CN115068735A - 用于治疗帕金森病受试者的神经状况的系统和方法 - Google Patents
用于治疗帕金森病受试者的神经状况的系统和方法 Download PDFInfo
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Abstract
本申请涉及用于治疗帕金森病受试者的神经状况的系统和方法。提供了用于治疗与帕金森病(PD)受试者相关的状况，例如用于治疗或减轻帕金森病患者的运动和/或非运动症状或紊乱的系统和方法。示例性系统可以包括睡眠感测电路和药物分配装置。睡眠感测电路可以用于检测PD患者的睡眠模式，并且药物分配装置可以用于基于睡眠模式将治疗有效的化合物连续地递送至PD患者。药物递送装置的操作参数(例如，药物递送流量和药物递送时间安排)可以基于检测到的睡眠模式在就寝时间之前被预编程和/或被实时地(例如在睡眠期间)调整，以治疗与PD受试者相关的状况，例如以优化睡眠、改善睡眠质量、减轻被治疗的PD患者的非运动紊乱等。
Description
发明领域
本发明总体上涉及用于递送制剂/组合物/化合物(例如，可以基于或包括左旋多巴(LD)和/或卡比多巴(CD)或者LD和/或CD的前药的制剂)以用于治疗(例如，减轻)患有帕金森病(PD)的受试者的运动和非运动神经状况(例如，睡眠紊乱)的系统和方法。本发明还涉及用于优化睡眠、改善睡眠质量和减轻PD受试者的睡眠紊乱的系统和方法。
背景
PD是一种慢性神经退行性紊乱，其特征是产生多巴胺的神经元的进行性损失，并且与运动症状一起呈现，所述运动症状包括例如迟钝/运动迟缓、强直、震颤、肌肉僵直、运动障碍、姿势不稳等。多巴胺前体LD目前被认为是用于治疗患有PD的患者的最有效且金标准的疗法。NeuroDerm Ltd.(一家总部位于以色列的公司)已经开发了一种专有的LD/CD液体制剂，用于通过使用小型、可佩戴的泵装置向PD受试者皮下和连续递送。
PD患者还经历非运动症状。虽然PD患者的运动并发症导致身体残疾，但非运动并发症在一些PD患者中可能具有同等或更大的意义。非运动症状可以包括，例如，情绪紊乱(例如，抑郁、焦虑、易激惹)；认知改变(例如，受损的注意力集中和计划制定、语言和记忆困难、思维减慢、痴呆)；幻觉和妄想、便秘和早饱、疼痛、疲劳、视力问题、出汗过多(特别是手部和脚部，在没有运动或很少运动的情况下)；尿急(尿频和尿失禁)；嗅觉丧失；自主神经功能障碍和多种类型的睡眠紊乱，包括例如失眠症、过度日间嗜睡(EDS)、快速眼运动行为障碍(RBD)、生动的梦(vivid dream)、在睡眠期间说话和移动、不宁腿综合征(RLS)、周期性腿部运动障碍(PLMD)、睡眠潜伏期、不足的总睡眠时间、与睡眠效率、睡眠开始(sleeponset)、睡眠维持、睡眠片段化有关的紊乱以及与白天嗜睡和夜晚精神病相关的睡眠循环的次数改变。在夜间经历扰乱的睡眠或与此无关的PD患者可能容易突然发生无意的睡眠“攻击”(发作性睡病)，引起相关人员在日间期间出乎意料地入睡。仅举几例，诸如入睡性失眠症(sleep onset insomnia)、睡眠片段化、快速眼运动睡眠行为障碍(RBD)和过度日间嗜睡(EDS)的睡眠困扰是PD患者的主要致残性非运动症状。
一些科学出版物提出，至少对于一些PD患者，上文描述的一些非运动症状(例如，睡眠紊乱)可能是由长期使用左旋多巴引起或加重的副作用。对于具有这样的系统和方法将是有益的，该系统和方法可以有效地治疗PD患者的运动症状同时减轻(例如，缓和或最小化)非运动症状(例如睡眠紊乱)，或者可以减轻非运动症状而不对运动症状治疗具有不良作用。
发明概述
提供了用于治疗与PD受试者相关的状况，例如用于治疗或减轻PD患者的运动和/或非运动症状或紊乱的系统和方法。系统通常可以包括睡眠感测电路和药物递送装置(例如，泵装置)。睡眠感测电路可以用于检测PD患者的睡眠模式，并且药物递送装置可以用于基于睡眠模式将治疗有效的化合物(例如，药物)连续地递送至PD患者。药物递送装置的操作参数(例如，药物递送流量和药物递送时间安排(drug delivery timing))可以，例如，基于检测到的睡眠模式(或基于历史睡眠模式)在就寝时间之前被预编程和/或被实时地(例如在睡眠期间)调整，以治疗与PD受试者相关的状况，例如以优化睡眠、改善睡眠质量、减轻被治疗的PD患者的非运动紊乱等。
用于操作治疗药物递送系统以用于治疗与PD受试者相关的状况的示例性方法可以包括以下的步骤：通过治疗药物递送系统接收表征或包括PD受试者的按时间顺序的睡眠模式(chronologic sleep pattern，CSP)的睡眠数据，基于CSP确定治疗药物递送系统的一个或更多个操作参数的值，和/或从外部源，例如从远程计算机接收治疗药物递送系统的一个或更多个操作参数的所述值。该方法还可以包括根据所接收的操作参数值或根据所确定的操作参数值操作治疗药物递送系统的步骤，以有利于治疗状况的药物递送模式(“DDP”)(特定的DDP可以用于治疗特定PD受试者的特定状况)将治疗药物组合物(或化合物)递送至PD受试者。类似的方法可以用于通过治疗药物递送系统递送用于治疗患有PD的受试者的神经状况的化合物。
用于治疗与患有PD的受试者相关的状况的示例性DDS(DDS 100，图1；DDS 202，图2；DDS 1200，图12)可以包括睡眠数据收集单元(SDCU)。一般来说，SDCU可以产生、收集(例如，接收)和/或存储与PD受试者有关的睡眠数据(例如，实时睡眠数据和/或历史睡眠数据)，和/或与其他PD受试者有关的睡眠数据(实时数据和/或历史数据)。SDCU可以被配置为可以选自以下中的至少一种的配置：(i)第一配置，其中SDCU是或包括睡眠监测系统(SMS)(120,280)，以及(ii)第二配置，其中SDCU是或包括用于手动上载睡眠数据的用户界面(160,240)和/或用于远程接收睡眠数据和/或远程接收用于操作药物分配机构的操作参数值的通信接口(180)。
SMS可以包括数目“n”的传感器(n＝1，2，3，...，等)，该传感器可以被配置成产生单独地或共同地与PD受试者的睡眠状况和/或运动活动相关的信号。SMS还可以包括传感器接口(132,260)，该传感器接口(132,260)可以被连接到n个传感器并且将传感器的信号转换为睡眠数据。
DDS还可以包括药物递送单元(140,230)。药物递送单元可以包括药物储器(142,232)和分配机构(144,234)，所述药物储器(142,232)可以容纳治疗药物组合物，所述分配机构(144,234)用于将治疗药物组合物从药物储器分配至PD受试者。
该系统还可以包括控制器(150,210,1212)以控制分配机构的操作。除其他方面外，控制器可以被配置成：(i)针对分配机构的一个或更多个药物递送操作参数，接收例如来源于睡眠数据的值和/或确定例如来源于睡眠数据的值；以及(ii)根据针对一个或更多个操作参数接收的和/或确定的值，操作分配机构以将治疗药物组合物递送至PD受试者。控制器还可以被配置成：在与PD受试者相关的睡眠数据中检测按时间顺序的睡眠模式(CSP)，以及使用对应于CSP、针对CSP调整、适应于CSP或来源于CSP的药物递送模式(DDP)将治疗药物组合物递送至受试者。控制器可以使用以操作分配机构的操作参数值可以界定DDP。例如，控制器可以以这样的方式调整操作参数值，该方式使得将引起药物根据治疗期望的DDP被递送(分配)。
被治疗的状况可以选自由以下组成的组：帕金森症状、运动并发症、运动症状、非运动症状和睡眠紊乱。针对操作参数确定的值和针对操作参数接收的值可以在以下方面被优化：优化睡眠，改善睡眠质量，减轻睡眠紊乱，以及减轻帕金森症状，包括震颤、颤抖、减慢的运动(运动迟缓)、肌肉强直、姿势不稳、行走/步态困难和肌张力障碍；睡眠持续时间、从上床到睡眠开始时间的时间间隔、在睡眠期间觉醒的次数、在睡眠期间身体运动的速度、从觉醒时间直到站起来的时间间隔、在觉醒时间期间帕金森“开启”时间相对于“关闭”时间的时间段、在睡眠期间的觉醒时间段、在睡眠期间身体旋转的次数、在睡眠期间身体旋转的平均速度、身体旋转的平均时间、身体旋转的程度(角度)或其任何组合。
附图说明
在附图中图示出了多种示例性实施方案和方面，意图是这些实例不是限制性的。将理解的是，为了说明的简单和清楚起见，在下文参考的附图中示出的元件不一定按比例绘制。此外，在认为适当的情况下，参考标记可以在附图中重复以指示相似的元件、相应的元件或类似的元件。在附图中：
图1示出了根据示例性实施方案的用于治疗PD受试者的状况的药物递送系统的第一配置；
图2示出了根据另一种示例性实施方案的用于治疗PD受试者的状况的药物递送系统的第二配置；
图3示出了包括示例性按时间顺序的睡眠模式(“CSP”)的示例性睡眠结构图(hypnogram)；
图4示意性地图示出了根据示例性实施方案的用于治疗PD受试者的状况的药物递送控制方案；
图5示意性地图示出了根据另一种示例性实施方案的用于治疗PD受试者的状况的药物递送控制方案；
图6示意性地图示出了根据又一种示例性实施方案的用于治疗PD受试者的状况的药物递送控制方案；
图7示出了根据示例性实施方案的操作药物递送系统以用于治疗PD受试者的状况的方法；
图8示出了根据又一种示例性实施方案的操作治疗药物递送装置以用于治疗PD受试者的状况的方法；
图9示出了根据又一种示例性实施方案的操作治疗药物递送装置以用于治疗PD受试者的状况的方法；
图10示出了根据又一种示例性实施方案的操作治疗药物递送装置以用于治疗PD受试者的状况的方法；
图11示出了根据示例性实施方案的操作治疗药物递送装置以用于治疗PD受试者的状况的的方法；
图12示出了根据又一种示例性实施方案的用于治疗PD受试者的状况的药物递送系统的第三配置；以及
图13示出了根据示例性实施方案的实时地控制药物递送控制方案的方法。
发明详述
下面的描述提供了示例性实施方案的多个细节。然而，该描述不意图限制权利要求的范围，而是解释本发明的多种原理和实施本发明的示例性方式。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”、“改善”、“减轻”等在本文中通常用于指的是获得期望的药理学效果和/或生理学效果。该效果可以在部分地或完全地治愈疾病和/或归因于该疾病的不良作用或症状方面是治疗性的。如本文使用的术语“治疗”涵盖对哺乳动物，特别是人类的疾病的任何治疗，并且包括：(a)抑制疾病，即防止疾病的严重程度或范围增加；(b)缓解疾病，即引起疾病的部分或完全的减轻或改善；或(c)防止疾病复发，即在疾病症状的先前成功治疗或在疾病的治疗后防止疾病恢复到活跃状态。PD受试者的被治疗的“状况”可以是，例如，PD受试者可能经历的任何PD运动症状和/或任何非运动症状。治疗PD受试者的非运动症状可以包括，例如，优化睡眠、改善睡眠质量和/或减轻任何种类的睡眠紊乱。
“预防”包括延迟在受试者中发展的状态、紊乱、疾病或状况的临床症状、并发症或生化征象的发作，所述受试者可能罹患或易患该状态、紊乱、疾病或状况但尚未经历或表现出该状态、紊乱、疾病或状况的临床或亚临床症状。“预防”包括预防性地治疗在受试者中的或在受试者中发展的状态、紊乱、疾病或状况，包括预防性地治疗在受试者中的或在受试者中发展的状态、紊乱、疾病或状况的临床症状、并发症或生化征象。
如本文使用的术语“药物组合物”和“药物制剂”指的是这样的组合物或制剂，该组合物或制剂包含与一种或更多种药学上可接受的赋形剂一起配制的如本文公开的至少一种生物活性化合物，例如左旋多巴、或其前药诸如左旋多巴氨基酸缀合物、或其药学上可接受的盐。应当注意，术语“制剂”和“组合物”是可互换的，除非另外具体地提及或者除非本领域技术人员将另有理解。如本文使用的术语“药学上可接受的盐”指的是可以与本文公开的组合物中使用的缀合物一起形成的酸性基团或碱性基团的盐。
“个体”、“患者”或“受试者”可互换地使用，并且包括任何动物，包括哺乳动物、小鼠、大鼠、其他啮齿类动物、兔、犬、猫、猪、牛、绵羊、马或非人类灵长类动物和人类。在一些实施方案中，在本发明的方法中治疗的哺乳动物是患有神经退行性状况诸如帕金森病的人类。
除非另外具体地提及或者除非本领域技术人员将另有理解，否则如本文使用的术语“约”被认为涵盖所列出的值的±10％的范围。还应当注意，即使在不使用术语“约”的情况下，所提供的任何值也可以被认为涵盖该值的±10％的范围。这包括实施例部分中的值，所述值可以根据所使用的器具和机器、化合物的纯度等而变化。除非另外具体地提及或者除非本领域技术人员将另有理解，否则如本文使用的术语“液体”指的是任何类型的流体，包括凝胶、含水组合物和非含水组合物等。
除非另外具体地提及或者除非本领域技术人员将另有理解，否则如本文使用的术语“连续地”和“大体上连续地”指的是这样的时间段，在此期间在整个时间段内施用治疗药物(组合物或化合物)，该时间段任选地具有一个或更多个治疗有效的间歇。示例性间歇可以小于约24小时、约12小时、约5小时、约3小时、约1小时、约30分钟、约15分钟、约5分钟或约1分钟。在此期间施用组合物的时间段可以是至少约6小时、约8小时、约12小时、约15小时、约18小时、约21小时、约24小时、三天、七天、两周、一个月、三个月、六个月、一年、两年、三年、五年、十年等。
如本文详述的，PD患者可能患有非运动症状，诸如多种类型的睡眠紊乱。在某些情况下，这样的非运动症状(例如，睡眠紊乱)可能由重复或连续使用左旋多巴引起，该左旋多巴被施用以治疗PD运动症状。本申请提出了用于减轻PD患者的非运动症状的药物递送系统和药物递送方法，所述PD患者包括但不限于向其连续地递送左旋多巴以便治疗他/她的运动症状的PD患者。
