CN115078592A - 丙烯酰胺类单体的检测方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于血管栓塞技术领域，具体涉及一种丙烯酰胺类单体的检测方法及其应用。本发明所提供的检测方法包括：提供待测样品，待测样品包含N‑异丙基丙烯酰胺和N,N'‑亚甲基双丙烯酰胺；将待测样品进行高效液相色谱分析，色谱柱为氢型阳离子交换树脂色谱柱，流动相为甲酸水溶液。该法有效检出了样品中残留的痕量丙烯酰胺类单体：N‑异丙基丙烯酰胺和N,N'‑亚甲基双丙烯酰胺，并使得这两种痕量丙烯酰胺类单体与样品的其他成分之间实现了基线分离，避免了样品中其他成分对痕量丙烯酰胺类单体的检测背景的干扰。方法简单，易于操作。

Description

丙烯酰胺类单体的检测方法及其应用
技术领域
本发明属于血管栓塞技术领域，具体涉及一种丙烯酰胺类单体的检测方法及其在制备聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶中的应用。
背景技术
聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶在溶胶状态下具有较低的黏度，且在人体温度环境下，从良好的流动状态转变为不可流动的凝胶状态，兼具良好的流动性与栓塞性，能够克服传统栓塞剂流动性与栓塞性之间的矛盾，同时还兼具载药缓释性能，有望成为新一代可注射介入栓塞材料。
聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶为化学合成物，其以N-异丙基丙烯酰胺为主单体，在引发剂的催化引发作用下，与其他烯类单体以及交联剂如 N,N'-亚甲基双丙烯酰胺等发生交联聚合而制得。由于N-异丙基丙烯酰胺和 N,N'-亚甲基双丙烯酰胺均具有一定的生物毒性，在聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶的研发和生产过程中，需要严格控制产品中残留的N-异丙基丙烯酰胺和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺的含量。温敏纳米凝胶类产品的成分复杂，如何在复杂成分中检测残留的痕量N-异丙基丙烯酰胺和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺，成为了本领域技术人员亟待解决的技术问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种丙烯酰胺类单体的检测方法，保证痕量单体的有效检出，以应用于聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶的研发和生产。
本发明采用的技术方案如下：
第一方面，本发明提供了一种丙烯酰胺类单体的检测方法，包括以下步骤：
提供待测样品，所述待测样品包含N-异丙基丙烯酰胺和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺；
将所述待测样品进行高效液相色谱分析，色谱柱为氢型阳离子交换树脂色谱柱，流动相为甲酸水溶液。
本发明提供的以上方法，通过采用高效液相色谱法，并利用氢型阳离子交换树脂色谱柱以及调节流动相为甲酸水溶液，有效检出了样品中残留的痕量丙烯酰胺类单体：N-异丙基丙烯酰胺和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺，并使得这两种痕量丙烯酰胺类单体与样品其他成分之间实现了基线分离，避免了样品中其他成分对痕量丙烯酰胺类单体的检测背景的干扰。方法简单，易于操作。
作为一种实施方式，以上的检测方法中，所述氢型阳离子交换树脂色谱柱的填充剂包括氢型磺化交联苯乙烯-二乙烯苯共聚物。
作为一种实施方式，以上的检测方法中，甲酸水溶液中的甲酸的质量百分比浓度为0.1％-5％。
作为一种实施方式，以上的检测方法中，流动相的流速设置为0.4-1.2 ml/min。
作为一种实施方式，以上的检测方法中，待测样品还包含：碘海醇。
进一步的，每毫升所述待测样品中的所述碘海醇的含量以碘计为毫克级别；和/或
每毫升所述待测样品中的所述N-异丙基丙烯酰胺和所述N,N'-亚甲基双丙烯酰胺的含量均为纳克级别。
更进一步的，所述碘海醇的浓度为1-700mgI/ml，所述N-异丙基丙烯酰胺的浓度大于7ng/ml，所述N,N'-亚甲基双丙烯酰胺的浓度大于7ng/ml。
作为一种实施方式，以上的检测方法中，将所述待测样品进行高效液相色谱分析的步骤之后还包括：将经过所述氢型阳离子交换树脂色谱柱后的流动相注入质谱仪中进行质谱分析。
