CN115034120A - 可溶性皮肤刺入微针选型方法以及微针模型 - Google Patents

可溶性皮肤刺入微针选型方法以及微针模型 Download PDF

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Abstract

本发明公开了可溶性皮肤刺入微针选型方法以及微针模型。本发明所提供的可溶性皮肤刺入微针选型方法，包括如下步骤：通过COMSOL建模软件绘制出皮肤模型，根据皮肤模型确定微针的长度控制在300μm～600μm之间；通过比较聚乙烯醇PVA、聚乙烯基吡咯烷酮PVP和透明质酸HA三种材料的生物相容性和材料的力学性能，并通过纳米压痕力学性能测试后选出最佳的可溶性微针材料；通过COMSOL建模软件将皮肤和微针分别进行插入模拟：根据所述最佳的可溶性微针材料，设计出底座直径、长度以及顶部直径不同的微针，然后分别对皮肤和微针进行模拟，结合其结果选出最优的微针模型。本发明的微针模型实现了在有效经皮给药的前提下，让人体不会感觉到疼痛的微针刺入。

Description

可溶性皮肤刺入微针选型方法以及微针模型
技术领域
本发明涉及皮肤刺入微针技术领域，特别地涉及可溶性皮肤刺入微针选型方法以及微针模型。
背景技术
如何综合考虑微针的材料选型、微针的长度和微针的插入力度与角度问题是微针领域普遍面临的难点问题。现阶段影响可溶性微针的皮肤刺入痛感的因素主要包括：(1)微针的长度。皮肤的结构分为角质层、表皮层、真皮层、皮下组织层。不同的皮层对微针的感知存在差异，微针不能刺入真皮层以下的组织层，因为在这个区域存在神经末梢。如果触碰到，人体就会感觉到疼痛。皮肤的结构限定了微针的长度，为了不使人感到疼痛，微针不能到达真皮层。(2)可溶性材料。目前常用来制作可溶性微针的材料主要有以下三种：聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和透明质酸(HA)。聚乙烯醇(PVA)无毒性，且具有较好的生物相容性，使用其制作出来的微针还具有一定的力学性能；聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)可作为人体血浆的补充剂，所以具有较好的生物安全性，同时在进入人体后能很快的溶解；透明质酸(HA)具有良好的保湿性能，同时以此为材料的微针在刺入一小时后完全溶解，具有良好的安全性和溶解性。不同的微针材料，力学性能存在差异。(3)微针的类型。微针的类型主要有微针的形状(底部直径和顶部直接)和微针材料综合决定，根据形态的不同，微针刺入痛感也有相应的差异。微针选型是微针制造业的难点问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的主要目的是提供可溶性皮肤刺入微针选型方法。
本发明所提供的可溶性皮肤刺入微针选型方法，包括如下步骤：
通过COMSOL建模软件绘制出皮肤模型，根据皮肤模型确定微针的长度控制在300μm～600μm之间；
通过比较聚乙烯醇PVA、聚乙烯基吡咯烷酮PVP和透明质酸HA三种材料的生物相容性和材料的力学性能，并通过纳米压痕力学性能测试后选出最佳的可溶性微针材料；
通过COMSOL建模软件将皮肤和微针分别进行插入模拟：根据所述最佳的可溶性微针材料，设计出底座直径、长度以及顶部直径不同的微针，然后分别对皮肤和微针进行模拟，结合其结果选出最优的微针模型。
根据皮肤模型确定微针的长度为：综合考虑微针断裂风险、微针刺入皮肤的疼痛感、药物进入人体的效率。
所述最佳的可溶性微针材料为聚乙烯醇PVA。
所述设计的底座直径为300μm，长度550μm，顶部直径分别为20μm、40μm、60μm或80μm。
