CN115066419A - 取代的3-芳基-5-三氟甲基-1,2,4-噁二唑的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备式I的取代的3‑芳基‑5‑三氟甲基‑1,2,4‑
二唑的方法，其可通过式II的酰胺肟化合物与卤代乙酸酯在碱存在下的反应获得。
Description
本发明涉及一种制备式I的取代的3-芳基-5-三氟甲基-1,2,4-
二唑的方法，其可通过式II的酰胺肟化合物与卤代乙酸酯在碱存在下的反应获得。
取代的3-芳基-5-三氟甲基-1,2,4-
二唑已知可用于控制植物病原真菌，例如从WO 2015/185485 A1和WO 2017/211649 A1中获知。
通常，3-芳基-5-三氟甲基-1,2,4-
二唑的制备涉及通过酰胺肟化合物，例如式II的化合物与三氟乙酸(TFA)的活化衍生物的反应形成
二唑环。在第一反应步骤中，将式II的化合物中的羟基酰化。随后，中间体O-三氟乙酰胺基肟发生闭环，随之消除水以形成
二唑结构部分。
三氟乙酸酐(TFAA)常用作酰化剂。TFAA是液体并且不是非常易挥发。其在实验室规模下可以方便地操作。在上述反应中，至少2当量的酰化剂是确定化合物II完全转化所必需的。因此，如果使用TFAA，则每当量化合物II形成总量为至少3当量的TFA，必须将其弃置。TFAA相当昂贵，并且为了原子效率，减少在闭环反应之中或之后提供的过量TFA是有意义的。
WO 2019/020451 A1公开了使用三氟乙酰卤代替TFAA，这导致形成较少量的TFA。但是，该反应仍然提供显著量的TFA以及卤化氢，这可能导致反应设备的腐蚀，并且最终必须将卤化氢与反应产物分离。三氟乙酰卤在低温下沸腾，因此不容易操作，并且由于它们也是高毒性的，对操作人员带来风险，特别是在大规模装置中。
上述参考文献中描述的转化生成相当大量的TFA，其必须与反应产物分离并弃置。为了提高原子效率，在这些方法中可使用三氟乙酸酯，其对式II的酰胺肟的反应性低于TFAA或三氟乙酰卤。理论上，使用酯代替相应的酰基卤或酸酐只需要(如果有的话)少量过量的酰化剂。
Durden等人在Journal of Organic Chemistry 1971,36,9,1306-1307中描述了一种方法，其中(卤代)乙酸乙烯酯用于与苯甲酰胺肟反应以获得相应的
二唑。使用三氟乙酸乙烯酯时报告的产率适中(43％)。作者指出，当使用三氟乙酸乙烯酯时，需要溶剂缓和酰胺肟与该酯的初始反应。
鉴于上述情况，本发明的一个目的是克服这些缺点并提供一种改进的和更经济的且生产工厂友好的方法，其能够在工业规模下以高产率和低副产物量制备3-芳基-5-三氟甲基-1,2,4-
二唑。
本发明人意外地发现，三氟乙酸的烷基酯可在不存在辅助溶剂的情况下与式II的酰胺肟化合物反应，以提供所需式I的
二唑的优异产率和高纯度。该反应提供式R5-OH的烷基醇，其可毫不费力地从反应混合物中除去。
该方法是环境友好的，并且比先前报道的方法更具成本效益，因为其不需要使用辅助溶剂并且使用易得且便宜的烷基酯。由于式II.a的酯的固有性质，该方法更方便，使用无毒试剂，对生产工厂友好并简化了后处理程序。
由化合物II和II.a之间的反应获得的反应产物通常是液体，这有利于连续反应工艺的技术设置。该反应产物可用于后续转化而不需要更换反应容器(一锅反应)。
因此，本发明涉及一种制备式I的化合物的方法，
其中
A是苯基或5-或6-元芳族杂环；其中所述芳族杂环的环成员原子除碳原子外还包括1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员原子，条件是所述杂环不能含有2个选自O和S的相邻原子；并且其中A进一步未被取代或进一步被另外n个相同或不同的基团RA取代；其中
n为0、1、2、3或4；
RA独立地选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤烷氧基；
R是甲基，其进一步未被取代或进一步被另外1、2或3个相同或不同的基团RX取代；其中
RX是氢、卤素、氧代或OH；
所述方法包括使式II的酰胺肟化合物与式II.a的卤代乙酸酯在碱存在下反应，
其中变量A和R如上文对式I的化合物所定义，
其中R5是C1-C6-烷基；其特征在于所述方法在不存在辅助溶剂的情况下进行。
式II的酰胺肟化合物可由氰基化合物V通过在碱，优选三乙胺、氢氧化钠或甲醇钠存在下在合适的溶剂如甲醇、乙醇或水或这些溶剂的混合物中在0℃至100℃的温度下用羟胺或其盐酸盐处理而获得
NΞC-A-R V
其中变量A和R如本文对式I或I.b的化合物所定义或所优选定义。关于相关实例，参见Kitamura,S.等人，Chem.Pharm.Bull.2001,49,268或上文引用的任一专利参考文献。式V的化合物可购得或可使用本领域技术人员已知的标准程序由易得原材料制备。
在本发明的一个实施方案中，式II.a的卤代乙酸酯中的基团R5是甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基；优选甲基或乙基；特别是乙基。
在一个实施方案中，该反应使用基于酰胺肟II的量计1至6摩尔当量的卤代乙酸酯II.a进行。基于酰胺肟II的量计，优选使用1至3摩尔当量，特别使用1至2摩尔当量，再更优选使用1至1.4摩尔当量。
上述方法的反应温度优选在0℃至100℃的范围内；优选在0℃至60℃的范围内；更优选在10℃至60℃的范围内；更优选在20℃至60℃的范围内；特别是在15℃至45℃的范围内；特别是在20℃至45℃的范围内。
该反应通常在10分钟至16小时内，优选在0.5至8小时内或在60分钟至12小时内，优选在2至8小时内，更优选在2至6小时内进行。
本发明的方法通常在大气压下进行。
