱层析分离得到纯的产物，白色固体，收率99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝7.5Hz,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.59(d,J＝7.5Hz,2H),7.42–7.23(m,8H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),5.99(d,J＝7.1Hz,1H),5.86(d,J＝7.1Hz,1H),5.81(t,J＝5.7Hz,1H),4.67(q,J＝6.7Hz,1H),4.51(q,J＝7.4Hz,1H),4.39(d,J＝7.1Hz,2H),4.29–4.06(m,4H),3.95(d,J＝5.6Hz,2H),2.89(s,3H),2.41(s,3H),1.64(p,J＝6.8,6.3Hz,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,5H),0.96–0.82(m,8H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.3,169.4,169.2,156.7,144.1,143.8,141.3,133.6,129.8,127.7,127.6,127.1,126.5,125.1,123.3,120.0,67.3,61.4,53.2,51.5,47.1,44.5,40.7,36.5,36.0,24.8,22.7,21.8,21.6,14.2.
HRMS(ESI)calcd for C38H46N4O8S2(M+H)+:751.2757,found:751.2735
制备实施例14
Figure BDA0002983094190000161
在干净的4mL反应瓶中加入碳酸钠(0.4mmol)和N-甲基-N-(2-甲基)乙炔基对甲苯磺酰胺(0.2mmol)以及搅拌子，然后加入1mL二甲基亚砜，然后称取Cbz-Trp-Cys-OMe(0.3mmol)，在室温下反应约24h，TLC点板检测；待反应结束后，经柱层析分离得到纯的产物，白色固体，收率87％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72–8.64(m,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,3H),7.29(h,J＝7.9Hz,8H),7.18–7.01(m,3H),6.75(d,J＝7.5Hz,1H),5.69(d,J＝7.3Hz,1H),5.64–5.53(m,1H),5.38(d,J＝7.4Hz,1H),5.16–5.03(m,2H),4.70(dt,J＝8.3,4.6Hz,1H),4.59(d,J＝7.5Hz,1H),4.10(qq,J＝6.8,3.6Hz,2H),3.44–3.34(m,1H),3.17(dd,J＝14.6,7.0Hz,1H),3.05–2.92(m,2H),2.82(s,3H),2.39(s,3H),2.03(s,1H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.4,169.5,156.0,144.0,136.4,136.3,133.9,129.8,128.5,128.1,128.0,127.5,125.6,123.9,122.1,121.4,119.6,118.7,111.5,109.8,67.0,62.0,55.6,52.8,36.4,36.0,21.6,14.1.
HRMS(ESI)calcd for C34H38N4O7S2(M+H)+:679.2182,found:679.2162
制备实施例15
Figure BDA0002983094190000162
在干净的4mL反应瓶中加入碳酸钠(0.4mmol)和甲基-N-乙炔基-N-对甲苯磺酰基-L-甘氨酸(0.2mmol)以及搅拌子，然后加入1mL二甲基亚砜，然后用微量注射器量取Boc-Cys-OMe(0.3mmol)，在室温下反应约2h，TLC点板检测；待反应结束后，经柱层析分离得到纯的产物，白色固体，收率73％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.31–7.26(m,2H),6.33(d,J＝6.5Hz,1H),5.93(d,J＝6.5Hz,1H),5.56(d,J＝8.2Hz,1H),4.71(q,J＝7.3Hz,1H),4.59(dt,J＝8.8,4.6Hz,1H),3.75(s,3H),3.47(s,3H),3.28–3.09(m,2H),2.42(s,3H),1.46(s,9H),1.40(d,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.4,170.6,155.0,143.6,136.6,136.1,129.3,127.6,120.2,80.2,56.6,53.9,52.6,51.9,36.5,28.3,28.3,21.6,16.5.
HRMS(ESI)calcd for C22H32N2O8S2(M+H)+:517.1600,found:517.1630
制备实施例16
Figure BDA0002983094190000171
在干净的4mL反应瓶中加入碳酸钠(0.4mmol)和甲基-N-乙炔基-N-对甲苯磺酰基-L-甘氨酸(0.2mmol)以及搅拌子，然后加入1mL二甲基亚砜，然后用微量注射器量取Boc-Met-OMe(0.3mmol)，在室温下反应约2h，TLC点板检测；待反应结束后，经柱层析分离得到纯的产物，白色固体，收率92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝7.7Hz,1H),7.64–7.59(m,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.02(d,J＝7.6Hz,1H),5.84(d,J＝7.7Hz,1H),4.40(td,J＝8.0,4.9Hz,1H),4.01(td,J＝8.4,5.0Hz,1H),3.57(s,3H),3.06(dd,J＝14.0,5.0Hz,1H),2.95(dd,J＝14.1,8.3Hz,1H),2.84(s,3H),2.40(t,J＝7.7Hz,2H),2.36(s,3H),1.98(s,3H),1.75(ddd,J＝29.5,13.7,7.1Hz,2H),1.32(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.4,171.0,155.7,144.4,134.2,130.4,127.6,125.9,119.3,78.6,53.8,52.8,52.6,35.9,35.3,32.2,30.1,28.6,21.5,15.1.
