CN115029442A - 基于m6A相关lncRNA的浆液性卵巢癌预后模型的构建及其临床应用 - Google Patents

基于m6A相关lncRNA的浆液性卵巢癌预后模型的构建及其临床应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于m6A相关lncRNA的浆液性卵巢癌预后模型的构建及其临床应用。本发明基于TCGA数据库SOC患者(n＝375)的转录组数据及临床信息，通过皮尔逊相关分析，单/多变量/lasso cox回归分析获得6条与SOC患者预后显著相关的m6A修饰调节因子相关lncRNAs。通过人群的测试和验证，并通过临床特征分层分析、主成分分析及结合TP53突变信息评估了模型的分辨能力和预测能力。建立了nomogram并进一步评估了模型的预后价值。综上所述，本发明建立了一个可靠的预测SOC患者预后的风险模型，基于所述标记物的浆液性卵巢癌预后评估模型的应用如下：(1)作为评估患者预后危险度的分子标记物；(2)应用于浆液性卵巢癌中以评估患者的预后危险度。

Description

基于m6A相关lncRNA的浆液性卵巢癌预后模型的构建及其临床 应用
技术领域
本发明涉及生物医学技术领域，更具体地说，它涉及一种基于m6A相关 lncRNA的浆液性卵巢癌预后模型的构建及其临床应用。
背景技术
卵巢癌(Ovarian carcinoma,OC)是全球女性癌症中死亡率最高的肿瘤。 90％的OC是上皮性卵巢癌，而75％的上皮性卵巢癌是浆液性卵巢癌(Serous ovarian carcinoma,SOC)。由于卵巢解剖位置的隐蔽以及早期没有明显或特定的临床症状，大部分患者确诊时已是晚期。不仅如此，复发率高、耐药等原因，使得SOC患者的预后差。随着手术方式、化学疗法和免疫疗法的不断发展和改进，SOC患者的总体生存率得到了提高，然而，SOC患者的预后仍不理想，迫切需要有效的生物标志物进行预后及治疗反应的预测和监测。
长链非编码RNA(Long non-coding RNAs,lncRNA)广泛存在，是一类长度大于200个核苷酸，不具备或仅具备有限蛋白质编码能力的分子。lncRNA参与了多种生物学过程调控，包括肿瘤增殖、凋亡、转移和耐药等，其异常表达与包括SOC在内的多种癌症的发生发展密切相关；已经有研究表明lncRNA AB073614和HOTAIR可以作为OC患者潜在的诊断和预后生物标志物。
m6A修饰是真核生物RNA中最常见的化学修饰之一，这是一种动态且可逆的转录后修饰。其可作为临床上有效的生物标志物和潜在的治疗靶点。此外，m6A 修饰受调节因子调控，主要由甲基化酶(METTL3/14,WTAP,RBM15/15B and KIAA1429等,又称为"writers")、去甲基化酶(FTO and ALKBH5等,称为 "erasers")和m6A结合蛋白(YTHDF1/2/3,IGF2BP1 andHNRNPA2B1等,称为 "readers")组成。多项研究表明，m6A修饰及其调节因子是推动包括SOC在内的多种癌症发生发展的主要因素之一，它们在细胞死亡和增殖失调、免疫调节异常和肿瘤恶性进展等生物学过程中发挥重要作用。
越来越多的研究发现，m6A修饰与lncRNA之间存在明显的相互作用。一方面，m6A修饰及其调节因子参与了lncRNA的富集和调控，从而在lncRNA的生物学过程中发挥重要作用，继而介导多种癌症的发生发展。例如，m6A修饰可以通过reader的结合位点调节lncRNA的结构进而影响了lncRNA的生理功能。另一方面，在癌症中，m6A修饰调节因子的功能也受到lncRNA的调控。例如有研究发现，lncRNA LINC00470与PTEN mRNA结合，通过与METTL3的相互作用抑制 PTEN mRNA的稳定性，从而发挥促进胃癌进展的作用。因此，对m6A修饰与lncRNA 相互作用的进一步研究，将有助于我们更好地理解它们在SOC中的生物学作用。