所述通过COMSOL建模软件将皮肤和微针分别进行插入模拟，是使用COMSOL建模软件的静态固体力学研究，对这不同微针受到0.0258N的力插入皮肤过程形变及应力进行仿真。
综合微针在硬度、给药效果、刺入皮肤的能力、疼痛感方面的效果，所述顶部直径为20μm的微针性能最好。
所述最优的微针模型为：底座直径为300μm、微针长度为550μm、顶部直径为20μm、微针材料为PVP的微针模型。
本发明还提供了一种可溶性皮肤刺入微针模型。
本发明所提供的可溶性皮肤刺入微针模型，其底座直径为300μm、微针长度为550μm、顶部直径为20μm～80μm、微针材料为聚乙烯醇PVA或聚乙烯基吡咯烷酮PVP的微针模型。
所述可溶性皮肤刺入微针模型为底座直径为300μm、微针长度为550μm、顶部直径为20μm、微针材料为聚乙烯基吡咯烷酮PVP的微针模型。
所述微针为实心微针。
微针的设计还可以是其他形状，比如空心，可以提高单根微针的载药量，或是通过研究伊蚊、库蚊的口器，刺蛾幼虫的刺，获得力学性能更好的针型。
PVP材料具有可以与其他聚合物材料混合的性质，比如PVA、HA等就可与PVP混合使用，再如PA/PVP聚合物，改善PVP的弹性，使其可以作为血管成型术的备选材料，据此进行研究，可以寻找在生物相容性和力学性质方面更加优良的材料。
本发明使用COMSOL进行建模及有限元的仿真模拟及建模。分别分析微针与皮肤的形变、应力，简化了所研究的问题。
本发明有效解决了可溶性皮肤刺入微针的选型问题(长度、底部直径、顶部直径和材料)。所提供技术方案综合考虑了微针的长度、底部直径和顶部直径以及材料类型，从而实现了在有效经皮给药的前提下，让人体不会感觉到疼痛的微针刺入。
附图说明
为了说明而非限制的目的，现在将根据本发明的优选实施例、特别是参考附图来描述本发明，其中：
图1为皮肤模型及其力学性能。
图2为微针刺入皮肤时的力学响应和皮肤阻力。
图3为针尖长度与应力大小图。
图4为微针长度对临界压强的影响结果。
图5为纳米压痕力学性能测试结果。
图6为四种微针插入皮肤时皮肤的形变应力状态(刺入微针尖端半径分别为(a)20μm；(b)40μm；(c)60μm；(d)微针尖端半径为80μm)。
图7为四种微针插入皮肤时微针的形变应力状态(微针尖端半径分别为(a)20μm；(b)40μm；(c)60μm；(d)微针尖端半径为80μm；)。
图8为微针模型。
图9为PVE材料微针的刺入模拟。
图10为PVP材料微针的刺入模拟。
图11为HA材料微针的刺入模拟。
具体实施方式
可溶性皮肤刺入微针选型方法：
1.确定微针长度
1.1建立皮肤模型
通过查阅资料(孔祥清,吴承伟,周平.微针刺入皮肤过程数值模拟[J].科技导报,2009,27(08):43-48.；魏亚飞.微针刺入皮肤过程的建模与分析[D].河南大学,2019.)可知：人的皮肤分为角质层、表皮层、真皮层、皮下组织层，并得到各层之间的杨氏模量以及松柏比。由此制作出如图1所示的皮肤模型。
如图1所示，皮肤的结构分为角质层、表皮层、真皮层、皮下组织层。其中，角质层是由死细胞构成，也是微针刺入皮肤的主要障碍。但是由于细胞已经死亡并没有神经细胞的分布，所以当微针刺入此层时并不会感到疼痛；其次时表皮层，表皮层没有血管，但含有极少的神经。故虽然在刺入表皮层会感受到疼痛，但此层又没有血管的分布，药物无法进入人体循环所以还需进入下一层；表皮层的下一层即时真皮层，由于微针不能刺入真皮层以下的组织层，因为在这个区域存在神经末梢。如果触碰到，人体就会感觉到疼痛。皮肤的结构限定了微针的长度，为了不使人感到疼痛，微针不能到达真皮层，所以微针的长度只能控制在300～600μm之间。