本申请的一些方面可以包括在“淡漠的(apathetic)”睡眠阶段(例如REM睡眠阶段)和“促进睡眠的”睡眠阶段(例如睡眠阶段3和睡眠阶段4)之间进行区分，“淡漠的”睡眠阶段对患者的整体睡眠质量的贡献通常很小到不存在，“促进睡眠的”睡眠阶段的完整性(或其缺乏)与睡眠质量具有直接相关性。也就是说，对促进睡眠的睡眠阶段的扰乱越小，睡眠质量越高。一般来说，本文描述的药物递送系统可以根据患者的实际或预期的睡眠阶段，选择性地且有利地将治疗剂(例如，左旋多巴)递送至患者。例如，左旋多巴可以通过药物递送系统在睡眠阶段期间以相对高的流量递送至PD患者，其对整体睡眠质量的贡献很小到不存在，并且每当药物递送系统根据PD患者的睡眠模式或基于PD患者的睡眠模式确定(例如，实时地)PD患者正在经历促进睡眠的睡眠阶段(例如，睡眠阶段3)，或者预期促进睡眠的睡眠阶段时，药物递送系统可以降低或开始降低向PD患者递送药物的流量(这在非运动症状的治疗方面是有益的)。以相对高的流量向PD患者递送左旋多巴在运动症状的治疗方面是有益的，而以相对低的流量向PD患者递送左旋多巴在非运动症状的治疗方面是有益的。
药物递送系统可以通过调整控制药物递送系统的药物分配机构的操作的操作参数的值来控制药物流量。药物递送系统可以通过例如从远程系统接收(例如，经由通信网络)操作参数的更新的值，或通过本地(例如，经由本地用户界面)接收这些值来调整药物分配机构的操作参数的值。在已经从与PD患者相关的睡眠数据确定操作参数的值之后，药物递送系统可以可选择地或另外地调整操作参数的值。
图1示出了根据示例性实施方案的用于治疗与PD受试者相关的状况，例如用于优化睡眠、改善睡眠质量和/或减轻PD受试者的睡眠紊乱的治疗药物递送系统(100)的第一配置。在这种配置中，治疗药物递送系统100可以包括两个单独的子系统：(1)药物递送装置(“DDD”)110，以及(2)睡眠监测系统(“SMS”)120。两个子系统(110,120)可以利用相同的通信协议，并且经由合适的通信信道130彼此通信(例如，交换数据和命令)。通信信道130可以通过计算机通信电缆(例如同轴电缆、以太网电缆、USB电缆等)来实施，或者通过使用任何已知的通信协议(例如，蓝牙、WiFi、GSM(全球移动通信系统)等)来无线地实施。
DDD 110可以包括可控的药物递送单元(“DDU”)140、用于控制(152)DDU 140的操作的控制器150、用户界面(“UI”)160、数据存储单元(“DSU”)170、通信接口180以及用于对DDD 110供电的电池190(可再充电的或有限的)。通信接口180可以被配置成例如与SMS 120(如图1中示出的)通信，或者在多种实施方案中，与任何数据存储介质(例如，云或存储器或服务器，或由第三方跟踪器托管的计算机，诸如例如FitBit、Whoop Band、Apple Watch等)通信。DDD 110可以被设计成可佩戴或可附接至PD受试者112。DDU 140可以包括治疗药物储器142和可控的分配机构144，所述治疗药物储器142用于在其中存储治疗药物，所述可控的分配机构144被设计(机械地或电学地，或机械地和电学地两者)成以受控的方式(146)将治疗药物从治疗药物储器142中排出，以便将排出的治疗药物递送至患者112，例如经由输注导管148。
控制器150可以被配置成经由通信接口180或经由用户界面160接收睡眠数据，以及被配置成使用睡眠数据来计算一个或更多个操作参数的值，控制器150可以使用所述一个或更多个操作参数的值以操作分配机构144。控制器150还可以被配置成经由通信接口180或经由用户界面160接收(而不是计算)操作参数的值。
用户界面(UI)160使得DDD 110的用户(例如医师、PD患者或帮助PD患者的护理人员)能够将多种类型的数据(例如，对应于可以形成睡眠模式的睡眠事件的睡眠数据)手动地存储在DSU 170中。用户界面(UI)160还可以使得DDD 110的用户能够为控制器150设置一个或更多个药物递送操作参数(在本文中有时被简称为“操作参数”)的治疗有效值。用户可以为操作参数设置的值也可以被存储在DSU 170中。控制器150可以实施或使用参数值以根据这些值控制药物分配机构144的操作。
用户可以为控制器150的操作参数设置的值可以被选择为使得将它们应用(例如，通过控制器150)到药物分配机构144将优化PD受试者的睡眠，改善他/她的睡眠质量和/或一般地减轻PD受试者患有或怀疑患有的非运动症状。控制器150可以使用以操作药物分配机构144的示例性操作参数可以是药物流量、药物递送时间安排(包括药物递送开始时间和/或药物递送停止时间)、每单位时间的药物流量的增加、每单位时间的药物流量的减少等，或它们的任何组合。取决于待减轻的非运动症状的类型，可以使用不同的或另外的操作参数，并且所涉及的所有操作参数可以被单独地或共同地(即，与其他操作参数联合)使用以减轻PD患者可能正在经历的一个或更多个非运动症状。
用户界面(UI)160可以另外地为用户输出关于存储的数据，和/或关于已经由用户为操作参数设置的值，和/或关于控制器150当前正在实施或控制器150计划实施的所得到的瞬时的(当前的)药物递送流量和/或药物递送时间安排的信息反馈信号(视觉的、听觉的和/或触觉的)。
一般来说，药物可以使用任何已知的技术被递送至患者。在一些实施方案中，治疗药物储器142可以包括连接到柱塞杆并由柱塞杆可驱动的柱塞头。分配机构144可以包括驱动单元，该驱动单元可以包括例如电动机和由电动机致动的齿轮单元。齿轮单元可以被配置成与药物储器的柱塞杆接合，并且线性地移动柱塞杆，从而线性地移动柱塞头。使用由用户为操作参数设置并存储在DSU 170中的值，控制器150可以控制电动机，使得电动机操作齿轮单元以使柱塞头以期望的(例如，以治疗有效的)速度(其可以是固定的或可变的)移动，例如从临床上期望的药物递送开始时间直到临床上期望的药物递送停止时间。类似的控制原理在本文中适用于并设想用于其他药物递送机制。
如本文(例如上文)描述的，DDD 110的用户可以使用UI 160来将治疗有效值设置为控制器150的操作参数以使得控制器150能够根据这些值控制分配机构144的操作。可选择地，控制器150可以使用通信接口180来接收睡眠数据，该睡眠数据是基于或来源于源自一个或更多个睡眠传感器的信号。睡眠监测传感器可以是由被治疗的PD受试者可佩戴的或以其他方式连接到被治疗的PD受试者，或者它可以以其他方式(例如，远程地，诸如通过光学系统)监测被治疗的PD患者的睡眠。控制器150可以使用算法来分析其经由通信接口180接收的睡眠数据以及在所接收的睡眠数据中检测或识别一个或更多个睡眠事件(例如，REM睡眠、睡眠阶段1、睡眠阶段2、睡眠阶段3等)，所述一个或更多个睡眠事件可以共同地形成所涉及的(被治疗的)PD患者的按时间顺序的睡眠模式(CSP)。控制器150可以从CSP或基于CSP确定(例如，计算)操作参数的值。控制器150可以经由通信接口180接收的睡眠数据以及通过控制器150确定(例如，计算)的参数值也可以被存储在DSU 170中。
根据第一种情况，控制器150可以仅使用由DDD 110的用户为操作参数设置的值。根据第二种情况，控制器150可以仅使用控制器150自身为操作参数设置的值。根据第三种情况，控制器150在某些时间可以使用由DDD 110的用户为操作参数设置的值，但在其他时间，控制器150可以使用控制器150自身为操作参数设置的值。在第三种情况中，控制器150例如最初可以使用其为操作参数设置的值，但是如果用户需要，则由控制器150设置的参数值可以被由用户为操作参数设置的值覆盖(替换)。在一些实施方案中，由用户为操作参数设置(例如，编程)的值可以覆盖控制器设置的值。这样的覆盖可以间歇地、不时地、在有限的时间段内等进行。
睡眠监测系统(SMS)120可以包括控制器122、用户界面(UI)124、数据存储单元(DSU)126、通信接口128和传感器接口132。通信接口128和通信接口180被配置(电学地和软件方面)成经由通信信道130彼此通信。
传感器接口132可以被有线或无线地连接到数目n的睡眠传感器(在图1中表示为“传感器-1”，“传感器-2”，...，“传感器-n，)。一般来说，n个传感器中的传感器可以是能够收集患者数据的任何传感器，例如，电极、神经元活动传感器、EEG传感器、ECG传感器、EMG传感器、多导睡眠图(PSG)传感器、睡眠传感器、睡眠状态传感器、局部场电位传感器、加速度计、被配置成检测睡眠运动的腕表、光学传感器、照相机等。可选择的或另外的传感器可以被连接到传感器接口132。n个传感器或它们中的一些可以是生理传感器，所述生理传感器被配置成测量PD受试者的一个或更多个生理参数或生理特性。传感器可以在将治疗药物递送模式(DDP)应用至PD受试者之前、期间和/或之后提供生理数据(例如指示睡眠状况或睡眠状态的生理数据)。传感器中的一些可以用于感测PD受试者的空间运动。DDP指的是在治疗期间将药物递送至PD受试者的药物流量，并且指的是每个药物流量的时间安排和持续时间。
睡眠传感器或它们中的一些可以是由用户可佩戴的(或以其他方式可连接到用户)，或者它们可以以其他方式被配置成监测用户(例如，PD患者)的睡眠。睡眠传感器可以产生电信号，该电信号表示或指示用户当前可能处于的睡眠阶段或用户的当前睡眠状态。传感器接口132可以接收由n个传感器产生的电信号，将信号转换为睡眠数据，并且将所得到的睡眠数据存储在DSU 126中。控制器122可以经由通信信道130从DDD 110接收针对睡眠数据(例如，存储在DSU126中的睡眠数据)的“请求”。控制器122可以通过将所请求的睡眠数据传输(经由通信信道130)到DDD 110来响应于该请求，以用于通过控制器150进一步处理。用户界面124可以被用户用于例如选择(或取消选择)将从其收集睡眠数据(例如，用于存储在DSU 126中)的传感器，和/或用于操纵存储在DSU 126中的睡眠数据，等等。
图2示出了根据另一种示例性实施方案的用于治疗与帕金森病(PD)受试者相关的状况，例如用于优化睡眠、改善睡眠质量和/或减轻PD受试者的睡眠紊乱的DDD(200)的第二配置。DDD 200可以包括用于控制(220)DDU 230的操作的控制器210、用户界面(UI)240、数据存储单元(DSU)250、传感器接口260以及用于对DDD 200供电的电池270(例如，可再充电的或有限的)。DDD 200可以被设计成由PD受试者212可佩戴或可附接至PD受试者212。DDU230可以包括治疗药物储器232和可控的分配机构234，所述治疗药物储器232用于在其中存储治疗药物。分配机构234可以被设计(机械地或电学地，或机械地和电学地两者)成以受控的方式(236)将治疗药物从药物储器232中排出，以便将排出的治疗药物递送至患者212，例如经由输注器(例如，导管)238。
控制器210可以被配置成经由传感器接口260或经由用户界面240接收睡眠数据，或者包括在SMS 280中的通信接口可以被配置成与任何数据存储介质(例如，云或存储器或服务器，或由第三方跟踪器托管的计算机，诸如例如FitBit、Whoop Band、Apple Watch等)通信。控制器210可以使用睡眠数据以确定(例如，通过计算)控制器210可以使用以操作分配机构234的一个或更多个操作参数的值。控制器210还可以被配置成经由传感器接口260或经由用户界面240接收(而不是确定)操作参数的值。
DDU 230可以以本文描述的方式，例如与图1的DDU 140联合起作用。用户界面(UI)240可以以本文描述的方式，例如与图1的UI 160联合起作用。数据存储单元(DSU)250可以以本文描述的方式，例如与图1的DSU 170和DSU 126联合起作用。传感器接口260可以以本文描述的方式，例如与图1的传感器接口132联合起作用。
类似于传感器接口132，传感器接口260可以被有线或无线地连接到数目n的睡眠传感器(在图1中表示为“传感器-1”，“传感器-2”，...，“传感器-n”)，以用于监测用户(例如，PD患者)的睡眠。睡眠传感器可以产生表示或指示用户的睡眠阶段和/或睡眠状态的电信号。传感器接口260可以接收由n个传感器产生的电信号，将信号转换为睡眠数据，并且将所得到的睡眠数据存储在DSU 250中。DDD 200的用户还可以使用用户界面240来选择(或取消选择)以便睡眠数据将被存储在DSU 250中的传感器，以及操纵已经被存储在DSU 250中的睡眠数据，等等。
DDD 200的用户(例如医师、PD受试者或帮助PD受试者的护理人员)可以使用UI240来将多种类型的数据(例如，对应于可以形成睡眠模式的睡眠事件的睡眠数据或与用户有关的其他健康数据、生物数据或物理数据)手动地存储在DSU 250中。用户界面(UI)240还可以使得DDD 200的用户能够为控制器210设置操作参数的治疗有效值。用户可以为操作参数设置的值也可以被存储在DSU 250中。控制器210可以实施或使用参数值以根据这些值控制药物分配机构234的操作。
用户可以为控制器210的操作参数设置的值可以被选择为使得将它们应用(通过控制器210)到药物分配机构234将优化睡眠和/或改善睡眠质量和/或减轻PD患者患有或怀疑患有的非运动症状。本文描述了控制器210可以例如与控制器150联合使用以操作药物分配机构234的示例性操作参数。
用户界面(UI)240可以为用户输出关于存储的数据，和/或关于已经由用户为操作参数设置的值，和/或关于控制器210当前正在实施或控制器210计划实施的所得到的瞬时的(当前的)药物递送流量和/或药物递送时间安排的信息反馈信号(视觉的和/或听觉的)。
一般来说，药物可以使用任何已知的技术被递送至患者。在一些实施方案中，治疗药物储器232可以包括连接到柱塞杆并由柱塞杆可驱动的柱塞头。分配机构234可以包括驱动单元，该驱动单元可以包括例如电动机和由电动机致动的齿轮单元。齿轮单元可以被配置成与药物储器的柱塞杆接合，并且线性地移动柱塞杆，从而线性地移动柱塞头。使用由用户为操作参数设置并存储在DSU 250中的值，控制器210可以控制电动机，使得电动机操作齿轮单元以使柱塞头以对应于期望的药物递送流量的期望的(例如，以治疗有效的)速度移动，该期望的速度可以是固定的或可变的，例如根据治疗有效的时间安排是固定的或可变的。