然而，目前在SOC中还没有m6A相关lncRNA的研究，m6A相关lncRNA作为生物标志物对于预测SOC患者的预后判定也没有明确的参考标准。因此，选用合理的方式筛选出疾病相关分子标志物，明确SOC的潜在分子机制，为早期和精确的预防、诊断和治疗SOC提供方向，进一步提高SOC患者的临床诊断效率和预后判断能力。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供了一种基于m6A修饰相关lncRNA的浆液性卵巢癌预后评估模型及其临床应用。本发明系统地分析了与m6A 修饰调节因子相关的lncRNA和浆液性卵巢癌总体生存率之间的关系，经多环节分析后筛选出6条lncRNAs，并建立了基于这6条lncRNAs的风险得分预后模型以预测SOC的预后。该发明基于6条m6A相关lncRNA构建的SOC预后评估模型，能够有效地预测患者预后及治疗反应，提升SOC不良预后的临床应对能力，以改善患者的死亡率及预后。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种浆液性卵巢癌的预后标记物，所述预后标记物为AL513211.1， LINC02384，RP11-508M8.1，AC138761.4，MYCNOS和AC07206.3六条lncRNAs的组合。
进一步地，基于所述标记物，所述预后风险模型公式为：风险评分＝系数(lncRNA1)×表达(lncRNA1)+系数(lncRNA2)×表达(lncRNA2)+…+系数 (lncRNAn)×表达(lncRNAn)；其中n表示第n个非零系数的lncRNA，表达为该lncRNA的表达水平(FPKM)。
所述的标记物和预后预测模型，具体构建过程包括以下步骤：
(1)从TCGA数据库下载浆液性卵巢癌全转录组数据以及相应患者的临床信息；
(2)从相关研究报道中筛选出m6A修饰调节因子，获得相关m6A基因集；
(3)根据皮尔逊相关分析筛选出与m6A修饰调节因子相关的lncRNA (m6A-lncRNAs)；
(4)结合乘积极限法(Kaplan-Meier，KM)，以及单变量Cox回归分析，计算每个m6A-lncRNAs与患者生存是否存在关系，筛选出与SOC预后相关lncRNA；
(5)利用Lasso Cox回归进一步筛选lncRNA，并使用受试者工作特征曲线分析评估进行模型自评；
(6)最后通过多变量Cox回归分析，剔除混杂因素，获得6条风险相关 lncRNA的风险权重系数，并构建风险公式；
进一步地，根据所述的SOC预后预测模型，根据计算的风险评分将患者划分为高危和低危两组，进行患者预后判断。
进一步地，基于所述标记物及构建的预后评估模型，经过测试和验证，多个角度(PCA，分层分析等)评估模型区分和预测能力。
本发明具有以下有益效果：本发明提供了在浆液性卵巢癌中，基于筛选m6A 修饰调节因子相关的风险因素lncRNAs来建立风险得分预测模型，并且在SOC的多个测试数据集中，证实了该模型稳定有效。该模型在SOC预后的评估中能够提供可靠的分子标志物，提高了对SOC预后评估的预测能力，对具有高风险(不良预后)的SOC能够有效的识别，使得在临床中能够早期监控和有效干预，以此来降低SOC的不良预后发生率及死亡率，改善患者预后。
附图说明
图1是本发明研究的工作流程；
图2是Lasso Cox分析选择的13个与疾病预后及m6A相关的lncRNA；
图3是模型内部验证，显示了这些lncRNA具有很强的辨别能力，ROC曲线下面积提示模型在SOC的预后评估中具有重要价值；
图4是多变量cox回归分析，获得6条与预后相关的m6A相关lncRNAs，它们与SOC患者总生存时间(Overall survival,OS)独立相关，其中，RP11-508M8.1 和AC138761.4为危险因子；