1.2微针长度的选择
在文献(魏亚飞.微针刺入皮肤过程的建模与分析[D].河南大学,2019.)中找到了微针刺入皮肤过程的代表性数据，如图2所示。从图中可以观察到，在进入皮肤的过程当中，阻力曲线出现不连续性，并在更深入地刺入时不断增加。图2中的N1表示微针与皮肤接触时，皮肤开始发生形变，微针所受的力也随之增加；随着微针向下移动，皮肤的形变开始变大，微针的受力也持续的增加。在N2处，微针刺破皮肤的角质层，微针所受到的力急剧下降，同时皮肤的表面也在逐渐的恢复到原来的状态。随着微针的不断刺入，微针所受到的力也在不断地增加。图2还表明，当微针被压在皮肤上时，微针—皮肤的阻力线会下降，当微针与皮肤接触时，皮肤结构对微针的刺入阻力会迅速下降。再插入时，皮肤阻力迅速降低。随后，随着刺入的位移增加，皮肤阻力则又慢慢下降。
在文献(魏亚飞.微针刺入皮肤过程的建模与分析[D].河南大学,2019.)中找到了关于微针针尖长度在刺入过程中所产生的应力大小，如图3所示。在图3中，分别对比了不同微针刺入的角度，微针长度对微针结构所能承受的最大应力曲线。圆形图标线的微针刺入方向时45°，方形图标线的微针刺入方向时30°。总体来说，微针所承受的最大应力随着微针长度的增加而线性增加；由图3可以看出，不同的微针刺入角度对应力带来的影响也不同。这对后续设计微针可能会有帮助。
文献(魏亚飞.微针刺入皮肤过程的建模与分析[D].河南大学,2019.)还对微针进行了强度实验，是通过一个测试块对微针尖端进行挤压，直至其发生失效断裂。如图4所示，不同材料的微针结构，随着微针长度的增加，微针所能承受的临界压强不断降低，其下降的趋势呈现指数形式。由此可知，当微针的长度增加时，微针的断裂风险也会随之增加。
当微针刺入300～600μm这个区间后，药物就已经能够扩散至毛细血管中，随之进入人体循环。如若再加长刺入的长度，一方面并不会显著的提高药物的扩散速度，另一方面还会给人体带来不必要的疼痛。所以并不需要设计太长的微针就可以达到药物进入人体的目的。
综上，对于微针的长度进行了多个角度的考量，只需要将微针送入300～600μm这个区间，便能让微针很好的发挥作用。再长的微针很可能会出现断裂或者使人疼痛等现象。
2.选择用于制备微针可溶性的材料
用于制备微针可溶性的材料必须满足以下条件：(1)材料拥有良好的生物相容性；(2)材料拥有能刺破皮肤的力学性能。通过查阅资料(王彦琦,涂家生,孙春萌.可溶性聚合物微针用于药物经皮递送的研究进展[J].中国药事,2020,34(06):671-679.；饶峰.生物相容性聚合物给药微针的制备方法及其性能研究[D].北京化工大学,2019.；魏亚飞.微针刺入皮肤过程的建模与分析[D].河南大学,2019.)可以得到：目前常用来制作可溶性微针的材料主要有以下三种：聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和透明质酸(HA)。
聚乙烯醇(PVA)无毒性，且具有较好的生物相容性，使用其制作出来的微针还具有一定的力学性能。
聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)可作为人体血浆的补充剂，所以具有较好的生物安全性，同时在进入人体后能很快的溶解。
透明质酸(HA)具有良好的保湿性能，同时以此为材料的微针在刺入一小时后完全溶解，具有良好的安全性和溶解性。
所以从生物相容性上来看三种材料均具有较好的生物相容性。
2.1材料间力学性能的比较
在PVA、PVP、HA三种微针材料中，PVA材料的微针力学性能最好，PVA微针杨氏模量最大。HA微针的柔韧性较佳，HA微针承受横向负载能力较强，不容易发生断裂，但是HA微针的材质较软，在刺入皮肤的过程中会发生较大的塑性变形，影响微针的刺入效果。