本发明的方法在碱存在下进行，该碱可以是无机碱或有机碱。优选的无机碱的实例是碱金属和碱土金属的碳酸盐、氢氧化物和磷酸盐。优选的碱金属碳酸盐是碳酸钠和碳酸钾，特别是碳酸钠。优选的碱土金属碳酸盐是碳酸镁和碳酸钙。优选的碱金属氢氧化物是氢氧化钠和氢氧化钾，特别是氢氧化钠。优选的碱土金属碳酸盐是氢氧化镁和氢氧化钙。优选的碱金属磷酸盐是磷酸三钠(Na3PO4)和磷酸氢二钠(Na2HPO4)。
在另一个方面，该碱是有机碱，如三-(C1-C6)-烷基胺或N-杂芳烃。三-(C1-C6)-烷基胺的实例是例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三己胺、三辛胺、十三烷基胺、N,N-二甲基乙基胺、二甲基丙基胺；芳胺，如二甲基苯胺或三苄胺；环胺，如N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N'-二甲基哌嗪。
N-杂芳族碱也合适，如吡啶、咪唑、N-甲基咪唑或喹啉。合适的取代吡啶的实例是三甲基吡啶、二甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、N,N-二甲基-4-氨基吡啶、5-乙基-2-甲基-吡啶。
进一步合适的碱是1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
在一个实施方案中，本发明的方法在选自碱金属C1-C6-醇盐、碱金属和碱土金属碳酸盐、碱金属和碱土金属氢氧化物、三-(C1-C6)-烷基胺、吡啶、N-甲基咪唑或喹啉、吡啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、N,N-二甲基-4-氨基吡啶、5-乙基-2-甲基-吡啶、DBU和TBD的碱存在下进行。
在一个方面，该碱选自碱金属C1-C6-醇盐；特别是甲醇钠或乙醇钠。
该碱以基于式II的化合物的量计至少80摩尔％、或至少100摩尔％、或至少150摩尔％的量使用。在本发明的另一个方面，该碱以基于式II的化合物的量计在80至1000摩尔％之间的量使用。在本发明的再一个方面，该碱以基于式II的化合物的量计在80至500摩尔％之间的量使用。在又一个方面，该碱以基于式II的化合物的量计在90至200摩尔％之间的量使用。
在本发明的一个方面中，变量A是苯基。
在本发明的一个实施方案中，基团RA是卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤烷基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-卤烷氧基；特别是氟。
在一个优选实施方案中，变量n为0。
在本发明的一个优选方面，变量R是甲基、氯甲基、二氯甲基或三氯甲基；特别是甲基。
在一个方面，RA是氟；n是1；R是甲基、氯甲基、二氯甲基或三氯甲基。
在一个方面，本发明涉及如上文定义的方法，其中酰胺肟为式II.b，
其中n对应于连接到中心芳环的基团RA的总数并且其中n是0或1；A1和A2独立地选自氮、C-H或C-RA；并且其中A1和A2的不多于一个是氮；并且其中R的含义如本文对式I的化合物所定义或所优选定义；并且其中RA选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤烷氧基；以获得式I.b的
二唑化合物，
其中变量n、RA、A1、A2和R具有如对化合物II.b定义的含义。
在一个实施方案中，式I.b和II.b的化合物中的变量A1和A2是C-H。
在另一实施方案中，RA是氟且式I.b和II.b的化合物中的变量A1和A2是C-H。
在一个优选实施方案中，n是0且式I.b和II.b的化合物中的A1和A2是C-H。
在一个优选实施方案中，n是0；式I.b和II.b的化合物中的A1和A2是C-H；且R是甲基。
在进一步实施方案中，将其中R为甲基的式I或I.b的化合物转化成有价值的化学产物或中间体。
相应地，在一个实施方案中，其中n为0、A1和A2为C-H、R为甲基的式I.b的化合物可进一步氯化以获得式I.c的化合物
式I或I.b的化合物的甲基R的氯化可如WO 2019/020451 A1和其中引用的参考文献中所述实现。
在进一步实施方案中，将式I.c的化合物水解以获得式III的化合物
在一个实施方案中，如WO 2019/020451 A1和其中引用的参考文献中所述，这种转化在催化量的路易斯酸和水存在下进行以获得式III的化合物。优选地，路易斯酸是金属盐，例如氯化铝(III)或氯化铁(III)，特别是氯化铁(III)。
在一个实施方案中，使式III的化合物与式IV的胺反应，
R1-NH-R2 IV
其中
R1是C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C11-环烷基、C3-C8-环烯基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基亚氨基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯氧基亚氨基-C1-C4-烷基、C2-C6-炔氧基亚氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、-C(＝O)-C1-C6-烷基、-C(＝O)-C1-C6-烷氧基、苯基-C1-C4-烷基、苯基-C1-C4-烯基、苯基-C1-C4-炔基、杂芳基-C1-C4-烷基、苯基、萘基或3至10元饱和、部分不饱和或芳族单环或双环杂环，其中所述单环或双环杂环的环成员原子除碳原子外进一步包括1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员原子，条件是所述杂环不能含有2个选自O和S的相邻原子；并且其中基团杂芳基-C1-C4-烷基中的杂芳基是5-或6-元芳族杂环，其中所述杂环环的环成员原子除碳原子外还包括1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员原子，条件是所述杂环不能含有2个选自O和S的相邻原子；并且其中任何上述脂族或环状基团未被取代或被1、2、3个或多达最大可能数目的相同或不同基团R1a取代；或