进一步地，根据所述碘海醇、所述N-异丙基丙烯酰胺和所述N,N'-亚甲基双丙烯酰胺的保留时间，截留经过所述氢型阳离子交换树脂色谱柱后的流动相，获得与所述N-异丙基丙烯酰胺和所述N,N'-亚甲基双丙烯酰胺对应的截留溶液。
第二方面，本发明还提供了上述检测方法在制备聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶中的应用。
以上丙烯酰胺类单体的检测方法可有效检出样品中残留的痕量丙烯酰胺类单体：N-异丙基丙烯酰胺和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺，回收率高，相对标准偏差均小于15％，满足对痕量物质检测的准确度要求，应用于制备聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶，有利于控制产品中残留的丙烯酰胺类单体含量，保证产品的生物安全性。
附图说明
图1为实施例1中待测样品溶液的液相色谱图；
图2为实施例1中MBAM标准品溶液的液相色谱图；
图3为实施例1中NIPAM标准品溶液的液相色谱图；
图4为实施例2中待测样品溶液的液相色谱图；
图5为实施例3中待测样品溶液的液相色谱图；
图6为实施例4中待测样品溶液的液相色谱图；
图7为实施例5中待测样品溶液的液相色谱图；
图8为对比例1中待测样品溶液的液相色谱图；
图9为对比例2中待测样品溶液以乙腈：pH2.5甲酸溶液(5:95)为流动相记录的液相色谱图；
图10为对比例2中待测样品溶液以乙腈：pH2.5甲酸溶液(10:90)为流动相记录的液相色谱图。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供了一种丙烯酰胺类单体的检测方法，包括以下步骤：
S01、提供待测样品，待测样品包含N-异丙基丙烯酰胺和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺；
S02、将待测样品进行高效液相色谱分析，色谱柱为氢型阳离子交换树脂色谱柱，流动相为甲酸水溶液。
本发明实施例提供的以上方法，通过采用高效液相色谱法，并利用氢型阳离子交换树脂色谱柱以及调节流动相为甲酸水溶液，有效检出了样品中残留的痕量丙烯酰胺类单体：N-异丙基丙烯酰胺和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺，并使得这两种痕量丙烯酰胺类单体与样品其他成分之间实现了基线分离，避免了样品中其他成分对痕量丙烯酰胺类单体的检测背景的干扰。方法简单，易于操作。
具体地，步骤S01中，待测样品包含N-异丙基丙烯酰胺和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺。在聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶的合成中，N-异丙基丙烯酰胺为主单体，N,N'-亚甲基双丙烯酰胺交联剂，使得合成的聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶为具有三维网络结构的交联聚合物，其相对于线性的聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶具有更为优异的栓塞性能，在溶胶状态下具有较低的黏度，且在人体温度环境下，从良好的流动状态转变为不可流动的凝胶状态。
本发明实施例所指的待测样品可以来源于聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶，也可以来源于聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶与碘海醇等其他成分复合形成的温敏纳米凝胶栓塞剂。可以理解的是，本发明实施例的待测样品已去除了温敏纳米凝胶，以避免温敏纳米凝胶对液相色谱柱的不良影响，例如堵塞色谱柱。
本发明实施例的待测样品来源于温敏纳米凝胶栓塞剂，一些实施例中，待测样品还包含：碘海醇。碘海醇为温敏纳米凝胶栓塞剂中的显影剂，相对于样品中残留的痕量丙烯酰胺类单体，碘海醇具有极高的浓度，碘海醇的存在对痕量丙烯酰胺类单体的检测背景存在很大的干扰，采用现有常规的高效液相色谱方法难以有效检出温敏纳米凝胶栓塞剂中残留的N-异丙基丙烯酰胺和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺。本发明实施例通过以上利用氢型阳离子交换树脂色谱柱以及调节流动相为甲酸水溶液的方法，有效克服了这一技术问题。