HRMS(ESI)calcd for C22H32N2O8S2(M+H)+:576.1794,found:576.1787
制备实施例17
Figure BDA0002983094190000172
在干净的4mL反应瓶中加入碳酸钠(0.4mmol)和甲基-N-乙炔基-N-对甲苯磺酰基-L-甘氨酸(0.2mmol)以及搅拌子，然后加入1mL二甲基亚砜，然后用微量注射器量取Boc-Gln-OMe(0.3mmol)，在室温下反应约2h，TLC点板检测；待反应结束后，经柱层析分离得到纯的产物，白色固体，收率86％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.71–7.66(m,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(s,1H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),6.77(s,1H),6.09(d,J＝7.6Hz,1H),5.91(d,J＝7.6Hz,1H),4.48(td,J＝7.9,5.1Hz,1H),3.96(tt,J＝10.5,5.1Hz,1H),3.64(s,3H),3.12(dd,J＝14.0,5.1Hz,1H),3.02(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),2.91(s,3H),2.43(s,3H),2.13(dt,J＝8.9,6.0Hz,2H),1.39(s,9H).
13C NMR(100MHz,DMSO)δ174.3,172.6,171.0,155.7,144.4,134.2,130.4,127.6,125.9,119.3,78.6,54.3,52.8,52.6,35.9,35.4,31.9,28.6,28.2,21.5.
HRMS(ESI)calcd for C22H32N2O8S2(M+H)+:573.1975,found:573.1976
制备实施例18
Figure BDA0002983094190000181
在干净的4mL反应瓶中加入碳酸钠(0.4mmol)和甲基-N-乙炔基-N-对甲苯磺酰基-L-甘氨酸(0.2mmol)以及搅拌子，然后加入1mL二甲基亚砜，然后量取Boc-Tyr-OMe(0.3mmol)，在室温下反应约2h，TLC点板检测；待反应结束后，经柱层析分离得到纯的产物，白色固体，收率82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.37–7.30(m,5H),6.99(d,J＝8.1Hz,2H),6.68(d,J＝8.0Hz,2H),6.00(s,2H),5.02(q,J＝12.5Hz,2H),4.42(q,J＝7.3Hz,1H),4.23(td,J＝9.6,4.1Hz,1H),3.58(s,3H),3.00(dd,J＝13.8,4.0Hz,1H),2.96–2.87(m,2H),2.85(s,3H),2.82–2.74(m,1H),2.39(s,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO)δ172.2,170.6,156.5,156.3,144.4,137.3,134.2,130.5,130.4,128.8,128.3,128.1,127.6,127.3,124.9,120.5,115.6,66.0,60.2,55.3,54.5,52.3,36.3,35.9,21.5.
HRMS(ESI)calcd for C22H32N2O8S2(M+H)+:656.2022,found:656.2023
制备实施例19
Figure BDA0002983094190000182
在干净的4mL反应瓶中加入碳酸钠(0.4mmol)和Ts--Leu-OMe炔酰胺以及搅拌子，然后加入1mL二甲基亚砜，然后称取Cbz-Cys-OMe(0.3mmol)，在室温下反应约2h，TLC点板检测；待反应结束后，经柱层析分离得到纯的产物，白色固体，收率88％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(dd,J＝12.4,5.0Hz,5H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),6.26(d,J＝6.7Hz,1H),6.05(d,J＝8.3Hz,1H),5.91(d,J＝6.6Hz,1H),5.15(q,J＝12.4Hz,2H),4.71(dt,J＝8.5,4.2Hz,1H),4.58(dd,J＝8.4,6.4Hz,1H),3.76(s,3H),3.37(s,3H),3.32(dd,J＝14.5,3.7Hz,1H),3.15(dd,J＝14.4,4.9Hz,1H),2.38(s,3H),1.83–1.77(m,1H),1.49(ddd,J＝8.1,6.0,4.1Hz,2H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.2,170.3,155.8,143.6,136.5,136.3,135.7,129.3,128.5,128.1,128.1,127.7,120.5,67.1,58.9,54.4,52.7,51.7,39.8,36.6,24.6,22.7,21.6,21.5.
