CN115068702A - 一种载药硅酮气道支架及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种载药硅酮气道支架及其制备方法，涉及医疗器械技术领域；所述载药硅酮气道支架，呈管状结构，包括从外到内依次连接的载药层、本体层和抗菌亲水层；所述载药层包括载体和装载于所述载体内的药物，所述载体为光固化有机硅氧烷经紫外光辐照固化而成。本发明的载药硅酮气道支架，载药层采用紫外光固化有机硅烷为载体，在常温下光固化成型，可装载固态、液态的药物，克服传统热交联高温条件对药物的破坏和影响，同时有机硅烷具有网状交联结构，有利于药物的负载，并控制释放速率；本发明具有载药品种多、载药量大、药物释放速率可控、累计释放量高等优点，在减轻气道慢性炎症反应和抑制气道感染方面优势明显。

Description

一种载药硅酮气道支架及其制备方法
技术领域
本发明涉及医疗器械技术领域，具体涉及一种载药硅酮气道支架及其制备方法。
背景技术
在正常的情况下，气管呈扁圆形，由气管软骨环和膜部组成，管腔内光滑，通气面积大，不粗糙且无异物。然而，由于气道肿瘤、结核、气管插管和气管切除等手术引起气道肉芽组织增生或者瘢痕形成，气道有效通气面积变小、患者出现呼机窘迫甚至困难等症状称为气道狭窄。根据病因不同，气道狭窄可分为三种类型：气道内病变、气道壁病变和气道外病变等。气道狭窄的危害性很大，轻则导致气促、胸闷、头晕，重则时、引起呼吸困难、窒息、甚至死亡，必须立即对患者实施手术，尽快解除呼吸困难帮助患者维持正常呼吸。
植入支架是用于气道狭窄临床治疗的一种微创介入疗法，必须采用扩展性器械如金属支架、覆膜金属支架、硅酮支架、药物涂层支架和可降解支架等的径向支撑力张开狭窄气道，帮助患者恢复通气。临床治疗过程发现，采用支架扩张狭窄气道时，由于支架持续刺激气道，导致肉芽组织增生或纤维瘢痕形成膜性狭窄环，管腔再次出现狭窄，再次出现呼气困难定义为再狭窄。再狭窄发生的主要原因在于支架作为气道异物持续刺激气道，各种炎性细胞相互作用并最终诱导肉芽成纤细胞和毛细血管过度增生，形成瘢痕或肉芽组织所致。支架尺寸过大产生的机械性压迫容易导致气道粘膜压力增加，影响局部微循环，导致分泌物滞留甚至引发局部感染和愈合受阻，也会引发再狭窄。由于临床使用的各种支架一般采用传统成型加工方法制备，支架的尺寸、形状和长度规格有限，然而患者气道解剖结构和狭窄程度不同，无法与每位患者的气道精准匹配：尺寸过小容易移位，尺寸过大产生机械性压迫，严重时阻碍局部微循环，甚至引发局部组织坏死。
气道狭窄发生机制研究发现，除机械性压迫之外，还与慢性炎症反应、基因调控和理化因素等有关。气道损伤继发异常的损伤修复过程，慢性炎症反应导致局部肉芽组织、瘢痕组织过度增生是良性气道狭窄的重要病因之一。因此，减轻慢性炎症反应，抑制气道肉芽成纤细胞和毛细血管的过度增生，是解决气道反复再狭窄最为关键的问题。针对这个难题，将药物装载在支架上进行靶向释放，通过减轻慢性炎症来抑制再狭窄是一个非常有效的途径，常规方法是在金属支架表面包覆载药膜。专利201620071612.4公开了一种药物涂层金属气道支架，由金属气道支架本体和表面的药物涂层组成，药物可抑制肉芽组织增生，因此在置入气道后可以有效地抑制肉芽组织增生，从而避免引发气道再狭窄。专利201811443891.2公开了一种覆膜载药气道支架及其制备方法，该支架包括金属网状支架本体、高分子内膜、本体外表面的载药膜，装载药物用于预防肉芽组织增生抑制再狭窄。上述方法均是在金属支架表面包覆载药膜，存在载药膜与金属网状支架结合不牢固问题、支架表面光滑容易移位等不足。与金属支架相比，硅酮支架组织相容性较好、对气道刺激小和取出容易。专利201911422776.1公开了药物分散在硅橡胶基体的内部，能够控制药物的释放，气道支架中含有药物能够对气道损伤具有较好的治疗效果，并能用于扩张狭窄气道和抑制气道再狭窄的功效。该专利通过调节药物颗粒的目数大小和硅胶的交联度来调控药物的释放速度，在实际生产过程中控制难度大、稳定性不好等缺点。专利201910283337.0公开了一种载药硅酮支架的制备方法，先制备硅酮支架本体，然后将药物溶解在二甲苯或乙酸叔丁酯中，在硅酮支架本体外表面涂覆药物溶液制备载药涂层。该方法制备的涂层中存在溶剂残留、载药层厚度较小和载药量较低等不足。