如本文(例如上文)描述的，DDD 200的用户可以使用UI 240来将治疗有效值设置为操作参数以使得控制器210能够根据这些值控制分配机构234的操作。可选择地，控制器210可以使用这样的睡眠数据，该睡眠数据是基于、或来源于或源自由睡眠传感器传感器-1，传感器-2，...，传感器-n的全部或一些产生的信号。睡眠传感器可以由被治疗的PD患者可佩戴或以其他方式连接到被治疗的PD患者，或者它可以以其他方式监测被治疗的PD患者的睡眠阶段或睡眠状态。控制器210可以使用算法来分析睡眠数据，以在睡眠数据中检测或识别一个或更多个睡眠事件(例如，睡眠阶段)，所述一个或更多个睡眠事件可以共同地形成所涉及的(被治疗的)PD受试者的按时间顺序的睡眠模式(CSP)。控制器210可以从CSP或基于CSP确定(例如，计算)操作参数的值。通过控制器210确定的(例如，计算的)睡眠数据和参数值也可以被存储在DSU 250中。
在第一种情况中，控制器210可以仅使用由DDD 200的用户设置的操作参数值。在第二种情况中，控制器210可以仅使用控制器210自身为操作参数设置的值。在第三种情况中，控制器210有时可以使用由DDD 200的用户为操作参数设置的值，但在其他时间，控制器210可以使用控制器210自身为操作参数设置的值。在第三种情况中，控制器210例如最初可以使用其为操作参数设置的值，但是如果用户需要，则由控制器210设置的参数值可以被由用户为操作参数设置的值所覆盖(替换)。由用户为操作参数设置(例如，编程)的值可以间歇地、在有限的时间内或在剩余的睡眠期内覆盖控制器设置的值。
图3示意性地图示出了示例性睡眠模式(睡眠结构图300)。睡眠结构图表示睡眠期间的例如来自脑电图(EEG)的脑波活动的记录，以及任选地来自其他睡眠监测传感器和系统的记录。睡眠结构图是多导睡眠图的一种形式—它是表示根据时间变化的睡眠阶段的图，例如可以在睡眠期间识别的快速眼运动(REM)睡眠和非快速眼运动(NREM)睡眠。NREM睡眠还可以被分为(包括)睡眠阶段1、睡眠阶段2和睡眠阶段3。睡眠阶段3可以固有地包括第四睡眠阶段(睡眠阶段4)，第四睡眠阶段也被称为“慢波睡眠(SWS)”。慢波睡眠是睡眠的最深阶段。三个NREM阶段中的每个阶段以及REM睡眠期和觉醒状态可以在睡眠结构图上确定和显示。
睡眠结构图300包括时间轴线(水平轴线)和睡眠阶段轴线(垂直轴线)。通过实例的方式，睡眠阶段轴线可以包括五个睡眠阶段：“觉醒”阶段-(W)、“REM睡眠”阶段-(R)、睡眠阶段1-(1)、睡眠阶段2-(2)和睡眠阶段3-(3)。参考睡眠结构图300，“总睡眠期”310在时间T1开始，在该实例中，时间T1是从“觉醒”状态到睡眠阶段1的过渡时间(以320示出)(并且然后到睡眠阶段2，以330示出，等等)；并且在时间T2结束，在该实例中，时间T2是从睡眠阶段1回到“觉醒”状态的过渡时间。“总睡眠期”310介于前一个觉醒期和后一个觉醒期之间。
通常，总睡眠期包括若干个睡眠循环。通过实例的方式，睡眠结构图300包括在图3中作为350、360、370、380和390示出的五个睡眠循环(n＝5)。一些睡眠循环可以在多个睡眠阶段之间具有‘正常的’过渡。睡眠循环可能是不完整的或有缺陷的，这意味着睡眠循环可能缺少一个或更多个睡眠阶段，因此损害整体睡眠质量。另一个剥夺睡眠的问题可能是，一个人在睡眠循环内跳过一个或更多个睡眠阶段之后可能无意地醒来。
睡眠循环350和360包括在睡眠阶段之间的下降过渡期间和在睡眠阶段之间的上升过渡期间两者的所有睡眠阶段。睡眠循环350和360包括睡眠阶段3，睡眠阶段3是深度睡眠期或包括深度睡眠期。包括慢波睡眠(SWS)(其是睡眠的最深阶段)的睡眠循环通常被认为有助于总体上良好质量的睡眠。睡眠循环370缺少在睡眠阶段之间的上升过渡期间的睡眠阶段1，并且缺少在睡眠阶段之间的下降过渡期间的睡眠阶段3。因此，睡眠循环370扰乱整体睡眠质量。睡眠循环380缺少在睡眠阶段之间的下降过渡和上升过渡两者期间的睡眠阶段3。睡眠循环380还包括在睡眠阶段1和“醒来”阶段(W)之间的异常的(无意的)过渡382(在时间T3)。因此，睡眠循环380也扰乱整体睡眠质量。睡眠循环390也缺少在睡眠阶段之间的下降过渡和上升过渡两者期间的睡眠阶段3。因此，睡眠循环390也扰乱整体睡眠质量。
图4示意性地图示出了药物递送控制方案，其用于控制递送至PD受试者的治疗药物的流量以治疗与PD受试者相关的状况。药物递送控制方案由被设置为操作参数的值来确定或界定，操作参数用于操作药物递送单元(例如，DDU 140、DDU 230)。特定的药物递送控制方案界定用于将药物递送至PD受试者的特定模式。因此，被设置为操作参数的值间接地界定药物递送模式(DDP)，因此药物递送控制方案(DDCS)和DDP是相互关联的。仅举几例，治疗一种状况可以包括，例如，优化睡眠、改善睡眠质量和/或减轻睡眠紊乱。图4示出了示例性睡眠结构图400，其体现PD受试者的示例性睡眠模式410以及根据睡眠模式变化的‘开关(toggle)’(“开启”/“关闭”)类型的治疗药物流量控制方案420。简言之，“开启”/“关闭”药物流量控制方案420包括最初当PD受试者觉醒时以高流量(430)将治疗药物递送至PD受试者，并且当PD受试者睡着时(例如，在时间T1和觉醒时间T2之间)以较低流量(440)将治疗药物递送至PD受试者。
例如，在日间期间，PD受试者通过或可以通过将治疗药物(通常为基于左旋多巴或基于左旋多巴-卡比多巴的制剂)连续地递送至PD受试者来治疗，以便治疗PD受试者的运动症状。为了使运动治疗有效，治疗药物通常以相对高的流量(例如，以流量水平L1)递送至PD受试者，该相对高的流量是在图4中以430示出的流量水平。L1的值可以例如选自范围0.50ml/h-0.80ml/h，例如L1的值可以是0.64ml/h。L2的值可以例如选自范围0.05ml/h-0.10ml/h，例如L2的值可以是0.08ml/h。
与在日间期间当PD受试者觉醒并需要帮助控制他/她的不自主运动时的运动症状的表现相比，当PD受试者入睡时，运动症状可以不太严重。此外，当PD受试者上床或入睡时，他/她可能需要降低夜间药物递送流量，以保持总夜间药物剂量低，以便避免药物在夜间过剂量。在一些PD受试者中，在夜间的高药物剂量引起睡眠紊乱。因此，在夜间，特别是当睡眠监测系统指示PD受试者刚刚入睡时，以较低的流量递送治疗药物可能是有益的。对于一些PD受试者，在整个总睡眠期内(例如，在时间段410期间)使用低药物递送流量可能在治疗和睡眠方面是有益的，而对于其他PD受试者，仅在总睡眠期410内的某些时间段期间使用低药物递送流量可能在治疗和睡眠方面是有益的。其他PD受试者可能需要，为了给予有效的治疗，药物递送流量根据另一种方案而改变。换句话说，药物递送流量可以根据药物递送控制方案来改变，该药物递送控制方案在运动症状的治疗和非运动症状(例如，睡眠紊乱)的治疗两方面针对特定PD受试者的特定治疗需求而进行调整。
应当注意，虽然在图4、图5和图6中设想了两种流量(例如，L1和L2)，但是本发明的另外的实施方案涉及根据期望的、或需要的或对PD受试者有益的任何数目的流量(例如，L1，L2，…，Lm；m＝1，2，3，…)的实施。例如，可以存在在某些时间实施的在L1和L2之间的中等速率，例如替换或部分地替换图4、图5和/或图6中描绘的L1速率和/或L2速率中的任何一个。还可以存在在任何适当的时间实施的低于L2或高于L1的流量。此外，可以存在流量为0.00ml/h的时间，使得在一定时间长度内不施用或基本上不施用药物，其中时间长度可以如本文详述的、通过从传感器接收的数据(例如，睡眠数据、运动数据等)、如由医师、护理人员或PD患者他/她自己所指出的PD患者的健康来确定。
还应当注意，如本文详述的，不同流量的施用可以包括夜间速率和日间速率两者；然而，在一天当中，也可以考虑睡眠发作，使得当PD受试者在一天当中睡觉或休息时，药物递送流量可以被改变，如本文详述的。
此外，应当注意，所有对PD受试者“入睡”等的提及还可以指的是PD受试者“休息”，即具有低的活动，在此时间期间如本文详述的流量的变化也可以是适当的。类似地，对“觉醒”等的提及可以包括“变得更活跃”，使得如本文详述的流量的变化可以是适当的。此外，对“日间”和“夜间”等的提及被认为分别包括对“活跃时间”或“高度活跃时间”以及“非活跃时间”或“低活跃时间”的提及。
再次参考图4(其图示出了示例性药物递送控制方案)，在时间T1，PD受试者入睡(受试者的睡眠开始可以由睡眠监测系统感测或检测)。鉴于上文关于在睡眠期间推荐的药物递送流量的解释，在时间T1，药物递送流量从水平L1降低至水平L2(水平“L2”以440示出；L1>L2)。在时间T2，PD受试者醒来(根据由睡眠监测系统给出的指示)，并且鉴于上文关于在觉醒时间期间推荐的药物递送流量的解释，在时间T2，通过将药物递送流量从流量水平L2增加回到流量水平L1来恢复高药物递送流量。
图5示意性地图示出了根据另一种示例性控制方案的、用于控制递送至PD受试者的治疗药物的流量以治疗与帕金森病(PD)受试者相关的状况的控制方案，治疗与帕金森病(PD)受试者相关的状况例如优化睡眠、改善睡眠质量和/或减轻睡眠紊乱。在该实例中，药物递送流量控制方案被靶向于(例如适应于或来源于)在睡眠模式中识别的REM睡眠事件。用于将药物递送流量控制方案靶向于REM睡眠事件的另一个原因是，确保睡眠阶段3(最深睡眠阶段)不被扰乱。扰乱睡眠阶段3导致差的睡眠质量，这通常是不合意的。简言之，药物流量(药物递送)控制方案520公开了在某些睡眠事件期间以相对高的流量将治疗药物递送至PD受试者，所述睡眠事件在图5的实例中是REM睡眠事件R1，R2，…，R5。
图5示出了体现PD受试者的示例性睡眠模式510以及根据睡眠模式510变化的示例性治疗药物流量控制方案(图520)的示例性睡眠结构图500。通过实例的方式，睡眠模式510在时间T1开始并且在时间T8结束，并且包括五个REM睡眠期：在时间T2开始的REM睡眠期R1、在时间T3开始的REM睡眠期R2、在时间T4开始的REM睡眠期R3、在时间T5开始的REM睡眠期R4和在时间T6开始的REM睡眠期R5。每个REM睡眠期代表不同的睡眠循环或与不同的睡眠循环相关。
如本文解释的，药物递送流量是相对高的，即在日间期间(当PD受试者觉醒时)处于水平L1(以图5中的530示出、L1>L2)，以便有效地治疗运动症状。在该实例中假设(例如，基于与特定PD受试者有关的历史睡眠数据)，PD受试者的睡眠开始时间通常处于时间T1或接近时间T1。在先于时间T1的时间T0，PD受试者仍然觉醒，但是尽管如此(即，根据图5的示例性药物递送流量控制方案)，药物递送流量从高药物流量水平L1(以530示出)改变为较低的药物流量水平L2(以540示出)，以准备好进入睡眠模式，其中较低的总药物剂量在整体睡眠质量方面将是有益的。先于睡眠开始时间T1的时间差550(Td)(即，时间差Td＝T1-T0)可以基于例如PD受试者所经历的运动症状和/或非运动症状(例如，睡眠紊乱)的严重程度来确定。例如，PD受试者的运动症状越严重，Td的值可以越小，以便随着PD受试者接近或进入睡眠模式时尽可能长时间地维持治疗药物(其在治疗运动症状中是有用的)的高流量。在相反的实例中，如果PD受试者所经历的运动症状是中度的，则时间差(Td)可以是相对长的，从而将睡眠期间预期的总药物剂量降低到这样的量，该量在一方面将有助于避免或抑制非运动症状(例如，睡眠紊乱)，而在另一方面将仍然有效地管控PD受试者的运动症状。
睡眠研究表明，睡眠阶段3是在睡眠期间的最深睡眠期，并且睡眠质量和/或睡眠量的劣化与睡眠阶段3期间发生的睡眠扰乱有关。通常，对睡眠阶段3的扰乱越大，整体睡眠质量的劣化越大。睡眠研究还表明，在睡眠期间过量递送药物(例如，左旋多巴)剂量可能扰乱睡眠阶段3。因此，通常在睡眠期间，并且特别是在深度睡眠阶段(睡眠阶段3或睡眠阶段4)期间，使用低药物递送流量以优化睡眠质量将是有益的。
由于REM睡眠阶段相比于睡眠阶段3对睡眠质量具有较低的影响，因此药物递送可以在REM睡眠阶段R1，R2，…，R5期间以相对高的流量(例如，以图5中的速率水平L1)完成，而不显著损害睡眠质量。因此，药物递送流量可以从时间T0直到时间T2(第一REM睡眠(R1)事件开始的时间)维持在低水平(L2，540)，并且在时间T2(第一REM睡眠(R1)事件开始的时间)改变为高水平(L1)，持续与REM睡眠事件R1相对应(例如，至少部分地重叠或重合)的持续时间d1。当REM睡眠事件R1结束时(或在其结束之前或之后不久)，药物递送流量被降低到低水平L2直到时间T3。药物递送流量在时间T3(第二REM睡眠(R2)事件开始的时间)恢复高水平(L1)，持续与REM睡眠事件R2相对应(例如，至少部分地重叠或重合)的持续时间d2。相同的药物递送交替流量过程也可以应用于每个连续的REM睡眠事件，例如应用于REM睡眠事件R3、R4和R5。因此，图5展示了一种脉冲型的药物流量控制。
每个REM睡眠事件中的药物递送流量水平可以变化，如图5中示出和上文描述的；即，对于所有REM睡眠事件，药物流量可以从低水平L2增加到相同的高水平(例如，增加到水平L1)，但在其他情况中，药物流量可以增加到其他高流量水平，其中的一些可以低于或高于水平L1。通过实例的方式，在REM睡眠事件R1期间的药物递送流量值可以是L1-δ_1，在REM睡眠事件R2期间该值可以是L1+δ_2，在REM睡眠事件R3期间该值可以是L1-δ_3，等等(“δ_1”、“δ_2”、“δ_3”等可以例如是‘基本’流量水平L1的百分比，例如分别为流量水平L1的约5％、3％、2％、...等)。
REM睡眠事件之间的药物递送流量水平可以变化，如图5中示出和上文描述的；例如，在每个REM睡眠事件之后，药物流量可以从高水平L1降低到相同的低水平(例如，降低到水平L2)，但在其他情况中，药物流量可以降低到其他低流量水平，其中的一些可以低于或高于低水平L2。通过实例的方式，在REM睡眠事件R1之后的时间段(即，REM睡眠事件R1和REM睡眠事件R2之间的时间间隔)内的药物递送流量值可以是L2-δ_1；在REM睡眠事件R2之后的时间段(即，REM睡眠事件R2和REM睡眠事件R3之间的时间间隔)内的药物递送流量值可以是L2+δ_2；在REM睡眠事件R3之后的时间段(即，REM睡眠事件R3和REM睡眠事件R4之间的时间间隔)内的药物递送流量值可以是L3-δ_3；等等(“δ_1”、“δ_2”、“δ_3”、...等例如可以是‘基本’流量水平L2的一定百分比(例如，分别为约6％、4％、1％等))。在一些情况中，药物递送流量可以根据‘组合的’方案来改变；也就是说，基本水平L1和L2两者均可以通过使用修饰符“δ_i”(其中i＝1，2，3，…)来修改。