制备实施例20
在干净的4mL反应瓶中加入碳酸钠(0.4mmol)和Ts-Gly-Leu-OtBu炔酰胺以及搅拌子，然后加入1mL二甲基亚砜，然后称取Boc-Ala-Cys-OMe(0.3mmol)，在室温下反应约2h，TLC点板检测；待反应结束后，经柱层析分离得到纯的产物，白色固体，收率82％。
Figure BDA0002983094190000191
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.52(d,J＝7.1Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),6.11(d,J＝7.5Hz,1H),5.80(d,J＝7.5Hz,1H),5.47(d,J＝8.2Hz,1H),4.72–4.63(m,1H),4.51(td,J＝8.6,5.5Hz,1H),4.34–4.24(m,1H),4.08(d,J＝7.8Hz,2H),3.72(s,3H),3.21(dd,J＝14.2,4.5Hz,1H),3.10(dd,J＝14.2,6.1Hz,1H),2.43(s,3H),1.76–1.69(m,1H),1.63–1.57(m,2H),1.45(d,J＝9.9Hz,18H),0.95(t,J＝6.4Hz,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.2,172.2,170.1,167.5,155.5,144.4,134.6,129.8,127.5,125.5,121.3,81.9,79.8,52.6,51.5,51.2,49.9,41.2,36.0,28.3,27.9,24.8,22.8,21.9,21.5,18.3.
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (20)

1.一种基于炔酰胺的硫氢化反应合成顺式N-烯基硫醚类化合物的方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
A)由具有结构通式(II)的炔酰胺类化合物与具有结构通式(III)的含巯基的烃类化合物在溶剂中有碱的存在下进行反应，获得具有结构通式(Ia)的顺式N-烯基硫醚类化合物：
Figure FDA0004169374060000011
其中，R1为烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂环芳基、被取代基取代的芳基、保护的α-氨基烷基、保护的多肽链烷基中的一种；R2为对甲基苯磺酸基、对氟苯磺酸基、环内酯中的一种；R3为H或C1-C24烃基；R4为C1-C24烃基或被取代基取代的C1-C24烃基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：R1为C1-C10烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂环芳基、被取代基取代的芳基、保护的α-氨基烷基、保护的多肽链烷基中的一种；
R3为H或C1-C10烃基；
R4为C1-C10烃基或被取代基取代的C1-C10烃基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：R3为H或为C1-C10烃基；R4为被取代基取代的C1-C10烃基，所述取代基选自卤素、烷基、烷氧基、氨基中的一种或多种。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于：所述溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂选自甲醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种；和/或
所述碱选自NaH、CaH2、t-BuONa、KOH、NaOH、EtONa、EtOLi、Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、Ca(OH)2、LiOH、DBU中的一种或多种；和/或
所述具有结构通式(II)的炔酰胺类化合物、具有结构通式(III)的含巯基的烃类化合物、碱加入量的摩尔比为1-3:1.5-5:2-8。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述具有结构通式(II)的炔酰胺类化合物、具有结构通式(III)的含巯基的烃类化合物、碱加入量的摩尔比为1.5-2.5:2-4:3-6。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤A)具体为：按比例将具有结构通式(II)的炔酰胺类化合物和碱加入到反应容器中，然后加入有机溶剂并进行搅拌溶解；然后再按比例加入具有结构通式(III)的含巯基的烃类化合物，并在0-100℃温度下搅拌反应0.5-10h；采用TLC点板进行检测，反应结束后，经柱层析分离得到具有结构通式(Ia)的顺式N-烯基硫醚类化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述搅拌为磁力搅拌；所述反应为在20-90℃温度下反应1-8h。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述反应为在25-80℃温度下反应1.5-5h。
9.一种基于炔酰胺的硫氢化反应对多肽与蛋白质中半胱氨酸进行选择性修饰与标记的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
B)由具有结构通式(II)的炔酰胺类化合物与具有结构通式(IV)的含巯基的多肽或蛋白质在溶剂中有碱的存在下进行反应，获得具有结构通式(Ib)的顺式N-烯基硫醚类化合物：
Figure FDA0004169374060000021