R1和R2，与它们连向的氮原子一起，形成饱和或部分不饱和的单环或双环的3至10元杂环，其中所述杂环除一个氮原子和一个或多个碳原子外不包括其它杂原子或包括1、2或3个独立地选自N、O和S的其它杂原子作为环成员原子，条件是所述杂环不能含有2个选自O和S的相邻原子；并且其中所述杂环未被取代的或被1、2、3、4个或多达最大可能数目的相同或不同基团R1a取代；其中
R1a是卤素、氧代、氰基、NO2、OH、SH、NH2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤烷硫基、C3-C8-环烷基、-NHSO2-C1-C4-烷基、(C＝O)-C1-C6-烷基、C(＝O)-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基磺酰基、羟基C1-C4-烷基、C(＝O)-NH2、C(＝O)-NH(C1-C4-烷基)、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、氨基C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、氨基羰基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基；
R2是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C3-C11-环烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-C6-烷基、-C(＝O)-C3-C11-环烷基或-C(＝O)-O-C1-C6-烷基；并且其中R2中的任何脂族或环状基团未被取代或被1、2、3个或多达最大可能数目的选自卤素、羟基、氧代、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C3-C11-环烷基的相同或不同基团取代；
以获得式V的化合物
这些转化也描述在WO 2019/020451 A1和其中引用的参考文献中。
在另一实施方案中，式V的化合物如WO 2019/020451 A1和其中引用的参考文献中所述用于获得式VI的化合物
在一个优选实施方案中，式IV、V和VI的化合物中的变量R1和R2具有以下含义：
R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、环丙基、2-甲氧基亚氨基乙基、双环[1.1.1]戊-1-基或苯基；并且其中苯基未被取代或被1、2、3个或多达最大可能数目的选自氟、氯、氰基、OH、NH2、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基和环丙基的相同或不同基团取代；
R2是氢、甲基或乙基。
在另一优选实施方案中，式IV、V和VI的化合物中的变量R1和R2具有以下含义：
R1是甲基、2-甲氧基亚氨基乙基、双环[1.1.1]戊-1-基、2-氟苯基、4-氟苯基或2,4-二氟苯基；特别是甲基或2-氟苯基；
R2是氢。
在本发明的一个优选实施方案(实施方案E.1)中，所述方法使用式II.a的卤代乙酸酯，其中基团R5是甲基或乙基。
实施方案E.2:基于实施方案E.1，其中基于酰胺肟II的量计，使用1至6摩尔当量的卤代乙酸酯II.a。
实施方案E.3:基于实施方案E.2，其中所述碱选自碱金属C1-C6-醇盐、碱金属和碱土金属碳酸盐、碱金属和碱土金属氢氧化物、三-(C1-C6)-烷基胺、吡啶、N-甲基咪唑或喹啉、吡啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、N,N-二甲基-4-氨基吡啶、5-乙基-2-甲基-吡啶、DBU和TBD。
实施方案E.4:基于实施方案E.3，其中所述碱以基于式II的化合物的量计在90至200摩尔％之间的量使用。
实施方案E.5:基于实施方案E.4，其中所述方法在20℃至45℃的温度下进行。
实施方案E.6:基于实施方案E.5，其中在式IV、V和VI的化合物中R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、环丙基、2-甲氧基亚氨基乙基、双环[1.1.1]戊-1-基或苯基；并且其中苯基未被取代或被1、2、3个或多达最大可能数目的选自氟、氯、氰基、OH、NH2、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基和环丙基的相同或不同基团取代；
R2是氢、甲基或乙基。
实施方案E.7:基于实施方案E.5，其中在式IV、V和VI的化合物中R1是甲基、2-甲氧基亚氨基乙基、双环[1.1.1]戊-1-基、2-氟苯基、4-氟苯基或2,4-二氟苯基；特别是甲基或2-氟苯基；
R2是氢。
本文中的术语“辅助溶剂”是指充当溶剂并且不参与反应的化合物，即不同于反应物，如酰胺肟II和式II.a的卤代乙酸酯的化合物。
在上文给出的变量的定义中，使用通常代表所涉取代基的集合术语。
术语“Cn-Cm”指示在每种情况下在所涉取代基或取代基结构部分中可能的碳原子数。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“氧代”是指氧原子＝O，其键合至碳原子或硫原子，由此形成例如酮基-C(＝O)-或亚磺酰基-S(＝O)-。