图6示意性地图示出了根据另一种示例性实施方案的药物递送控制方案，其用于控制递送至PD受试者的治疗药物的流量以治疗与PD受试者相关的状况，例如优化睡眠、改善睡眠质量和/或减轻睡眠紊乱。简言之，药物流量控制方案650包括在时间T0和时间T1之间在PD受试者进入睡眠模式之前(例如，在预期PD受试者进入睡眠模式时)逐渐降低药物递送流量(例如从相对高的日间药物递送流量)；然后在睡眠期间(在时间T1至时间T2之间)维持低药物递送流量，并且最后，在预期PD受试者觉醒时在时间T2和时间T3之间逐渐增加药物递送流量(例如回到日间药物递送流量)。
图6示出了体现PD受试者的睡眠模式610以及根据睡眠模式变化的治疗药物流量控制图650的睡眠结构图600。在该实例中，药物递送流量控制方案被靶向于(取决于或基于或来源于)受试者的睡眠模式的预定数目“n”的睡眠循环。通过实例的方式，睡眠模式610在时间T1(睡眠开始时间)开始并且在时间T3(觉醒时间)结束，并且包括五个REM睡眠事件：REM睡眠事件R1、REM睡眠事件R2、REM睡眠事件R3、REM睡眠事件R4和REM睡眠事件R5。每个REM睡眠事件与不同的睡眠循环相关(因此可以代表不同的睡眠循环)。通过实例的方式，三个睡眠循环被示出为620、630和640。
在该实例中，在时间T0之前并且直到时间T0，PD受试者是觉醒的。在此时间期间，药物递送流量处于高水平(L2；以652示出)，以便减轻受试者的运动症状。在先于睡眠开始时间T1的时间T0，PD受试者仍然是觉醒的，但根据图6的示例性药物递送流量控制方案，药物递送流量逐渐地(例如，线性地、单调地、逐步地等，如以654示出的)降低，例如以减小的角660，从高药物流量水平L1降低到较低的药物流量水平L2，以准备(以预期)进入具有减少的药物剂量的睡眠模式，这在整体睡眠质量方面将是有益的。先于睡眠开始时间T1的时间差Td(时间间隔654)(即，Td＝T1-T0)以及T0和T1之间的下降的流量的减小的角660可以基于例如PD受试者所经历的运动症状和/或非运动症状(例如，睡眠紊乱)的严重程度来确定。
根据图6的药物递送流量控制方案，药物递送流量可以被维持在低水平，例如被维持在流量水平L2(以670示出)并且持续数目n的连续的睡眠循环。通过实例的方式，图6示出了三个(n＝3)连续的睡眠循环(睡眠循环620、630和640)，在此期间药物递送流量被维持在低水平L2。在三个连续的睡眠循环期间将药物递送流量保持在低水平(L2)可以是有益的，因为睡眠循环620、630和640中的一个或更多个可以包括睡眠阶段3(最深睡眠阶段)，并且在睡眠阶段3期间将药物流量保持在低水平将可能防止深度睡眠阶段被扰乱，从而增加受试者具有正常的(未扰乱的)睡眠或接近正常的睡眠的机会。
时间T2大致指示三个睡眠循环620、630和640的完成。假设在该实例中(例如基于历史睡眠数据)，所涉及的PD受试者的睡眠模式包括总共例如五个睡眠循环(另外的两个睡眠循环在图6中表示为“R4”和“R5”)，可以判定的是(例如，通过图1的DDD 100，或通过图2的DDD 200)，在三个睡眠循环620、630和640(五个睡眠循环的总数目的60％)完成之后，PD受试者即将醒来。因此，在时间T2，药物递送流量例如以增大的角680被逐渐地(例如，线性地、单调地、逐步地等)增加，直到药物递送流量在时间T3达到高流量水平L1，T3是PD受试者完全觉醒或预期完全觉醒的时间。紧接在n个睡眠循环之后的时间，即时间T2和时间T3之间的时间，可以被视为“预觉醒期(pre-awakening period)”。在时间T2和时间T3之间(例如，当PD受试者在预觉醒期期间仍然是睡着的时)逐渐地增加药物递送流量使PD受试者的药物水平逐渐地升高，以准备他/她的觉醒。这样的准备有助于PD受试者起床、穿衣服，以及一般地做在他/她醒来之后通常做的事情。
图7示出了根据示例性实施方案的操作治疗药物递送系统的方法，该治疗药物递送系统用于治疗与帕金森病(PD)受试者相关的状况，例如用于优化睡眠、改善睡眠质量和/或减轻睡眠紊乱。图7将结合图1进行描述。
在步骤710，在一些实施方案中，治疗药物递送系统100可以接收表征或包括PD受试者的按时间顺序的睡眠模式(CSP)的睡眠数据，并且基于CSP将治疗药物递送系统的一个或更多个操作参数设置为在优化睡眠、总体上改善睡眠质量和/或减轻睡眠功能障碍方面是有益的值。可选择地(例如，在其他实施方案中)，治疗药物递送系统100可以从外部系统接收治疗药物递送系统的一个或更多个操作参数的值。
在步骤720，治疗药物递送系统100可以根据以下值将治疗药物递送至PD受试者，该值被设置为治疗药物递送系统的操作参数或针对治疗药物递送系统的操作参数被接收。为治疗药物递送系统100的操作参数设置的值或针对治疗药物递送系统100的操作参数接收的值可以在整个睡眠期中使用，或者它们可以被不时地或实时地调整(通过使用新接收的或新确定的操作参数值)。实时地或不时地，例如以预先指定的时间间隔，或者当某些客观或主观指示或参数表明调整将是有益的时，可以自动地，例如通过或基于来自系统的输入，或者例如手动地，例如由PD受试者、医师或护理人员进行调整。
在步骤730，治疗药物递送系统100可以检查操作参数的新值是已经被接收到还是需要被确定。如果既没有接收到也不需要确定这样的值(这在步骤730被示出为“否”)，则治疗药物递送系统100可以继续使用上次接收到的或确定的值。然而，如果治疗药物递送系统100接收到操作参数的新值，或者它需要重新计算这些值(在步骤730示出为“是”)，则治疗药物递送系统100根据该新值将治疗药物递送至PD受试者，所述新值被设置为治疗药物递送系统100的操作参数或针对治疗药物递送系统100的操作参数被接收。
图8示出了根据另一种示例性实施方案的操作治疗药物递送装置的方法，操作治疗药物递送装置用于治疗与PD受试者相关的状况，例如用于优化睡眠、改善睡眠质量和/或减轻睡眠紊乱。图8将结合图2进行描述。
在步骤810，治疗DDD 200可以接收表征或包括PD受试者的按时间顺序的睡眠模式(CSP)的睡眠数据，或接收治疗DDD 200的一个或更多个操作参数的值，所述值在优化睡眠、改善睡眠质量或减轻睡眠功能障碍方面是有益的。如果治疗DDD 200接收睡眠数据，则治疗DDD 200(例如，控制器210)可以基于CSP计算治疗药物递送系统的一个或更多个操作参数并将治疗药物递送系统的一个或更多个操作参数设置为例如在优化睡眠、改善睡眠质量和/或减轻睡眠功能障碍方面是有益的值。
在步骤820，治疗DDD 200可以根据以下值将治疗药物从药物储器232递送(例如通过控制分配机构234的操作的控制器210)至PD受试者，该值由控制器210为治疗药物递送系统210的操作参数而设置或由控制器210针对治疗药物递送系统210的操作参数而接收。
控制回路830表示调整(例如，通过控制器210)控制器210可以使用以控制药物递送单元(DDU)230以将治疗药物递送至PD受试者的操作参数的值的多种选项。例如，操作参数的值可以在任何时间(例如，在就寝时间之前，当受试者在夜间觉醒时，等等)由PD受试者、护理人员和/或医师(例如，经由用户界面240)手动地调整(例如，预编程)。可选择地或另外地，操作参数的值可以基于控制器210可以接收到(并使用以计算或确定操作参数的新值)的实时睡眠数据，或者基于控制器210可以接收到的新的操作参数值来实时地自动调整(例如，通过控制器210)。
图9示出了根据又一种示例性实施方案的操作治疗药物递送装置的方法，操作治疗药物递送装置用于治疗与帕金森病(PD)受试者相关的状况，例如用于优化睡眠、改善睡眠质量和/或减轻睡眠紊乱。图9将结合图2和图5进行描述。
如结合图5(例如)描述的，在REM睡眠事件期间的药物递送流量可以是高的，因为如图5的描述中所解释的，在REM睡眠事件期间的扰乱通常对睡眠质量没有大的或实质性的影响。因此，图9的药物递送控制方案是基于PD受试者的睡眠模式内的REM睡眠事件的检测，以及将所涉及的操作参数的值设置为对应于在每个检测到的REM睡眠事件期间的高药物流量的值。
在步骤910，治疗DDD 200可以接收表征或包括PD受试者的按时间顺序的睡眠模式(CSP)的睡眠数据，或治疗DDD 200的一个或更多个操作参数的值，所述值在优化睡眠、改善睡眠质量或减轻睡眠功能障碍方面是有益的。如果治疗DDD 200接收睡眠数据，则治疗DDD200(例如，控制器210)可以基于CSP计算治疗药物递送系统的一个或更多个操作参数并将治疗药物递送系统的一个或更多个操作参数设置为在优化睡眠、改善睡眠质量和/或减轻睡眠功能障碍方面是有益的值。
在步骤920，治疗DDD200可以根据由控制器210为用于控制药物递送流量的操作参数设置的值或由控制器210针对用于控制药物递送流量的操作参数接收的值将治疗药物从药物储器232递送(例如通过控制分配机构234的操作的控制器210)至PD受试者。
在步骤930，控制器210检查(例如基于控制器210可以接收的实时睡眠数据)新的或另外的REM睡眠事件是否已经开始。如果控制器210在步骤930确定新的或另一个REM睡眠事件已经开始(该状况在步骤930被示出为“是”)，则控制器210可以在步骤940将操作参数设置为适合于控制药物递送单元(DDU)230以将治疗药物以高流量递送至PD受试者的值。只要当前的REM睡眠事件处于“开启”(该状况在步骤930被检查)，控制器210就可以将药物递送维持在高流量。然而，如果控制器210在步骤930确定当前的REM睡眠事件已经结束(该状况在步骤930被示出为“否”)，则控制器210可以在步骤910重新使用由控制器210上次接收到的或确定的操作参数值，并且在步骤920使用它们以将治疗药物以对应于这些值的药物递送流量从药物储器232递送至PD受试者。
控制器210可以重新访问步骤930以查看是否存在另外的REM睡眠事件，并且以上文描述的方式管控每个这样的REM睡眠事件；也就是说，设置治疗药物递送系统的操作参数的值以在REM睡眠事件期间和在REM睡眠事件的持续时间内以高流量递送治疗药物。控制器210可以在PD受试者醒来时终止药物递送过程。
图10示出了根据又一种示例性实施方案的操作治疗药物递送装置的方法，操作治疗药物递送装置用于治疗与帕金森病(PD)受试者相关的状况，例如优化睡眠、改善睡眠质量和/或减轻睡眠紊乱。图10将结合图2和图6进行描述。
如结合图6(例如)描述的，在大于n的睡眠循环的总数目范围外的睡眠模式中的前n个连续的睡眠循环(例如，在图6中的睡眠循环620、630和640；即在图6中，n＝3)期间，药物递送流量可以有益地是低的。其原因在于，在此时间期间的低药物剂量将有助于或促进睡眠质量。通过实例的方式，n个睡眠循环可以是在夜间睡眠循环的总数目的50％，或在夜间睡眠循环的总数目的70％，或者在相关的睡眠模式内睡眠循环的总数目的另一百分比。在n个连续的睡眠循环之后的睡眠循环期间，药物递送流量可以有益地被逐渐地(例如，线性地、单调地、逐步地)增加，如在图6中以690示出的，以便为PD受试者在早晨觉醒做准备。
在步骤1010，治疗DDD 200可以接收表征或包括PD受试者的按时间顺序的睡眠模式(CSP)的睡眠数据，或接收治疗DDD 200的一个或更多个操作参数的值，所述值在优化睡眠、改善睡眠质量或减轻睡眠功能障碍方面是有益的。如果治疗DDD 200接收睡眠数据，则控制器210可以使用CSP来计算在例如优化睡眠、改善睡眠质量和/或减轻睡眠紊乱方面是有益的药物递送值，并且将DDD 200的一个或更多个操作参数设置为这些值。
在步骤1020，治疗DDD 200可以根据由控制器210为用于控制药物递送流量的操作参数设置的值或根据由控制器210针对用于控制药物递送流量的操作参数接收的值将治疗药物从药物储器232递送(例如通过控制分配机构234的操作的控制器210)至PD受试者。参考图6，控制器210可以在该阶段实施的药物递送流量控制方案可以包括(在该实例中)线性地或逐渐地降低‘预睡眠’期的药物递送流量(如以图6中的654示出的)，‘预睡眠’期是在睡眠开始时间之前的短时间段；在图6的实例中，其是时间T0和睡眠开始时间T1之间的时间间隔。
在步骤1030，控制器210可以检查(例如基于历史睡眠数据和/或基于控制器210可以接收的实时睡眠数据)从睡眠开始时间起，例如从睡眠开始时间T1起(参见图6)经过的连续的睡眠循环的数目。如果控制器210在步骤1030确定从睡眠开始时间(例如，从睡眠开始时间T1)起经过的睡眠循环的数目是‘n’(该状况在步骤1030被示出为“是”)，则控制器210可以在步骤1040将操作参数设置为适合于控制药物递送单元(DDU)230的值以将治疗药物以逐渐(例如，线性地、单调地、逐步地等)增加的流量(在图6中的690处示出为角680)递送至PD受试者，以预期PD受试者觉醒，例如在图6中的时间T3。然后，在步骤1020，控制器210根据其在步骤1040已经设置为操作参数的值将治疗药物递送至PD受试者；也就是说，控制器210开始以逐渐增加的流量将药物递送至PD受试者。然而，如果控制器210在步骤1030确定连续的睡眠循环的数目仍然低于‘n’(该状况在步骤1030被示出为“否”)，则控制器210可以重新访问步骤1010，并且例如，可以将药物递送流量维持在低水平(例如，如在图6中以670示出的)，以便避免扰乱受试者的睡眠。控制器210可以等待，直到‘n’个连续的睡眠循环在其开始逐渐地(例如，线性地、逐步地等)增加药物递送流量以使PD受试者觉醒之前经过。
图11示出了根据示例性实施方案的操作治疗药物递送装置的方法，操作治疗药物递送装置用于治疗与帕金森病(PD)受试者相关的状况，例如用于优化睡眠、改善睡眠质量和/或减轻睡眠紊乱。图11将结合图2进行描述。如本文描述的，在睡眠阶段3(在睡眠循环中的最深睡眠阶段)期间以低流量将药物递送至PD受试者以避免在该关键的睡眠阶段期间的睡眠扰乱可以是有益的。