总之，现有载药硅酮气道支架存在形状尺寸不匹配、载药量小、药物释放速度调控困难等问题，难以满足临床治疗的需求。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种载药硅酮气道支架，能实现药物长时间可控释放，通过药物持续可控释放减轻气道组织修复过程中的慢性炎症反应，实现抑制再狭窄的目的。
本发明的目的之二在于提供一种载药硅酮气道支架的制备方法，气道支架的尺寸与患者气道尺寸可精准匹配，通过减轻对组织的机械性压迫预防再狭窄。
本发明的目的之一采用如下技术方案实现：
一种载药硅酮气道支架，呈管状结构，所述载药硅酮气道支架包括从外到内依次连接的载药层、本体层和抗菌亲水层；
所述载药层包括载体和装载于所述载体内的药物，所述载体为光固化有机硅氧烷经紫外光辐照固化而成。
进一步地，所述载药层的厚度为0.06～0.12mm，所述本体层的厚度为0.54～0.70mm，所述抗菌亲水层的厚度为0.01～0.04mm。
进一步地，所述载药层包括以下重量百分比的原料：光固化有机硅氧烷94～99.4％，药物0.1～4％，亲水改性剂0.5～2％。
进一步地，所述亲水改性剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，K值14～18，分子量为5000～12000；
所述药物为抑制组织增生的药物；优选地，所述的药物为紫杉醇、丝裂霉素、榄香烯中的至少一种。
进一步地，所述本体层由有机硅氧烷的A组分和B组分固化而成，所述本体层的肖氏硬度为70～80A。
进一步地，所述抗菌亲水层包括以下重量百分比的原料：聚乙烯吡咯烷酮60～80％，N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)15～35％，纳米氧化锌3～5％，过氧化物引发剂0.2～1％。
进一步地，所述纳米氧化锌的平均粒径为1～10nm；
所述聚乙烯吡咯烷酮的K值为80～95，分子量为1×106～1.5×106；
所述过氧化物引发剂为分子链中含有过氧键的化合物。
进一步地，所述过氧化物引发剂为过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧化二异丙苯、2,5-二甲基-2,5-双(过氧化叔丁基)己烷中的至少一种。
进一步地，所述载药硅酮气道支架的外径为8～30mm，厚度为0.6～0.8mm，长度为30～200mm；所述载药硅酮气道支架外壁设有多个钉齿，所述钉齿为圆柱状结构，其直径为0.6～1.0mm，高度为0.6～1.2mm，所述钉齿呈现环形排列，每排2～4个。
本发明的目的之二采用如下技术方案实现：
一种载药硅酮气道支架的制备方法，用于制备所述的载药硅酮气道支架，包括以下步骤：
S1，获取患者气道的生理特征，根据所述生理特征设计对应尺寸的气道支架3D模型，然后根据所述气道支架3D模型设计气道模具；
S2，称量质量比为1:0.5-2的有机硅氧烷的A组分和B组分，常温下混合均匀，然后在温度为60～80℃的条件下预压成型，得到本体薄片；
S3，将所述本体薄片置于气道模具内，在温度160～170℃的条件下压制固化，得到本体层，备用；
S4，取聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮和纳米氧化锌，常温下搅拌均匀，然后添加过氧化物引发剂并搅拌均匀，制备抗菌亲水层溶液；