术语“C1-C6-烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1,1-二甲基乙基。
术语“C2-C6-烯基”是指具有2至6个碳原子和在任何位置的双键的直链或支链不饱和烃基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基。
术语“C2-C6-炔基”是指具有2至6个碳原子并含有至少一个三键的直链或支链不饱和烃基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基。
术语“C1-C6-卤烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基(如上文定义)，其中这些基团中的部分或所有氢原子可被如上文提到的卤素原子替代，例如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基和五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3,3,3-三氟丙基、3,3,3-三氯丙基、CH2-C2F5、CF2-C2F5、CF(CF3)2、1-(氟甲基)-2-氟乙基、1-(氯甲基)-2-氯乙基、1-(溴甲基)-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基或九氟丁基。
术语“C1-C6-烷氧基”是指在烷基中的任何位置经由氧键合的具有1至6个碳原子的直链或支链烷基(如上文定义)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基。
术语“C1-C6-卤烷氧基”是指其中部分或所有氢原子可被如上文提到的卤素原子替代的如上文定义的C1-C6-烷氧基，例如OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2Cl、OCHCl2、OCCl3、氯氟甲氧基、二氯氟甲氧基、氯二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、OC2F5、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、OCH2-C2F5、OCF2-C2F5、1-(CH2F)-2-氟乙氧基、1-(CH2Cl)-2-氯乙氧基、1-(CH2Br)-2-溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基或九氟丁氧基。
术语“苯基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个氢原子分别被苯基或杂芳基替代的具有1至4个碳原子的烷基(如上文定义)。
术语“C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个氢原子被C1-C4-烷氧基(如上文定义)替代的具有1至4个碳原子的烷基(如上文定义)。同样地，术语“C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个氢原子被C1-C4-烷硫基替代的具有1至4个碳原子的烷基(如上文定义)。
本文所用的术语“C1-C6-烷硫基”是指经由硫原子键合的具有1至6个碳原子的直链或支链烷基(如上文定义)。相应地，本文所用的术语“C1-C6-卤烷硫基”是指在卤烷基中的任何位置经由硫原子键合的具有1至6个碳原子的直链或支链卤烷基(如上文定义)。
术语“C1-C4-烷氧基亚氨基”是指带有一个C1-C4-烷氧基作为取代基的二价亚氨基(C1-C4-烷基-O-N＝)，例如甲基亚氨基、乙基亚氨基、丙基亚氨基、1-甲基乙基亚氨基、丁基亚氨基、1-甲基丙基亚氨基、2-甲基丙基亚氨基、1,1-二甲基乙基亚氨基等。
术语“C1-C6-烷氧基亚氨基-C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个碳原子的两个氢原子被如上文定义的二价C1-C6-烷氧基亚氨基(C1-C6-烷基-O-N＝)替代的具有1至4个碳原子的烷基。
术语“C2-C6-烯氧基亚氨基-C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个碳原子的两个氢原子被二价C2-C6-烯氧基亚氨基(C2-C6-烯基-O-N＝)替代的具有1至4个碳原子的烷基。
术语“C2-C6-炔氧基亚氨基-C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个碳原子的两个氢原子被二价C2-C6-炔氧基亚氨基(C2-C6-炔基-O-N＝)替代的具有1至4个碳原子的烷基。
术语“羟基C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个氢原子被OH基团替代的具有1至4个碳原子的烷基。
术语“氨基C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个氢原子被NH2基团替代的具有1至4个碳原子的烷基。
术语“C1-C6-烷基氨基”是指被独立地选自由术语C1-C6-烷基定义的基团的一个残基取代的氨基。同样地，术语“二-C1-C6-烷基氨基”是指被独立地选自由术语C1-C6-烷基定义的基团的两个残基取代的氨基。
术语“C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个氢原子被经由氮键合的C1-C4-烷基-NH-基团替代的具有1至4个碳原子的烷基(如上文定义)。同样地，术语“二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个氢原子被经由氮键合的(C1-C4-烷基)2N-基团替代的具有1至4个碳原子的烷基(如上文定义)。