在步骤1110，DDD 200可以接收(例如经由用户界面240)表征或包括PD受试者的按时间顺序的睡眠模式(CSP)的睡眠数据，或接收DDD 200的一个或更多个操作参数的值，所述值在优化睡眠、改善睡眠质量和/或减轻睡眠紊乱方面可以是有益的。如果DDD 200接收睡眠数据，则控制器210可以使用CSP来计算可以例如优化睡眠、改善睡眠质量和/或减轻PD受试者的睡眠紊乱的值，并将DDD 200的一个或更多个操作参数设置为这些值。在步骤1120，DDD 200可以根据以下值将治疗药物从药物储器232递送(例如通过控制分配机构234的操作的控制器210)至PD受试者，该值为控制器210为用于控制药物递送流量的操作参数设置的值或针对用于控制药物递送流量的操作参数接收的值。
在步骤1130，控制器210分析其实时接收(例如，经由传感器接口260)的睡眠数据或其经由用户界面240接收的睡眠数据，以便确定PD受试者当前是否处于睡眠阶段3(深度睡眠阶段)。如果控制器210在步骤1130确定PD受试者当前处于睡眠阶段3(该状况在步骤1130被示出为“是”)，则控制器210可以在步骤1140将操作参数设置为适合于控制药物递送单元(DDU)230以将治疗药物以低流量递送至PD受试者的值。然后，在步骤1120，控制器210根据其在步骤1140已经设置为操作参数的值将治疗药物递送至PD受试者。然而，如果控制器210在步骤1130确定PD用户当前所处的睡眠阶段不是睡眠阶段3(该状况在步骤1130被示出为“否”)，则控制器210返回到步骤1110以确定控制器210可以使用(在步骤1120)以在其他睡眠阶段期间(即，在非睡眠3阶段中)将治疗药物递送至PD受试者的操作参数的下一个值。
图12示出了根据又一种示例性实施方案的用于治疗与帕金森病(PD)受试者相关的状况，例如用于优化睡眠、改善睡眠质量和/或减轻睡眠紊乱的治疗药物递送系统(“DDS”)1200的第三示例性配置。DDS 1200可以包括DDD 1210和操作参数计算系统(“OPCS”)1220。
再次参考图1和图2，药物递送系统100和药物递送系统200是本地系统；也就是说，系统100的所有部分(例如，系统的药物递送装置和睡眠监测系统)通常处于相同的物理位置中，该相同的物理位置处于PD受试者的处所中。类似地，DDD 200的所有部分通常位于相同的物理位置中，该相同的物理位置处于PD受试者的处所中。相比之下，DDS 1200提出了可以在任何地方进行药物递送操作参数的值的计算的手段；即，本地地(例如，在PD受试者的处所中)和/或远程地(例如，通过远程系统或在远程系统中)，即使相关的睡眠数据在PD受试者的处所中产生(例如，通过SMS或PD受试者所佩戴的其他生理跟踪器，例如，Fitbit、Whoop Band、Apple Watch等)或以其他方式提供(例如，经由用户界面)。下文描述了促进这样的基于网络的药物递送方案的示例性通信系统和方法。
DDD 1210可以包括控制器1212、用于从一个或更多个睡眠传感器接收睡眠信号并且任选地用于从睡眠信号生成睡眠数据以用于控制器1212的睡眠监测系统(SMS)1214。DDD1210还可以包括用于向PD受试者1218递送治疗药物的药物递送单元(DDU)1216。睡眠监测系统(SMS)1214可以通常以与SMS 120(图1)和/或SMS 280(图2)相同的方式或以与SMS 120(图1)和/或SMS 280(图2)类似的方式起作用。控制器1212可以以与控制器150控制DDU 140(图1)和控制器210控制DDU 230(图2)相同的方式或以与控制器150控制DDU 140(图1)和控制器210控制DDU 230(图2)类似的方式控制DDU 1216。
操作参数计算系统(OPCS)1220可以包括通信接口(通信接口在图12中未示出)，以用于例如从远程控制器1212接收睡眠数据并且经过通信网络1230与控制器1212交换命令和其他类型的数据。操作参数计算系统1220还可以包括用于计算控制器1212的操作参数值的操作参数计算器(“OPC”)1222，所述操作参数值是基于控制器1212可以经过通信网络1230传输到OPCS 1220的睡眠数据。OPCS 1220还可以包括用于操作OPC 1222以及用于控制例如经过通信网络1230的入站数据传输和出站数据传输的控制器(该控制器在图12中未示出)。入站数据可以包括，例如，通知OPCS 1220 DDD 1210“开启”且正在操作的消息、源自SMS 1214的睡眠数据以及对用于DDD 1210(例如，用于DDU 1216)的操作参数值的“请求”。出站数据可以包括，例如，来自OPCS 1220的消息，该消息向DDD 1210确认其“开启”状态。出站数据还可以包括DDD 1210所请求的操作参数值。
下文描述了操作DDS 1200的示例性方式。控制器1212可以从SMS 1214或从(‘本地’)用户界面(UI)(在图12中未示出的UI可以以与UI 160和/或UI 240相同的方式或以与UI 160和/或UI 240类似的方式起作用)接收实时睡眠数据。使用通信网络1230，控制器1212可以通知OPCS 1220 DDD 1210“开启”且正在操作，并且它还可以通知OPCS 1220其意图将睡眠数据传输到OPCS 1220。然后，控制器1212可以将睡眠数据发送到OPCS 1220用于处理，例如用于计算或以其他方式确定用于操作DDU 1216的操作参数值。控制器1212可以向OPCS 1220发送睡眠数据连同对OPCS 1220返回操作参数的值的“请求”，控制器1212可以通过该操作参数的值控制DDU 1216的操作。
OPCS 1220可以向控制器1212确认(经由通信网络1230)接收控制器(控制器1212)的通知和“请求”，并且经由通信网络1230接收睡眠数据。然后，操作参数计算器1222可以基于睡眠数据计算或以其他方式确定操作参数的值。然后，OPCS 1220可以经由通信网络1230将所请求的操作参数值返回到控制器1212。在接收到药物递送操作参数的所请求的值后，控制器1212可以通过使用这些操作参数值操作DDU 1216以将治疗药物递送至PD受试者1218。
操作参数计算器(OPC)1222可以例如基于睡眠数据，但也基于预定的药物递送流量控制方案来计算或以其他方式确定控制器1212的操作参数值，该预定的药物递送流量控制方案可以适于特定的PD受试者(例如，为特定的PD受试者‘进行调整’)。例如，虽然睡眠数据可以提供关于多个睡眠事件的时间(例如，开始时间和持续时间)(例如，‘睡眠阶段1’事件的开始时间和持续时间、‘REM睡眠’事件的开始时间和持续时间等)的信息，但药物递送流量控制方案可以指定多个睡眠事件中的每一个所需的药物流量，无论其是低的还是高的、恒定的(持续一段时间)还是逐渐变化的(有时增加和/或在其他时间降低)。
本文描述的图4至图11(包括图4和图11)公开了OPCS 1220可以使用以计算或以其他方式确定操作参数值的示例性药物递送流量控制方案(可用于治疗特定PD受试者的靶向的状况的其他药物递送流量控制方案可以以类似的方式使用)。用于由DDD 1210实施的患者特定的药物递送流量控制方案可以例如通过使用用户界面(该用户界面在图12中未示出)被本地上载到OPCS 1220，或者它可以经过通信网络1230从例如睡眠实验室(或医师)1240传输到OPCS 1220。OPCS 1220可以使用(例如，比较)相对于睡眠数据的上载的或传输的药物递送流量控制方案，以计算或以其他方式确定适合于每个睡眠事件的操作参数值。在一些实施方案中，药物递送流量控制方案可以从睡眠实验室(或医师)1240(例如)直接地发送到控制器1212(而不是发送到OPCS 1220)，用于通过例如使用(例如，比较)相对于睡眠数据的药物递送流量控制方案来确定操作参数值。
通信网络1230可以是或包括例如有线网络和/或无线通信网络。通信网络可以是，例如，因特网、Wi-Fi网络、蓝牙网络、无线LAN(局域网)、无线WAN(广域网)、无线MAN(城域网)、数字蜂窝网络(例如，GSM)等。操作参数计算系统(OPCS)1220和睡眠实验室1240可以各自是或包括，例如，无线移动装置、蜂窝电话(例如智能手机)、个人数字助理(PDA)、台式计算机、膝上型计算机等，它们包括合适的应用程序并执行合适的算法。
根据一些实施方案，药物递送控制方案可以被预定用于治疗(‘靶向’)特定PD受试者的特定状况，并且在整个睡眠过程保持不变。如本文描述的，将药物递送模式(DDP)与同PD受试者相关的睡眠事件对准(如例如在图4、图5和图6中示出的以及本文描述的)在治疗状况中可以是有益的。因此，如果DDP和睡眠事件之间的对准在治疗期间(例如，在睡眠期间)的某些时候受到损害，则治疗可能不是最佳的，如果有的话。在其他实施方案中，药物递送控制方案(DDCS)最初可以基于可以被实时收集或产生的睡眠数据在一天当中(例如，在夜间)被实时地应用和稍后修改。如果实时睡眠数据指示或示出，在当前使用的药物递送模式(DDP)和实时睡眠事件之间存在未对准，则DDCS可以基于实时睡眠数据被实时地修改(即，调整相关的操作参数值)，使得DDP与实际睡眠事件以及总体上与实际睡眠模式重新对准。
睡眠实验室1240可以是或包括个人计算机、多处理器系统、基于微处理器的或可编程的消费电子产品、网络PC、小型计算机、大型计算机、手持装置、平板电脑、iPad、移动电话、智能手机诸如iPhone和安卓手机等，它们可以例如经由网络1230(和/或经由其他通信网络)与DDD 1210和OPCS 1220建立连接，并且一般地与任何服务器和/或基于云的应用程序建立连接。
图13示出了根据示例性实施方案的实时地调整药物递送控制方案(DDCS)以便随着睡眠事件发生将药物递送模式(DDP)与睡眠事件重新对准的方法。在步骤1310，控制器(例如，控制器150、210或1212)可以将初始值设置为药物递送单元(例如，药物递送单元140、230或1216)的操作参数以界定初始药物递送控制方案(因此界定初始药物递送模式)。初始药物递送控制方案(DDCS)可以被配置成靶向特定PD受试者中的特定状况。例如，控制器可以使用的初始DDCS可以类似于DDCS 520(图5)。
在步骤1320，控制器可以应用初始DDCS，并且同时，应用睡眠监测系统(SMS)(例如，SMS 120、280或1214)可以通过使用初始DDCS来监测PD受试者的睡眠，同时将药物递送至PD受试者。SMS可以产生对应于所监测的睡眠的睡眠数据，并且控制器可以处理(例如，解析、分析)睡眠数据以检测睡眠数据中的多个睡眠事件，例如“睡眠阶段1”事件、“睡眠阶段2”事件、“REM睡眠”事件、“深度睡眠”事件等。
在步骤1330，控制器可以例如通过相对于检测到的睡眠事件分析初始DDCS来确定初始DDCS是否与检测到的睡眠事件对准。再次参考图5，它展示了DDCS 520与睡眠模式510的多个睡眠阶段对准。例如，每次检测到REM睡眠事件，药物流量水平的值在REM睡眠事件的持续时间内是高的(例如，在图5中的L1)，并且在REM睡眠事件之间是低的(例如，L2)。由于睡眠模式可以从一个PD受试者到另一个PD受试者并且从一个晚上到另一个晚上改变，因此可能需要调整药物流量、时间安排和/或持续时间，以便将DDCS与实际睡眠模式重新对准。无论控制器正在使用哪种药物递送控制方案，控制器都重新检查所选择的DDCS和睡眠模式之间的对准，并且如果检测到未对准，则控制器调整操作参数以将DDCS与睡眠模式重新对准。
返回到步骤1330，如果控制器确定药物递送控制方案(DDCS)与实际睡眠模式对准(该条件在步骤1330被示出为“是”)，这意味着根据计划进行药物递送，则初始DDCS保持不变并且继续监测受试者的睡眠(在步骤1320)。然而，如果DDCS没有与实际睡眠模式对准，例如如果控制器检测到DDCS和睡眠模式之间的不匹配(该条件在步骤1330被示出为“否”)，则控制器可以通过将药物递送单元(DDU)的操作参数的值调整到更合适的值来修改DDCS。然后或同时，可以继续监测受试者睡眠的结构(在步骤1320)，以使得控制器能够确定DDCS在剩余的睡眠期期间是否需要另外的调整。
冠词“一(a)”和“一(an)”在本文中用于指的是该冠词的语法对象的一个或多于一个(即，至少一个)，这取决于上下文。通过实例的方式，取决于上下文，“一个元件(anelement)”可以意指一个元件或多个一个元件。术语“包括”在本文中用于意指短语“包括但不限于”，并且与短语“包括但不限于”可互换地使用。术语“或”和“和”在本文中用于意指术语“和/或”，并且与术语“和/或”可互换地使用，除非上下文另外明确指示。术语“诸如”在本文中用于意指短语“诸如但不限于”，并且与短语“诸如但不限于”可互换地使用。
已经如此描述了本发明的示例性实施方案，对于本领域技术人员将明显的是，所公开的实施方案的修改将在本发明的范围内。因此，可选择的实施方案可以包括功能等效的物体/物品。某些实施方案的特征可以与本文示出的其他实施方案一起使用。本公开内容与以下相关(例如，它可以通过以下来实施，与以下一起使用或用于以下)：多种类型的运动症状/紊乱、非运动症状/紊乱、泵、注射器、治疗药物、输注管/输注器/输注线、治疗药物分配装置等。因此，所附权利要求的范围不受本文公开内容的限制。
可以参考以下编号的条款进一步理解本公开内容的多个方面和实施方案：
1.一种操作治疗药物递送系统用于治疗与有相应需要的受试者的帕金森病(PD)相关的状况的方法，所述方法包括：
通过治疗药物递送系统接收表征或包括PD受试者的按时间顺序的睡眠模式(CSP)的睡眠数据，并且基于CSP确定治疗药物递送系统的一个或更多个操作参数的值，和/或
接收治疗药物递送系统的一个或更多个操作参数的所述值；以及
根据所接收的操作参数值或根据所确定的操作参数值操作治疗药物递送系统，以将治疗药物组合物递送至PD受试者。
2.根据条款1所述的方法，其中与PD相关的状况选自由以下组成的组：帕金森症状、运动并发症、运动症状、非运动症状和睡眠紊乱。