S5，将所述本体层的外表面包覆并露出内部管腔，浸泡在所述抗菌亲水层溶液中，在温度为120～150℃的条件下反应40-80min，清洗，干燥，制得支架中间体，备用；
S6，取光固化有机硅氧烷、药物和亲水改性剂混合，在常温下搅拌均匀，抽真空40-80min后，制得药物溶液；
S7，将所述支架中间体匀速旋转，然后将所述药物溶液均匀喷涂于所述支架中间体表面，喷涂的过程中采用紫外光对所述支架中间体表面进行辐照固化，得到所述载药硅酮气道支架。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
(1)本发明的一种载药硅酮气道支架，包括抗菌亲水层、本体层和载药层，载药层采用紫外光固化有机硅烷为载体，在常温下光固化成型，可装载固态、液态的药物，克服传统热交联高温条件对药物的破坏和影响，同时有机硅烷具有网状交联结构，有利于药物的负载，并控制释放速率；优选地，采用PVP对紫外光固化有机硅烷进行改性，能有效提高其亲水性和生物相容性，减少对气道组织的刺激。本发明具有载药品种多、载药量大、药物释放速率可控、累计释放量高等优点，在减轻气道慢性炎症反应和抑制气道感染方面优势明显。
(2)本发明的一种载药硅酮气道支架，其本体层采用高硬度的高分子有机硅酮材料制备，使载药硅酮气道支架的总厚度仅0.6～0.8mm，比传统的气道支架(厚度为1.0～1.5mm)大幅减小，压缩比大，植入方便，有效通气面积大。
(3)本发明的一种载药硅酮气道支架，其亲水抑菌层采用纳米氧化锌为抑菌剂、以PVP和NVP为载体，具有制备工艺简单、亲水性能优异和抑菌效果好等优点。
(4)本发明的一种载药硅酮气道支架的制备方法，根据患者的生理特征个性化设计对应尺寸的气道支架，气道支架的尺寸与患者气道尺寸可精准匹配，可减轻对组织的机械性压迫。
附图说明
图1为本发明的实施例1提供的载药硅酮气道支架的剖视图；
图2为本发明的实施例1提供的载药硅酮气道支架的俯视图；
图3为本发明的实施例2提供的硅酮气道支架的结构俯视图；
图4为本发明的实施例3提供的硅酮气道支架的结构俯视图。
图中：1、载药层；2、抗菌亲水层；3、本体层；4、钉齿。
具体实施方式
下面，结合附图与具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。
实施例1
一种载药硅酮气道支架，如图1-2所示，包括载药层1、抗菌亲水层2和本体层3，抗菌亲水层2贴合在本体层3的内壁，载药层1在本体层3的外表面；支架两端的外壁设有钉齿4。
本体层3采用高分子有机硅氧烷制备，高分子有机硅氧烷为双组分有机硅氧烷(NUSIL MED-4780,美国Avantor,Inc.)，其由A组分和B组分组成，在加热条件下固化，固化后的肖氏硬度为80A。
所述载药层1包括载体和装载于所述载体内的药物，所述载体为光固化有机硅氧烷经紫外光辐照固化而成，载药层原料的质量百分比：98.5％的紫外光固化高分子有机硅氧烷、1％的药物、0.5％的亲水改性剂，固化后的肖氏硬度为50A；所述药物为紫杉醇，亲水改性剂为PVP(K值为14)。
抗菌亲水层2的材料的质量百分比：71.5％的PVP(K值为95)、25％的NVP、3％的纳米氧化锌(平均粒径1nm)、0.5％的过氧化物引发剂，其中过氧化物引发剂为过氧化氢。
支架为圆形管状结构，外径8mm、长度为30mm、壁厚0.6mm；钉齿4在两端排列2排，钉齿4的外观为圆柱形，其直径0.6mm、高度0.6mm，在两端表面排列，每排2个。
所述载药硅酮气道支架的制备方法包括以下步骤：
1)扫描患者气道，测量患者主气道的直径大小和狭窄程度，获得患者气道生理特征；
2)根据患者气道的生理特征确定尺寸设计气道支架3D模型；
3)根据气道支架3D模型设计模具，并采用光固化打印机制备气道模具(包括上模、下模和芯棒)；
4)准确称量高分子有机硅氧烷的A组分和B组分(质量比A:B＝1:1)，将两种组分在常温下混合10min，然后采用热压机在温度70℃的条件下预压5分钟，得到本体薄片，控制厚度为0.5mm；