术语“氨基羰基-C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个氢原子被-(C＝O)-NH2基团替代的具有1至4个碳原子的烷基。
术语“C3-C11-环烷基”是指通过取代一个氢原子而经由环碳原子之一连接的具有3至11个碳环成员的单环、双环或三环饱和一价烃基，如环丙基(C3H5)、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[1.1.0]丁基、双环[2.1.0]戊基、双环[1.1.1]戊基、双环[3.1.0]己基、双环[2.1.1]己基、降蒈烷基(双环[4.1.0]庚基)和降冰片基(双环[2.2.1]庚基)。
术语“-C(＝O)-C1-C6-烷基”、“-C(＝O)-O-C1-C6-烷基”和“-C(＝O)-C3-C11-环烷基”是指经由-C(＝O)-基团的碳原子连接的脂族基团。
术语“脂族”是指由碳和氢组成并且为非芳族化合物的化合物或基团。“脂环族”化合物或基团是既为脂族又为环状的有机化合物。它们含有一个或多个可为饱和或不饱和的但不具有芳族特性的全碳环。
术语“环状结构部分”或“环状基团”是指作为脂环族环或芳族环的基团，例如苯基或杂芳基。
术语“并且其中任何脂族或环状基团未被取代或被…取代”是指脂族基团、环状基团和在一个基团中含有脂族结构部分和环状结构部分的基团，如在例如C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基中；因此，含有脂族结构部分和环状结构部分——这些结构部分都可互相独立地被取代或未被取代——的基团。
术语“苯基”是指包括6个碳原子的芳族环系(通常称为苯环)。
术语“杂芳基”是指除碳原子外还包括1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的芳族单环或多环环系。
术语“饱和3-至7-元碳环”被理解为是指具有3、4或5个碳环成员的单环饱和碳环。实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。
术语“3至10元饱和、部分不饱和或芳族单环或双环杂环，其中所述单环或双环杂环的环成员原子除碳原子外进一步包括1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员原子”被理解为是指芳族单环和双环杂芳族环系，以及饱和和部分不饱和的杂环，例如：
含有1或2个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3-或4-元饱和杂环，如环氧乙烷、氮杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷(thiethane)、[1,2]二氧杂环丁烷、[1,2]二硫杂环丁烷、[1,2]二氮杂环丁烷；
和含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-或6-元饱和或部分不饱和的杂环，如2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-异
唑烷基、4-异
唑烷基、5-异
唑烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-
唑烷基、4-
唑烷基、5-
唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1,2,4-
二唑烷-3-基、1,2,4-
二唑烷-5-基、1,2,4-噻二唑烷-3-基、1,2,4-噻二唑烷-5-基、1,2,4-三唑烷-3-基、1,3,4-
二唑烷-2-基、1,3,4-噻二唑烷-2-基、1,3,4-三唑烷-2-基、2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,4-二氢呋喃-2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二氢噻吩-2-基、2,4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-异
唑啉-3-基、3-异
唑啉-3-基、4-异
唑啉-3-基、2-异
唑啉-4-基、3-异
唑啉-4-基、4-异
唑啉-4-基、2-异
唑啉-5-基、3-异
唑啉-5-基、4-异
唑啉-5-基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2,3-二氢吡唑-1-基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2,3-二氢吡唑-5-基、3,4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-5-基、4,5-二氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、2,3-二氢
唑-2-基、2,3-二氢
唑-3-基、2,3-二氢
唑-4-基、2,3-二氢
唑-5-基、3,4-二氢
唑-2-基、3,4-二氢
唑-3-基、3,4-二氢
唑-4-基、3,4-二氢
唑-5-基、3,4-二氢
唑-2-基、3,4-二氢
唑-3-基、3,4-二氢