其中，R1为烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂环芳基、被取代基取代的芳基、保护的α-磺酰基烷基、保护的多肽链烷基中的一种；R2为对甲基苯磺酸基、对氟苯磺酸基、环内酯中的一种；R3为H或C1-C24烃基；R5为H、甲基、异丙基、1-羟基乙基、仲丁基、异丁基、环丁基、苄基、被取代基取代的甲基、被取代基取代的乙基、胍基取代的正丙基、氨基取代的正丁基中的一种；R6为多肽或蛋白质主链中的羧基保护基；R7为多肽或蛋白质主链中的氨基保护基。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：R1为C1-C10烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂环芳基、被取代基取代的芳基、保护的α-磺酰基烷基、保护的多肽链烷基中的一种；
R3为H或C1-C10烃基；
R5中被取代基取代的甲基的取代基选自巯基、羧基、甲酰胺、羟基、酚羟基、吲哚、咪唑基中的一种；被取代基取代的乙基的取代基选自甲硫基、甲酰胺、羧基中的一种；
R6选自甲基、乙基、叔丁基中的一种；
R7选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、乙酰基、保护的α-羰基烷基、保护的多肽链烷基中的一种。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于：所述溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂选自甲醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种；和/或
所述碱选自NaH、CaH2、t-BuONa、KOH、NaOH、EtONa、EtOLi、Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、Ca(OH)2、LiOH、DBU中的一种或多种；和/或
所述具有结构通式(II)的炔酰胺类化合物、具有结构通式(IV)的含巯基的多肽或蛋白质、碱加入量的摩尔比为1-3:1.5-5:2-8。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于：所述具有结构通式(II)的炔酰胺类化合物、具有结构通式(IV)的含巯基的多肽或蛋白质、碱加入量的摩尔比为1.5-2.5:2-4:3-6。
13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于：步骤B)具体为：按比例将具有结构通式(II)的炔酰胺类化合物和碱加入到反应容器中，然后加入有机溶剂并进行搅拌溶解；然后再按比例加入具有结构通式(IV)的含巯基的多肽或蛋白质，并在0-100℃温度下搅拌反应0.5-10h；采用TLC点板进行检测，反应结束后，经柱层析分离得到具有结构通式(Ib)的顺式N-烯基硫醚类化合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于：所述搅拌为磁力搅拌；所述反应为在20-90℃温度下反应1-8h。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于：所述搅拌为磁力搅拌；所述反应为在25-80℃温度下反应1.5-5h。
16.一种根据权利要求1-8中任一项所述方法制备的具有结构通式(Ia)的顺式N-烯基硫醚类化合物：
Figure FDA0004169374060000041
其中，R1为烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂环芳基、被取代基取代的芳基、保护的α-氨基烷基、保护的多肽链烷基中的一种；R2为对甲基苯磺酸基、对氟苯磺酸基、环内酯中的一种；R3为H或C1-C24烃基；R4为C1-C24烃基或被取代基取代的C1-C24烃基。
17.根据权利要求16所述的具有结构通式(Ia)的顺式N-烯基硫醚类化合物，其特征在于：R1为C1-C10烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂环芳基、被取代基取代的芳基、保护的α-氨基烷基、保护的多肽链烷基中的一种；R3为H或C1-C10烃基；R4为C1-C10烃基或被取代基取代的C1-C10烃基。
18.根据权利要求17所述的具有结构通式(Ia)的顺式N-烯基硫醚类化合物，其特征在于：R4为被取代基取代的C1-C10烃基，所述取代基选自卤素、烷基、烷氧基、氨基中的一种或多种。
19.一种根据权利要求9-15中任一项所述方法制备的具有结构通式(Ib)的顺式N-烯基硫醚类化合物：
Figure FDA0004169374060000042
其中，R1为烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂环芳基、被取代基取代的芳基、保护的α-氨基烷基、保护的多肽链烷基中的一种；R2为对甲基苯磺酸基、对氟苯磺酸基、环内酯中的一种；R3为H或C1-C24烃基；R5为H、甲基、异丙基、1-羟基乙基、仲丁基、异丁基、环丁基、苄基、被取代基取代的甲基、被取代基取代的乙基、胍基取代的正丙基、氨基取代的正丁基中的一种；R6为多肽或蛋白质主链中的羧基保护基；R7为多肽或蛋白质主链中的氨基保护基。
20.根据权利要求19所述的具有结构通式(Ib)的顺式N-烯基硫醚类化合物，其特征在于：R1为C1-C10烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂环芳基、被取代基取代的芳基、保护的α-氨基烷基、保护的多肽链烷基中的一种；R3为H或C1-C10烃基；R5中被取代基取代的甲基的取代基选自巯基、羧基、甲酰胺、羟基、酚羟基、吲哚、咪唑基中的一种；被取代基取代的乙基的取代基选自甲硫基、甲酰胺、羧基中的一种；R6选自甲基、乙基、叔丁基中的一种；
R7选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、乙酰基、保护的α-羰基烷基、保护的多肽链烷基中的一种。
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