图5是m6A修饰调节因子和候选lncRNAs互作网络；
图6建立了包括风险评分、FIGO分期、分级和年龄的列线图，以预测SOC 患者1年、2年和3年的OS，并且结果表明列线图具有效的预后价值；
图7是存储有彩图的二维存储码。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进一步详细说明。其中相同的零部件用相同的附图标记表示。需要说明的是，下面描述中使用的词语“前”、“后”、“左”、“右”、“上”和“下”指的是附图中的方向，词语“底面”和“顶面”、“内”和“外”分别指的是朝向或远离特定部件几何中心的方向。
参照图1至图7所示，为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一、方法和材料
1.数据获取、整理和分析
2021年9月，通过“TCGAbiolinks”(R软件包)下载了TCGA数据库中SOC患者的全转录组数据和突变数据，并下载了相应的临床信息 (https://www.cbioportal.org)。排除缺失了OS值的样本后，将这些数据按6： 4的比例随机分为两组，分别命名为训练集和测试集，并将总数据集重命名为验证集。根据文献报道，m6A相关调控因子包括12个writers(CBLL1、METTL14、 METTL16、METTL3、METTL5、VIRMA、RBM15、RBM15B、TRMT112、WTAP、ZC3H13、ZCCHC4)，19个readers(ELAVL1、EIF3A、FMR1、G3BP1、G3BP2、HNRNPA2B1、 HNRNPC、IGF2BP1、IGF2BP2、IGF2BP3、LRPPRC、RBMX、PRRC2A、SND1、YTHDC1、 YTHDC2、YTHDF2和YTHDF3)和2个erasers(ALKBH5和FTO)。之后，我们从TCGA 数据库中分离出编码基因、lncRNA和m6A修饰调节因子的基因表达谱，用于进行后续分析。
2.预后模型的构建
训练集用于构建基于m6A修饰调节因子相关lncRNA的SOC预后风险评分模型，该模型依次通过Kaplan-Meier生存分析(KM)、单变量Cox回归、Lasso-Cox回归和多变量Cox回归分析进行筛选后，获得关键的lncRNAs并构建模型。风险评分计算方式为风险系数乘以候选lncRNAs的基因表达谱(Gene expression profiles，GEPs)值之和，预后风险评分公式如下：风险评分＝系数(lncRNA1) ×表达(lncRNA1)+系数(lncRNA2)×表达(lncRNA2)+…+系数(lncRNAn) ×表达(lncRNAn)，其中n表示第n个非零系数的lncRNA。基于以上分析得出的结果，根据每个队列(训练、测试和总数据集)的风险评分得分，根据中位数将患者分为低风险组和高风险组。
3.标记物的独立评估和预测列线图的建立
应用测试集和验证集来验证该模型。通过主成分分析进行有效的降维，模型可有效识别风险和分组。此外，进行单变量和多变量cox回归分析，证实模型是有效的独立评估特征。进一步结合临床特征构建列线图。
4.统计分析
连续变量采用Student t检验或非参数Wilcox检验进行分析。采用KM生存分析和Cox单变量分析进行预后分析。所有数据均按R 4.0.1进行分析 (http://www.r-project.org/)，P＜0.05的结果具有统计学意义。
二、结果
1.鉴定m6A修饰调节因子相关的lncRNAs
我们在图1中总结了候选lncRNA识别的过程。首先，如方法部分所述，从TCGA 数据库中分离SOC患者的33个m6A修饰调节因子和15900条lncRNAs的表达谱。我们根据皮尔逊相关分析的结果定义了2244条与m6A相关的lncRNAs(|R|>0.3和P< 0.001)，如图7二维码中所包含的存储一号图所示。