唑-4-基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1,3–二氧杂环己烷-5-基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-四氢噻吩基、3-六氢哒嗪基、4-六氢哒嗪基、2-六氢嘧啶基、4-六氢嘧啶基、5-六氢嘧啶基、2-哌嗪基、1,3,5-六氢三嗪-2-基和1,2,4-六氢三嗪-3-基以及相应的-亚基；和7-元饱和或部分不饱和的杂环，如四氢-和六氢氮杂
基，如2,3,4,5-四氢[1H]氮杂
-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、3,4,5,6-四氢[2H]氮杂
-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,4,7-四氢[1H]氮杂
-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氮杂
-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、六氢氮杂
-1-、-2-、-3-或-4-基，四氢-和六氢氧杂环庚三烯基(oxepinyl)，如2,3,4,5-四氢[1H]氧杂环庚三烯-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,4,7-四氢[1H]氧杂环庚三烯-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氧杂环庚三烯-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、六氢氮杂
-1-、-2-、-3-或-4-基、四氢-和六氢-1,3-二氮杂
基、四氢-和六氢-1,4-二氮杂
基、四氢-和六氢-1,3-氧氮杂
基(oxazepinyl)、四氢-和六氢-1,4-氧氮杂
基、四氢-和六氢-1,3-二氧杂环庚三烯基(dioxepinyl)、四氢-和六氢-1,4-二氧杂环庚三烯基和相应的-亚基。
术语“5-或6-元杂芳基”或术语“5-或6-元芳族杂环”是指除碳原子外还包括1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的芳族环系，例如5元杂芳基，如吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、
唑-2-基、
唑-4-基、
唑-5-基、异
唑-3-基、异
唑-4-基、异
唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,4-
二唑-3-基、1,2,4-
二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基；或
6元杂芳基，如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基和1,3,5-三嗪-2-基和1,2,4-三嗪-3-基。
实施例
借助以下实施例进一步例示本发明。
分析方法:HPLC Agilent 1100Series；柱:Agilent Zorbax Phenyl-Hexyl 1,8μm50*4,6mm，柱流量:1mL/min，时间:25min，压力:20000kPa；温度:20℃；波长200nm；注射体积:2uL；各自产物的保留时间基于参考材料并在下面给出。
洗脱剂:A:含0.1体积％H3PO4的水；B:乙腈
| 时间(min) | ％B | 速率(mL/min) |
| 0,0 | 14 | 1,0 |
| 16,0 | 86 | 1,0 |
| 20,0 | 86 | 1,0 |
| 20,1 | 14 | 1,0 |
实施例1)3-(对甲苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-
二唑的制备
在22℃下向反应容器中装载40克(259毫摩尔)固体N'-羟基-4-甲基-苯甲脒和184克(1.30摩尔)三氟乙酸乙酯。在使温度保持低于33℃的同时经40分钟分3份加入16.8克固体甲醇钠(311毫摩尔)。将所得混合物搅拌另外90分钟，然后加入8.8克氯化氢(1M在水中)以将pH调节至4。在减压下除去挥发物，蒸馏底部产物用水(80克)洗涤。在相分离后，以94.8％的产率和92.7％(w/w)的纯度分离标题化合物。
保留时间:11.2min。
实施例2)3-[4-(三氯甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-
二唑的制备
将300克(1.31摩尔)3-(对甲苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-
二唑置于500毫升石英玻璃圆底烧瓶中。将427克氯气(6.0摩尔)通入反应器，加热到125℃，并用Heraeus TQ150Watt(汞中压发射器)UV灯照射8小时。在反应完成后，反应物料用氮气汽提以除去剩余氯气和氯化氢气体。GC分析显示98.7ar％产物。产率:437g结晶产物；99％；熔点:75-78℃；1H-NMR(CDCl3):8.1ppm(m,2H,2×CH)；8.3ppm(m,2H,2×CH)。
实施例3)N-(2-氟苯基)-4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-
二唑-3-基]苯甲酰胺的制备
将150克(0.446摩尔)固体3-[4-(三氯甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-