一些实施例中，每毫升待测样品中的碘海醇的含量以碘计为毫克级别。在此基础上，优选地，每毫升待测样品中的N-异丙基丙烯酰胺和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺的含量均为纳克级别。通过本发明实施例提供的检测方法，能够实现对纳克级别的痕量残留酰胺类成分与毫克级别的碘海醇之间的基线分离。
可以理解的是，毫克级别是指含量在1-1000mg内，纳克级别是指含量在 1-1000ng内。
具体实施例中，碘海醇的浓度为1-700mgI/ml，N-异丙基丙烯酰胺的浓度大于7ng/ml，N,N'-亚甲基双丙烯酰胺的浓度大于7ng/ml。本发明实施例提供的检测方法对单体的检测限可以达到7ng/ml，满足大部分应用场景对痕量物质检测的要求，适用范围广。
步骤S02为将待测样品进行高效液相色谱分析的执行步骤，色谱柱为氢型阳离子交换树脂色谱柱，流动相为甲酸水溶液。
一些实施例中，氢型阳离子交换树脂色谱柱的填充剂包括氢型磺化交联苯乙烯-二乙烯苯共聚物。具体实施例中，氢型阳离子交换树脂色谱柱为氢型磺化交联苯乙烯-二乙烯苯共聚物阳离子交换树脂色谱柱。该类色谱柱常用来分离碳水化合物/糖和酸，例如测定牛奶中的苯甲酸。本申请人创造性地将该类型色谱柱应用于分析检测聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶中的丙烯酰胺类单体，并通过优化流动相条件，实现了对微克/纳克级别的痕量残留酰胺类成分的检测，并使其与毫克级别的碘海醇实现基线分离。另外，填充剂呈颗粒状，主要为表面修饰有含活性氢基团(例如磺酸基)的聚苯乙烯/二乙烯苯共聚物颗粒。此外，填充剂的交联度约为3％-10％，例如为3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％；共聚物颗粒为1-10μm，例如为1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、 8μm、9μm或10μm。
一些实施例中，甲酸水溶液中的甲酸的质量百分比浓度为0.1％-5％。具体实施例中，浓度为0.1％、0.13％、0.15％、0.18％、0.2％、0.25％、0.3％、0.4％、 0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％或5％。其中，甲酸水溶液的pH优选为1-3。
一些实施例中，流动相的流速设置为0.4-1.2ml/min。具体实施例中，流速为0.4ml/min、0.5ml/min、0.6ml/min、0.7ml/min、0.8ml/min、0.9ml/min、 1.0ml/min、1.1ml/min或1.2ml/min。
一些实施例中，将待测样品进行高效液相色谱分析的步骤之后，还包括：将经过氢型阳离子交换树脂色谱柱后的流动相注入质谱仪中进行质谱分析。通过结合质谱分析的方法，一方面，可对经过色谱柱分离出来的单体进行定性检测，二次确认其为目标单体：N-异丙基丙烯酰胺和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺；另一方面，还可利用质谱给出的其他数据对残留单体进行含量测定，从而解决高效液相色谱法检测限高，无法有效检出低浓度成分(如纳克级别)，从而无法根据液相色谱图进行定量的问题。
进一步实施例中，根据碘海醇、N-异丙基丙烯酰胺和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺的保留时间，截留经过氢型阳离子交换树脂色谱柱后的流动相，获得与N- 异丙基丙烯酰胺和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺对应的截留溶液。具体实施例中，将与N-异丙基丙烯酰胺对应的截留溶液以及与N,N'-亚甲基双丙烯酰胺对应的截留溶液进行合并，然后定容至预设体积，获得单体截留溶液。该法应用于丙烯酰胺类单体的浓度小于高效液相色谱法的检测限时的场景，解决低浓度成分(低于检测限)在高效液相色谱图中无法有效显现色谱峰的问题，并有效利用质谱数据进行定量检测，实现对纳克级残留单体的检测。
综上，通过上述检测方法，可有效检出温敏纳米凝胶栓塞剂中残留的痕量丙烯酰胺类单体：N-异丙基丙烯酰胺和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺，并有效降低其他成分碘海醇对检测背景的干扰，方法简单，易于操作。而且，以上检测方法对丙烯酰胺类单体的检测限可以达到7ng/ml，定量限可以达到20ng/ml，N,N'- 亚甲基双丙烯酰胺的回收率达到91.9％，N-异丙基丙烯酰胺的回收率达到86.7％，回收率的相对标准偏差均小于15％，满足对痕量物质检测的准确度要求。