2.SOC患者m6A相关lncRNAs风险模型(m6A-LRM)的构建
通过使用Kaplan-Meier生存分析(KM)和Cox单变量分析，从皮尔逊相关分析所定义了的2244条m6A相关lncRNAs中得到了895条与训练集中OS显著相关的 lncRNAs(P<0.05)；之后通过Lasso Cox分析显示了这些lncRNAs的相关系数，并基于最小λ法选择出13条与m6A相关的lncRNAs，如图2所示。这些lncRNA在训练集构建模型的自评中也显示出具有很强的辨别能力(图3)。进一步地，我们通过多变量cox回归分析，获得了6条与m6A及OS独立相关的lncRNAs，其中， RP11-508M8.1和AC138761.4为危险因素(风险比:Hazard ratio,HR)>1)， AL513211.1、LINC02384、MYCNOS和AC072062.3为保护因素(HR<1)，如图4所示；然后，根据这些lncRNA的基因表达谱(Gene expressionprofiles,GEPs) 和回归系数，在训练集中建立预后风险的评分计算公式；风险模型的一致性指数为0.672(se＝0.025)，显示出良好的预后价值。m6A修饰调节因子和候选lncRNAs之间的作用较为复杂，并且具有串扰，两者互作网络如图5所示。
3.三个队列中m6A-LRM的验证
以中位风险得分为临界值，将SOC患者分为低风险组和高风险组。显示了m6A 相关lncRNAs模型的风险评分分布和每个SOC患者的生存状态，如图7二维码中所包含的存储二号图所示。风险评分较高的患者OS显著低于风险评分较低的患者 (P<0.001)。为了检验该模型的预后预测，使用m6A-LRM计算测试集和验证集中每个患者的风险得分。同样，还描述了患者的风险评分、生存状态和生存时间的分布。正如预期的那样，风险得分较高的SOC患者的OS比风险得分较低的患者短(P测试集<0.001，P验证集<0.001，如图7二维码中所包含的存储二号图所示)。此外，验证集中的患者根据不同的临床病理特征分为低/高危组。结果表明，低风险患者的OS长于高风险患者(图7二维码中所包含的存储三号图)。
4.多角度判别m6A-LRM的区分能力
通过使用1)全转录组表达谱数据，2)编码基因表达谱，3)33个m6A调节因子表达谱，4)6条m6A相关lncRNAs表达谱，5)基于六条m6A相关lncRNAs构建的风险模型进行主成分分析分类。结果表明，所有RNA-seq数据、编码基因和33 个m6A修饰调节因子的GEP都不能有效地区分低风险和高风险患者。正如预期的那样，基于六个m6A相关lncRNA的GEP的结果显示出很大的区别，尤其是基于六个m6A 相关lncRNAs构建的风险模型进行分类。这些结果表明，由m6A相关lncRNA建立的风险模型是评估SOC患者预后的有效特征，如图7二维码中所包含的存储四号图所示。
此外，结合基因突变结果进行分析发现，预后预测模型较突变状态有更好的预后分辨能力(图7二维码中所包含的存储四号图)。
5.m6A-LRM与SOC患者临床特征的评价
为了评估风险模型是否作为SOC患者的独立预后预测，我们结合模型风险评分、年龄、FIGO分期和分级进行了单/多变量cox回归分析。结果表明，只有风险评分是SOC患者的独立风险预后因素(P<0.001)。在单变量回归分析中，风险评分的HR和95％置信区间(CI)分别为2.00和1.60–2.51；在多变量回归分析中，HR为1.97，95％CI为1.57–2.48；这些结果表明风险模型是SOC患者的关键独立预后因素，如图7二维码中所包含的存储五号图所示。随着时间的推移，一致性指数大于其他临床特征，表明风险模型可以更好地评估SOC患者的预后，风险评分模型的AUC大于其他临床特征(AUC风险模型＝0.634，AUCFIGO分期＝0.586， AUCGrade＝0.499，AUCAge＝0.561)，如图7二维码中所包含的存储六号图所示。这些结果表明，m6A-LRM是可靠的，可以更好地评估SOC患者预后。