二唑和3.75克(0.023摩尔)氯化铁(III)装在配有顶置搅拌器、回流冷凝器和排气洗涤器的0.75升反应器中。将反应器加热到120℃并将7.6克(0.422摩尔)水在3小时内计量到反应混合物中并搅拌另外30分钟。然后将反应混合物冷却到25℃并加入300克(4.156摩尔)四氢呋喃，将反应混合物冷却到10℃。然后在大约40分钟内加入56克2-氟苯胺(0.489摩尔)、50克三乙胺(0.489摩尔)和200克四氢呋喃(2.771摩尔)的溶液，而反应混合物的温度保持在10℃至25℃之间并用100克(1.4摩尔)四氢呋喃冲洗管线。在搅拌整夜后，将混合物冷却到5℃并加入450毫升水。滤出固体并用100克冷水洗涤两次。获得固体材料，将其干燥(80℃，2kPa)以产生130克(0.363摩尔)标题产物。HPLC分析显示>98ar％产物。
实施例4)N-甲基-4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-
二唑-3-基]苯甲酰胺的制备
将5克(0.015摩尔)固体3-[4-(三氯甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-
二唑和0.12克(0.74毫摩尔)氯化铁(III)装在配有顶置搅拌器、回流冷凝器和排气洗涤器的0.75升反应器中。将反应器加热到85℃并将0.26克(0.014摩尔)水在1小时内计量到反应混合物中并搅拌另外40分钟。然后将温度冷却到25℃并加入14.6克(0.222摩尔)四氢呋喃，将反应混合物冷却到0℃。然后加入27毫升(5M，0.074毫摩尔)甲胺/四氢呋喃溶液并在室温下搅拌整夜。加入水和乙酸乙酯并分离相。有机相用水洗涤并经硫酸镁/活性炭干燥。过滤和除去挥发物产生2.9克(88ar％,0.091mol,保留时间＝0.93min,M+＝271)N-甲基-4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-
二唑-3-基]苯甲酰胺。
实施例5)N-甲基-4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-
二唑-3-基]硫代苯甲酰胺的制备
将15克(54.8毫摩尔)N-甲基-4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-
二唑-3-基]苯甲酰胺和3.8克(16.9毫摩尔)硫化磷(V)溶解在87克甲苯中并加热到112℃1小时。反应混合物在100℃以下用100克水和100克甲苯处理。在75℃下相分离后，分离有机相并用100克水洗涤。在真空中除去挥发物(80℃，200至5毫巴)以产生15.8克粗产物，将其悬浮在50毫升二异丙基醚中并加热到60℃1小时。在冷却到室温后，滤出沉淀物并用20毫升二异丙基醚洗涤。在80℃下和在减压下干燥后，获得13.5克(44.2毫摩尔，94ar％)N-甲基-4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-
二唑-3-基]硫代苯甲酰胺。1H-NMR(δ/ppm,CDCl3,400MHz):3.4ppm,s,3H；7.8,s,br1H；7.9,d,2H；8.1,d,2H)。
Claims (17)
1.一种制备式I的
二唑化合物的方法，
其中
A是苯基或5-或6-元芳族杂环；其中所述芳族杂环的环成员原子除碳原子外还包括1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员原子，条件是所述杂环不能含有2个选自O和S的相邻原子；并且其中A进一步未被取代或进一步被另外n个相同或不同的基团RA取代；其中
n为0、1、2、3或4；
RA独立地选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤烷氧基；
R是甲基，其进一步未被取代或进一步被另外1、2或3个相同或不同的基团RX取代；其中
RX是氢、卤素、氧代或OH；
所述方法包括使式II的酰胺肟化合物与式II.a的卤代乙酸酯在碱存在下反应，
其中变量A和R如上文对式I的化合物所定义，
其中R5是C1-C6-烷基；其特征在于所述方法在不存在辅助溶剂的情况下进行。
2.根据权利要求1的方法，其中卤代乙酸酯II.a中的R5是甲基或乙基。
3.根据权利要求1或2的方法，其中基于酰胺肟II的量计，使用1至6摩尔当量的卤代乙酸酯II.a。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述碱选自碱金属C1-C6-醇盐、碱金属和碱土金属碳酸盐、碱金属和碱土金属氢氧化物、三-(C1-C6)-烷基胺、吡啶、N-甲基咪唑或喹啉、吡啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、N,N-二甲基-4-氨基吡啶、5-乙基-2-甲基-吡啶、DBU和TBD。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所述碱以基于式II的化合物的量计在90至200摩尔％之间的量使用。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述方法在20℃至45℃的温度下进行。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述酰胺肟化合物为式II.b，
其中n对应于连接到中心芳环的基团RA的总数并且其中n是0或1；A1和A2独立地选自氮、C-H或C-RA；并且其中A1和A2的不多于一个是氮；并且其中R的含义如本文对式I的化合物所定义或所优选定义；并且其中RA选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤烷氧基；以获得式I.b的
二唑化合物，