在以上技术方案的基础上，本发明实施例还提供了上述检测方法在制备聚 N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶中的应用。
以上丙烯酰胺类单体的检测方法可有效检出样品中残留的痕量丙烯酰胺类单体：N-异丙基丙烯酰胺和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺，回收率高，回收率的相对标准偏差均小于15％，满足对痕量物质检测的准确度要求，应用于制备聚N- 异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶，有利于控制产品中残留的丙烯酰胺类单体含量，保证产品的生物安全性。
为使本发明上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解，以及本发明实施例丙烯酰胺类单体的检测方法及其应用的进步性能显著地体现，以下通过实施例对本发明的实施进行举例说明。
以下实施例中，N-异丙基丙烯酰胺表示为NIPAM，N,N'-亚甲基双丙烯酰胺表示为MBAM。
实施例1
S11、制备待测样品：将碘海醇、NIPAM、MBAM溶解在水中，形成混合溶液，作为待测样品溶液；溶液中的碘海醇浓度为大于300mgI/ml，NIPAM浓度为10μg/ml，MBAM浓度为10μg/ml。
同时，分别配制NIPAM标准品溶液(1mg/ml)、MBAM标准品溶液(1mg/ml)；
S12、进行高效液相色谱分析
(1)色谱条件
色谱柱：磺化交联苯乙烯-二乙烯苯共聚物氢型阳离子交换树脂色谱柱，
流动相：pH2.5的甲酸水溶液(甲酸含量相当于0.19％)，
检测波长：220nm，柱温：60℃，进样量：100μL，流速：1.0ml/min。
(2)采用以上色谱条件，将待测样品溶液、NIPAM标准品溶液、MBAM 标准品溶液分别注入液相色谱仪岛津LC-20A进行分析检测，得到如图1-3所示的色谱图，结合图2-3两个标准品溶液的液相色谱图结果，可以确定图1的第二个色谱峰对应的是MBAM，第三个色谱峰对应的是NIPAM，第一个色谱峰对应的是碘海醇。
对图1中的MBAM和NIPAM两单体的分离度以及MBAM和NIPAM的保留时间、信噪比进行统计，得到表1结果：
表1
Figure BDA0003748925260000081
实施例2
本实施例采用的色谱条件与实施例1的区别为：流速为0.4ml/min，得到的待测样品溶液的液相色谱图如图4所示。
对图4中的MBAM和NIPAM两单体的分离度以及MBAM和NIPAM的保留时间、信噪比进行统计，得到表2结果：
表2
Figure BDA0003748925260000082
实施例3
本实施例采用的色谱条件与实施例1的区别为：流动相为0.1％甲酸水溶液，得到的待测样品溶液的液相色谱图如图5所示。
对图5中的MBAM和NIPAM两单体的分离度以及MBAM和NIPAM的保留时间、信噪比进行统计，得到表3结果：
表3
Figure BDA0003748925260000091
实施例4
本实施例采用的色谱条件与实施例3的区别为：流速为0.4ml/min，得到的待测样品溶液的液相色谱图如图6所示。
对图6中的MBAM和NIPAM两单体的分离度以及MBAM和NIPAM的保留时间、信噪比进行统计，得到表4结果。
表4
Figure BDA0003748925260000092
实施例5
S51、制备待测样品：将碘海醇、NIPAM、MBAM溶解在水中，形成混合溶液，作为待测样品溶液；溶液中的碘海醇浓度为300mgI/ml，NIPAM浓度为 50ng/ml，MBAM浓度为50ng/ml。
同时，分别配制NIPAM标准品溶液(0.5ng/ml)、MBAM标准品溶液 (0.5ng/ml)。
S52、进行高效液相色谱分析
色谱条件同实施例1。
运行高效液相色谱仪，将待测样品溶液注入液相色谱仪，图7得到的液相色谱图，图中未看到NIPAM、MBAM的色谱峰，其原因为NIPAM、MBAM 的浓度低于液相色谱的检测限。
S53、过柱截留和制备单体截留溶液
将高效液相色谱仪检测器入口处的管线取下，管线端口置于洁净的烧杯中，使过柱的流动相不进入检测器内。将实施例1制备的待测样品溶液注入液相色谱仪。参照实施例1的图1所呈现的保留时间，分别截留与N,N'-亚甲基双丙烯酰胺和N-异丙基丙烯酰胺对应的流动相，收集截留溶液置于同一棕色容量瓶中，放至室温，用流动相定容至10ml，作为单体截留溶液备用。
S54、液相-质谱联用检测