3.根据条款1或2所述的方法，其中针对操作参数确定的值和针对操作参数接收的值在以下方面或在以下的任何组合的方面被优化：优化睡眠，改善睡眠质量，减轻睡眠紊乱，减轻帕金森症状，包括震颤、颤抖、减慢的运动(运动迟缓)、肌肉强直、姿势不稳、行走/步态困难和肌张力障碍；睡眠持续时间、从上床到睡眠开始时间的时间间隔、在睡眠期间觉醒的次数、在睡眠期间身体运动的速度、从觉醒时间直到站起来的时间间隔、在觉醒时间期间帕金森“开启”时间相对于“关闭”时间的时间段、在睡眠期间的觉醒时间段、在睡眠期间身体旋转的次数、在睡眠期间身体旋转的平均速度、身体旋转的平均时间、身体旋转的程度。
4.根据前述条款中任一项所述的方法，其中按时间顺序的睡眠模式(CSP)包括以下睡眠事件中的至少一个：PD受试者的睡眠阶段1、睡眠阶段2、睡眠阶段3、快速眼运动(REM)睡眠、深度睡眠阶段、睡眠循环、觉醒时间、睡眠开始时间和就寝时间，并且其中第一操作参数是治疗药物组合物的流量，且第二操作参数是针对治疗药物流量的药物递送时间安排。
5.根据前述条款中任一项所述的方法，其中操作治疗药物递送系统包括以一定流量递送所述治疗药物组合物，所述流量对应于递送低药物剂量、或逐渐减少的药物剂量、或高药物剂量、或逐渐增加的药物剂量、或脉冲型的药物剂量、或连续的药物剂量。
6.根据前述条款中任一项所述的方法，其中治疗药物递送系统的操作参数的所接收的值和所确定的值界定药物递送模式(DDP)。
7.根据条款6所述的方法，其中DDP对应于按时间顺序的睡眠模式(CSP)、适应于按时间顺序的睡眠模式(CSP)或来源于按时间顺序的睡眠模式(CSP)。
8.根据前述条款中任一项所述的方法，其中睡眠数据包括关于PD受试者的习惯性就寝时间、习惯性睡眠开始时间和习惯性觉醒时间的数据，并且其中操作参数的值基于习惯性就寝时间、习惯性睡眠开始时间和习惯性觉醒时间中的一个或更多个来确定。
9.根据前述条款中任一项所述的方法，其中睡眠数据包括历史睡眠数据，所述历史睡眠数据至少包括历史睡眠开始数据和历史觉醒数据，并且其中操作参数的值基于历史睡眠数据来确定，并且其中历史睡眠数据包括与PD受试者有关的睡眠数据和/或与其他PD受试者有关的睡眠数据。
10.根据前述条款中任一项所述的方法，其中操作参数的值基于一个或更多个传感器的输出信号被用户配置、预编程或确定。
11.根据前述条款中任一项所述的方法，其中被治疗的状况是睡眠紊乱，睡眠紊乱选自由以下组成的组：快速眼运动睡眠行为障碍(RBD)、不伴有张力缺乏的REM睡眠(RWA)、梦境行为(DEB)、夜间觉醒、失眠症(失眠)、入睡性失眠症、日间嗜睡、在夜间觉醒的次数、睡眠片段化、清晨肌张力障碍、运动不能、夜间无力、睡眠开始、睡眠维持、日间突然睡眠“攻击”发作(发作性睡病)、过度日间嗜睡(EDS)、幻觉、在睡眠期间受损的运动、在床上翻身困难、III期NREM、REM睡眠、睡眠潜伏期、睡眠开始时间之后的觉醒、受损的昼夜节律(昼夜节律紊乱、异常的‘睡眠-觉醒’循环)、慢波睡眠(SWS)、睡眠中的周期性腿部运动(PLMS)。
12.根据前述条款中任一项所述的方法，其中通过睡眠监测系统(SMS)、通过可佩戴的睡眠传感器和/或通过使用电子患者睡眠日记来生成睡眠数据。
13.根据条款6-12中任一项所述的方法，包括根据待被应用至PD受试者的药物递送模式(DDP)实时地生成睡眠数据和/或为操作参数设置值。
14.根据前述条款中任一项所述的方法，其中治疗药物组合物包含用于治疗或减轻与PD相关的状况的化合物。
15.根据条款14所述的方法，其中化合物选自由以下组成的组：左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药、多巴脱羧酶抑制剂(DDI)、DDI盐、DDI前药、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂、COMT抑制剂盐、COMT抑制剂前药及其任何组合。
16.根据条款15所述的方法，其中DDI、其盐或前药选自由以下组成的组：卡比多巴、苄丝肼、二氟甲基多巴、α-甲基多巴、其盐、其前药及其任何组合。
17.根据条款15和16中任一项所述的方法，其中每种DDI的剂量独立于治疗药物中的任何其他DDI或活性成分被选择。
18.根据条款15-17中任一项所述的方法，其中DDI选自由卡比多巴、卡比多巴盐、卡比多巴前药及其任何组合组成的组。
19.根据条款14所述的方法，其中治疗药物组合物包含左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药或其任何组合中的至少一种。
20.根据条款15所述的方法，其中COMT抑制剂选自由恩他卡朋、托卡朋及其任何组合组成的组。
21.根据条款20所述的方法，其中每种COMT抑制剂的剂量独立于治疗药物中的任何其他COMT抑制剂或活性成分被选择。
22.根据条款14-21中任一项所述的方法，其中治疗药物组合物包含左旋多巴和卡比多巴。
23.根据条款14-22中任一项所述的方法，其中治疗药物组合物包含左旋多巴、卡比多巴和精氨酸。
24.根据条款14-23中任一项所述的方法，其中治疗药物组合物包含约4％w/v至约8％w/v之间的左旋多巴、约0.5％w/v至约1.0％w/v之间的卡比多巴以及约12％w/v和约17％w/v之间的精氨酸。
25.根据条款14-21中任一项所述的方法，其中治疗药物组合物包含左旋多巴前药。
26.根据条款25所述的方法，其中左旋多巴前药是左旋多巴-酪氨酸缀合物。
27.根据条款24和26中任一项所述的方法，其中治疗药物组合物还包含卡比多巴。
28.根据条款24-27中任一项所述的方法，其中治疗药物组合物还包含精氨酸。
29.根据条款24-28中任一项所述的方法，其中治疗药物组合物包含约20％w/v和约50％w/v之间的左旋多巴酪氨酸缀合物、约0.5％w/v和约1.5％w/v之间的卡比多巴。
30.根据条款14-29中任一项所述的方法，其中治疗药物组合物包含左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋。
31.根据条款30所述的方法，其中所述治疗药物组合物还包含精氨酸。
32.根据条款14-29中任一项所述的方法，其中治疗药物组合物包含左旋多巴前药、卡比多巴和恩他卡朋。
33.根据条款32所述的方法，其中所述治疗药物组合物还包含精氨酸。
34.根据条款32所述的方法，其中左旋多巴前药是左旋多巴酪氨酸缀合物。
35.根据条款24-34中任一项所述的方法，其中治疗药物组合物在室温大体上是液体。
36.根据条款4所述的方法，还包括识别按时间顺序的睡眠模式(CSP)中的REM睡眠事件，并且调整操作参数的值以在REM睡眠事件期间以高流量递送治疗药物。
37.根据条款4所述的方法，还包括识别按时间顺序的睡眠模式(CSP)中的睡眠循环，并且调整操作参数的值以在n个睡眠循环(n＝1,2,…)完成之后以高流量递送治疗药物。
38.根据条款4所述的方法，包括调整操作参数的值以在深度睡眠阶段期间以低流量递送治疗药物。
39.根据条款7所述的方法，其中调整操作参数的值被实时地进行以将药物递送模式(DDP)与包括在按时间顺序的睡眠模式(CSP)中的睡眠事件重新对准。
40.根据前述条款中任一项所述的方法，其中调整操作参数的值使用机器学习来进行。
41.一种通过治疗药物递送系统治疗患有帕金森病(PD)的受试者的方法，所述方法包括：
通过治疗药物递送系统接收表征或包括PD受试者的按时间顺序的睡眠模式(CSP)的睡眠数据，并基于按时间顺序的睡眠模式确定治疗药物递送系统的一个或更多个操作参数的值，和/或
接收治疗药物递送系统的一个或更多个操作参数的值；以及
根据所接收的操作参数值和/或根据所确定的操作参数值操作治疗药物递送系统，以将治疗化合物递送至PD受试者。
42.根据条款41所述的方法，其中化合物选自由以下组成的组：左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药、多巴脱羧酶抑制剂(DDI)、DDI盐、DDI前药、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂、COMT抑制剂盐、COMT抑制剂前药及其任何组合。
43.根据条款42所述的方法，其中DDI、其盐或前药选自由以下组成的组：卡比多巴、苄丝肼、二氟甲基多巴、α-甲基多巴、其盐、其前药及其任何组合。
44.根据条款42和43中任一项所述的方法，其中每种DDI的剂量独立于治疗药物中的任何其他DDI或活性成分被选择。
45.根据条款42-44中任一项所述的方法，其中DDI选自由卡比多巴、卡比多巴盐、卡比多巴前药及其任何组合组成的组。
46.根据条款41所述的方法，其中化合物选自由左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药或其任何组合组成的组。
47.根据条款42所述的方法，其中COMT抑制剂选自恩他卡朋、托卡朋及其任何组合。
48.根据条款47所述的方法，其中每种COMT抑制剂的剂量独立于化合物中的任何其他COMT抑制剂或活性成分被选择。
49.一种计算机可读的存储介质，所述计算机可读的存储介质存储指令，所述指令在计算系统执行时使所述计算系统在治疗药物递送系统中进行操作，所述操作包括：
通过所述治疗药物递送系统接收表征或包括PD受试者的按时间顺序的睡眠模式(CSP)的睡眠数据，并基于所述CSP确定所述治疗药物递送系统的一个或更多个操作参数的值，和/或
接收所述治疗药物递送系统的所述一个或更多个操作参数的所述值；以及
根据所接收的操作参数值或根据所确定的操作参数值操作所述治疗药物递送系统，以将治疗药物组合物递送至所述PD受试者。
50.根据条款49所述的计算机可读的存储介质，其中针对所述操作参数确定的所述值和针对所述操作参数接收的所述值在以下方面或在以下的任何组合方面被优化：优化睡眠，改善睡眠质量，减轻睡眠紊乱，减轻帕金森症状，包括震颤、颤抖、减慢的运动(运动迟缓)、肌肉强直、姿势不稳、行走/步态困难和肌张力障碍；睡眠持续时间、从上床到睡眠开始时间的时间间隔、在睡眠期间觉醒的次数、在睡眠期间身体运动的速度、从觉醒时间直到站起来的时间间隔、在觉醒时间期间帕金森“开启”时间相对于“关闭”时间的时间段、在睡眠期间的觉醒时间段、在睡眠期间身体旋转的次数、在睡眠期间身体旋转的平均速度、身体旋转的平均时间、身体旋转的程度。
51.根据条款49或50所述的计算机可读的存储介质，其中所述按时间顺序的睡眠模式(CSP)包括以下睡眠事件中的至少一个：所述PD受试者的睡眠阶段1、睡眠阶段2、睡眠阶段3、快速眼运动(REM)睡眠、深度睡眠阶段、睡眠循环、觉醒时间、睡眠开始时间和就寝时间，并且其中第一操作参数是所述治疗药物组合物的流量，且第二操作参数是针对所述治疗药物流量的药物递送时间安排。
52.根据条款49-51中任一项所述的计算机可读的存储介质，其中操作所述治疗药物递送系统包括以一定流量递送所述治疗药物组合物，所述流量对应于递送低药物剂量、或逐渐减少的药物剂量、或高药物剂量、或逐渐增加的药物剂量、或脉冲型的药物剂量、或连续的药物剂量。
53.根据条款49-52中任一项所述的计算机可读的存储介质，其中所述治疗药物递送系统的所述操作参数的所接收的值和所确定的值界定药物递送模式(DDP)。
54.根据条款53所述的计算机可读的存储介质，其中所述DDP对应于所述按时间顺序的睡眠模式(CSP)、适应于所述按时间顺序的睡眠模式(CSP)或来源于所述按时间顺序的睡眠模式(CSP)。
55.根据条款49-54中任一项所述的计算机可读的存储介质，其中所述睡眠数据包括关于所述PD受试者的习惯性就寝时间、习惯性睡眠开始时间和习惯性觉醒时间的数据，并且其中所述操作参数的所述值基于所述习惯性就寝时间、习惯性睡眠开始时间和习惯性觉醒时间中的一个或更多个来确定。
56.根据条款49-55中任一项所述的计算机可读的存储介质，其中所述睡眠数据包括历史睡眠数据，所述历史睡眠数据至少包括历史睡眠开始数据和历史觉醒数据，并且其中所述操作参数的所述值基于所述历史睡眠数据来确定，并且其中所述历史睡眠数据包括与所述PD受试者有关的睡眠数据和/或与其他PD受试者有关的睡眠数据。
57.根据条款49-56中任一项所述的计算机可读的存储介质，其中所述操作参数的值基于一个或更多个传感器的输出信号被用户配置、预编程或确定。
58.根据条款49-57中任一项所述的计算机可读的存储介质，其中被治疗的状况是睡眠紊乱，所述睡眠紊乱选自由以下组成的组：快速眼运动睡眠行为障碍(RBD)、不伴有张力缺乏的REM睡眠(RWA)、梦境行为(DEB)、夜间觉醒、失眠症(失眠)、入睡性失眠症、日间嗜睡、在夜间觉醒的次数、睡眠片段化、清晨肌张力障碍、运动不能、夜间无力、睡眠开始、睡眠维持、日间突然睡眠“攻击”发作(发作性睡病)、过度日间嗜睡(EDS)、幻觉、在睡眠期间受损的运动、在床上翻身困难、III期NREM、REM睡眠、睡眠潜伏期、睡眠开始时间之后的觉醒、受损的昼夜节律(昼夜节律紊乱、异常的‘睡眠-觉醒’循环)、慢波睡眠(SWS)、睡眠中的周期性腿部运动(PLMS)。
59.根据条款49-58中任一项所述的计算机可读的存储介质，其中通过睡眠监测系统(SMS)、通过可佩戴的睡眠传感器和/或通过使用电子患者睡眠日记来生成所述睡眠数据。
60.根据条款53-59中任一项所述的计算机可读的存储介质，其中操作所述治疗药物递送系统包括根据待被应用至所述PD受试者的所述药物递送模式(DDP)实时地生成所述睡眠数据和/或为所述操作参数设置值。
61.根据条款51所述的计算机可读的存储介质，其中操作所述治疗药物递送系统还包括识别所述按时间顺序的睡眠模式(CSP)中的REM睡眠事件，并且调整所述操作参数的值以在所述REM睡眠事件期间以高流量递送所述治疗药物组合物。
62.根据条款51所述的计算机可读的存储介质，其中操作所述治疗药物递送系统还包括识别所述按时间顺序的睡眠模式(CSP)中的睡眠循环，并且调整所述操作参数的值以在n个睡眠循环(n＝1，2，…)完成之后以高流量递送所述治疗药物组合物。