其中变量n、RA、A1、A2和R具有如对化合物II.b定义的含义。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中A1和A2是C-H且RA是氟。
9.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中n是0；A1和A2是C-H。
10.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中RA是氟；n是0或1；R是甲基、氯甲基、二氯甲基或三氯甲基。
11.根据权利要求7的方法，其中在式I.b和II.b化合物中n是0；A1和A2是C-H；且R是甲基；其进一步包括使式I.b化合物反应以获得式I.c化合物的步骤
12.根据权利要求9的方法，其进一步包括使式I.c化合物反应以获得式III化合物的步骤
13.根据权利要求12的方法，其中使式I.c化合物反应以获得式III化合物的步骤在氯化铁(III)和水存在下进行。
14.根据权利要求12或13的方法，其进一步包括使式III化合物与式IV化合物反应的步骤
R1-NH-R2 IV
其中
R1是C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C11-环烷基、C3-C8-环烯基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基亚氨基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯氧基亚氨基-C1-C4-烷基、C2-C6-炔氧基亚氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、-C(＝O)-C1-C6-烷基、-C(＝O)-O-C1-C6-烷基、苯基-C1-C4-烷基、苯基-C1-C4-烯基、苯基-C1-C4-炔基、杂芳基-C1-C4-烷基、苯基、萘基或3至10元饱和、部分不饱和或芳族单环或双环杂环，其中所述单环或双环杂环的环成员原子除碳原子外进一步包括1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员原子，条件是所述杂环不能含有2个选自O和S的相邻原子；并且其中基团杂芳基-C1-C4-烷基中的杂芳基是5-或6-元芳族杂环，其中所述杂环环的环成员原子除碳原子外还包括1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员原子，条件是所述杂环不能含有2个选自O和S的相邻原子；并且其中任何上述脂族或环状基团未被取代或被1、2、3个或多达最大可能数目的相同或不同基团R1a取代；或
R1和R2，与它们连向的氮原子一起，形成饱和或部分不饱和的单环或双环的3至10元杂环，其中所述杂环除一个氮原子和一个或多个碳原子外不包括其它杂原子或包括1、2或3个独立地选自N、O和S的其它杂原子作为环成员原子，条件是所述杂环不能含有2个选自O和S的相邻原子；并且其中所述杂环未被取代的或被1、2、3、4个或多达最大可能数目的相同或不同基团R1a取代；其中
R1a是卤素、氧代、氰基、NO2、OH、SH、NH2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤烷硫基、C3-C8-环烷基、-NHSO2-C1-C4-烷基、(C＝O)-C1-C4-烷基、C(＝O)-O-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基磺酰基、羟基C1-C4-烷基、C(＝O)-NH2、C(＝O)-NH(C1-C4-烷基)、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、氨基C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、氨基羰基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基；
R2是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C3-C11-环烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-C6-烷基、-C(＝O)-C3-C11-环烷基或-C(＝O)-O-C1-C6-烷基；并且其中R2中的任何脂族或环状基团未被取代或被1、2、3个或多达最大可能数目的选自卤素、羟基、氧代、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C3-C11-环烷基的相同或不同基团取代；
以获得式V化合物
15.根据权利要求14的方法，其进一步包括使式V化合物反应以获得式VI化合物的步骤
16.根据权利要求14或15的方法，其中在式IV、V和VI化合物中R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、环丙基、2-甲氧基亚氨基乙基、双环[1.1.1]戊-1-基或苯基；并且其中苯基未被取代或被1、2、3个或多达最大可能数目的选自氟、氯、氰基、OH、NH2、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基和环丙基的相同或不同基团取代；
R2是氢、甲基或乙基。
17.根据权利要求14或15的方法，其中在式IV、V和VI化合物中R1是甲基、2-甲氧基亚氨基乙基、双环[1.1.1]戊-1-基、2-氟苯基、4-氟苯基或2,4-二氟苯基；特别是甲基或2-氟苯基；
R2是氢。
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