5)将本体薄片包裹在热压模具的芯轴表面，将包裹好的芯轴放入热压模具上模和下模中间，然后采用热压成型机在温度165℃的条件下压制60分钟进行固化；
6)将热压模具冷却到常温下开模，将支架从上模和下模之间取出，并将其从芯轴中脱出，得到支架的本体层；
7)按比例称取PVP(K值80)、NVP和纳米氧化锌，在常温、转速500～2000rpm的条件下搅拌10分钟，然后添加过氧化物引发剂在转速50～200rpm的条件下搅拌2分钟，制备抗菌亲水层溶液；
8)将支架的本体层的外表面用塑料膜包覆，露出内部管腔，浸泡在抗菌亲水层溶液中，在温度为135℃、转速50rpm的条件下反应1h，取出去离子水清洗5次，去除外表面包覆的塑料膜，在温度80℃、真空度≤100Pa的真空干燥箱中干燥24h，制得支架中间体，其中亲水抑菌层厚度控制为0.01mm。
9)准确称量光固化有机硅氧烷，然后添加药物和亲水改性剂混合均匀，在常温、转速200～300rpm的条件下搅拌10分钟，抽真空1h后制备药物溶液；
10)将一根芯轴套入支架中间体中，然后在转速20rpm的条件下均匀旋转，然后将溶液药物溶液均匀喷涂覆支架中间体表面，一边喷涂一边采用紫外光照射支架中间体表面，控制载药层厚度为0.09mm；
11)喷涂完毕后，继续旋转并采用紫外光继续照射10分钟，制得总厚度为0.60mm，外表面为载药层、中间层为本体层、内表面为亲水抑菌层的载药硅酮气道支架产品。
实施例2
一种载药硅酮气道支架，如图3所示，包括载药层1、抗菌亲水层2和本体层3，抗菌亲水层2贴合在本体层3的内壁，载药层1在本体层3的外表面；支架两端的外壁设有钉齿4。
本体层3采用高分子有机硅氧烷制备，高分子有机硅氧烷由A/B双组分有机硅氧烷(NUSIL MED-4770,美国Avantor,Inc.)与A/B双组分有机硅氧烷(NUSIL MED-4780,美国Avantor,Inc.)按1：1质量比组成，在加热条件下固化，固化后的肖氏硬度为75A。
所述载药层1包括载体和装载于所述载体内的药物，所述载体为光固化有机硅氧烷经紫外光辐照固化而成，载药层原料的质量百分比：97％的紫外光固化高分子有机硅氧烷、2％的药物、1％的亲水改性剂，固化后的肖氏硬度为51A；所述药物为紫杉醇，亲水改性剂为PVP(K值为17)。
抗菌亲水层2的材料的质量百分比：75.5％的PVP(K值为85)、20％的NVP、4％的纳米氧化锌(平均粒径5nm)、0.5％的过氧化物引发剂，其中过氧化物引发剂为过氧化二异丙苯(DCP)。
支架为圆形管状结构，外径20mm、长度为60mm、壁厚0.72mm；钉齿4的外观为圆柱形，其直径0.8mm、高度1.0mm，在两端表面排列，每排3个。
所述载药硅酮气道支架的制备方法包括以下步骤：
1)扫描患者气道，测量患者主气道的直径大小和狭窄程度，获得患者气道生理特征；
2)根据患者气道的生理特征确定尺寸设计气道支架3D模型；
3)根据气道支架3D模型设计模具，并采用光固化打印机制备气道模具(包括上模、下模和芯棒)；
4)准确称量A/B双组分有机硅氧烷(NUSIL MED-4770)的A组分和B组分，将两种组分在常温下混合10min，同理将A/B双组分有机硅氧烷(NUSIL MED-4780)混合10min后，两者混合均匀，然后采用热压机在温度70℃的条件下预压5分钟，得到本体薄片，控制厚度为0.64mm；
5)将本体薄片包裹在热压模具的芯轴表面，将包裹好的芯轴放入热压模具上模和下模中间，然后采用热压成型机在温度165℃的条件下压制60分钟进行固化；
6)将热压模具冷却到常温下开模，将支架从上模和下模之间取出，并将其从芯轴中脱出，得到支架的本体层；
7)按比例称取PVP(K值80)、NVP和纳米氧化锌，在常温、转速500～2000rpm的条件下搅拌10分钟，然后添加过氧化物引发剂在转速50～200rpm的条件下搅拌2分钟，制备抗菌亲水层溶液；