63.根据条款51所述的计算机可读的存储介质，其中操作所述治疗药物递送系统包括调整所述操作参数的值以在深度睡眠阶段期间以低流量递送所述治疗药物组合物。
64.根据条款54所述的计算机可读的存储介质，其中调整所述操作参数的所述值被实时地进行以将所述药物递送模式(DDP)与包括在所述按时间顺序的睡眠模式(CSP)中的睡眠事件重新对准。
65.根据条款49-64中任一项所述的计算机可读的存储介质，其中调整所述操作参数的所述值使用机器学习来进行。
66.一种用于治疗与患有帕金森病(PD)的受试者相关的状况的药物递送系统(100，图1；200，图2；1200，图12)，药物递送系统包括：
睡眠数据收集单元(SDCU)，该睡眠数据收集单元用于收集和/或存储与PD受试者有关的睡眠数据和/或与其他PD受试者有关的睡眠数据；和
药物递送单元(140,230)，该药物递送单元(140,230)包括：
药物储器(142,232)，该药物储器(142,232)用于容纳治疗药物组合物；
分配机构(144,234)，该分配机构(144,234)用于将治疗药物组合物从药物储器分配至受试者；以及
控制器(150,210)，该控制器(150,210)被配置成：
(i)针对分配机构的一个或更多个药物递送操作参数，接收来源于睡眠数据的值和/或确定来源于睡眠数据的值；以及
(ii)根据针对一个或更多个操作参数接收或确定的值，操作分配机构以将治疗药物组合物递送至PD受试者。
67.根据条款66所述的系统，其中被治疗的状况选自由以下组成的组：帕金森症状、运动并发症、运动症状、非运动症状和睡眠紊乱。
68.根据条款66和67中任一项所述的系统，其中针对操作参数确定的值和针对操作参数接收的值在以下方面被优化：优化睡眠，改善睡眠质量，减轻睡眠紊乱，减轻帕金森症状，包括震颤、颤抖、减慢的运动(运动迟缓)、肌肉强直、姿势不稳、行走/步态困难和肌张力障碍；睡眠持续时间、从上床到睡眠开始时间的时间间隔、在睡眠期间觉醒的次数、在睡眠期间身体运动的速度、从觉醒时间直到站起来的时间间隔、在觉醒时间期间帕金森“开启”时间相对于“关闭”时间的时间段、在睡眠期间的觉醒时间段、在睡眠期间身体旋转的次数、在睡眠期间身体旋转的平均速度、身体旋转的平均时间、身体旋转的程度(角度)或其任何组合。
69.根据条款66所述的系统，其中睡眠数据收集单元(SDCU)被配置为选自以下中的至少一种的配置：
I.第一配置，其中SDCU是睡眠监测系统(SMS)(120,280)或包括睡眠监测系统(SMS)(120,280)，SMS包括：
数目n的传感器，n个传感器被配置成产生单独地或共同地与PD受试者的睡眠状况和/或运动活动相关的信号(n＝1，2，3，…，等)；和
传感器接口(132,260)，该传感器接口(132,260)被连接到n个传感器，以接收由n个传感器产生的信号并且将信号转换为睡眠数据；以及
II.第二配置，其中SDCU包括用于手动上载睡眠数据的用户界面(160,240)和/或用于远程上载睡眠数据的通信接口(180)。
70.根据条款66所述的系统，其中控制器还被配置成：
(iii)在睡眠数据中，检测受试者的按时间顺序的睡眠模式(CSP)；以及
(iv)以对应于CSP、适应于CSP或来源于CSP的药物递送模式将治疗药物组合物递送至受试者。
71.根据条款69所述的系统，其中n个传感器中的至少一个是用户可佩戴的或以其他方式可附接至受试者。
72.根据条款69所述的系统，其中n个传感器选自由以下组成的组：电极、神经元活动传感器、EEG传感器、ECG传感器、EMG传感器、多导睡眠图(PSG)传感器、睡眠传感器、睡眠状态传感器、局部场电位传感器、加速度计、被配置成检测睡眠运动的腕表、光学传感器、照相机及其任何组合。
73.根据条款69所述的系统，其中药物递送系统(200)包括传感器接口(260)。
74.根据条款69所述的系统，其中分配机构的一个或更多个操作参数借助于用户界面(160,240)是用户可配置的或可预编程的。
75.根据条款66所述的系统，其中分配机构被配置成将治疗药物组合物肠内地、皮下地、静脉内地(IV)、皮肤地或通过使用脑脊液(CSF)泵递送至PD受试者。
76.根据条款70所述的系统，其中按时间顺序的睡眠模式(CSP)包括以下睡眠事件中的一个或更多个：PD受试者的睡眠阶段1、睡眠阶段2、睡眠阶段3、快速眼运动(REM)睡眠、深度睡眠阶段、睡眠循环、觉醒时间、睡眠开始时间和就寝时间。
77.根据条款66所述的系统，其中操作参数包括第一操作参数和第二操作参数，所述第一操作参数是治疗药物组合物的流量或与治疗药物组合物的流量有关，所述第二操作参数是治疗药物组合物的药物递送时间安排或与治疗药物组合物的药物递送时间安排有关。
78.根据条款69所述的系统，其中睡眠数据收集单元(SDCU)被配置成经由n个传感器收集选自由以下组成的组的数据：表示上肢(手部)的运动、表示下肢(腿部)的运动、表示头部运动、表示臀部运动、心跳率、呼吸率、肌电图(EMG)信号、心电图(ECG)信号、脑电图(EEG)信号、电位信号、血氧饱和度水平、皮肤电导率和胸部运动。
79.根据条款76所述的系统，其中控制器被配置成调整操作参数的值，以在REM睡眠事件期间以高流量递送治疗药物组合物。
80.根据条款76所述的系统，其中控制器被配置成调整操作参数的值，以在深度睡眠事件期间以低流量递送治疗药物组合物。
81.根据条款76所述的系统，其中控制器被配置成识别睡眠数据或按时间顺序的睡眠模式(CSP)中的睡眠循环，并且调整操作参数的值，以在‘n’个睡眠循环完成之后以高流量递送治疗药物组合物。
82.根据条款66所述的系统，其中控制器被配置成以一定流量递送所述治疗药物组合物，所述流量对应于选自由以下组成的组的项目：递送低药物剂量、递送逐渐减少的药物剂量、递送高药物剂量、递送逐渐增加的药物剂量、递送脉冲型的药物剂量和递送连续的药物剂量。
83.根据条款66所述的系统，其中控制器被配置成实时地调整操作参数的值，以将药物递送模式(DDP)与包括在按时间顺序的睡眠模式(CSP)中的睡眠事件(重新)对准。
84.根据条款66所述的系统，其中控制器被配置成通过使用机器学习来调整操作参数的值。
85.根据条款67所述的系统，其中睡眠紊乱选自由以下组成的组：快速眼运动睡眠行为障碍(RBD)、不伴有张力缺乏的REM睡眠(RWA)、梦境行为(DEB)、夜间觉醒、失眠症(失眠)、入睡性失眠症、日间嗜睡、觉醒的次数、睡眠片段化、清晨肌张力障碍、运动不能、夜间无力、睡眠开始、睡眠维持、日间突然睡眠“攻击”发作(发作性睡病)、过度日间嗜睡(EDS)、幻觉、在睡眠期间受损的运动、在床上翻身困难、III期NREM、REM睡眠、睡眠潜伏期、睡眠开始时间之后的觉醒、受损的昼夜节律(昼夜节律紊乱、异常的‘睡眠-觉醒’循环)、慢波睡眠(SWS)、睡眠中的周期性腿部运动(PLMS)。
86.根据条款67所述的系统，其中治疗药物组合物包含用于治疗或减轻与PD受试者相关的状况的化合物。
87.根据条款86所述的系统，其中化合物选自由以下组成的组：左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药、多巴脱羧酶抑制剂(DDI)、DDI盐、DDI前药、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂、COMT抑制剂盐、COMT抑制剂前药及其任何组合。
88.根据条款87所述的系统，其中DDI、其盐或前药选自由以下组成的组：卡比多巴、苄丝肼、二氟甲基多巴、α-甲基多巴、其盐、其前药及其任何组合。
89.根据条款87和88中任一项所述的系统，其中每种DDI的剂量独立于治疗药物组合物中的任何其他DDI或活性成分被选择。
90.根据条款87-89中任一项所述的系统，其中DDI选自由卡比多巴、卡比多巴盐、卡比多巴前药及其任何组合组成的组。
91.根据条款86所述的系统，其中化合物选自由左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药或其任何组合组成的组。
92.根据条款87所述的系统，其中COMT抑制剂选自由恩他卡朋、托卡朋及其任何组合组成的组。
93.根据条款92所述的系统，其中每种COMT抑制剂的剂量独立于治疗药物组合物中的任何其他COMT抑制剂或活性成分被选择。
94.根据条款86-93中任一项所述的系统，其中治疗药物组合物包含左旋多巴和卡比多巴。
95.根据条款86-94中任一项所述的系统，其中治疗药物组合物包含左旋多巴、卡比多巴和精氨酸。
96.根据条款86-95中任一项所述的系统，其中治疗药物组合物包含约4％w/v至约8％w/v之间的左旋多巴、约0.5％w/v至约1.0％w/v之间的卡比多巴以及约12％w/v和约17％w/v之间的精氨酸。
97.根据条款86-93中任一项所述的系统，其中治疗药物组合物包含左旋多巴前药。
98.根据条款97所述的系统，其中左旋多巴前药是左旋多巴-酪氨酸缀合物。
99.根据条款96和98中任一项所述的系统，其中治疗药物组合物还包含卡比多巴。
100.根据条款96-99中任一项所述的系统，其中治疗药物组合物还包含精氨酸。
101.根据条款96-100中任一项所述的系统，其中治疗药物组合物包含约20％w/v和约50％w/v之间的左旋多巴酪氨酸缀合物、约0.5％w/v和约1.5％w/v之间的卡比多巴。
102.根据条款86-101中任一项所述的系统，其中治疗药物组合物包含左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋。
103.根据条款102所述的系统，其中所述治疗药物组合物还包含精氨酸。
104.根据条款86-101中任一项所述的系统，其中治疗药物组合物包含左旋多巴前药、卡比多巴和恩他卡朋。
105.根据条款104所述的系统，其中所述治疗药物组合物还包含精氨酸。
106.根据条款104所述的系统，其中左旋多巴前药是左旋多巴酪氨酸缀合物。
107.根据条款86-106中任一项所述的系统，其中治疗药物组合物在室温大体上是液体。
Claims (67)
1.一种操作治疗药物递送系统的方法，所述方法包括：
通过所述治疗药物递送系统接收表征或包括PD受试者的按时间顺序的睡眠模式(CSP)的睡眠数据，并且基于所述按时间顺序的睡眠模式确定所述治疗药物递送系统的一个或更多个操作参数的值，和/或
接收所述治疗药物递送系统的所述一个或更多个操作参数的值；以及
根据所接收的操作参数值和/或根据所确定的操作参数值操作所述治疗药物递送系统，以将治疗化合物递送至所述PD受试者。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的组：左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药、多巴脱羧酶抑制剂(DDI)、DDI盐、DDI前药、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂、COMT抑制剂盐、COMT抑制剂前药及其任何组合。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述DDI、其盐或前药选自由以下组成的组：卡比多巴、苄丝肼、二氟甲基多巴、α-甲基多巴、其盐、其前药及其任何组合。
4.根据权利要求2和3中任一项所述的方法，其中每种DDI的剂量独立于所述治疗药物中的任何其他DDI或活性成分被选择。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的方法，其中所述DDI选自由卡比多巴、卡比多巴盐、卡比多巴前药及其任何组合组成的组。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自由左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药或其任何组合组成的组。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述COMT抑制剂选自恩他卡朋、托卡朋及其任何组合。
8.根据权利要求7所述的方法，其中每种COMT抑制剂的剂量独立于所述化合物中的任何其他COMT抑制剂或活性成分被选择。
9.一种计算机可读的存储介质，所述计算机可读的存储介质存储指令，所述指令在计算系统执行时使所述计算系统在治疗药物递送系统中进行操作，所述操作包括：
通过所述治疗药物递送系统接收表征或包括PD受试者的按时间顺序的睡眠模式(CSP)的睡眠数据，并且基于所述CSP确定所述治疗药物递送系统的一个或更多个操作参数的值，和/或
接收所述治疗药物递送系统的所述一个或更多个操作参数的所述值；以及
根据所接收的操作参数值或根据所确定的操作参数值操作所述治疗药物递送系统，以将治疗药物组合物递送至所述PD受试者。
10.根据权利要求9所述的计算机可读的存储介质，其中针对所述操作参数确定的值和针对所述操作参数接收的值在以下方面或在以下的任何组合的方面被优化：优化睡眠，改善睡眠质量，减轻睡眠紊乱，减轻帕金森症状，包括震颤、颤抖、减慢的运动(运动迟缓)、肌肉强直、姿势不稳、行走/步态困难和肌张力障碍；睡眠持续时间、从上床到睡眠开始时间的时间间隔、在睡眠期间觉醒的次数、在睡眠期间身体运动的速度、从觉醒时间直到站起来的时间间隔、在觉醒时间期间帕金森“开启”时间相对于“关闭”时间的时间段、在睡眠期间的觉醒时间段、在睡眠期间身体旋转的次数、在睡眠期间身体旋转的平均速度、身体旋转的平均时间、身体旋转的程度。
11.根据权利要求9或10所述的计算机可读的存储介质，其中所述按时间顺序的睡眠模式(CSP)包括以下睡眠事件中的至少一个：所述PD受试者的睡眠阶段1、睡眠阶段2、睡眠阶段3、快速眼运动(REM)睡眠、深度睡眠阶段、睡眠循环、觉醒时间、睡眠开始时间和就寝时间，并且其中第一操作参数是所述治疗药物组合物的流量，且第二操作参数是针对所述治疗药物流量的药物递送时间安排。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的计算机可读的存储介质，其中操作所述治疗药物递送系统包括以一定流量递送所述治疗药物组合物，所述流量对应于递送低药物剂量、或逐渐减少的药物剂量、或高药物剂量、或逐渐增加的药物剂量、或脉冲型的药物剂量、或连续的药物剂量。