2.2可溶性微针的力学性能测试
PVA、PVP、HA三种材料的纳米压痕力学性能测试数据，如图5所示。图中OA曲线段为加载段，最大加载载荷为50mN；曲线AB段为保载段，保载时间为10秒；曲线BC段为卸载段，卸载时间为25秒。
在微针加载过程中，当相同的载荷50mN逐渐加载到三种微针的尖端时，OA1、OA2、OA3曲线段分别代表PVA、PVP、HA三种微针的载荷与尖端压缩形变的关系，三条曲线的斜率大小对应微针的弹性模量，其斜率大小关系为：OA1＞OA2＞OA3。表明三种材料的弹性模量的大小关系为：PVA＞PVP＞HA；在保压及卸载过程中，经过相同的保载和卸载时间之后，OC1、OC2、OC3曲线段位移分别代表PVA、PVP、HA三种微针的残余变形量，其残余变形量的大小关系为：OC3＞OC2＞OC1，表明三种微针的压缩变形量大小关系为：PVA＜PVP＜HA。
由纳米压痕的载荷－位移曲线可知，当微针尖端载荷持续增大时，三种可溶微针尖端的变形位移平稳，受力均匀；当最大载荷50N/m的力加载到微针的尖端时，这三种可溶微针均没有发生断裂现象。微针最小刺入皮肤的压力为10N/m。因此，通过纳米压痕实验证明，这三种微针均具有足够的力学强度，都能够保证微针顺利压入人体皮肤。
综上，三种材料的微针均能刺入人体皮肤且不断裂，虽然PVP相比PVA具有更好的的生物相容性，但其力学性能不如PVA，在刺入人体皮肤可能会发生形变，影响药物溶解。所以选用PVA做为最佳材料。
3.微针形状的设计
对于整个插入过程而言，由于COMSOL软件的限制，如果整个模拟插入过程将会使问题的分析更为复杂。所以将选择对于皮肤和微针分别进行插入模拟。
3.1对皮肤的刺入模拟
在上述1和2的基础上，分别设计了4种实心微针，依据文献(魏亚飞.微针刺入皮肤过程的建模与分析[D].河南大学,2019.)文献结论以及前文对微针长度的分析，统一底部直径300μm，长度550μm，顶部直径分别为(a)20μm，(b)40μm，(c)60μm，(d)80μm，并且使用了上述2中所选中的PVE作为微针的材料。根据文献(魏亚飞.微针刺入皮肤过程的建模与分析[D].河南大学,2019.)微针贴片插入皮肤的平均插入力约为1.29N。考虑到文献中使用的带有49根微针的贴片，这相当于每根微针0.0258N。使用这个值作为施加到皮肤圆形区域的力。由此产生的皮肤应力必须大于3～14MPa，这是突破皮肤所需的极限应力。为了模拟微针插入过程中皮肤所感受到的应力，使用了COMSOL中的静态固体力学研究，对这四种微针受到0.0258N的力插入皮肤过程形变及应力进行仿真，皮肤形变应力仿真如图6所示。
如图6所示，四种微针都可以很好的刺穿角质层抵达真皮层，且并未过深的刺入真皮层，也就是说，这四种微针都具有一定的经皮给药能力且不造成痛感。但也可以发现，当微针的顶部直径越大时，对皮肤的撕扯也就越强，造成疼痛感的可能也会随之增加；同时它给皮肤带来的创口也就越大，增加了患者感染的风险。
3.2对微针的刺入模拟
接下来，对针的受力状态进行分析。如图7所示，是对针进行形变应力仿真分析的图像。据图7可以发现，四种微针都无断裂现象，但是都有不同程度的弯曲现象，这其中，微针(a)的弯曲程度最小，而微针(d)的弯曲程度最大。再结合前文中的皮肤模拟，可以得出(a)型微针在硬度、给药效果、刺入皮肤的能力、疼痛感这几个方面的效果最优。
综上所述，微针(a)20μm性能的最好，故将微针(a)20μm作为最终决策，使用COMSOL进行建模，其模型如图8所示。
3.3不同材料的试验