8)将支架的本体层的外表面用塑料膜包覆，露出内部管腔，浸泡在抗菌亲水层溶液中，在温度为135℃、转速50rpm的条件下反应1h，取出去离子水清洗5次，去除外表面包覆的塑料膜，在温度80℃、真空度≤100Pa的真空干燥箱中干燥24h，制得支架中间体，其中亲水抑菌层厚度控制为0.04mm。
9)准确称量光固化有机硅氧烷，然后添加药物和亲水改性剂混合均匀，在常温、转速200～300rpm的条件下搅拌10分钟，抽真空1h后制备药物溶液；
10)将一根芯轴套入支架中间体中，然后在转速20rpm的条件下均匀旋转，然后将溶液药物溶液均匀喷涂覆支架中间体表面，一边喷涂一边采用紫外光照射支架中间体表面，控制载药层厚度为0.12mm；
11)喷涂完毕后，继续旋转并采用紫外光继续照射10分钟，制得总厚度为0.60mm，外表面为载药层、中间层为本体层、内表面为亲水抑菌层的载药硅酮气道支架产品。
实施例3
一种载药硅酮气道支架，如图4所示，包括载药层1、抗菌亲水层2和本体层3，抗菌亲水层2贴合在本体层3的内壁，载药层1在本体层3的外表面；支架两端的外壁设有钉齿4。
本体层3采用高分子有机硅氧烷制备，高分子有机硅氧烷为A/B双组分有机硅氧烷(NUSIL MED-4770,美国Avantor,Inc.)，其由A组分和B组分组成，在加热条件下固化，固化后的肖氏硬度为70A。
所述载药层1包括载体和装载于所述载体内的药物，所述载体为光固化有机硅氧烷经紫外光辐照固化而成，载药层原料的质量百分比：94％的紫外光固化高分子有机硅氧烷、4％的药物、2％的亲水改性剂，固化后的肖氏硬度为55A；所述药物为紫杉醇，亲水改性剂为PVP(K值为17)。
抗菌亲水层2的材料的质量百分比：79.7％的PVP(K值为90)、15％的NVP、5％的纳米氧化锌(平均粒径5nm)、0.3％的过氧化物引发剂，其中过氧化物引发剂为叔丁基过氧化氢(TBHP)。
支架为圆形管状结构，外径30mm、长度为200mm、壁厚0.80mm；钉齿4的外观为圆柱形，其直径1.0mm、高度1.2mm，在两端表面排列，每排4个。
所述载药硅酮气道支架的制备方法同实施例1。其中，本体层厚度0.64mm、载药层厚度0.12mm、亲水抑菌层厚度0.04mm。
实施例4
一种载药硅酮气道支架，如图1-2所示，包括载药层1、抗菌亲水层2和本体层3，抗菌亲水层2贴合在本体层3的内壁，载药层1在本体层3的外表面；支架两端的外壁设有钉齿4。
本体层3采用高分子有机硅氧烷制备，高分子有机硅氧烷由A/B双组分有机硅氧烷(NUSIL MED-4770,美国Avantor,Inc.)与A/B双组分有机硅氧烷(NUSIL MED-4780,美国Avantor,Inc.)按4：1质量比组成，在加热条件下固化，固化后的肖氏硬度为72A。
载药层1的材料的质量百分比：96％的紫外光固化高分子有机硅氧烷、1.5％的药物、2.5％的亲水改性剂，固化后的肖氏硬度为50A；其中，所述药物为丝裂霉素，亲水改性剂为PVP(K值为14)。
抑菌亲水层2的材料的质量百分比：75％的PVP(K值为95)、21.9％的NVP、3％的纳米氧化锌(平均粒径8nm)、0.1％的过氧化物引发剂；其中过氧化物引发剂为2,5-二甲基-2,5-双(过氧化叔丁基)己烷。
支架为圆形管状结构，外径16mm、长度为60mm、壁厚0.72mm；钉齿4的外观为圆柱形，其直径0.8mm、高度1.0mm，在两端表面排列，每排2个。
所述载药硅酮气道支架的制备方法同实施例2。其中，本体层厚度0.64mm、载药层厚度0.06mm、亲水抑菌层厚度0.02mm。
实施例5
一种载药硅酮气道支架，如图1-2所示，包括载药层1、抗菌亲水层2和本体层3，抗菌亲水层2贴合在本体层3的内壁，载药层1在本体层3的外表面；支架两端的外壁设有钉齿4。