13.根据权利要求9-12中任一项所述的计算机可读的存储介质，其中所述治疗药物递送系统的所述操作参数的所接收的值和所确定的值界定药物递送模式(DDP)。
14.根据权利要求13所述的计算机可读的存储介质，其中所述DDP对应于所述按时间顺序的睡眠模式(CSP)、适应于所述按时间顺序的睡眠模式(CSP)或来源于所述按时间顺序的睡眠模式(CSP)。
15.根据权利要求9-14中任一项所述的计算机可读的存储介质，其中所述睡眠数据包括关于所述PD受试者的习惯性就寝时间、习惯性睡眠开始时间和习惯性觉醒时间的数据，并且其中所述操作参数的所述值基于所述习惯性就寝时间、所述习惯性睡眠开始时间和所述习惯性觉醒时间中的一个或更多个来确定。
16.根据权利要求9-15中任一项所述的计算机可读的存储介质，其中所述睡眠数据包括历史睡眠数据，所述历史睡眠数据至少包括历史睡眠开始数据和历史觉醒数据，并且其中所述操作参数的所述值基于所述历史睡眠数据来确定，并且其中所述历史睡眠数据包括与所述PD受试者有关的睡眠数据和/或与其他PD受试者有关的睡眠数据。
17.根据权利要求9-16中任一项所述的计算机可读的存储介质，其中所述操作参数的值基于一个或更多个传感器的输出信号被用户配置、预编程或确定。
18.根据权利要求9-17中任一项所述的计算机可读的存储介质，其中被治疗的状况是睡眠紊乱，所述睡眠紊乱选自由以下组成的组：快速眼运动睡眠行为障碍(RBD)、不伴有张力缺乏的REM睡眠(RWA)、梦境行为(DEB)、夜间觉醒、失眠症(失眠)、入睡性失眠症、日间嗜睡、在夜间觉醒的次数、睡眠片段化、清晨肌张力障碍、运动不能、夜间无力、睡眠开始、睡眠维持、日间突然睡眠“攻击”发作(发作性睡病)、过度日间嗜睡(EDS)、幻觉、在睡眠期间受损的运动、在床上翻身困难、III期NREM、REM睡眠、睡眠潜伏期、睡眠开始时间之后的觉醒、受损的昼夜节律(昼夜节律紊乱、异常的‘睡眠-觉醒’循环)、慢波睡眠(SWS)、睡眠中的周期性腿部运动(PLMS)。
19.根据权利要求9-18中任一项所述的计算机可读的存储介质，其中通过睡眠监测系统(SMS)、通过可佩戴的睡眠传感器和/或通过使用电子患者睡眠日记来生成所述睡眠数据。
20.根据权利要求13-19中任一项所述的计算机可读的存储介质，其中操作所述治疗药物递送系统包括根据待被应用至所述PD受试者的所述药物递送模式(DDP)实时地生成所述睡眠数据和/或为所述操作参数设置值。
21.根据权利要求11所述的计算机可读的存储介质，其中操作所述治疗药物递送系统还包括识别所述按时间顺序的睡眠模式(CSP)中的REM睡眠事件，并且调整所述操作参数的值以在所述REM睡眠事件期间以高流量递送所述治疗药物组合物。
22.根据权利要求11所述的计算机可读的存储介质，其中操作所述治疗药物递送系统还包括识别所述按时间顺序的睡眠模式(CSP)中的睡眠循环，并且调整所述操作参数的值以在n个睡眠循环(n＝1，2，…)完成之后以高流量递送所述治疗药物组合物。
23.根据权利要求11所述的计算机可读的存储介质，其中操作所述治疗药物递送系统包括调整所述操作参数的值以在深度睡眠阶段期间以低流量递送所述治疗药物组合物。
24.根据权利要求14所述的计算机可读的存储介质，其中调整所述操作参数的所述值被实时地进行以将所述药物递送模式(DDP)与包括在所述按时间顺序的睡眠模式(CSP)中的睡眠事件重新对准。
25.根据权利要求9-24中任一项所述的计算机可读的存储介质，其中调整所述操作参数的所述值使用机器学习来进行。
26.一种用于治疗与患有帕金森病(PD)的受试者相关的状况的药物递送系统(100，图1；200，图2；1200，图12)，所述药物递送系统包括：
睡眠数据收集单元(SDCU)，所述睡眠数据收集单元用于收集和/或存储与PD受试者有关的睡眠数据和/或与其他PD受试者有关的睡眠数据；和
药物递送单元(140,230)，所述药物递送单元(140,230)包括：
药物储器(142,232)，所述药物储器(142,232)用于容纳治疗药物组合物；
分配机构(144,234)，所述分配机构(144,234)用于将所述治疗药物组合物从所述药物储器分配至所述受试者；以及
控制器(150,210)，所述控制器(150,210)被配置成：
(i)针对所述分配机构的一个或更多个药物递送操作参数，接收来源于所述睡眠数据的值和/或确定来源于所述睡眠数据的值；以及
(ii)根据针对所述一个或更多个操作参数接收或确定的所述值，操作所述分配机构以将所述治疗药物组合物递送至所述PD受试者。
27.根据权利要求26所述的系统，其中被治疗的状况选自由以下组成的组：帕金森症状、运动并发症、运动症状、非运动症状和睡眠紊乱。
28.根据权利要求26和27中任一项所述的系统，其中针对所述操作参数确定的所述值和针对所述操作参数接收的所述值在以下方面被优化：优化睡眠，改善睡眠质量，减轻睡眠紊乱，减轻帕金森症状，包括震颤、颤抖、减慢的运动(运动迟缓)、肌肉强直、姿势不稳、行走/步态困难和肌张力障碍；睡眠持续时间、从上床到睡眠开始时间的时间间隔、在睡眠期间觉醒的次数、在睡眠期间身体运动的速度、从觉醒时间直到站起来的时间间隔、在觉醒时间期间帕金森“开启”时间相对于“关闭”时间的时间段、在睡眠期间的觉醒时间段、在睡眠期间身体旋转的次数、在睡眠期间身体旋转的平均速度、身体旋转的平均时间、身体旋转的程度(角度)或其任何组合。
29.根据权利要求26所述的系统，其中所述睡眠数据收集单元(SDCU)被配置为选自以下中的至少一种的配置：
I.第一配置，其中所述SDCU是睡眠监测系统(SMS)(120,280)或包括睡眠监测系统(SMS)(120,280)，所述SMS包含：
数目n的传感器，所述n个传感器被配置成产生单独地或共同地与所述PD受试者的睡眠状况和/或运动活动相关的信号(n＝1，2，3，…，等)；和
传感器接口(132,260)，所述传感器接口(132,260)被连接到所述n个传感器，以接收由n个传感器产生的所述信号并将所述信号转换为睡眠数据；以及
II.第二配置，其中所述SDCU包括用于手动上载睡眠数据的用户界面(160,240)和/或用于远程上载睡眠数据的通信接口(180)。
30.根据权利要求26所述的系统，其中所述控制器还被配置成：
(iii)在所述睡眠数据中，检测所述受试者的按时间顺序的睡眠模式(CSP)；以及
(iv)以对应于所述CSP、适应于所述CSP或来源于所述CSP的药物递送模式将所述治疗药物组合物递送至所述受试者。
31.根据权利要求29所述的系统，其中所述n个传感器中的至少一个是用户可佩戴的或以其他方式可附接至所述受试者。
32.根据权利要求29所述的系统，其中所述n个传感器选自由以下组成的组：电极、神经元活动传感器、EEG传感器、ECG传感器、EMG传感器、多导睡眠图(PSG)传感器、睡眠传感器、睡眠状态传感器、局部场电位传感器、加速度计、被配置成检测睡眠运动的腕表、光学传感器、照相机及其任何组合。
33.根据权利要求29所述的系统，其中所述药物递送系统(200)包括所述传感器接口(260)。
34.根据权利要求29所述的系统，其中所述分配机构的所述一个或更多个操作参数借助于所述用户界面(160,240)是用户可配置的或可预编程的。
35.根据权利要求26所述的系统，其中所述分配机构被配置成将所述治疗药物组合物肠内地、皮下地、静脉内地(IV)、皮肤地或通过使用脑脊液(CSF)泵递送至所述PD受试者。
36.根据权利要求30所述的系统，其中所述按时间顺序的睡眠模式(CSP)包括以下睡眠事件中的一个或更多个：所述PD受试者的睡眠阶段1、睡眠阶段2、睡眠阶段3、快速眼运动(REM)睡眠、深度睡眠阶段、睡眠循环、觉醒时间、睡眠开始时间和就寝时间。
37.根据权利要求26所述的系统，其中所述操作参数包括第一操作参数和第二操作参数，所述第一操作参数是所述治疗药物组合物的流量或与所述治疗药物组合物的流量有关，所述第二操作参数是所述治疗药物组合物的药物递送时间安排或与所述治疗药物组合物的药物递送时间安排有关。
38.根据权利要求29所述的系统，其中所述睡眠数据收集单元(SDCU)被配置成经由所述n个传感器收集选自由以下组成的组的数据：表示上肢(手部)的运动、表示下肢(腿部)的运动、表示头部运动、表示臀部运动、心跳率、呼吸率、肌电图(EMG)信号、心电图(ECG)信号、脑电图(EEG)信号、电位信号、血氧饱和度水平、皮肤电导率和胸部运动。
39.根据权利要求36所述的系统，其中所述控制器被配置成调整所述操作参数的值，以在REM睡眠事件期间以高流量递送所述治疗药物组合物。
40.根据权利要求36所述的系统，其中所述控制器被配置成调整所述操作参数的值，以在深度睡眠事件期间以低流量递送所述治疗药物组合物。
41.根据权利要求36所述的系统，其中所述控制器被配置成识别所述睡眠数据或所述按时间顺序的睡眠模式(CSP)中的睡眠循环，并且调整所述操作参数的值以在‘n’个睡眠循环完成之后以高流量递送所述治疗药物组合物。
42.根据权利要求26所述的系统，其中所述控制器被配置成以一定流量递送所述治疗药物组合物，所述流量对应于选自由以下组成的组的项目：递送低药物剂量、递送逐渐减少的药物剂量、递送高药物剂量、递送逐渐增加的药物剂量、递送脉冲型的药物剂量和递送连续的药物剂量。
43.根据权利要求26所述的系统，其中所述控制器被配置成实时地调整所述操作参数的值，以将所述药物递送模式(DDP)与包括在所述按时间顺序的睡眠模式(CSP)中的睡眠事件(重新)对准。
44.根据权利要求26所述的系统，其中所述控制器被配置成通过使用机器学习来调整所述操作参数的值。
45.根据权利要求27所述的系统，其中所述睡眠紊乱选自由以下组成的组：快速眼运动睡眠行为障碍(RBD)、不伴有张力缺乏的REM睡眠(RWA)、梦境行为(DEB)、夜间觉醒、失眠症(失眠)、入睡性失眠症、日间嗜睡、觉醒的次数、睡眠片段化、清晨肌张力障碍、运动不能、夜间无力、睡眠开始、睡眠维持、日间突然睡眠“攻击”发作(发作性睡病)、过度日间嗜睡(EDS)、幻觉、在睡眠期间受损的运动、在床上翻身困难、III期NREM、REM睡眠、睡眠潜伏期、睡眠开始时间之后的觉醒、受损的昼夜节律(昼夜节律紊乱、异常的‘睡眠-觉醒’循环)、慢波睡眠(SWS)、睡眠中的周期性腿部运动(PLMS)。
46.根据权利要求27所述的系统，其中所述治疗药物组合物包含用于治疗或减轻与所述PD受试者相关的状况的化合物。
47.根据权利要求46所述的系统，其中所述化合物选自由以下组成的组：左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药、多巴脱羧酶抑制剂(DDI)、DDI盐、DDI前药、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂、COMT抑制剂盐、COMT抑制剂前药及其任何组合。
48.根据权利要求47所述的系统，其中所述DDI、其盐或前药选自由以下组成的组：卡比多巴、苄丝肼、二氟甲基多巴、α-甲基多巴、其盐、其前药及其任何组合。
49.根据权利要求47和48中任一项所述的系统，其中每种DDI的剂量独立于所述治疗药物组合物中的任何其他DDI或活性成分被选择。
50.根据权利要求47-49中任一项所述的系统，其中所述DDI选自由卡比多巴、卡比多巴盐、卡比多巴前药及其任何组合组成的组。
51.根据权利要求46所述的系统，其中所述化合物选自由左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药或其任何组合组成的组。
52.根据权利要求47所述的系统，其中所述COMT抑制剂选自由恩他卡朋、托卡朋及其任何组合组成的组。
53.根据权利要求52所述的系统，其中每种COMT抑制剂的剂量独立于所述治疗药物组合物中的任何其他COMT抑制剂或活性成分被选择。
54.根据权利要求46-53中任一项所述的系统，其中所述治疗药物组合物包含左旋多巴和卡比多巴。
55.根据权利要求46-54中任一项所述的系统，其中所述治疗药物组合物包含左旋多巴、卡比多巴和精氨酸。
56.根据权利要求46-55中任一项所述的系统，其中所述治疗药物组合物包含约4％w/v至约8％w/v之间的左旋多巴、约0.5％w/v至约1.0％w/v之间的卡比多巴以及约12％w/v和约17％w/v之间的精氨酸。
57.根据权利要求46-53中任一项所述的系统，其中所述治疗药物组合物包含左旋多巴前药。
58.根据权利要求57所述的系统，其中所述左旋多巴前药是左旋多巴-酪氨酸缀合物。
59.根据权利要求56和58中任一项所述的系统，其中所述治疗药物组合物还包含卡比多巴。
60.根据权利要求56-59中任一项所述的系统，其中所述治疗药物组合物还包含精氨酸。
61.根据权利要求56-60中任一项所述的系统，其中所述治疗药物组合物包含约20％w/v和约50％w/v之间的左旋多巴酪氨酸缀合物、约0.5％w/v和约1.5％w/v之间的卡比多巴。
62.根据权利要求46-61中任一项所述的系统，其中所述治疗药物组合物包含左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋。
63.根据权利要求62所述的系统，其中所述治疗药物组合物还包含精氨酸。
64.根据权利要求46-61中任一项所述的系统，其中所述治疗药物组合物包含左旋多巴前药、卡比多巴和恩他卡朋。
65.根据权利要求64所述的系统，其中所述治疗药物组合物还包含精氨酸。
66.根据权利要求64所述的系统，其中所述左旋多巴前药是左旋多巴酪氨酸缀合物。
67.根据权利要求46-66中任一项所述的系统，其中所述治疗药物组合物在室温大体上是液体。
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