6.列线图构建与评价
建立了包括风险评分、FIGO分期、分级和年龄的列线图，可以预测SOC患者 1年、2年和3年的OS。通过与临床特征分别比较，列线图显示出卓越的预测能力，如图6所示。校准图进一步显示，1年、2年和3年生存曲线在实际结果和预测结果之间显示出理想的一致性，表明列线图的有效预后价值。
通过手持终端(手机、平板等物件)，通过二维码扫描图7即可观看到有关于附图7二维码中所包含的存储一号图至附图7二维码中所包含的存储六号图的内容。其中图7二维码中所包含的存储一号图是皮尔逊相关分析定义了2244 个m6A相关的lncRNAs，并通过R软件可视化的m6A修饰调节因子-lncRNA网络；
图7二维码中所包含的存储二号图显示了训练集、测试集和验证集每个SOC 患者的m6A相关lncRNA模型(m6A-LRM)的风险评分分布和生存状态，表明风险评分较高的患者OS显著短于风险评分较低的患者；
图7二维码中所包含的存储三号图是根据按年龄和FIGO分期划分的亚组，来检验该模型的预后预测能力，显示低风险患者的OS长于高风险患者；
图7二维码中所包含的存储四号图是主成分分析表明了m6A-LRM可以有效分辨SOC患者的风险；验证了m6A-LRM是SOC患者可靠的关键独立预后因素。
图7二维码中所包含的存储五号图结合模型风险评分、年龄、FIGO分期和分级进行了单/多变量cox回归分析。结果表明，只有风险评分是SOC患者的独立风险预后因素。
图7二维码中所包含的存储六号图显示随着时间的推移，一致性指数大于其他临床特征，表明风险模型可以更好地评估SOC患者的预后，风险评分模型的AUC 优于其它临床特征。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种预测SOC预后的标记物，其特征在于，所述预后标记物为AL513211.1，LINC02384，RP11-508M8.1，AC138761.4，MYCNOS和AC07206.3六条lncRNA的组合。
2.基于权利要求1所述标记物的风险模型，其特征在于，风险评分＝系数(lncRNA1)×表达水平(lncRNA1)+系数(lncRNA2)×表达水平(lncRNA2)+…+系数(lncRNAn)×表达水平(lncRNAn)；其中n表示第n个非零系数的lncRNA。
3.如权利要求2所述的预测SOC预后的预测模型，其特征在于，具体模型构建方法包括以下步骤：
(1)从癌症基因组图谱TCGA数据库下载浆液性卵巢癌全转录组数据以及相应患者的临床信息；
(2)从相关报道中筛选m6A修饰调节因子，获得相关的m6A基因集；
(3)根据皮尔逊相关分析筛选出与m6A修饰调节因子相关的lncRNA(m6A-lncRNAs)；
(4)结合乘积极限法(Kaplan-Meier，KM)，也叫KM生存分析以及单变量Cox回归分析，计算每个m6A-lncRNAs与患者生存是否存在关系，筛选出与SOC预后相关lncRNA；
(5)利用Lasso Cox回归进一步筛选lncRNA，筛选出其中13个lncRNAs，并使用受试者工作特征曲线分析评估进行模型自评；
(6)最后通过多变量Cox回归分析，剔除混杂因素，获得6个风险因素相关lncRNA的风险权重系数，并构建风险公式。
4.根据权利要求3所述的SOC预后的预测模型，其特征在于，该方法具体包括RNA的获取，lncRNA筛选，模型的构建和风险评分的计算，根据计算的风险评分将患者划分为高危和低危两组，判断患者预后。
5.一种基于浆液性卵巢癌预后模型的应用，其特征是：(1)作为评估患者预后危险度和疗效的分子标记物；(2)应用于浆液性卵巢癌中以评估患者的预后危险度和疗效。
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