本体层3采用高分子有机硅氧烷制备，高分子有机硅氧烷由A/B双组分有机硅氧烷(NUSIL MED-4770,美国Avantor,Inc.)与A/B双组分有机硅氧烷(NUSIL MED-4780,美国Avantor,Inc.)按4：1质量比组成，在加热条件下固化，固化后的肖氏硬度为72A。
载药层1的材料的质量百分比：97％的紫外光固化高分子有机硅氧烷、1％的药物、2％的亲水改性剂，固化后的肖氏硬度为51A；其中所述药物为榄香烯，亲水改性剂为PVP(K值为14)。
抑菌亲水层2的材料的质量百分比：75％的PVP(K值为90)、21.9％的NVP、3％的纳米氧化锌(平均粒径10nm)、0.1％的过氧化物引发剂；其中过氧化物引发剂为2,5-二甲基-2,5-双(过氧化叔丁基)己烷。
支架为圆形管状结构，外径16mm、长度为60mm、壁厚0.75mm；钉齿4的外观为圆柱形，其直径0.8mm、高度1.0mm，在两端表面排列，每排2个。
所述载药硅酮气道支架的制备方法同实施例2。其中，本体层厚度0.63mm、载药层厚度0.10mm、亲水抑菌层厚度0.02mm。
对比例1
本对比例的气道支架的直径、长度同实施例2，壁厚1.0mm；由本体层一层构成，高分子有机硅氧烷由A/B双组分有机硅氧烷(NUSIL MED-4770,美国Avantor,Inc.)与A/B双组分有机硅氧烷(NUSIL MED-4780,美国Avantor,Inc.)按4：1质量比组成，在加热条件下固化，固化后的肖氏硬度为72A。
气道支架的制备方法如下：
1)准确称量高分子有机硅氧烷A和B组分，将上述两种组分在常温下混合均匀，然后添加A组分混合10分钟，采用热压机在温度50℃的条件下预压厚度为1.0mm的本体薄片；
2)将本体薄片包裹在热压模具的芯轴表面；
3)将包裹好的芯轴放入热压模具上模和下模支架，对准位置，然后在100℃的条件下热压60分钟进行固化；
4)将热压模具冷却到常温下开模，将支架从上模和下模之间取出，并将其从芯轴中脱出，得到气道支架。
对比例2
本对比例的气道支架的直径、长度同实施例2，壁厚1.0mm；包括载药层、抗菌亲水层和本体层，抗菌亲水层贴合在本体层的内壁，载药层在本体层的外表面；支架两端的外壁设有钉齿。
本体层采用高分子有机硅氧烷制备，高分子有机硅氧烷由A/B双组分有机硅氧烷(NUSIL MED-4770,美国Avantor,Inc.)与A/B双组分有机硅氧烷(NUSIL MED-4780,美国Avantor,Inc.)按1：1质量比组成，在加热条件下固化，，在加热条件下固化为双组分有机硅氧烷，固化后的肖氏硬度为75A。
载药层材料的质量百分比：98％的高分子有机硅氧烷、2％的紫杉醇，固化后的肖氏硬度为51A。
抑菌亲水层材料的质量百分比：96％的高分子有机硅氧烷、4％的纳米氧化锌(平均粒径5nm)。
支架为圆形管状结构，外径20mm、长度为60mm、壁厚0.72mm；钉齿4的外观为圆柱形，其直径0.8mm、高度1.0mm，在两端表面排列，每排3个。
支架的制备方法如下：
1)准确称量纳米氧化锌和高分子有机硅氧烷B组分，将上述两种组分在常温下混合均匀，然后添加A组分混合10分钟，采用热压机在温度70℃的条件下预压厚度为0.2mm薄片C1；
2)准确称量高分子有机硅氧烷A和B组分，将上述两种组分在常温下混合均匀，然后添加A组分混合10分钟，采用热压机在温度50℃的条件下预压厚度为0.7mm薄片C2；
3)准确称量紫杉醇和高分子有机硅氧烷的B组分，将上述两种组分在常温下混合均匀，然后添加A组分混合10分钟，采用热压机在温度70℃的条件下预压厚度为0.1mm薄片C3；
4)将薄片C1包裹在热压模具的芯轴表面一层，即为抑菌层，在上述表面再包裹一层C2薄片，即为本体中层，在上述表面再次包裹一层C3薄片，即为载药层；
5)将包裹好的芯轴放入热压模具上模和下模支架，对准位置，然后在100℃的条件下热压60分钟进行固化；
6)将热压模具冷却到常温下开模，将支架从上模和下模之间取出，并将其从芯轴中脱出，得到气道支架。