在前文的基础上，建立了一个较优的微针模型。接下来分别使用不同的材料分别来进行刺入模拟。如图9、图10、图11所示，分别为PVE、PVP、HA的刺入模拟。由图中可见，在使用PVE、PVP材料进行模拟的情况下，微针都很顺利的刺入了皮肤模型，而HA材料却无法刺入。该结果与上述2中所参考的文献(饶峰.生物相容性聚合物给药微针的制备方法及其性能研究[D].北京化工大学,2019.)中的HA相关材料的刺入实验相冲突，所以HA不宜作为微针材料。而在上述2中，PVE材料选为最优的原因是其力学性能较为优异，而在模拟后发现，虽然PVP的力学性能相较其而言较弱，却也能很好的完成刺入。故材料应改为PVP材料。
综合上述分析，选定底座直径为300μm，微针长度为550μm，顶部直径为20μm，微针材料为PVP的模型作为最优模型。
上述具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限制。本领域技术人员应该明白的是，取决于设计要求和其他因素，可以发生各种各样的修改、组合、子组合和替代。任何在本发明的精神和原则之内所作的修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明保护范围之内。

Claims (9)

1.可溶性皮肤刺入微针选型方法，包括如下步骤：
通过COMSOL建模软件绘制出皮肤模型，根据皮肤模型确定微针的长度控制在300μm～600μm之间；
通过比较聚乙烯醇PVA、聚乙烯基吡咯烷酮PVP和透明质酸HA三种材料的生物相容性和材料的力学性能，并通过纳米压痕力学性能测试后选出最佳的可溶性微针材料；
通过COMSOL建模软件将皮肤和微针分别进行插入模拟：根据所述最佳的可溶性微针材料，设计出底座直径、长度以及顶部直径不同的微针，然后分别对皮肤和微针进行模拟，结合其结果选出最优的微针模型。
2.根据权利要求1所述的可溶性皮肤刺入微针选型方法，其特征在于：根据皮肤模型确定微针的长度为：综合考虑微针断裂风险、微针刺入皮肤的疼痛感、药物进入人体的效率。
3.根据权利要求1所述的可溶性皮肤刺入微针选型方法，其特征在于：所述最佳的可溶性微针材料为聚乙烯醇PVA。
4.根据权利要求1所述的可溶性皮肤刺入微针选型方法，其特征在于：所述设计的底座直径为300μm，长度550μm，顶部直径分别为20μm、40μm、60μm或80μm。
5.根据权利要求1所述的可溶性皮肤刺入微针选型方法，其特征在于：所述通过COMSOL建模软件将皮肤和微针分别进行插入模拟，是使用COMSOL建模软件的静态固体力学研究，对这不同微针受到0.0258N的力插入皮肤过程形变及应力进行仿真。
6.根据根据权利要求4或5所述的可溶性皮肤刺入微针选型方法，其特征在于：综合微针在硬度、给药效果、刺入皮肤的能力、疼痛感方面的效果，所述顶部直径为20μm的微针性能最好。
7.根据根据权利要求7所述的可溶性皮肤刺入微针选型方法，其特征在于：所述最优的微针模型为：底座直径为300μm、微针长度为550μm、顶部直径为20μm、微针材料为PVP的微针模型。
8.一种可溶性皮肤刺入微针模型，其特征在于：所述可溶性皮肤刺入微针模型为底座直径为300μm、微针长度为550μm、顶部直径为20μm～80μm、微针材料为聚乙烯醇PVA或聚乙烯基吡咯烷酮PVP的微针模型。
9.根据权利要求8所述的可溶性皮肤刺入微针模型，其特征在于：所述可溶性皮肤刺入微针模型为底座直径为300μm、微针长度为550μm、顶部直径为20μm、微针材料为聚乙烯基吡咯烷酮PVP的微针模型。
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