将上述步骤S53制备的单体截留溶液以及步骤S51配制的NIPAM标准品溶液、MBAM标准品溶液，分别注入质谱上进样检测，统计NIPAM和MBAM 的回收率，统计结果如表5所示。
公式：
样品含量实测值＝100×(样品峰面积平均值/对照品峰面积平均值)×对照品浓度，
样品回收率＝(样品含量实测值/样品配制理论值)×100％，样品配制理论值即为步骤S51配制的浓度。
表5
Figure BDA0003748925260000101
注：样品组对应的是单体截留溶液，对照组对应的是NIPAM标准品溶液、MBAM标准品溶液。
实施例6
S61、制备待测样品：将碘海醇、NIPAM、MBAM溶解在水中，形成混合溶液，作为待测样品溶液；溶液中的碘海醇浓度为300mg/ml，NIPAM浓度为 10μg/ml，MBAM浓度为10μg/ml。
同时，分别配制NIPAM标准品溶液(100ng/ml)、MBAM标准品溶液 (100ng/ml)。
S62和步骤S63同实施例5，统计NIPAM和MBAM的回收率，统计结果如表6所示。
表6
Figure BDA0003748925260000111
注：样品组对应的是单体截留溶液，对照组对应的是NIPAM标准品溶液、 MBAM标准品溶液。
对比例1
1、制备待测样品溶液的步骤同实施例1的步骤S11；
2、采用以下色谱条件：
HPLC-UV(安捷伦1260)
色谱柱：C18柱
流动相：乙腈：水＝10:90 检测波长：220nm
柱温：35℃ 进样量：100μL
流速：1.0ml/min
运行高效液相色谱仪，取待测样品溶液100μL，注入液相色谱仪，如图9 所示，出峰顺序依次为碘海醇(3-4min)、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(6min)、 N-异丙基丙烯酰胺(10min)，碘海醇的色谱峰拖尾现象明显，N,N'-亚甲基双丙烯酰胺与碘海醇之间没有实现基线分离。
对比例2
本对比例采用的色谱条件与实施例2的区别为：流动相调整为乙腈：pH2.5 甲酸溶液(5:95和10:90)。
结果如图9-10所示，当在流动相中加入5％或10％的乙腈时，碘海醇的出峰时间无明显变化，两单体保留时间前移，信噪比无明显的优化。与对比例1 相同，碘海醇的色谱峰拖尾现象明显，NIPAM与碘海醇之间没有实现基线分离。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种丙烯酰胺类单体的检测方法，包括以下步骤：
提供待测样品，所述待测样品包含N-异丙基丙烯酰胺和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺；
将所述待测样品进行高效液相色谱分析，色谱柱为氢型阳离子交换树脂色谱柱，流动相为甲酸水溶液。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述氢型阳离子交换树脂色谱柱的填充剂包括氢型磺化交联苯乙烯-二乙烯苯共聚物。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述甲酸水溶液中的甲酸的质量百分比浓度为0.1％-5％。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述流动相的流速设置为0.4-1.2ml/min。
5.根据权利要求1至4任一项所述的检测方法，其特征在于，所述待测样品还包含：碘海醇。
6.根据权利要求5所述的检测方法，其特征在于，每毫升所述待测样品中的所述碘海醇的含量以碘计为毫克级别；和/或
每毫升所述待测样品中的所述N-异丙基丙烯酰胺和所述N,N'-亚甲基双丙烯酰胺的含量均为纳克级别。
7.根据权利要求6所述的检测方法，其特征在于，所述碘海醇的浓度为1-700mgI/ml，所述N-异丙基丙烯酰胺的浓度大于7ng/ml，所述N,N'-亚甲基双丙烯酰胺的浓度大于7ng/ml。
8.根据权利要求6所述的检测方法，其特征在于，将所述待测样品进行高效液相色谱分析的步骤之后还包括：将经过所述氢型阳离子交换树脂色谱柱后的流动相注入质谱仪中进行质谱分析。
9.根据权利要求8所述的检测方法，其特征在于，根据所述碘海醇、所述N-异丙基丙烯酰胺和所述N,N'-亚甲基双丙烯酰胺的保留时间，截留经过所述氢型阳离子交换树脂色谱柱的流动相，获得与所述N-异丙基丙烯酰胺和所述N,N'-亚甲基双丙烯酰胺对应的截留溶液。
10.权利要求1至9任一项所述的检测方法在制备聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶中的应用。
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