对比例3
本对比例的气道支架的结构和尺寸与对比例2相同。
本体层采用高分子有机硅氧烷制备，高分子有机硅氧烷由A/B双组分有机硅氧烷(NUSIL MED-4770,美国Avantor,Inc.)与A/B双组分有机硅氧烷(NUSIL MED-4780,美国Avantor,Inc.)按1：1质量比组成，在加热条件下固化，，在加热条件下固化为双组分有机硅氧烷，固化后的肖氏硬度为75A。
载药层材料的质量百分比：98％的高分子有机硅氧烷、2％的紫杉醇，固化后的肖氏硬度为51A。
抑菌亲水层材料的质量百分比：91％的高分子有机硅氧烷、4％的纳米氧化锌(平均粒径5nm)、5％的PVP(K值为14)。
气道支架的结构和制备方法同对比例2。
对比例4
本对比例的气道支架的结构和尺寸与对比例2相同。
本体层采用高分子有机硅氧烷制备，高分子有机硅氧烷由A/B双组分有机硅氧烷(NUSIL MED-4770,美国Avantor,Inc.)与A/B双组分有机硅氧烷(NUSIL MED-4780,美国Avantor,Inc.)按1：1质量比组成，在加热条件下固化为双组分有机硅氧烷，固化后的肖氏硬度为75A。
载药层材料的质量百分比：96％的高分子有机硅氧烷、2％的紫杉醇、2％的PVP(K值为14)，固化后的肖氏硬度为51A。
抑菌亲水层材料的质量百分比：96％的高分子有机硅氧烷、4％的纳米氧化锌(平均粒径5nm)。
气道支架的结构和制备方法同对比例2。
性能测试
将实施例1～5和对比例1～4的气道支架进行外观、径向压缩力、抗压强度和接触角的性能测试。结果如表1所示。以下为各性能测试的测试方法：
1、外观测试：目测观察支架的颜色、完整度、有无气孔和毛刺等现象。
2、径向压缩力和抗压强度测试：采用电子万能试验机进行测试，参照GB/T1043-2008标准所述的方法进行。将支架平放在压缩模具中间，沿直径方向施加压力，测试直径压缩应变为30％时的最大力和压缩强度。
3、药物释放速率测试：采用高效液相色谱测定药物标样的出峰时间和峰面积大小，建立药物浓度标准曲线。然后，将载药支架成品在PBS缓冲液或慢性炎症反应微环境模拟溶液中浸提不同时间：浸提24h为第1天浸提液(1d)，然后取出放入同体积的新PBS缓冲液再浸提24h为第2天浸提液(2d)，然后再取出放入同体积的新PBS缓冲液再浸提24h为第3天浸提液(3d)…由此类推至第90天浸提液(90d)，采用高效液相色谱测定不同时间的药物释放量。
4、支架的抑菌性能测试方法：每个样品重复实验3次，试菌种分别为大肠杆菌和金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌。供试菌种接种在液体培养基中，于28℃恒温培养箱中培养24h备用。实验方法：实验菌的接种→气道支架的放置→37℃孵育箱中培养48h→取出抗菌环测量，用卡尺精确测量输尿管支架周围抑菌圈直径的大小(mm)，测量三次取平均值。
5、选取支架平整部位，采用接触角测量仪测定材料的静态接触角，测试液体为去离子水，滴加体积为2μL，测量5个不同位置取平均值。
表1实施例1～5和对比例1～4的气道支架的实验结果
Figure BDA0003616830460000161
Figure BDA0003616830460000171
由表1可知，实施例1-5中，随着载药层中PVP含量的增加，药物持续释放时间增长，累计释放量增大，当PVP含量超过1.5％药物持续释放时间超过70天，累计释放量达到约80％；抑菌亲水层同时含有纳米氧化锌和PVP，接触角≤33°，抑菌环直径≥10mm，亲水性和抑菌效果良好。对比例1中的气道支架不含抑菌亲水层，且未填加纳米氧化锌和PVP，接触角92.8°，抑菌环直径0mm没有亲水和抑菌效果。对比例2的抑菌亲水层添加纳米氧化锌，没有添加PVP，抑菌环直径≤3mm，接触角≥90°，亲水抑菌效果均不理想。对比例3的抑菌亲水层添加纳米氧化锌和PVP，抑菌环直径≤5mm，接触角42.6°，显示一定的亲水和抑菌效果。实施例4的载药层添加了PVP，但采用热固化成型，药物持续释放时间不长，累计释放量较低。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种载药硅酮气道支架，呈管状结构，其特征在于，所述载药硅酮气道支架包括从外到内依次连接的载药层、本体层和抗菌亲水层；
所述载药层包括载体和装载于所述载体内的药物，所述载体为光固化有机硅氧烷经紫外光辐照固化而成。
2.如权利要求1所述的载药硅酮气道支架，其特征在于：所述载药层的厚度为0.06～0.12mm，所述本体层的厚度为0.54～0.70mm，所述抗菌亲水层的厚度为0.01～0.04mm。
3.如权利要求1所述的载药硅酮气道支架，其特征在于：所述载药层包括以下重量百分比的原料：光固化有机硅氧烷94～99.4％，药物0.1～4％，亲水改性剂0.5～2％。
4.如权利要求3所述的载药硅酮气道支架，其特征在于：所述亲水改性剂为聚乙烯吡咯烷酮，K值14～18，分子量为5000～12000；
所述药物为抑制组织增生的药物。
5.如权利要求1所述的载药硅酮气道支架，其特征在于：所述本体层由有机硅氧烷的A组分和B组分固化而成，所述本体层的肖氏硬度为70～80A。
6.如权利要求1所述的载药硅酮气道支架，其特征在于：所述抗菌亲水层包括以下重量百分比的原料：聚乙烯吡咯烷酮60～80％，N-乙烯基吡咯烷酮15～35％，纳米氧化锌3～5％，过氧化物引发剂0.2～1％。
7.如权利要求6所述的载药硅酮气道支架，其特征在于：所述纳米氧化锌的平均粒径为1～10nm；
所述聚乙烯吡咯烷酮的K值为80～95，分子量为1×106～1.5×106；
所述过氧化物引发剂为分子链中含有过氧键的化合物。
8.如权利要求7所述的载药硅酮气道支架，其特征在于：所述过氧化物引发剂为过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧化二异丙苯、2,5-二甲基-2,5-双(过氧化叔丁基)己烷中的至少一种。
9.如权利要求1所述的载药硅酮气道支架，其特征在于：所述载药硅酮气道支架的外径为8～30mm，厚度为0.6～0.8mm，长度为30～200mm；所述载药硅酮气道支架外壁设有多个钉齿，所述钉齿为圆柱状结构，其直径为0.6～1.0mm，高度为0.6～1.2mm，所述钉齿呈现环形排列，每排2～4个。
10.一种载药硅酮气道支架的制备方法，用于制备权利要求1-9任一项所述的载药硅酮气道支架，其特征在于，包括以下步骤：
S1，获取患者气道的生理特征，根据所述生理特征设计对应尺寸的气道支架3D模型，然后根据所述气道支架3D模型设计气道模具；
S2，称量质量比为1:0.5-2的有机硅氧烷的A组分和B组分，常温下混合均匀，然后在温度为60～80℃的条件下预压成型，得到本体薄片；
S3，将所述本体薄片置于气道模具内，在温度160～170℃的条件下压制固化，得到本体层，备用；
S4，取聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮和纳米氧化锌，常温下搅拌均匀，然后添加过氧化物引发剂并搅拌均匀，制备抗菌亲水层溶液；
S5，将所述本体层的外表面包覆并露出内部管腔，浸泡在所述抗菌亲水层溶液中，在温度为120～150℃的条件下反应40-80min，清洗，干燥，制得支架中间体，备用；
S6，取光固化有机硅氧烷、药物和亲水改性剂混合，在常温下搅拌均匀，抽真空40-80min后，制得药物溶液；
S7，将所述支架中间体匀速旋转，然后将所述药物溶液均匀喷涂于所述支架中间体表面，喷涂的过程中采用紫外光对所述支架中间体表面进行辐照固化，得到所述载药硅酮气道支架。
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